JP5102781B2 - 新規のベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 - Google Patents

新規のベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、新規のベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学組成物に関する。
〔背景技術〕
骨は、身体の物理的支持体であって、必要な骨量と構造を保存する役割を果たしている。また、骨は、カルシウム（Ｃａ２＋）などの保管庫であって、カルシウムなどの血中濃度の維持に重要な役割を果たしている。このような機能を行うために必要な対応として、骨は常に分解作用とリモデリングを調整して履行する。よって、骨は骨吸収と骨形成の両方ともが盛んに進んで、代謝的平衡へと至る動的な状態である。このような骨吸収と骨形成間の平衡関係が崩れると、骨吸収が骨形成を相対的に上回ることになり、骨密度または骨量の減少を引き起こして骨強度が維持されていない状態である骨粗しょう症が現れるおそれがある。この骨粗しょう症は中老年層の女性に特に多く見られる疾患である。
骨粗しょう症(osteoporosis)は、骨吸収と骨形成のバランスが崩れて発生するもので、骨形成より過多に骨吸収が進むことに起因した疾患である。骨粗しょう症は、骨組織の石灰が減少して骨の緻密質が薄くなり、それにより骨髄腔が広くなり、症状の進展に伴って骨が弱くなるため、小さい衝撃にも骨折し易い。骨組織は、造骨細胞によって形成され、破骨細胞によって破壊吸収が絶え間なく繰り返し行われる動的な組織である。
骨粗しょう症に関連し、過去には主に骨の無機質、すなわちカルシウムとリンの代謝異常を中心としてその研究が行われてきたが、その発病メカニズムの解明は未だ大きい進展を見せていない。
現在骨粗しょう症治療剤として使用されている物質には、ビスホスフォネート製剤（アレンドロネート、エチドロネート）、ホルモン製剤（ラロキシフェン）、ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、カルシウム製剤などがある。ところが、ビスホスフォネート製剤は、吸収率が低下し、服用方法がやかましいうえ、食道塩を誘発させるという欠点があり、ホルモン製剤は、一生服用しなければならないうえ、長期投与の場合には乳癌、子宮癌、胆石および血栓症などの副作用が現れるという欠点がある。また、ビタミンＤ製剤は高価で効果が不確実であるという欠点、カルシトニン製剤は高価で投与方法が難しいという欠点、カルシウム製剤は副作用が少ないが、治療よりは予防効果に局限されるという欠点がある。
骨粗しょう症は、薬物の短期投与のみでは治療することができず、薬物の長期投与が必須的である。よって、薬物を長期投与するときに前述したような副作用がない、優れた薬効を持つ新規物質の必要性が求められている。
〔発明の開示〕
〔技術的課題〕
そこで、本発明者らは、骨粗しょう症に対する効果的な治療剤を開発するために鋭意研究したところ、新規のベンズアミジン誘導体を合成することになったが、これらの化合物が破骨細胞による骨吸収抑制効果に優れて骨粗しょう症の治療および予防に優れることを確認し、本発明を完成した。
〔技術的解決方法〕
本発明の目的は、新規のベンズアミジン誘導体を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規のベンズアミジン誘導体の製造方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、新規のベンズアミジン誘導体を含む、骨粗しょう症の予防および治療用薬学組成物を提供することにある。
〔発明を実施するための最善の様態〕
一つの様態として、本発明は、下記化学式１で表される新規のベンズアミジン誘導体を提供する。
［化学式１］
Figure 0005102781
 式中、Ｒ１はピリジンおよび
Figure 0005102781
 の中から選ばれた一つの基で置換された、あるいは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換された、あるいは非置換のピリジニル；グアニジノ；ＮＲ６Ｒ７；ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７；
Figure 0005102781
 （ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは２〜６の整数である）；またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された、あるいは非置換の
Figure 0005102781
 であり；
Ｒ２は１次または２次アミンであって、ＮＲ８Ｒ９、
Figure 0005102781
 、ピロリジン、ピペリジンまたはイミダゾールであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで置換された、あるいは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；フェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フェノキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケノイルオキシまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ-６アルカノイルオキシ；またはカルボキシ、エステル化されたカルボキシおよびアミド化されたカルボキシの中から選ばれた一つの基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；またはアミノオキシであり；
Ｒ５は水素またはヒドロキシ基であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素；ヒドロキシ、Ｃ１--〜Ｃ６アルコキシ、ピリジンおよび
Figure 0005102781
 の中から選ばれた一つの基で置換された、あるいは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル；フェニル；ベンジル；ピリジニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジンおよび
Figure 0005102781
 の中から選ばれた一つの基で置換されたカルボニル；またはＣ１〜Ｃ６アルカンスルホニルであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素；ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モルホリン、イミダゾールおよびＮＲ-６Ｒ７の中から選ばれた一つの基で置換された、あるいは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジニル；モルホリン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジンおよび
Figure 0005102781
 の中から選ばれた一つの基で置換されたカルボニル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびイミダゾールの中から選ばれた一つの基が置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたカルボニル；またはＣ１〜Ｃ６アルカンスルホニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはハライドであり；
Ｘ１およびＸ３はそれぞれＯ；Ｓ；ＮＨ；またはＮ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｎ−ベンジルまたはＮ−フェニルであり；
Ｘ２はＣ３〜Ｃ７アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ２〜Ｃ７アルケニレン−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−フェニレン−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ピリジレン−Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ１−Ｃ３アルキレン−ナフチレン−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ-３アルキルおよびヒドロキシルで置換されたＣ３〜Ｃ７アルキレン；Ｃ３〜Ｃ７アルキレンカルボニル；またはピペラジンによって中絶されたＣ３〜Ｃ７アルキレンであり；
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ６またはＣＨ２であり；
ＱはＣＨ２またはカルボニルであり；
ｎは０〜６の整数である。
前記化学式１において、特にＲ１はメチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、
Figure 0005102781
 または
Figure 0005102781
 （ＡはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ｍは４〜５の整数である）であり；
Ｒ２は１次または２次アミンであって、ＮＲ８Ｒ９、
Figure 0005102781
 、ピペリジンまたはイミダゾールであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシであり；
Ｒ５は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素、メチル、エチル、イソブチリル、メトキシエチル、２−モルホリノエチルまたはベンジルであり；
Ｒ８-およびＲ９はそれぞれ水素；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ブチル；イソブチル；ｔ−ブチル；シクロプロピル；シクロヘキシル；ヒドロキシ、メトキシ、２−モルホリノおよびＮＲ６Ｒ７-の中から選ばれた一つの基で置換されたエチル；３−イソプロポキシおよび３−イミダゾールの中から選ばれた一つの基で置換されたプロピル；３−ピリジニル、４−ピリジニルおよびイソプロピルの中から選ばれた一つの基で置換されたカルボニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素またはメチルであり；
Ｘ１およびＸ３はそれぞれ酸素、硫黄、アミンまたはメチルアミンであり；
Ｘ２はプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレ、エチレン−Ｏ−エチレン、エチレン−ＮＨ−エチレン、ブチレンカルボニル、２−ブテニル、メチレン−１，２−フェニレン−メチレン、メチレン−１，３−フェニレン−メチレン、メチレン−１，４−フェニレン−メチレン、またはメチレン−ピリジニル−メチレンであり；
ＹはＯ、Ｓまたはメチルアミノであり；
ＱはＣＨ２またはカルボニルであり；
ｎは０〜３の整数である。
本発明の化学式１の化合物において、Ｒ３およびＲ４は−Ｏ−（ＣＨ２）５−Ｏ−を基準としてオルトまたはメタに位置し、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ｒ５はメタまたはパラに位置する。
本発明の化学式１のベンズアミジン誘導体のうち、好ましい化合物は、具体的に下記の通りである：
１）Ｎ−ヒドロキシ−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
２）４−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
４）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−メチル−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
５）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−エチル］−２−メチル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
７）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（３−イソプロポキシ−プロピルアミノ）−エチル］−２−メチル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−ブチルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
１０）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−シクロヘキシルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
１１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
１２）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
１３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
１４）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンジルアミジン、
１５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−メチル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
１６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
１７）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−２−メチル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
１８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
１９）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
２０）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−｛２−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
２１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
２２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
２３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
２４）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
２５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−ピリジン−３−イル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
２６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
２７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−イソプロピル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
２８）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−イソプロピル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジ、
２９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２−イソプロピル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
３０）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−イソプロピル−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
３１）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−エチル］−２−イソプロピル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
３２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−イソプロピル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
３３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
３４）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−シクロヘキシル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
３５）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−シクロヘキシル−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
３６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
３７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
３８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
３９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
４０）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−アミノ−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
４１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
４２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−エチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
４３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−エチル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
４４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−｛４−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ブトキシ）−ベンズアミジン、
４５）４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
４６）４−（５−｛４−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
４７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−メチルアミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
４８）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−メチルアミノ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
