CN101379049B - 新型的苄脒衍生物，它的制备方法，和包含该衍生物的药物组合物 - Google Patents

新型的苄脒衍生物，它的制备方法，和包含该衍生物的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101379049B
CN101379049B CN2007800040825A CN200780004082A CN101379049B CN 101379049 B CN101379049 B CN 101379049B CN 2007800040825 A CN2007800040825 A CN 2007800040825A CN 200780004082 A CN200780004082 A CN 200780004082A CN 101379049 B CN101379049 B CN 101379049B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
thiazole
phenoxy
pentyloxy
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2007800040825A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101379049A (zh
Inventor
柳济万
李振洙
陈领艽
李基咏
朴在勳
黄渊河
具世光
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dong Wha Pharm Co Ltd
Original Assignee
Dong Wha Pharm Ind Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dong Wha Pharm Ind Co Ltd filed Critical Dong Wha Pharm Ind Co Ltd
Publication of CN101379049A publication Critical patent/CN101379049A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101379049B publication Critical patent/CN101379049B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种新型的苄脒衍生物，用于制备该衍生物的方法，和包含该衍生物的药物组合物。本发明的苄脒衍生物可以在非常低的浓度下有效地抑制破骨细胞的分化，并极大地增加骨小梁体积，从而它可以有利地使用于骨质疏松症的预防和治疗。

Description

新型的苄脒衍生物,它的制备方法,和包含该衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新型的苄脒衍生物，制备该衍生物的方法，和包含该衍生物的药物组合物。
背景技术
骨是人体骨架的支撑物质并且用于保存必需的骨量和结构。骨同样作为钙(Ca2+)或类似物的储藏库，并在维持血中钙浓度方面起着重要作用。为了这个目的，骨的生长是在骨再造周期中成骨细胞和破骨细胞的活性之间的代谢平衡。因此，骨处于一种动态平衡中，其通过不断地进行着骨质吸收和骨生成在该代谢作用中在骨质吸收和骨生成之间保持着良好的平衡。当骨质吸收和骨生成之间的这一平衡被打破时，骨质吸收的程度相对比骨生成的程度高些，这可能导致骨质疏松症，这是引起骨密度或骨量的减少的疾病，从而导致骨硬度的降低。这是一种在中年或老年女性中经常发生的疾病。
骨质疏松症是一种因骨质吸收和骨生成之间的平衡紊乱引起的疾病，并且由骨质吸收的程度比骨生成的程度高些所引起的。骨质疏松症减少骨组织的钙化，并降低在骨中的致密度的浓度，使骨髓腔扩张。随着骨质疏松症的发展，骨变得易碎，并且甚至在小碰撞时都可能容易发生骨折。骨是动态平衡的结构，其中成骨细胞的骨生成和由破骨细胞的骨再吸收不断地发生。
早先对骨质疏松症的研究主要集中在骨无机质的代谢作用，例如钙和磷。然而，这种研究在骨质疏松症的代谢作用上没有提供充分的发现。
虽然，二磷酸盐化合物(阿仑磷酸钠，邦得林等)，雌激素受体调节剂(雷洛昔芬)，维生素D，降血钙素，钙试剂，或类似物已经作为抗骨质疏松的试剂使用，但已知它们具有副作用。特别地，二磷酸盐化合物试剂显示低吸收性并且可以诱发食管炎，另外其很难服用。激素剂必须在病人的生命中终生给药，并且一旦长期给药，可能诱发例如乳腺癌，子宫癌，胆结石和血栓症的副作用。维生素D试剂很贵并且显示很少的功效，而降血钙素实际同样很贵并且很难给药。钙剂几乎没有副作用，但是它们的功效被限制在骨质疏松症的预防中，而不是在骨质疏松症的治疗中。
已知骨质疏松症不能通过药物的短期给药得到治疗，而通常需要长期给药。因此，需要提供一种具有良好功效的新型物质，并且在长期给药中其没有上述的副作用。
发明内容
技术问题
本发明人对用于治疗骨质疏松症的有效试剂进行了大量的研究，并且合成了一种新型的苄脒衍生物，发现其具有抑制破骨细胞的骨再吸收的良好的功效并因此可以治疗并预防骨质疏松症，从而完成了本发明。
技术方案
本发明的一个目的是提供一种新型的苄脒衍生物。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备该新型的苄脒衍生物的方法。
本发明的再一个目的是提供一种用于预防和治疗骨质疏松症的包括该新的苄脒衍生物的药物组合物。
优选实施例
在一个实施例中，本发明提供一种由以下通式1表示的新型的苄脒衍生物。
[通式1]
其中，R1是未被取代或被选自吡啶和的基团取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；苯基；苯甲基；未被取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶基；胍基；NR6R7；CH2NR6R7；(其中A是C1-C6烷基，并且m是2-6中的整数)；或是未被取代或被C1-C6烷基取代的
Figure S2007800040825D00024
基团；
R2是伯胺或仲胺，其是NR8R9，
Figure S2007800040825D00025
吡咯烷，哌啶或咪唑；
R3和R4各自独立地是氢；卤素；羟基；未被取代或被卤素取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基氨基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷酰氧基；C2-C6烯氧基；苯基-C1-C6烷氧基；苯氧基，C2-C6烯酰氧基；或苯基-C1-C6烷酰氧基；或被选自羧基，酯化羧基和酰胺化羧基的一种基团取代的C3-C6环烷基氧基；或氨基氧基；
R5是氢或羟基；
R6和R7各自独立地是氢；未被取代或被选自羟基，C1-C6烷氧基，吡啶和
Figure S2007800040825D00031
中的一种基团取代的C1-C6烷基；苯基；苯甲基；吡啶基；未被取代或被选自C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，苯基，苯甲基，吡啶和
Figure S2007800040825D00032
中的一种基团取代的羰基；或C1-C6链烷磺酰基；
R8和R9各自独立地是氢；未被取代或被选自羟基，C1-C6烷氧基，吗啉，咪唑和NR6R7中的一种基团取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6环烷基；苯基；苯甲基；吡啶；吗啉；未被取代或被选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，苯甲基，吡啶和
Figure S2007800040825D00033
中的一种基团取代的羰基；被C1-C6烷基取代的羰基，所述C1-C6烷基被选自卤素，C1-C6烷氧基和咪唑的一种基团取代；或是C1-C6链烷磺酰基；
R10和R11各自独立地是氢，C1-C2烷基，C1-C3烷氧基或卤素；
X1和X3各自独立地是O；S；NH；或N-C1到C6烷基，N-C3到C6环烷基，N-苯甲基或N-苯基；
X2是C3-C7亚烷基；C1到C3亚烷基-C2到C7亚烯基-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-O-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-S-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-NH-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-亚苯基-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-吡啶亚基-C1到C3亚烷基或C1到C3亚烷基-亚萘基-C1到C3亚烷基；被C1到C3烷基和羟基取代的C3到C7亚烷基；C3到C7亚烷基羰基；或插入哌嗪的C3到C7亚烷基；
Y是O，S，NR6或CH2；
Q是CH2或羰基；和
N是0-6的整数。
在该通式1中，特别地，R1是甲基，乙基，异丙基，环己基，苯基，吡啶基，NR6R7，CH2NR6R7，
Figure S2007800040825D00034
(其中A是C1-C2烷基，并且m是4-5的整数)；
R2是伯胺或仲胺，其是NR8R9，
Figure S2007800040825D00041
哌啶或咪唑；
R3和R4各自独立地是氢，甲基，乙基，卤素，羟基或甲氧基；R5是氢或羟基；
R6和R7各自独立地是氢，甲基，乙基，异丁酰基，甲氧乙基，2-吗啉乙基，或苯甲基；
R8和R9各自独立地是氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；t-丁基；环丙基；环己基；被选自羟基，甲氧基，2-吗啉和NR6R7中的一种基团取代的乙基；被选自3-异丙氧基和3-咪唑基中的一种基团取代的丙基；被选自3-吡啶基，4-吡啶基和异丙基中的一种基团取代的羰基；
R10和R11各自独立地是氢或甲基；
X1和X3各自独立地是氧，硫，胺或甲胺；
X2是亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚乙基-O-亚乙基，亚乙基-NH-亚乙基，亚丁基羰基，2-丁烯基，亚甲基-1，2-亚苯基-亚甲基，亚甲基-1，3-亚苯基-亚甲基，亚甲基-1，4-亚苯基-亚甲基或亚甲基-吡啶基-亚甲基；
Y是O，S或甲氨基；
Q是CH2或羰基；和
n是0-3的整数。
在本发明的通式1的化合物中，R3和R4相对-O-(CH2)5-O-在邻位或间位，并且-C(NH2)＝N-R5在间位或对位。
在本发明的通式1的苄脒衍生物之中的优选化合物如下：
1)N-羟基-(5-{4-[5-(2-异丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
2)4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
3)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
4)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
5)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
6)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丙氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
7)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-异丙氧基-丙氨基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
8)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-N-羟基-苄脒，
9)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
10)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-环己基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
11)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
12)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
13)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
14)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