４９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−メチルアミノ−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
５０）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−メチルアミノ−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
５１）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−エチル］−２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
５２）４−（５−｛４−［２−メチルアミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
５３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−ジメチルアミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
５４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−ジメチルアミノ−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
５５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−（イソブチリル−メチル−アミノ）−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
５６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−［ベンジル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
５７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−ジエチルアミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
５８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
５９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−モルホリン−４−イル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
６０）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−モルホリン−４−イル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
６１）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
６２）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−モルホリン−４−イル−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
６３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−ピペラジン−１−イル−メチル−チアゾール−４−１−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
６４）４−（５−｛４−［２−モルホリン−４−イル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
６５）Ｎ−ヒドロキシ−（５−｛４−［５−（２−イソブチリルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
６６）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−｛２−［イソブチル−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
６７）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−｛２−［シクロプロピル−（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
６８）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（２−シクロヘキシル−５−｛２−［シクロプロピル−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
６９）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−４−（５−メチルカルバモイル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ｝−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
７０）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピルカルバモイル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
７１）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−｛３−イミダゾール−１−イル−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、および
７２）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（２−アミノ−５−メチルカルバモイル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン。
本発明の化学式１のベンズアミジン誘導体は、薬学的に許容される塩の形で使用することができ、塩としては、薬学的に許容される遊離酸によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては無機酸と有機酸を使用することができる。無機酸としては塩酸、臭素酸、硫黄酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としてはクエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸、グルコン酸、グルコール酸、コハク酸、４−モルホリンエタンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ−０−スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボニン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などを使用することができる。好ましくは無機酸として塩酸を使用し、有機酸としてメタンスルホン酸を使用することができる。
本発明において、化学式１の化合物の置換基に使用された用語は次のように定義される：
用語「ハロゲン」とは、ハロゲン族原子を示し、例えば塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などのラジカルを含む。
用語「アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖または側鎖の飽和炭化水素ラジカルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
用語「アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖または側鎖のアルキルが酸素に連結されたラジカルを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
用語「シクロアルキル」とは、炭素数３〜６の非芳香族炭化水素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
用語「アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖または側鎖の不飽和炭化水素を意味し、少なくとも一つの二重結合を有する。
用語「アルカノイルオキシ」とは、アルキル基の末端炭素原子がカルボニルラジカルで置換されたオキシ含有ラジカルを意味する。
用語「アルケノイルオキシ」とは、アルケニル基の末端炭素原子がカルボニルラジカルで置換されたオキシ含有ラジカルを意味する。
用語「アルケニルオキシ」とは、オキシ含有アルケニル基を意味する。
用語「アルキレン」とは、２つ以上の共有結合のための結合点を有する炭素数１〜７の直鎖または側鎖の飽和炭化水素ラジカルを意味し、例えばメチレン、エチレン、メチルエチレン、イソプロピリデンなどを含む。
用語「アルケニレン」は、２つ以上の共有結合のための結合点、および一つ以上の二重結合を有する炭素数２〜７の直鎖または側鎖の不飽和炭化水素ラジカルを意味し、例えば１，１−ビニリデン（ＣＨ２＝Ｃ）、１，２−ビニリデン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、１，４−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）などを含む。
用語「カルボニル」は、４つの共有結合のうち２つが酸素原子と共有された炭素ラジカルを意味する。
別の様態として、本発明は、化学式１のベンズアミジン誘導体の製造方法を提供する。
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル；ピリジンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ベンジル；フェニル；アミノ；グアニジノ；ピリジニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたピリジニル；または
Figure 0005102781
 （ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは２〜６の整数である。）であり、ＱがＣＨ２である化学式１の化合物は、下記１）〜８）の段階を含んで下記反応式１のように製造できる：
１）化学式２の化合物を化学式３の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式４の化合物を製造する段階、
２）化学式５の化合物を前記１）段階で得た化学式４の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式６の化合物を製造する段階、
３）前記２）段階で得た化学式６の化合物を酸塩化物化合物（７）と反応させて化学式８のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
４）前記３）段階で得た化学式８の化合物を臭素化合物と反応させて化学式９のα−臭素化化合物を製造する段階、
５）前記４）段階で得た化学式９のα−臭素化化合物を化学式１０のチオアミド化合物と反応させ、化学式１１のチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
６）前記５）段階で得た化学式１１の化合物をヨウ化ナトリウムと反応させて化学式１２のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
７）前記６）段階で得た化学式１２の化合物を化学式１３の１次または２次アミン化合物と反応させて化学式１４のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
８）前記７）段階で得た化学式１４の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式１ａのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
［反応式１］
Figure 0005102781
 前記反応式１において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｎは前記化学式１の化合物で定義した通りである。
Ｒ１がＣＨ２ＮＨＲ６またはＮＨＲ６（Ｒ６が水素の場合は除く）であり、ＱがＣＨ２である化学式１の化合物は、次の１）〜５）段階を含んで下記反応式２のように製造できる：
１）前記反応式１）の４）段階で得た化学式９のα−臭素化化合物を化学式１５のチオアミド化合物と反応させ、化学式１６のアミノチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
２）前記１）段階で得た化学式１６の化合物をヨウ化ナトリウムと反応させて化学式１７のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
３）前記２）段階で得た化学式１７の化合物を化学式１３の１次または２次アミン化合物と反応させて化学式１８のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
４）前記３）段階で得た化学式１８の化合物を化学式１９のハライド化合物と反応させ、化学式２０の１次アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
５）前記４）段階で得た化学式２０の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式１ｂのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
［反応式２］
Figure 0005102781
 前記反応式２において、Ｒ２、Ｒ３-、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記化学式１の化合物で定義した通りであり、ｎとｍは０〜６の整数であり、Ｒ６が水素の場合は除く。
Ｒ１がＣＨ２ＮＲ６Ｒ７またはＮＲ６Ｒ７（Ｒ６および／またはＲ７が水素の場合は除く）であり、ＱがＣＨ２である化学式１の化合物は、次の段階１）および２）を含んで下記反応式３のように製造できる：
１）前記反応式２の４）段階で得た化学式２０の化合物を化学式２１のハライド化合物と反応させ、化学式２２の２次アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
２）前記１）段階で得た化学式２２の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式１ｃのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
［反応式３］
Figure 0005102781
 前記反応式３において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７-、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記化学式１の化合物で定義した通りであり、ｎとｍは０〜６の整数であり、Ｒ６および／またはＲ７が水素の場合は除く。
Ｒ１が
Figure 0005102781
 または
Figure 0005102781
 で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＱがＣＨ２である化学式１の化合物は、次の段階１および２）を含んで下記反応式４のように製造できる：
１）前記反応式２の３）段階で得た化学式１８の化合物を、化学式２３の鎖の両端がハロゲンで置換された化合物と反応させ、化学式２４のヘテロ環で置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
２）前記１）段階で得た化学式２４の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式１ｄのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
［反応式４］
Figure 0005102781
 前記反応式４において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＹは、前記化学式１の化合物で定義した通りであり、ｎとｍは０〜６の整数である。
ＱがＣＨ２であり、Ｒ２がＨＮＲ８ある（Ｒ８がカルボニルを含む場合、但し、Ｒ８-が水素の場合は除く）化学式１の化合物は、次の１）〜４）の段階を含んで下記反応式５のように製造できる。
１）前記反応式１の６）段階で得た化学式１２の化合物をフタルイミドカリウムと反応させて化学式２５のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
２）前記１）段階で得た化学式２５の化合物をヒドラジン水和物と反応させ、化学式２６のアミノ基が付いているベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
３）前記２）段階で得た化学式２６の化合物を化学式２７のハライド化合物と反応させ、１次アミンが置換された化学式１４ａのベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
４）前記３）段階で得た化学式１４ａの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式１ｅのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
［反応式５］
Figure 0005102781
 前記反応式５において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、前記化学式１の化合物で定義した通りであり、ｎは０〜６の整数である。
ＱがＣＨ２であり、Ｒ２がＮＲ８Ｒ９である（Ｒ８がカルボニルを含んでいない場合、但し、Ｒ８およびＲ９が両方とも水素の場合は除く）化学式１の化合物は、次の１）〜３）の段階を含んで下記反応式６のように製造できる：
１）前記反応式１の６）段階で得た化学式１２の化合物を化学式１３の１次アミン化合物と反応させて化学式１４ｂのベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
２）前記１）段階で得た化学式１４ｂの化合物を化学式２８のハライド化合物と反応させ、２次アミンが置換された化学式２９のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
３）前記２）段階で得た化学式２９の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式１ｆのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
［反応式６］
Figure 0005102781
 前記反応式６において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、前記化学式１の化合物で定義した通りであり、ｎは０〜６の整数である。
Ｑがカルボニルである前記化学式１の化合物は、次の１）〜７）の段階を含んで下記反応式７のように製造できる：
１）化学式３０の化合物を前記反応式１の１）段階で得た化学式４の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式３１の化合物を製造する段階、
２）前記１）段階で得た化学式３１の化合物を水素化ナトリウム、炭酸ジエチルと反応させて化学式３２の化合物を得る段階、
３）前記２）段階で得た化合物３２の化合物を臭素化合物と反応させて化学式３３のα−臭素化化合物を得る段階、
４）前記３）段階で得た化学式３３のα−臭素化化合物を化学式１０のチオアミド化合物と反応させ、チアゾール基を持つ化学式３４の化合物を得る段階、
５）前記４）段階で得た化学式３４の化合物を水素化リチウムと反応させて化学式３５の化合物を得る段階、
６）前記５）段階で得た化学式３５の化合物をクロロギ酸イソブチルおよび化学式１３の１次または２次アミン化合物と反応させて化学式３６のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