15)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
16)N-羟基-4-(5-{4-[2-氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
17)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
18)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
19)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
20)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
21)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
22)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
23)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
24)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
25)N-羟基-4-(5-{4-[2-吡啶-3-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
26)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
27)N-羟基-4-(5-{4-[2-异丙基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
28)N-羟基-4-[5-(4-{2-异丙基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
29)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-异丙基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
30)N-羟基-4-[5-(4-{2-异丙基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
31)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙胺基)-乙基]-2-异丙基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
32)N-羟基-4-(5-{4-[2-异丙基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
33)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
34)N-羟基-4-[5-(4-{2-环己基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
35)N-羟基-4-[5-(4-{2-环己基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
36)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
37)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-二甲基氨基--乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
38)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-二丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
39)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-环丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
40)N-羟基-4-[5-(4-{2-氨基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
41)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
42)N-羟基-4-(5-{4-[2-乙基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
43)N-羟基-4-(5-{4-[2-乙基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
44)N-羟基-4-(4-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-丁氧基)-苄脒，
45)4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
46)4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
47)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
48)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲氨基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
49)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
50)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲氨基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
51)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-乙基]-2-甲氨基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
52)4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
53)N-羟基-4-(5-{4-[2-二甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
54)N-羟基-4-(5-{4-[2-二甲氨基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
55)N-羟基-4-(5-{4-[2-(异丁酰基-甲基-氨基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
56)N-羟基-4-(5-{4-[2-[苯甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
57)N-羟基-4-(5-{4-[2-二乙基氨基--5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
58)N-羟基-4-(5-{4-[2-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
59)N-羟基-4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
60)N-羟基-4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
61)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吗啉-4-基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
62)N-羟基-4-[5-(4-{2-吗啉-4-基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
63)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-哌啶-1-基-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
64)4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
65)N-羟基-(5-{4-[5-(2-异丁酰基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
66)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[异丁基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
67)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[环丙基-(吡啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-2-异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
68)N-羟基-4-{5-[4-(2-环己基-5-{2-[环丙基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
69)N-羟基-4-{5-4-(5-甲基氨基甲酰-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
70)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基氨基甲酰-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
71)N-羟基-4-{5-[4-(5-{3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，和
72)N-羟基-4-{5-[4-(2-氨基-5-甲基氨基甲酰-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒。
本发明通式1的苄脒衍生物可以药物上可接受的盐的形式使用，并且作为盐时，优选用药物上可接受的游离酸制备酸加成盐。作为游离酸，可以使用无机酸或有机酸。无机酸的例子包括盐酸，溴酸，硫酸，和磷酸，并且有机酸的例子包括柠檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸，富马酸，甲酸，丙酸，草酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，马来酸，苯甲酸，葡萄糖酸，羟乙酸，琥珀酸，4-吗啉乙磺酸，樟脑磺酸，4-硝基苯磺酸，羟基-O-磺酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，扑酸，谷氨酸，和天门冬氨酸。优选，盐酸作为无机酸使用，并且甲磺酸作为有机酸使用。
在本发明中，通式1的化合物的取代基的一般定义具有以下含义；
术语“卤素”意思是包括氯，氟，溴，和碘的卤族原子。
术语“烷基”原子团意思是具有1-6个碳原子的直链或支链的，饱和的烃原子团，并且包括例如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁酰基，仲-丁基和叔-丁基。
术语“烷氧基”意思是具有1-6个与氧结合的碳原子的直链或支链烷基，并且包括例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲-丁氧基和叔-丁氧基。
术语“环烷基”意思是在每个环上具有3-6个碳原子的非芳香族烃环，并且包括例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
术语“烯基”意思是具有一个或多个双键和2-6个碳原子的直链或支链的，不饱和烃。
术语“链烷酰氧基”意思是包括氧的原子团，其中烷基的末端碳原子被羰基原子团取代。
术语“链烯酰氧基”意思是包括氧的原子团，其中烯基的末端碳原子被羰基原子团取代。
术语“烯烃氧基”意思是包括氧的链烯基。
术语“亚烷基”意思是具有1-7个碳原子的直链或支链的饱和烃原子团，其中一个共价键有两个或多个结合中心，并且包括例如亚甲基，亚乙基，甲基亚乙基和异亚丙基。
术语“亚烯基”意思是具有2-7个碳原子的直链或支链的，不饱和烃原子团，其中一个共价键有两个或多个结合中心并且具有一个或多个双键，并且包括例如1，1-亚乙烯基(CH2＝C)，1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)，和1，4-亚丁二烯基(-CH＝CH-CH＝CH-)。