７）前記６）段階で得た化学式３６のベンゾニトリル誘導体をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式１ｇのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
［反応式７］
Figure 0005102781
 前記反応式７において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ-５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、前記化学式１の化合物で定義した通りである。
本発明のチアゾール誘導体が置換されたベンズアミジン誘導体の製造方法を具体的に説明すると、次の通りである：
前記反応式１〜反応式７において、化合物（２）、化合物（５）、酸塩化物（７）、化合物（４）、化合物（６）、化合物（８）、アミン（１３）、チオアミド（１０）、チオウレア（１５）、ハライド化合物（１９、２１、２７、２９）、鎖の両端がハロゲンで置換された化合物（２３）は、商業的に市販される物質を使用し、あるいは公知の方法で簡単に合成して使用することができる。
次に、前記反応式１について具体的な化合物の例を挙げて説明する。
段階１）は、４−シアノフェノール（２；Ｒ４＝Ｈ、Ｘ３＝０）と１−ブロモ−５−クロロペンタン（３；Ｂｒ−Ｘ２−Ｃｌ：Ｘ２＝ペンチレン）を塩基の存在下に反応させて４−（５−クロロペントキシ）ベンゾニトリル（４）を製造する。この際、塩基としては、無機塩基を使用することができ、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、および水素化ナトリウムよりなる群から選ばれたものを使用する。反応は１０〜９０℃で１〜９時間行うことが好ましく、反応溶媒としてはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒を使用することが好ましい。
段階２）は、前記段階１）で製造された４−（５−クロロペントキシ）ベンゾニトリル（４）とフェノール（５；Ｒ３＝Ｈ、Ｘ１＝０）を塩基の存在下に反応させて４−（５−フエノキシペンチルオキシ）ベゾニトリル誘導体（６）を製造する。化合物（６）を製造するための塩基としては、無機塩基を使用することができ、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、および水素化ナトリウムよりなる群から選ばれたものを使用する。反応は１０〜９０℃で１〜９時間行うことが好ましく、反応溶媒としてはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒を使用することが好ましい。
段階３）は、前記段階２）で製造された４−（５−フェノキシペンチルオキシ）ベンゾニトリル誘導体（６）と４−クロロブチリルクロライド（７；ｎ＝２）を無機酸の存在下に反応させて４−｛５−［４−（４−クロロブチリル）フェノキシ］ペンチルオキシ｝ベンゾニトリル化合物（８）を製造する。化合物（８）を製造するために使用される酸塩化物（７）は、置換基の長さに応じて適切なアルキル基を持つ酸塩化物（７）を選択することができる。このような酸塩化物化合物（７）は、３−ブロモプロピオニルクロライド、３−クロロプロピオニルクロライド、２，３−ジクロロプロピロニルクロライド、４−クロロブチリルクロライド、４−ブロモブチリルクロライドなどを使用することができ、商業的に市販される物質を使用し、或いは当業者であれば公知の方法で簡単に合成して使用することができる。この際、無機酸としては塩化アルミニウムを使用することができ、反応は−２０〜３０℃で２〜２４時間行うことが好ましい。また、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルムなどが適切である。化合物（８）を製造するための酸は、酢酸、臭素酸などの有機酸、または塩化アルミニウムなどの無機酸を使用することができ、反応は６０〜１００℃で１０〜３０時間行うことが好ましい。反応溶媒は反応の効率性を増加させるために過量の酸を溶媒として使用する。
段階４）は、前記段階３）で製造された化合物（８）を臭素化合物と反応させてα−臭素化化合物（９）を製造する。この際、反応に使用される試薬は臭化銅（II）または臭素であることが好ましく、反応は２０〜８０℃で８〜２４時間行うことが好ましく、反応溶媒としては酢酸エチルを使用する。
段階５）は、前記段階４）で製造されたα−臭素化化合物（９）をチオアミド化合物（１０）と反応させ、チアゾール環を持つ化合物（１１）を製造する。この際、反応に使用されるチオアミド化合物（１０）は、化学式１の化合物に置換基Ｒ１を導入するための物質であって、置換基の種類に応じて適切な置換基を持つチオアミド化合物（１０）を選択することができる。また、この際、反応は、温度と時間がチオアミド化合物（１０）の種類によって異なり、６０〜９０℃で５〜２４時間行うことが好ましい。このようなチオアミド化合物（１０）としては、例えばチオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチルアミド、チオメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、Ｎ−（２−アミノ−２−チオキソエチル）−２−メチルプロパンアミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレオ、アミジノチオウレア、チオベンズアミド、グリシンチオアミド、２，２−ジメチルチオプロピオンアミドなどがあり、商業的に市販される物質、または公知の方法で簡単に合成することが可能な化合物である。また、反応溶媒としては、エタノール単一溶媒、またはエタノールと水の混合溶媒を使用する。
段階６）は、前記段階５）で製造されたチアゾール環を持つ化合物（１１）をヨウ化ナトリウムと反応させて化合物（１２）を製造する。この際、反応は６０〜９０℃で１〜１５時間行うことが好ましい。反応溶媒は２−ブタノン、アセトン、３−ペンタノン、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどの単一溶媒、またはこれらと水の混合溶媒を使用することが好ましい。
段階７）は、前記段階６）で製造された化合物（１２）を１次または２次アミン化合物（１３）と塩基の存在下に反応させて化合物（１４）を製造する。化合物（１４）を製造するために使用されるアミン化合物（１３）は、化学式１の化合物に置換基Ｒ２を導入するための物質であって、置換基の種類に応じて適切なアミン化合物（１３）を選択することができる。このようなアミン化合物（１３）は、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、イソプロピルオキシプロピルアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピリミジン、イミダゾール、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、ジメトキシエチルアミン、イソブチリルアミン、ジヒドロキシエチルアミン、２，６−ジメチルモルホリン、チオモルホリン、アミノエチルモルホリン、アミノプロピルイミダゾール、アミノプロピルモルホリン、アミノエチルイミダゾール、シクロペンチルアミン、シクロプロピルアミン、シクロヘキシルアミンなどを使用することができるが、商業的に市販される物質を使用し、或いは当業者であれば公知の方法で簡単に合成して使用することができる。この際、塩基としては無機塩基を使用することができ、好ましくは水酸化ナトリウムおよび水素化ナトリウムよりなる群から選ばれたものを使用する。反応は、−１０〜１００℃で１〜２４時間行うことが好ましい。また、反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが適切である。
段階８）は、前記段階７）で製造された化合物（１４）をアミン化合物と塩基の存在下に反応させて化学式１の化合物（１ａ）を製造する。この際、Ｎ−ヒドロキシアミジンの場合（Ｒ５＝ＯＨ）は、ヒドロキシルアミ塩酸塩を塩基の存在下に反応させ、塩基は、例えばトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ジエチルメチルアミン（Ｅｔ２ＮＭｅ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンなどの有機塩基、および例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの無機塩基よりなる群から選ばれたものを使用する。この際、反応は６０〜９０℃で１〜１５時間行うことが好ましく、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、アセトニトリルなどの単一溶媒、またはこれらと水の混合溶媒を使用することが好ましい。
アミジンの場合（Ｒ５＝Ｈ）は、まず、塩酸メタノール溶液と１０〜３０℃で２４〜４８時間反応させてメトキシイミンを製造した後、溶媒を減圧除去し、アンモニアエタノール溶液と４５〜６０℃の温度で高圧反応器で２４〜５０時間反応させてアミジンを製造する。反応溶媒はエタノールを使用することが好ましい。
次に、前記反応式２について具体的に説明する。
段階１）は、前記反応式１の段階４）で製造されたα−臭素化化合物（９）をチオウレア化合物（１５）と反応させ、アミノチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体（１６）を製造する。この際、反応に使用されるチオウレア化合物（１５）は、化学式１の化合物に置換基Ｒ１を導入するための物質であって、置換基の種類に応じて適切なアルキル基を持つチオウレア化合物（１５）を選択することができる。この際、反応温度と時間はチオウレア化合物（１５）の種類によって異なる。前記化合物は、商業的に市販される物質、または公知の方法で簡単に合成することが可能な化合物である。反応は６０〜９０℃で５〜２４時間行うことが好ましく、反応溶媒としてはエタノール単一溶媒、またはエタノールと水の混合溶媒を使用する。
段階２）は、前記段階１）で製造されたアミノチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体（１６）をヨウ化ナトリウムと反応させて化合物（１７）を製造する。この際、反応は６０〜９０℃で１〜１５時間行うことが好ましく、反応溶媒は２−ブタノン、アセトン、３−ペンタノン、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどの単一溶媒、またはこれらと水の混合溶媒を使用することが好ましい。
段階３）は、前記段階２）で製造された化合物（１７）をモルホリン（１３；Ｒ２）と塩基の存在下に反応させて化合物（１８）を製造する。化合物（１８）を製造するために使用されるアミン化合物（１３）は、化学式１の化合物に置換基Ｒ２を導入するための物質であって、置換基の種類に応じて適切なアミン化合物（１３）を選択することができる。このようなアミン化合物（１３）は、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、イソプロピルオキシプロピルアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピリミジン、イミダゾール、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、ジメトキシエチルアミン、イソブチリルアミン、ジヒドロキシエチルアミン、２，６−ジメチルモルホリン、チオモルホリン、アミノエチルモルホリン、アミノプロピルイミダゾール、アミノプロピルモルホリン、アミノエチルイミダゾール、シクロペンチルアミン、シクロプロピルアミン、シクロヘキシルアミンなどを使用することができ、商業的に市販される物質を使用し、或いは当業者であれば公知の方法で簡単に合成して使用することができる。この際、塩基としては無機塩基を使用することができ、好ましくは水酸化ナトリウムおよび水素化ナトリウムよりなる群から選ばれたものを使用する。反応は−１０〜１００℃で１〜２４時間行うことが好ましい。また、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどが適切である。
段階４）は、前記段階３）で製造されたアミノチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体（１８）をハライド化合物（１９）と塩基の存在下に反応させ、１次アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体（２０）を製造する。この際、ハライド化合物（１９）は、化学式１の化合物において置換基Ｒ１が１次アミンの場合、アミノ基に置換基を導入するための物質であって、置換基の種類に応じて適切な置換基とハライドを持つハライド化合物（１９）を選択することができる。この際、反応は、温度と時間がハライド化合物（１９）の種類によって異なり、０〜９０℃で５〜２４時間行うことが好ましい。このようなハライド化合物（１５）には、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル、２−クロロエチルメチルエーテル、クロロエチルモルホリン、３−ブロモメチルピリジン、ブロモエタノール、ベンジルブロマイド、ニコチノイルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソニコチノイルクロライド、ビスジブロマイドエチルエステル、アセトキシアセチルクロライド、メトキシアセチルクロライドなどがあるが、商業的に市販される物質、または公知の方法で簡単に合成することが可能な化合物である。また、反応溶媒としてはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒を使用することが好ましい。
段階５）は、前記段階４）で製造された１次アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体（２０）をアミン化合物と前記反応式１の８段階と同一の条件および方法で反応させて化学式１ｂの化合物を製造する。
次に、前記反応式３について具体的に説明する。
段階１）は、前記反応式２の４）段階で製造された化合物（２０）をハライド化合物（２１）と塩基の存在下に反応させ、２次アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体（２２）を製造する。この際、ハライド化合物（２１）は、化学式１の化合物において置換基Ｒ１が２次アミンの場合に２番目の置換基を導入するための物質であって、置換基の種類に応じて適切な置換基とハライドを持つハライド化合物（２１）を選択することができる。この際、反応は、温度と時間がハライド化合物（２１）の種類によって異なり、０〜９０℃で５〜２４時間行うことが好ましい。このようなハライド化合物（２１）には、例えばヨードメタン、ヨードエタン、プロピルブロマイド、２−クロロエチルメチルエーテル、クロロエチルモルホリン、３−ブロモメチルピリジン、ブロモエタノール、ベンジルブロマイド、ニコチノイルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソニコチノイルクロライドなどがあるが、商業的に市販される物質、または公知の方法で簡単に合成することが可能な化合物である。また、反応溶媒としてはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒を使用することが好ましい。
段階２）は、前記段階１）で製造された２次アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体（２２）をアミン化合物と前記反応式１の８段階と同一の条件および方法によって反応させて化学式１ｃの化合物を製造する。
次に、前記反応式４について具体的に説明する。
段階１）は、反応式２の段階３）で製造されたアミノチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体（２０）を、鎖の両端がハロゲンで置換された化合物（２３）と塩基の存在下に反応させ、Ｒ１が
Figure 0005102781
 または
Figure 0005102781
 で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体（２０）を製造する。この際、鎖の両端がハロゲンで置換された化合物（２３）は化学式１の化合物において置換基Ｒ１に
Figure 0005102781
 を導入するための物質であって、置換基の種類に応じて適切な化合物２３を選択することができ、反応は０〜９０℃で４〜２４時間行うことが好ましい。このような化合物（２３）にはメクロエチルアミン、ビスジブロマイドエチルエステル、１，５−ジブロモペンタンなどがあり、商業的に市販される物質、または公知の方法で簡単に合成することが可能な化合物である。反応溶媒としてはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒を使用することが好ましい。
段階２）は、前記段階１）で製造されたヘテロ環で置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体（２４）をアミン化合物と前記反応式１の８）段階と同一の条件および方法で反応させて化学式１ｄの化合物を製造する。
次に、前記反応式５について具体的に説明する。
段階１）は、前記反応式１の段階６）で製造された化合物（１２）とフタルイミドカリウムを塩基の存在下に反応させて化合物（２５）を製造する。この際、塩基としては無機塩基を使用することができ、好ましくは水酸化ナトリウムおよび水素化ナトリウムよりなる群から選ばれたものを使用する。反応は０〜８０℃で１〜２４時間行うことが好ましい。また、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが適切である。
段階２）は、前記段階１）で製造された化合物（２５）をヒドラジン水和物と反応させて化合物（２６）を製造する。この際、反応は２０〜９０℃で１〜１５時間行うことが好ましく、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、アセトニトリルなどの単一溶媒、またはこれらと水の混合溶媒を使用することが好ましい。
段階３）は、前記段階２）で製造された化合物（２６）をハライド化合物（２７）と塩基の存在下に反応させて化合物（１４ａ）を製造する。この際、ハライド化合物（２７）は、化学式１の化合物において置換基Ｒ２のアミンに置換基を導入するための物質であって、置換基の種類に応じて適切な置換基とハライドを持つハライド化合物（２７）を選択することができる。この際、前記反応は、温度と時間がハライド化合物（２７）の種類によって異なり、０〜９０℃で５〜２４時間行うことが好ましい。このようなハライド化合物（２７）にはヨードメタン、ヨードエタン、プロピルブロマイド、２−クロロエチルメチルエーテル、クロロエチルモルホリン、３−ブロモメチルピリジン、ブロモエタノール、ベンジルブロマイド、ニコチノイルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソニコチノイルクロライドなどがあり、商業的に市販される物質、または公知の方法で簡単に合成することが可能な化合物である。また、反応溶媒としてはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどを使用することが好ましい。
段階４）は、前記段階３）で製造された化合物（１４ａ）をアミン化合物と前記反応式１の８）段階と同一の条件および方法で反応させて化学式１ｅの化合物を製造する。
次に、前記反応式６について具体的に説明する。
段階１）は、前記反応式１の段階６）で製造された化合物（１２）と１次アミン化合物（１３）を塩基の存在下に反応させて化合物（１４ｂ）を製造する。この際、塩基としては無機塩基または有機塩基を使用することができ、好ましくは水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムおよびトリエチルアミンよりなる群から選ばれたものを使用する。反応は０〜８０℃で１〜２４時間行うことが好ましい。また、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが適切である。
段階２）は、前記段階１）で製造された化合物（１４ｂ）をハライド化合物（２８）と塩基の存在下に反応させて化合物（２９）を製造する。この際、ハライド化合物（２８）は、化学式１の化合物において置換基Ｒ２のアミンに置換基を導入するための物質であって、置換基の種類に応じて適切な置換基とハライドを持つハライド化合物（２８）を選択することができる。この際、前記反応は、温度と時間がハライド化合物（２８）の種類によって異なり、０〜９０℃で５〜２４時間行うことが好ましい。このようなハライド化合物（２８）にはヨードメタン、ヨードエタン、プロピルブロマイド、２−クロロエチルメチルエーテル、クロロエチルモルホリン、３−ブロモメチルピリジン、ブロモエタノール、ベンジルブロマイド、ニコチノイルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソニコチノイルクロライドなどがあり、商業的に市販される物質、または公知の方法で簡単に合成することが可能な化合物である。また、反応溶媒としてはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどを使用することが好ましい。
段階３）は、前記段階２）で製造された化合物（２９）をアミン化合物と前記反応式１の８）段階と同一の条件および方法で反応させて化学式１ｆの化合物を製造する。
次に、前記反応式７について具体的に説明する。
段階１）は、前記反応式１の段階１）で製造された化合物（４）を４−ヒドロキシアセトフェノンと塩基の存在下に反応させて化合物（３１）を製造する。この際、塩基としては無機塩基を使用することができ、好ましくは水酸化ナトリウムおよび水素化ナトリウムよりなる群から選ばれたものを使用する。反応は０〜８０℃で１〜２４時間行うことが好ましい。また、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが適切である。
段階２）は、前記段階１）で製造された化合物（３１）を炭酸ジエチルと塩基の存在下に反応させて化合物（３２）を製造する。この際、反応は０〜９０℃で１〜１５時間行うことが好ましく、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどを使用することが好ましい。
段階３）は、前記段階２）で製造された化合物（３２）を臭素化合物と反応させてα−臭素化化合物（３３）を製造する。この際、反応に使用される試薬は臭化銅II）または臭素であり、反応は２０〜８０℃で８〜２４時間行うことが好ましく、反応溶媒としては酢酸エチルを使用する。
段階４）は、前記段階３）で製造された化合物（３３）をチオアミド化合物（１０）と反応させ、チアゾール環を持つ化合物（３４）を製造する。この際、反応に使用されるチオアミド化合物（１０）は、化学式１の化合物に置換基Ｒ１を導入するための物質であって、置換基の種類に応じて適切な置換基を持つチオアミド化合物（１０）を選択することができる。この際、前記反応は、温度と時間がチオアミド化合物（１０）の種類によって異なり、６０〜９０℃で５〜２４時間行うことが好ましい。このようなチオアミド化合物（１０）としては、例えばチオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチルアミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオン酸アミド、Ｎ−（２−アミノ−２−チオキソエチル）−２−メチルプロパナミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、アミジノチオウレア、チオアベンズアミド、グリシンチオアミド、２，２−ジメチルチオプロピオンアミドなどがあり、商業的に市販される物質、または公知の方法で簡単に合成することが可能な化合物である。また、反応溶媒としてはエタノール単一溶媒、またはエタノールと水の混合溶媒を使用する。
段階５）は、前記段階４）で製造された化合物（３４）を塩基の下で反応させて酸性化合物（３５）を製造する。この際、反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどがある。反応は０〜１００℃で１〜２４時間行うことが好ましい。また、反応溶媒としてはエタノール、メタノール、水の単一溶媒、またはエタノールと水の混合溶媒を使用する。
段階６）は、前記段階５）で製造された化合物（３５）をクロロギ酸アルキルおよびメチルアミン（Ｒ２）と反応させてベンゾニトリル誘導体（３６）を製造する。ベンゾニトリル誘導体（３６）を製造するために使用されるアミン化合物は、化学式１の化合物に置換基Ｒ２を導入するための物質であって、置換基の種類に応じて適切なアミン化合物（１３）を選択することができる。このようなアミン化合物（１３）としては、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、イソプロピルオキシプロピルアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピリミジン、イミダゾール、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、ジメトキシエチルアミン、イソブチリルアミン、ジヒドロキシエチルアミン、２，６−ジメチルモルホリン、チオモルホリン、アミノエチルモルホリン、アミノプロピルイミダゾール、アミノプロピルモルホリン、アミノエチルイミダゾール、シクロペンチルアミン、シクロプロピルアミン、シクロヘキシルアミンなどを使用することができ、商業的に市販される物質を使用し、または当業者であれば公知の方法で簡単に合成して使用することができる。この際、クロロギ酸アルキルのアルキルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチルなどを使用する。反応は０〜１００℃で１〜２４時間行うことが好ましい。また、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが適切である。
段階７）は、前記段階６）で製造された化合物（３６）をアミン化合物および前記反応式１の段階８）と同一の条件および方法で反応させて化学式１ｇの化合物を製造する。
別の様態として、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む骨粗しょう症の予防および治療用薬学組成物に関する。
本発明において、用語「骨粗しょう症」は、残っている骨には構造上何の異常もなく、骨を形成する無機質と基質の量が過度に減少して骨にスポンジのように小孔が多く穿設されて脆くて折れ易い状態をいい、骨減少症とも呼ばれる。具体的な実施において、本発明の化学式１のベンズアミジン誘導体は、破骨細胞の分化を低濃度で著しく抑制させ、小柱骨量を大幅増加させる。よって、本発明のベンズアミジン誘導体は骨粗しょう症の予防および治療に有用に使用できる。
本発明の組成物は、前記ベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩に加えて、前記ベンズアミジン誘導体と同一または類似の機能を示す有効成分を少なくとも１種含むことができる。
本発明の組成物は、投与のために、前述した成分以外に、薬学的に許容される担体をさらに少なくとも１種含んで製造することができる。薬学的に許容される担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分の少なくとも１種を混合して使用することができる。必要に応じて、他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などを加えることができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。ひいては、当該分野における適正の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法を用いて各疾患または成分に応じて好ましく製剤化することができる。
本発明の組成物は、目的の方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などによってその範囲が多様である。前記ベンズアミジン誘導体は、一日投与量が約１０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｋｇであり、１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
本発明の組成物は、骨粗しょう症の予防および治療のために、単独で使用し、または手術、ホルモン治療、薬物治療および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用することができる。
〔発明を実施するための形態〕
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例および実験例を提示する。ところが、下記実施例および実験例は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
製造例１：反応式１による化合物（１４）の製造
１−１：４−（５−クロロペントキシ）−ベンゾニトリル（４）
アセトニトリル８０ｍＬに４−シアノフェノール３．０ｇ（２５．２ｍｍｏＬ）と炭酸カリウム３．６７ｇ（２７ｍｍｏＬ）を順次加えた後、１−ブロモ−５−クロロペンタン４．６７ｇ（２５．２ｍｍｏＬ）を添加した。８０〜８２℃の温度を維持して７時間還流させた後、加熱を止めて常温に冷やし、この反応液を酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留した後、メタノールから再結晶し、この結晶を−１０℃のメタノールで洗浄した。減圧乾燥させて目的化合物（４）５．０９ｇ（収率：９０．３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) (ppm) 1.64(m, 2H), 1.82(m, 4H), 3.57(t, 2H), 4.01(t, 2H), 6.93(d, 2H), 7.57(d, 2H)。
１−２：４−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（６）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１Ｌにフェノール１００ｇ（１．１ｍｏＬ）を加えてよく溶解させた後、水酸化ナトリウム５１ｇ（１．３ｍｏＬ）をゆっくり添加し、５０℃に昇温した後、１時間攪拌した。前記１−１で得た４−（５−クロロペントキシ）−ベンゾニトリル化合物（４）２４６ｇ（１．１ｍｏＬ）を同じ温度で添加した後、加熱して７０℃に昇温して４時間攪拌した。この反応液を室温に冷却させ、酢酸エチルで希釈し、有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、メタノールから再結晶し、減圧乾燥させて目的化合物（６）２３５ｇ（収率：７６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.56(m, 2H), 1.78(m, 4H), 3.97~4.08(m, 4H), 6.87~6.92(m, 3H), 7.11(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.76(m, 2H)。
１−３：４−｛５−［４−（４−クロロブチリル）フェノキシ］ペンチルオキシ｝ベンゾニトリル（８）
ジクロロメタン１．４Ｌを０℃に冷却し、塩化アルミニウム１４０ｇ（１．０４ｍｏＬ）をゆっくり添加した後、４−クロロブチリルクロライド７６．２ｍＬ（０．６８ｍｏＬ）をゆっくり滴加し、その後、３０分間攪拌した。前記１−２で得た４−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル化合物（６）１９１．３ｇ（０．６８ｍｏＬ）をジクロロメタン６００ｍＬに溶かして反応液にゆっくり滴加した後、室温で４時間攪拌した。温度を０℃に冷却した後、水１Ｌを滴加させながら攪拌した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した後、メタノールから再結晶し、減圧乾燥させて目的化合物（８）２４０ｇ（収率：９１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.66~1.90(m, 8H), 3.39(t, 2H), 3.90(t, 2H), 4.03(m, 4H), 6.82(m, 2H), 7.56(d, 2H), 7.92(d, 2H)。
１−４：４−｛５−［４−（２−ブロモ−４−クロロブチリル）フェノキシ］ペンチルオキシ｝−ベンゾニトリル（９）
前記１−３で得た４−｛５−［４−（４−クロロブチリル）フェノキシ］ペンチルオキシ｝ベンゾニトリル化合物（８）４０ｇ（０．１ｍｏＬ）を酢酸エチル４００ｍＬに溶かし、臭化銅II）４７ｇ（０．２ｍｏＬ）を加えた後、７０℃の温度で８時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、反応により生成された塩を濾して除去し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧乾燥させて目的化合物（９）４７ｇ（収率：９８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) (ppm) 1.68(m, 2H), 1.88(m, 4H), 2.54(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.04(m, 4H), 5.43(m, 1H), 6.94(m, 4H), 7.56(d, 2H), 7.99(d, 2H)。
１−５：４−（５−｛４−［５−（２−クロロエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（１１）
前記１−４で得た４−｛５−［４−（２−ブロモ−４−クロロブチリル）フェノキシ］ペンチルオキシ｝−ベンゾニトリル化合物（９）４８ｇ（０．１ｍｏＬ）をエタノール４００ｍＬに加えた後、チオアセトアミド１６ｇ（０．２１ｍｏＬ）を加え、８０℃の温度で１２時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧乾燥させて目的化合物（１１）４５ｇ（収率：９７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.63(s, 3H), 3.29(t, 2H), 3.84(t, 2H), 4.03~4.09(m, 4H), 7.01(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.75(d, 2H)。
１−６：４−（５−｛４−［５−（２−ヨードエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（１２）
前記１−５で得た４−（５−｛４−［５−（２−クロロエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（１１）４５．４ｇ（０．１０３ｍｏＬ）とヨードナトリウム７７ｇ（０．５１５ｍｏＬ）を２−ブタノン４５０ｍＬに順次加えた後、８０℃で１２時間還流させた。反応液を室温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、減圧乾燥させて目的化合物（１２）４７．６ｇ（収率：８７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.63(s, 3H), 3.39~3.43(m, 4H), 4.03~4.10(m, 4H), 7.01(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.76(d, 2H)。
１−７：４−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（１４）
前記１−６で得た４−（５−｛４−［５−（２−ヨードエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル化合物（１２）５５０ｍｇ（１．０３ｍｍｏＬ）とイソブチルアミン０．４２ｍＬ（４．１３ｍｍｏＬ）をアセトニトリル２０ｍＬに加えた後、室温で８時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈させ、精製水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ジクロロメタンとエチルエーテルから再結晶し、減圧乾燥させて目的化合物（１４）２３０ｍｇ（収率：４７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.59(m, 2H), 1.79~1.83(m, 5H), 2.64(s, 3H), 2.73(d, 2H), 3.09(m, 2H), 3.21(m, 2H), 4.04~4.10(m, 4H), 7.02(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.76(d, 2H)。
製造例２：反応式２による化合物（２０）の製造
２−１：４−（５−｛４−［２−アミノ−５−（２−クロロエチル）チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）ベンゾニトリル（１６）
エタノール１００ｍＬに、前記製造例１−４の４−｛５−［４−（２−ブロモ−４−クロロブチリル）フェノキシ］ペンチルオキシ｝−ベンゾニトリル化合物（９）１６．９ｇ（３６．３ｍｍｏＬ）とチオウレア５．５３ｇ（７２．６ｍｍｏＬ）を加えた後、８０℃で１２時間還流させた。反応液を室温に冷却させた後、精製水を加えて再結晶し、減圧濾過して目的化合物（１６）３．３ｇ（収率：２１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 3.36(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.01(m, 4H), 6.90(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.58(d, 2H)。
２−２：４−（５−｛４−［２−アミノ−５−（２−ヨードエチル）チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）ベンゾニトリル（１７）
前記２−１で得た４−（５−｛４−［２−アミノ−５−（２−クロロエチル）チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）ベンゾニトリル化合物（１６）３．３ｇ（７．４７ｍｍｏＬ）とヨードナトリウム４．４７ｇ（２９．９ｍｍｏＬ）を１００ｍＬの２−ブタノンに順次加えた後、８０℃で１２時間還流させた。反応液を室温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、減圧乾燥させて目的化合物（１７）２．３６ｇ（収率：５９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 3.36(m, 2H), 3.89(m, 2H), 4.02(m, 4H), 6.90(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.58(d, 2H)。
２−３：４−（５−｛４−［２−アミノ−５−（２−モルホリノエチル）チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）ベンゾニトリル（１８）
前記２−２で得た４−（５−｛４−［２−アミノ−５−（２−ヨードエチル）チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）ベンゾニトリル化合物（１７）２．３６ｇ（４．４２ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン１．２３ｍＬ（８．８５ｍｍｏＬ）およびモルホリン０．３９ｍＬ（４．４２ｍｍｏＬ）をアセトニトリル５０ｍＬに加えた後、８０℃で１２時間還流させた。反応液を室温に冷却させ、ジクロロメタンで希釈させた後、精製水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝７：５：１の混合溶媒を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて目的化合物（１８）８９０ｍｇ（収率：４０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.39(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.86(m, 2H), 3.58(m, 4H), 4.01(m, 4H), 6.91(m, 4H), 7.43(m, 2H), 7.60(m, 2H)。
２−４：４−（５−｛４−［２−メチルアミノ−５−（２−モルホリノエチル）チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）ベンゾニトリル（２０）
前記２−３で得た４−（５−｛４−［２−アミノ−５−（２−モルホリノエチル）チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）ベンゾニトリル化合物（１８）７７０ｍｇ（１．６ｍｍｏＬ）と水素化ナトリウム１３０ｍｇ（３．３ｍｍｏＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに加えた後、室温で３０分間攪拌し、反応液にヨウ化メチル０．２５ｍＬ（４．１ｍｍｏＬ）を同じ温度で加えた後、３０分間攪拌した。酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１５：５：１の混合溶媒を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて目的化合物（２０）４１０ｍｇ（収率：２０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.38(m, 4H), 2.51(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.85(m, 2H), 3.59(m, 4H), 4.01(m, 4H), 6.91(m, 4H), 7.43(m, 2H), 7.60(m, 2H)。
製造例３：反応式３による化合物（２２）の製造
３−１：４−（５−｛４−［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−（２−モルホリノエチル）チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）ベンゾニトリル（２２）
前記製造２−４で得た４−（５−｛４−［２−メチルアミノ−５−（２−モルホリノエチル）チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）ベンゾニトリル化合物（２０）９２０ｍｇ（１．８ｍｍｏＬ）と水素化ナトリウム１１０ｍｇ（２．７ｍｍｏＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに加えた後、室温で３０分間攪拌し、反応液にヨウ化メチル０．１２ｍＬ（２．０ｍｍｏＬ）を同じ温度で加えた後、３０分間攪拌した。酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１５：５：１の混合溶媒を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて目的化合物（２２）５９２ｍｇ（収率：６３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 2.38(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.99(s, 6H), 3.58(m, 4H), 4.00(m, 4H), 6.93(m, 4H), 7.44(d, 2H), 7.59(d, 2H)。
製造例４：反応式４による化合物（２４）の製造
４−１：４−（５−｛４−［２−モルホリン−４−イル−５−（２−モルホリ−４−イル−エチル）チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）ベンゾニトリル（２４）
前記製造例２−３で得た４−（５−｛４−［２−アミノ−５−（２−モルホリノエチル）チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）ベンゾニトリル化合物（１８）７７０ｍｇ（１．６ｍｍｏＬ）と水素化ナトリウム１３０ｍｇ（３．３ｍｍｏＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに加えた後、室温で３０分間攪拌し、反応液にジブロモエーテル０．２２ｍＬ（１．７２ｍｍｏＬ）を同じ温度で加えた後、３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２の混合溶媒を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて目的化合物（２４）８０ｍｇ（収率：９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 2.38(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.99(s, 6H), 3.58(m, 4H), 4.00(m, 4H), 6.93(m, 4H), 7.44(d, 2H), 7.59(d, 2H)。
製造例５：反応式５による化合物（１４ａ）の製造
５−１：４−［５−（４−｛５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−エチル］−２−メチル−チアゾール−４−イル｝フェノキシ）ペンチルオキシ］−ベンゾニトリル（２５）
前記製造例１−６で得た４−（５−｛４−［５−（２−ヨードエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル化合物（１２）２．７４ｇ（５．１６ｍｍｏＬ）とフタルイミドカリウム３．８２ｇ（２０．６ｍｍｏＬ）を硫化ジメチル３０ｍＬに加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶液を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて目的化合物（２５）１．０ｇ（収率：３５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.59(m, 6H), 1.80(m, 4H), 2.60(s, 3H), 3.25(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.95~4.11(m, 4H), 6.78(d, 2H), 7.12(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.77(m, 6H)。
５−２：４−（５−｛４−［５−（２−アミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（２６）
前記製造例５−１で得た４−［５−（４−｛５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−エチル］−２−メチル−チアゾール−４−イル｝フェノキシ）ペンチルオキシ］−ベンゾニトリル化合物（２５）８００ｍｇ（１．４５ｍｍｏＬ）とヒドラジン水和物２９０ｍｇ（５．８０ｍｍｏＬ）をメタノール１０ｍＬに加えた後、６５℃で１２時間還流させた。反応液をジクロロメタンで希釈させ、精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、減圧乾燥させて目的化合物（２６）３００ｍｇ（収率：４９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.59(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.61(s, 3H), 2.79(m, 2H), 2.90(m, 2H), 4.02~4.11(m, 4H), 6.98(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.76(d, 2H)。
５−３：４−（４−｛４−［５−（２−イソブチリルアミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（１４ａ）
前記製造例５−２で得た４−（５−｛４−［５−（２−アミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル化合物（２６）３００ｍｇ（０．７１ｍｍｏＬ）をジクロロメタン１０ｍＬに加えた後、０℃に降温して塩化イソブチリル０．０８ｍＬ（０．７８ｍｍｏＬ）を添加した。トリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．７８ｍｍｏＬ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈させ、精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、減圧乾燥させて目的化合物（１４ａ）１５０ｍｇ（収率：４３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.97(d, 6H), 1.58(m, 2H), 1.83(m, 4H), 2.30(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.96(m, 2H), 3.25(m, 2H), 4.03~4.10(m, 4H), 6.98(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.97(m, 1H)。
製造例６：反応式６による化合物（２９）の製造
６−１：４−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（１４ｂ）
前記製造例１−６で得た４−（５−｛４−［５−（２−ヨードエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（１２）５５０ｍｇ（１．０３ｍｍｏＬ）とイソブチルアミン０．４２ｍＬ（４．１３ｍｍｏＬ）をアセトニトリル２０ｍＬに加えた後、室温で８時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈させ、精製水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ジクロロメタンとエチルエーテルから再結晶し、減圧乾燥させて目的化合物（１４ｂ）２３０ｍｇ（収率：４７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.59(m, 2H), 1.79~1.83(m, 5H), 2.64(s, 3H), 2.73(d, 2H), 3.09(m, 2H), 3.21(m, 2H), 4.04~4.10(m, 4H), 7.02(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.76(d, 2H)。
６−２：４−｛５−［４−（５−｛２−［イソブチル−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペンチルオキシ｝−ベンゾニトリル（２９）
前記６−１で得た４−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル化合物（１４ｂ）３１０ｍｇ（０．６５ｍｍｏＬ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに加えた後、０℃に降温し、ニコチノイルクロライド１３９ｍｇ（０．７８ｍｍｏＬ）と水素化ナトリウム６５ｍｇ（１．６２ｍｍｏＬ）を添加した後、室温で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：メタノール＝７：５：１の展開液を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（２９）２００ｍｇ（収率：５３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.62(d, 3H), 0.86(d, 3H), 1.22(s, 2H), 1.57(m, 2H), 1.79(m,5H), 2.56(s, 2H), 2.66(s, 1H), 2.98(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.63(m, 1H), 4.02(t, 2H), 4.09(m, 2H), 6.91(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.09(d, 4H), 7.23(d, 2H), 8.59(d, 2H)。
製造例７：反応式７による化合物（３６）の製造
７−１：４−［５−（アセチル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンゾトリル（３１）
４−ヒドロキシアセトフェノン２０ｇ（１４７ｍｍｏＬ）をジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶かした後、前記製造例１−１で得た４−（５−クロロペントキシ）−ベンゾニトリル化合物（４）３３ｇ（１４７ｍｍｏＬ）と水酸化ナトリウム７ｇ（１７６ｍｍｏＬ）を加えた後、１００℃の温度で６時間攪拌させた。室温に降温した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧乾燥させた後、５０ｍＬのメタノールから再結晶して目的化合物（３１）３３ｇ（収率：６０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.56(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.51(s, 3H), 4.08(m, 4H), 7.02(d, 2H), 7.09(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.92(d, 2H)。
７−２：４−｛５−［４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）フェノキシ］ペンチルオキシ｝−ベンゾニトリル（３２）
前記７−１で得た４−［５−（アセチル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンゾニトリル化合物（３１）５ｇ（１５．４６ｍｍｏＬ）をジメチルホルムアミド３０ｍＬとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬに溶かした後、水素化ナトリウム１．２４ｇ（７７．３１ｍｍｏＬ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。炭酸ジエチル９．４ｍＬを加えた後、８０℃の温度で６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２の展開液を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（３２）２．６３ｇ（収率：４３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.16(t, 3H), 1.57(m, 2H), 1.81(m, 4H), 4.09~4.11(m, 8H), 7.07(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.91(d, 2H)。
７−３：２−ブロモ−３−｛４−［５−（４−シアノ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（３３）
前記７−２で得た４−｛５−［４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）フェノキシ］ペンチルオキシ｝−ベンゾニトリル化合物（３２）１２．１２ｇ（３７．５ｍｍｏＬ）を酢酸エチル２００ｍＬに溶かし、臭化銅（II）１７ｇ（７５ｍｍｏＬ）を加えた後、７０℃で８時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、反応中に生成された塩を濾して除去し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、１００ｍＬのメタノールから再結晶して目的化合物（３３）１０ｇ（収率：６６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.18(t, 3H), 1.59(m, 2H), 1.82(m, 4H), 4.56~4.61(m, 6H), 5.46(m, 1H), 7.07(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.91(d, 2H)。
７−４：４−｛５−［４−（５−エトキシカルボニル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］ペンチルオキシ｝−ベンゾニトリル（３４）
前記７−３で得た２−ブロモ−３−｛４−［５−（４−シアノ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル化合物（３３）１．４ｇ（３ｍｍｏＬ）をエタノール５０ｍＬに加えた後、チオアセトアミド４５０ｍｇ（６ｍｍｏＬ）を加え、８０℃で１２時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧乾燥させて目的化合物（３４）５５０ｍｇ（収率：４１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) (ppm) 1.28(m, 3H), 1.68(m, 2H), 1.84(m, 4H), 2.75(s, 3H), 4.00(m, 4H), 4.08(m, 2H), 6.91(m, 4H), 7.72(d, 2H), 7.89(d, 2H)。
７−５：４−｛５−［４−（５−カルボキシ−２−メチル−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペンチルオキシ｝−ベンゾニトリル（３５）。
前記７−４で得た４−｛５−［４−（５−エトキシカルボニル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］ペンチルオキシ｝−ベンゾニトリル化合物（３４）５５０ｍｇ（１．２２ｍｍｏＬ）をメタノール２０ｍＬとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬに溶かした後、水酸化リチウム２０ｍｇ（４．８８ｍｍｏＬ）を仕込んで２４時間攪拌した。溶媒を除去した後、メタノール５０ｍＬと水５０ｍＬに溶かし、しかる後に、１Ｎの塩酸溶液でｐＨを約２に合わせてジクロロメタンで抽出した後、溶媒を除去して目的化合物（３５）３００ｍｇ（収率：５８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.68(brs, 3H), 4.05(m, 4H), 6.98(m, 4H), 7.70(m, 2H), 7.83(m, 2H)。
７−６：４−（５−｛４−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルカルバモイル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（３６）
前記７−５で得た４−｛５−［４−（５−カルボキシ−２−メチル−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペンチルオキシ｝−ベンゾニトリル化合物（３５）４２０ｍｇ（０．９９ｍｍｏＬ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かした後、Ｎ−メチルモルホリン０．２６ｍＬ（１．１９ｍｍｏＬ）とクロロギ酸イソブチル０．１６ｍＬ（１．１９ｍｍｏＬ）を入れて室温で３０分間攪拌した。３−アミノプロピルイミダゾール０．２６ｍＬ（２．３９ｍｍｏＬ）を入れて６時間さらに攪拌した。ジクロロメタンで希釈させ、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の展開液を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、目的化合物（３６）２００ｍｇ（収率：３８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.56(m, 2H), 1.76(m, 6H), 2.12(brs, 3H), 3.35(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.01(m, 4H), 6.80(m, 2H), 6.94(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.84(m, 1H)。
実施例１：Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンズアミジン（１）の製造
前記製造例１−７で得た４−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル化合物（１４）１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏＬ）をエタノール１０ｍＬに加え、トリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８４ｍｍｏＬ）とヒドロキシルアミン塩酸塩５８ｍｇ（０．８４ｍｍｏＬ）を加えた後、８０℃で８時間還流攪拌した。減圧蒸留し、ジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：メタノール＝５：５：１の混合溶液を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて前記目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.86(d, 6H), 1.60(m, 2H), 1.80(m, 5H), 2.60(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.34(m, 2H), 4.01(m, 4H), 5.72(s, 2H), 6.93(m, 4H), 7.57(m, 4H), 9.45(s, 1H)。
実施例２：４−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンズアミジンの製造
前記製造例１−７で得た４−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝ペンチルオキシ）−ベンゾニトリル化合物（１４）１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏＬ）を過量の塩酸メタノール溶液１０ｍＬに加え、常温で２４時間攪拌した後、反応溶媒を減圧蒸留した。これをエタノール２ｍＬに溶かした後、アンモニアエタノール溶液１０ｍＬを添加してシールド管(sealed tube)に入れて５０℃で４０時間反応させた。反応液を減圧蒸留し、これをクロロホルム：メタノール＝４：１の混合溶液を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した後、減圧乾燥させて前記目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.85(d, 6H), 1.58(m, 2H), 1.79(m, 5H), 2.59(s, 3H), 2.71(m, 2H), 2.92(m, 2H), 3.32(m, 2H), 4.01(m, 4H), 6.93(m, 4H), 7.57(m, 4H), 9.09(brs, 3H)。
実施例３〜４４：
前記製造例１−７と同一の方法で得た化合物（１４）を前記実施例１と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
前記目的化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを表１に示した。
［表１］
Figure 0005102781
Figure 0005102781
Figure 0005102781
Figure 0005102781
Figure 0005102781
実施例４５および４６：
前記製造例２−４と同一の方法で得た化合物（２０）を前記実施例２と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
前記目的化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを表２に示した。
［表２］
Figure 0005102781
実施例４７〜５１：
前記製造例２−４と同一の方法で得た化合物（２０）を前記実施例１と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
前記目的化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを表３に示した。
［表３］
Figure 0005102781
実施例５２：
前記製造例２−４と同一の方法で得た化合物（２０）を前記実施例２と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
前記目的化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを表４に示した。
［表４］
Figure 0005102781
実施例５３〜５８：
前記製造例３−１と同一の方法で得た化合物（２２）を前記実施例１と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
前記目的化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを表５に示した。
［表５］
Figure 0005102781
実施例５９〜６３：
前記製造例４−１と同一の方法で得た化合物（２４）を前記実施例１と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
前記目的化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを表６に示した。
［表６］
Figure 0005102781
実施例６４：
前記製造例４−１と同一の方法で得た化合物（２４）を前記実施例２と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
前記目的化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを表７に示した。
［表７］
Figure 0005102781
実施例６５：
前記製造例５−３と同一の方法で得た化合物（１４ａ）を前記実施例１と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
前記目的化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを表８に示した。
［表８］
Figure 0005102781
実施例６６〜６８：
前記製造例６−２と同一の方法で得た化合物（２９）を前記実施例１と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
前記目的化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを表９に示した。
［表９］
Figure 0005102781
実施例６９〜７２：
前記製造例７−６と同一の方法で得た化合物（３６）を前記実施例１と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
前記目的化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを表１０に示した。
［表１０］
Figure 0005102781
実験例１：破骨細胞の分化抑制効果
本発明のベンズアミジン誘導体が破骨細胞の形成および分化過程に及ぼす影響を調べるために、造骨細胞との共培養によって評価した。
１−１：細胞の準備
ａ）骨髄細胞の準備
６〜８周齢の雄ｄｄＹマウスから無菌的に頚骨を摘出し、摘出した頚骨から注射器（２１Ｇ、韓国の緑十字）を用いて骨髄細胞を回収してα−ＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ社、炭酸水素ナトリウム２．０ｇ／Ｌ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／Ｌ、フェニシリン１００，０００ｕｎｉｔ／ｍＬを添加した後、濾過滅菌する）５ｍＬに骨髄細胞を懸濁して集め、６００×ｇで５分間遠心分離して収去した。骨髄細胞内の赤血球を除去するために、トリス塩酸液（０．８３％ ＮＨ４Ｃｌ、ｐＨ７．５）３ｍＬを添加してよく振とうした後、遠心分離によって回収した骨髄細胞の有核細胞数を確認し、共培養のために直ちに使用した。
ｂ）骨芽細胞の準備
１〜２日齢の新生ＩＣＲマウスから前駆骨と頭頂骨を無菌的に摘出してリン酸塩緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗浄した後、混合酵素溶液（０．２％コラゲナーゼと０．１％ディスパーゼ）を連続的に６〜７回（１０分、１０分、１０分、２０分、２０分、２０分）処理し、造骨細胞の特性を持つ細胞が多く存在する３〜６回グループの細胞を集中的に収集して培養液（ｓｅｒｕｍ ｆｒｅｅ α−ＭＥＭ）で洗浄した。洗浄した細胞を１０％ＦＢＳ含有α−ＭＥＭで２〜３日間培養した後、１次継代培養して集めた細胞を実験に使用し、回収した細胞を１×１０６細胞／ｍＬの濃度となるように希釈して−７０℃で保管した。
１−２：破骨細胞の分化程度の測定
ａ）試料の準備
本発明のベンズアミジン誘導体は全て滅菌蒸留水またはエタノールに溶解してそれぞれ所望の濃度で希釈した。細胞培養液に入る最終試料の体積は１：１０００にした。
ｂ）共培養による試料との反応
破骨細胞の分化のために、前記１−１で準備した骨髄細胞と骨芽細胞を共培養した。ＦＢＳ含有α−ＭＥＭ培地を用いて９６ウェルプレートに骨髄細胞（２５，０００ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２）と骨芽細胞（１０，０００ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２）を分注して入れた後、実験しようとする試料を入れて７日間培養した。培養中にデキサメタゾン、１０―７Ｍ）とビタミンＤ３（１０−８Ｍ）などの分化因子を培養初日から複合投与し、２〜３日間毎に、前記試料と前記分化因子が混合された新規の培地で取り替えた。
ｃ）破骨細胞の分解程度の評価
１）ＴＲＡＰ(Tartaric Acid Resistance Alkaline Phosphatase)染色液の調剤
ＴＲＡＰ染色液に対して陽性反応を持つ破骨細胞の特性を用いて、成熟した破骨細胞を測定するマーカーとしてＴＲＡＰを用いた。ＴＲＡＰ染色液の調剤は、基質ナフトールＡＳ−ＭＳフォスフェイト（Ｓｉｇｍａ Ｎ−４８７５）５ｍｇおよび色素（Ｆａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ ｓａｌｔ）２５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約０．５ｍＬ）に溶かした。５０ｍＭの酒石酸を含んだ０．１Ｎ ＮａＨＣＯ３緩衝液５０ｍＬ（ｐＨ５．０）を添加した後、冷蔵保管して染色液として用いた。
２）染色法
７日間培養した細胞から培養液を除去し、ＰＢＳで１回洗浄した後、１０％ホルマリンを含んだＰＢＳに細胞を２〜５分間固定した。前記細胞をエタノールとアセトンの混合液（１／１）で約１分間再び固定した後、乾燥させた。ＴＲＡＰ染色液を１５分間処理し、水洗した後、乾燥させ、顕微鏡の下でＴＲＡＰ−陽性反応を示し且つ３つ以上の核を持つ破骨細胞のみを観察してその数を数えた。各実験群に対して３回以上の反復試験を行った。陰性対照群に対する破骨細胞分化抑制効能を百分率（％）で表わした。
その結果は表１１に示した。
［表１１］
Figure 0005102781
 表１１に示すように、本発明のチアゾール誘導体が置換されたベンズアミジン誘導体は、非常に低い濃度で破骨細胞に対する分化を効果的に抑制することが分かる。
実験例２：細胞毒性の実験
本発明のベンズアミジン誘導体の細胞毒性を調べるために、下記のような実験を行った。
薬物を適正の溶媒に１０−２Ｍの濃度で希釈した。準備された薬物を、細胞毒性テストに使用する細胞に適した培地で１０−６Ｍの濃度で希釈して９６ウェルプレートに１００μＬずつ分注した。細胞毒性テストに使用する細胞株を各ウェルに１．０×１０４細胞／１００μＬの数で入れた後、７２時間培養した。培養終結４時間の前、ＰＢＳに溶解した２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ［３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド］を２５μＬ添加した。反応終結の後、プレートを遠心分離し、培地を除去した後、ＤＭＳＯを１００μＬ添加してホルマザン(formazan)を溶解させた。最後に発色したプレートの吸光度を５４０ｎｍで測定した。細胞の生存率は比較群と比較して％濃度で表わした。
その結果は表１２に示した。
［表１２］
Figure 0005102781
 表１２に示すように、本発明のベンズアミジン誘導体は細胞毒性が殆どないことが分かる。
実験例３：卵巣摘出で骨粗しょう症を誘発させたマウスモデルにおける骨粗しょう症治癒効果
本発明のベンズアミジン誘導体の骨粗しょう症に対する薬効を、卵巣摘出によって骨粗しょう症を誘発させたホワイトマウスで評価した。実施例１８、１９、７２の物質は卵巣摘出４週後からそれぞれ４週間投与し、実施例２７、３３、３６、４７、５３、５９の物質は卵巣摘出３日後からそれぞれ２９日間投与した後、大腿骨の小柱骨量(Trabecular bone volume)の変化を組織形状学的分析によって観察した。
３−１：実験動物および仕様管理
ｄｄＹマウス（６週齢、ＳＬＣ、Ｊａｐａｎ）を７日間実験室の環境に順化させた後、本実験に使用した。実験動物は、５匹ずつマウス用プラスチック籠に収容して、温度（２０〜２５℃）および湿度（３０〜３５％）の調節された実験動物飼育室で飼育した。飼育の際に試料と水道水を自由に供給した。
３−２：試料の準備および投与
本発明のベンズアミジン誘導体塩（メタンスルホン酸または塩酸塩）は、無菌蒸留水または５％ ＤＭＳＯに溶解または懸濁させ、溶液状態の試料を実験動物体重ｋｇ当り１０ｍＬで投与した。実施例１８、１９、７２の物質は卵巣摘出４週後からそれぞれ４週間、実施例２７、３３、３６、４７、５３、５９の物質は卵巣摘出３日後からそれぞれ２９日間実験動物体重ｋｇ当り５０ｍｇずつ経口投与した。
３−３：卵巣摘出による骨粗しょう症の誘発
全ての実験動物は、塩酸ケタミンと塩酸キシラジンで麻酔した後、両側卵巣を切除してエストロゲン欠乏性骨粗しょう症を誘発させた。卵巣摘出の後、一般な方法に準じて創腔を閉鎖させた。
３−４：組織処理
最終犠牲日に左の大腿骨を摘出して１０％の中性ホルマリンに固定した後、脱灰液（２．２４％ギ酸と０．５Ｎ水酸化ナトリウムからなる溶液）を用いて脱灰を行った。この際、脱灰液は毎日１回ずつ５日間交換した。脱灰を完了した後、パラフィン包埋を行い、３〜４μｍの組織切片を製作した後、ヘマトキシリン−エオシン染色を行い、光学顕微鏡を用いて観察した。
３−５：組織形状学的分析
前記方法で製作された大腿骨組織標本を用いて、大腿骨内に存在する小柱骨量を自動映像分析装置（ＡｎａｌｙＳＩＳ Ｉｍａｇｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ：ＳＩＳ Ｇｅｒｍａｎｙ）によって％単位で測定した。
３−６：小柱骨量および皮質骨量の変化
全ての数値は、それぞれの実験に使用された媒体対照群に対する％変化を下記数式１を用いて計算し、相互比較した。
その結果は表１３に示した。
［数式１］
％変化＝［（αの小柱骨量−ｂの小柱骨量）／ｂの小柱骨量］×１００
ａ：実験群、ｂ：媒体対照群
［表１３］
Figure 0005102781
 表１３に示すように、本発明のベンズアミジン誘導体は媒体対照群に比べて小柱骨量を大きく増加させた。よって、本発明のベンズアミジン誘導体は骨粗しょう症の予防および治療に効果的であることが分かる。
次に、本発明の組成物のための製剤例を例示する。
製剤例：薬学的製剤
１．散剤の製造
化学式１のベンズアミジン誘導体 ２ｇ
乳糖 １ｇ
前記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造した。
２．錠剤の製造
化学式１のベンズアミジン誘導体 １００ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して錠剤を製造した。
３．カプセル剤の製造
化学式１のベンズアミジン誘導体 １００ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
４．注射液剤の製造
化学式１のベンズアミジン誘導体 １０μｇ／ｍＬ
希塩酸ＢＰ ｐＨ３．５になるまで
注射用塩化ナトリウムＢＰ 最大１ｍＬ
適当な容積の注射用塩化ナトリウムＢＰ中に化学式１のベンズアミジン誘導体を溶解させ、生成された溶液のｐＨを希塩酸ＢＰを用いてｐＨ３．５に調節し、注射用塩化ナトリウムＢＰを用いて容積を調節し、十分に混合した。溶液を透明ガラスからなる５ｍＬタイプのIアンプル中に充填させ、ガラスを溶解させることにより、空気の上部格子の下に封入させ、１２０℃で１５分以上オートクレーブさせて殺菌して注射液剤を製造した。
〔産業上の利用可能性〕
本発明のベンズアミジン誘導体は、非常に低い濃度で破骨細胞に対する分化を効果的に抑制し、小柱骨量を大きく増加させることにより、骨粗しょう症の予防および治療に有用に使用できる。

Claims (16)

  1. 下記化学式１で表わされるベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
    ＜化学式１＞
    Figure 0005102781
     （式中、Ｒ１はピリジンおよび
    Figure 0005102781
    の中から選ばれた一つの基で置換された、あるいは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換された、あるいは非置換のピリジニル；グアニジノ；ＮＲ６Ｒ７；ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７；
    Figure 0005102781
     （ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは２〜６の整数である）；またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された、あるいは非置換の
    Figure 0005102781
    であり；
    Ｒ２は１級または２級アミンであって、ＮＲ８Ｒ９、
    Figure 0005102781
    、ピロリジン、ピペリジンまたはイミダゾールであり；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで置換された、あるいは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；フェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フェノキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケノイルオキシまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ；またはカルボキシ、エステル化されたカルボキシおよびアミド化されたカルボキシの中から選ばれた一つの基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；またはアミノオキシであり；
    Ｒ５は水素またはヒドロキシ基であり；
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素；ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ピリジンおよびモルホリノの中から選ばれた一つの基で置換された、あるいは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル；フェニル；ベンジル；ピリジニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジル、およびピリジンの中から選ばれた一つの基で置換されたカルボニル；またはＣ１〜Ｃ６アルカンスルホニルであり；
    Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素；ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モルホリン、イミダゾールおよびＮＲ６Ｒ７の中から選ばれた一つの基で置換された、あるいは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジニル；モルホリン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジンおよび
    Figure 0005102781
    の中から選ばれた一つの基で置換されたカルボニル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびイミダゾールの中から選ばれた一つの基が置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたカルボニル；またはＣ１〜Ｃ６アルカンスルホニルであり；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
    Ｘ１およびＸ３はそれぞれＯ；Ｓ；ＮＨ；またはＮ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｎ−ベンジルまたはＮ−フェニルであり；
    Ｘ２はＣ３〜Ｃ７アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ２〜Ｃ７アルケニレン−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−フェニレン−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ピリジレン−Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ１−Ｃ３アルキレン−ナフチレン−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシルで置換されたＣ３〜Ｃ７アルキレン；Ｃ３〜Ｃ７アルキレンカルボニル；またはピペラジンによって中断されたＣ３〜Ｃ７アルキレンであり；
    ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ６またはＣＨ２であり；
    ＱはＣＨ２またはカルボニルであり；
    ｎは０〜６の整数である。）。
  2. Ｒ１はメチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、
    Figure 0005102781
    または
    Figure 0005102781
     （ＡはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ｍは４〜５の整数である）であり；
    Ｒ２は１級または２級アミンであって、ＮＲ８Ｒ９、
    Figure 0005102781
    、ピペリジンまたはイミダゾールであり；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシであり；
    Ｒ５は水素またはヒドロキシであり；
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素、メチル、エチル、イソブチリル、メトキシエチル、２−モルホリノエチルまたはベンジルであり；
    Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ブチル；イソブチル；ｔ−ブチル；シクロプロピル；シクロヘキシル；ヒドロキシ、メトキシ、２−モルホリノおよびＮＲ６Ｒ７の中から選ばれた一つの基で置換されたエチル；３−イソプロポキシおよび３−イミダゾールの中から選ばれた一つの基で置換されたプロピル；３−ピリジニル、４−ピリジニルおよびイソプロピルの中から選ばれた一つの基で置換されたカルボニルであり；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素またはメチルであり；
    Ｘ１およびＸ３はそれぞれ酸素、硫黄、アミンまたはメチルアミンであり；
    Ｘ２はプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、エチレン−Ｏ−エチレン、エチレン−ＮＨ−エチレン、ブチレンカルボニル、２−ブテニル、メチレン−１，２−フェニレン−メチレン、メチレン−１，３−フェニレン−メチレン、メチレン−１，４−フェニレン−メチレンまたはメチレン−ピリジニル−メチレンであり；
    ＹはＯ、Ｓまたはメチルアミノであり；
    ＱはＣＨ２またはカルボニルであり；
    ｎは０〜３の整数であることを特徴とする、請求項１に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  4. １）Ｎ−ヒドロキシ−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ２）４−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノエチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−メチル−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ４）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−メチル−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ５）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−エチル］−２−メチル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ７）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（３−イソプロポキシ−プロピルアミノ）−エチル］−２−メチル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−ブチルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
    ９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    １０）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−シクロヘキシルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    １１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    １２）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
    １３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    １４）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンジルアミジン、
    １５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−メチル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    １６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    １７）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−２−メチル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    １８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    １９）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ２０）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−｛２−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
    ２１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ２２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ２３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ２４）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ２５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−ピリジン−３−イル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ２６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ２７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−イソプロピル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ２８）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−イソプロピル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジ、
    ２９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２−イソプロピル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ３０）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−イソプロピル−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ３１）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−エチル］−２−イソプロピル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ３２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−イソプロピル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ３３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ３４）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−シクロヘキシル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ３５）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−シクロヘキシル−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ３６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ３７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ３８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ３９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ４０）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−アミノ−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ４１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ４２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−エチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ４３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−エチル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ４４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−｛４−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ブトキシ）−ベンズアミジン、
    ４５）４−（５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ４６）４−（５−｛４−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ４７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−メチルアミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ４８）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−メチルアミノ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ４９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−メチルアミノ−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ５０）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−メチルアミノ−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ５１）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−エチル］−２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ５２）４−（５−｛４−［２−メチルアミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ５３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−ジメチルアミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ５４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−ジメチルアミノ−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ５５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−（イソブチリル−メチル−アミノ）−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ５６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−［ベンジル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ５７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−ジエチルアミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ５８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ５９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−モルホリン−４−イル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ６０）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［２−モルホリン−４−イル−５−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ６１）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ６２）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−｛２−モルホリン−４−イル−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−エチル］−チアゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−ベンズアミジン、
    ６３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−ピペラジン−１−イル−メチル−チアゾール−４−１−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ６４）４−（５−｛４−［２−モルホリン−４−イル−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ６５）Ｎ−ヒドロキシ−（５−｛４−［５−（２−イソブチリルアミノ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−フェノキシ｝−ペンチルオキシ）−ベンズアミジン、
    ６６）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−｛２−［イソブチル−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
    ６７）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−｛２−［シクロプロピル−（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
    ６８）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（２−シクロヘキシル−５−｛２−［シクロプロピル−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
    ６９）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−４−（５−メチルカルバモイル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ｝−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
    ７０）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピルカルバモイル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、
    ７１）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−｛３−イミダゾール−１−イル−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジン、および
    ７２）Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（２−アミノ−５−メチルカルバモイル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−ベンズアミジンよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  5. 下記１）〜８）の段階を含む、下記化学式１ａのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    １）化学式２の化合物を化学式３の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式４の化合物を製造する段階、
    ２）化学式５の化合物を前記１）段階で得た化学式４の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式６の化合物を製造する段階、
    ３）前記２）段階で得た化学式６の化合物を酸塩化物化合物（７）と反応させて化学式８のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
    ４）前記３）段階で得た化学式８の化合物を臭素化合物と反応させて化学式９のα−臭素化化合物を製造する段階、
    ５）前記４）段階で得た化学式９のα−臭素化化合物を化学式１０のチオアミド化合物と反応させ、化学式１１のチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
    ６）前記５）段階で得た化学式１１の化合物をヨウ化ナトリウムと反応させて化学式１２のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
    ７）前記６）段階で得た化学式１２の化合物を化学式１３の１級または２級アミン化合物と反応させ、化学式１４のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
    ８）前記７）段階で得た化学式１４の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させ、化学式１ａのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階。
    ＜化学式１ａ＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式３＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式４＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式５＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式６＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式７＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式８＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式９＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１０＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１１＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１２＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１３＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１４＞
    Figure 0005102781
     （式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル；ピリジンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ベンジル；フェニル；アミノ；グアニジノ；ピリジニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたピリジニル；または
    Figure 0005102781
    （ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは２〜６の整数である）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は請求項１で定義した通りであり、ｎは１〜６の整数である。）。
  6. 下記１）〜５）の段階を含む、下記化学式１ｂのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    １）請求項５の４）段階で得た化学式９のα−臭素化化合物を化学式１５のチオアミド化合物と反応させて化学式１６のアミノチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
    ２）前記１）段階で得た化学式１６の化合物をヨウ化ナトリウムと反応させて化学式１７のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
    ３）前記２）段階で得た化学式１７の化合物を化学式１３の１級または２級アミン化合物と反応させて化学式１８のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
    ４）前記３）段階で得た化学式１８の化合物を化学式１９のハライド化合物と反応させ、化学式２０の１級アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
    ５）前記４）段階で得た化学式２０の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式１ｂのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
    ＜化学式１ｂ＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１５＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１６＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１７＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１３＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１８＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１９＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２０＞
    Figure 0005102781
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、請求項１で定義した通りであり（但し、Ｒ６が水素の場合は除く）、ｍは０〜６の整数であり、ｎは１〜６の整数である。）。
  7. 下記１）および２）の段階を含む、下記化学式１ｃのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    １）請求項６の４）段階で得た化学式２０の化合物を化学式２１のハライド化合物と反応させ、化学式２２の２級アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
    ２）前記１）段階で得た化学式２２の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させ、化学式１ｃのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階。
    ＜化学式１ｃ＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２０＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２１＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２２＞
    Figure 0005102781
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、請求項１で定義した通りであり（但し、Ｒ６および／またはＲ７が水素の場合は除く。）、ｍは０〜６の整数であり、ｎは１〜６の整数である。）。
  8. 下記１）および２）の段階を含む、下記化学式１ｄのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    １）請求項６の３）段階で得た化学式１８の化合物を化学式２３の鎖の両端がハロゲンで置換された化合物と反応させ、化学式２４のヘテロ環で置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
    ２）前記１）段階で得た化学式２４の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させ、化学式１ｄのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階。
    ＜化学式１ｄ＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１８＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２３＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２４＞
    Figure 0005102781
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙは、請求項１で定義した通りであり、ｍは０〜６の整数であり、ｎは１〜６の整数である。）。
  9. 下記１）〜４）の段階を含む、下記化学式１ｅのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    １）請求項５の６）段階で得た化学式１２の化合物をフタルイミドカリウムと反応させて化学式２５のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
    ２）前記１）段階で得た化学式２５の化合物をヒドラジン水和物と反応させ、化学式２６のアミノ基が付いているベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
    ３）前記２）段階で得た化学式２６の化合物を化学式２７のハライド化合物と反応させ、１級アミンが置換された化学式１４ａのベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
    ４）前記３）段階で得た化学式１４ａの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させ、化学式１ｅのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階。
    ＜化学式１ｅ＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２５＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２６＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２７＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１４ａ＞
    Figure 0005102781
     （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、請求項１で定義した通りであり（但し、Ｒ８がカルボニルを含んだ場合であり、Ｒ８が水素の場合は除く。）、ｎは１〜６の整数である。）。
  10. 下記１）〜３）の段階を含む、下記化学式１ｆのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    １）請求項５の６）段階で得た化学式１２の化合物を化学式１３の１級アミン化合物と反応させて化学式１４ｂのベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
    ２）前記１）段階で得た化学式１４ｂの化合物を化学式２８のハライド化合物と反応させ、２級アミンが置換された化学式２９のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
    ３）前記２）段階で得た化学式２９の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させ、化学式１ｆのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階。
    ＜化学式１ｆ＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式１４ｂ＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２８＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式２９＞
    Figure 0005102781
     （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、請求項１で定義した通りであり（但し、Ｒ８がカルボニルを含んでいない場合であり、Ｒ８およびＲ９が両方とも水素の場合は除く。）、ｎは１〜６の整数である。）。
  11. 下記１）〜７）の段階を含む、下記化学式１ｇのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    １）化学式３０の化合物を請求項５の１）段階で得た化学式４の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式３１の化合物を製造する段階、
    ２）前記１）段階で得た化学式３１の化合物を水素化ナトリウムおよび炭酸ジエチルと反応させて化学式３２の化合物を得る段階、
    ３）前記２）段階で得た化合物３２の化合物と臭素化合物を反応させて化学式３３のα−臭素化化合物を得る段階、
    ４）前記３）段階で得た化学式３３のα−臭素化化合物を化学式１０のチオアミド化合物と反応させ、チアゾール基を持つ化学式３４の化合物を得る段階、
    ５）前記４）段階で得た化学式３４の化合物を水酸化リチウムと反応させて化学式３５の化合物を得る段階、
    ６）前記５）段階で得た化学式３５の化合物をクロロギ酸イソブチルおよびアミン化合物と反応させて化学式３６のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
    ７）前記６）段階で得た化学式３６のベンゾニトリル誘導体をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式１ｇのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
    ＜化学式１ｇ＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式３０＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式３１＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式３２＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式３３＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式３４＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式３５＞
    Figure 0005102781
    ＜化学式３６＞
    Figure 0005102781
     （式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル；ピリジンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ベンジル；フェニル；アミノ；グアニジノ；ピリジニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたピリジニル；または
    Figure 0005102781
     （ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは２〜６の整数である）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求項１で定義した通りである。）。
  12. 前記化学式１０のチオアミド化合物は、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチルアミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミドおよびシクロヘキサンカルボチオ酸アミドよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項５または１１に記載のベンズアミジン誘導体およびその薬学的に許容される塩の製造方法。
  13. 前記化学式１９、２１、２７および２８のハライド化合物は、ヨードメタン、プロピルブロマイド、２−クロロエチルメチルエーテル、クロロエチルモルホリン、３−ブロモメチルピリジン、ブロモエタノール、ベンジルブロマイド、ニコチノイルクロライド、エタンスルホニルクロライド、およびイソニコチノイルクロライドよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項６、７、９および１０のいずれか１項に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  14. 前記化学式２３の鎖の両端がハロゲンで置換された化合物は、ジブロモエチルエーテル、およびジブロモペンタンよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  15. ベンゾニトリルのベンズアミジンへの転換段階において、Ｒ５がＯＨの場合、使用されるアミンがヒドロキシルアミン塩酸塩であり；前記ヒドロキシルアミン塩酸塩をトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ジエチルメチルアミン（Ｅｔ２ＮＭｅ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジンおよび２，６−ジメチルピリジンよりなる群から選ばれる有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムエトキシドよりなる群から選ばれる無機塩基の存在下に、６０〜８０℃で１〜９時間、メタノール、エタノールおよびアセトニトリルよりなる群から選ばれた単一溶媒、またはこれらと水の混合溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項５〜１１のいずれか１項に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  16. 請求項１〜４のいずれか１項による化合物またはその薬学的に許容される塩を含む骨粗しょう症の予防または治療用薬学組成物。
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