术语“羰基”意思是碳原子团，其中4个共价键中的2个结合到氧原子上。
在另一个实施例中，本发明提供一种用于制备通式1的苄脒衍生物的方法。
通式1的化合物，其中R1是C1-C6烷基；被吡啶取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；苯甲基；苯基；氨基；胍基；吡啶；被C1-C6烷基取代的吡啶；或
Figure S2007800040825D00101
(其中A是C1-C6烷基，并且m是2-6的整数)，并且Q是CH2，其可以按照包括以下步骤的反应方案1制备：
1)在无机碱的存在下，使通式2的化合物和通式3的化合物进行反应，制备通式4的化合物；
2)在无机酸的存在下，使通式5的化合物和在所述步骤1)中获得的所述通式4的化合物反应，制备通式6的化合物；
3)在所述步骤2)中获得的所述通式6的化合物和酰基氯化合物(7)反应，制备通式8的苄脒衍生物；
4)在所述步骤3)中获得的所述通式8的化合物和溴化物反应，制备通式9的α-溴代化合物；
5)在所述步骤4)中获得的通式9的所述α-溴代化合物和通式10的硫代酰胺反应，制备具有噻唑环的通式11的苄脒衍生物；
6)在所述步骤5)中获得的通式11的所述化合物和碘化钠反应，制备通式12的苄脒衍生物；
7)在所述步骤6)中获得的通式12的化合物和通式13的伯胺或仲胺化合物反应，制备通式14的苄脒衍生物；和
8)在所述步骤7)中获得的通式14的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1a的苄脒衍生物。
[反应方案1]
Figure S2007800040825D00111
其中R2，R3，R4，R5，X1，X2，X3和n与通式1的化合物中所定义的是相同的。
在通式1的化合物中，其中R1是CH2NHR6或NHR6(除了R6是氢之外)，并且Q是CH2，其可以按照包括以下步骤的反应方案2制备：
1)在反应方案1的步骤4)中获得通式9的所述α-溴代化合物和所述通式15的硫代酰胺反应，制备具有氨基噻唑环的通式16的苄脒衍生物；
2)在所述步骤1)中获得的所述通式16的化合物和碘化钠反应，制备通式17的苄脒衍生物；
3)在所述步骤2)中获得的所述通式17的化合物和通式13中的伯胺或仲胺化合物反应，制备通式18的苄脒衍生物；
4)在所述步骤3)中获得的所述通式18的化合物和通式19的卤代化合物反应，制备具有噻唑环的通式20的苄脒衍生物，其被伯胺取代；和
5)在所述步骤4)中获得的所述通式20的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备所述通式1b的苄脒衍生物：
[反应方案2]
Figure S2007800040825D00121
其中R2，R3，R4，R5，R6，X1，X2，X3与通式1的化合物中所定义的是相同的，并且n和m是0-6的整数，除了R6是氢之外。
在通式1的化合物中，其中R1是CH2NR6R7或NR6R7(除了R6和/或R7是氢)并且Q是CH2，其可以按照包括以下步骤的反应方案3制备：
1)在反应方案2的步骤4)中获得的通式20的化合物和通式21的卤代化合物反应，制备具有噻唑环的通式22的苄脒衍生物，其被仲胺取代；和
2)在步骤1)中获得的通式22的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1c的苄脒衍生物：
[反应方案3]
Figure S2007800040825D00131
其中R2，R3，R4，R5，R6，R7，X1，X2和X3与通式1的化合物中所定义的是相同的，并且n和m是0-6的整数，除了R6和/或R7是氢之外。
在通式1的苄脒衍生物中，其中R1是被
Figure S2007800040825D00132
取代的C1-C6烷基，并且Q是CH2，其可以按照包括以下步骤的反应方案4制备：
1)在反应方案2的步骤3)中获得的通式18的化合物和通式23的化合物反应，所述通式23的化合物的两端被卤素取代，制备具有噻唑环的通式24的苄脒衍生物，其被杂环取代；和
2)在步骤1)中获得的通式24的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1d的苄脒衍生物。
[反应方案4]
Figure S2007800040825D00141
其中R2，R3，R4，R5，X1，X2，X3和Y与通式1的化合物中所定义的是相同的，并且n和m是0-6的整数。
在通式1的化合物中，其中Q是CH2，并且R2是HNR8(R8包括羰基，并且除了R8是氢之外)，其可以按照包括以下步骤的反应方案5制备：
1)在反应方案1的步骤6)中获得的通式12的化合物和酞酰亚胺钾反应，制备通式25的苄脒衍生物；
2)在步骤1)中获得的通式25的化合物和水合联氨反应，制备通式26的包括氨基的苄脒衍生物；
3)在步骤2)中获得的通式26的化合物和通式27的卤代化合物反应，制备通式14a的伯胺被取代的苄脒衍生物；和
4)在步骤3)中获得的通式14a的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1e的苄脒衍生物。
[反应方案5]
Figure S2007800040825D00151
其中R1，R3，R4，R5，R8，X1，X2和X3与通式1的化合物中所定义的是相同的，并且n是0-6的整数。
在通式1的化合物中，其中Q是CH2，并且R2是HNR8(R8不包不括羰基，并且除了R8和R9都是氢之外)，其可以按照包括以下步骤的反应方案6制备：
1)在反应方案1的步骤6)中获得的通式12的化合物和通式13的伯胺化合物反应，制备通式14b的苄脒衍生物；
2)在步骤1)中获得的通式14b的化合物和通式28的卤代化合物反应，制备通式29的仲胺被取代的苄脒衍生物；和
3)在步骤2)中获得的通式29的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1f的苄脒衍生物。
[反应方案6]
Figure S2007800040825D00161
其中R1，R3，R4，R5，R8，R9，X1，X2和X3与通式1的化合物中所定义的是相同的，并且n是0-6的整数。
在通式1的化合物中，其中Q是羰基，其可以按照包括以下步骤的反应方案7制备：
1)在无机碱的存在下，通式30的化合物和反应方案1的步骤1)中获得的通式4的化合物反应，制备通式31的化合物；
2)在步骤1)中获得的通式31的化合物和氢化钠，和碳酸二乙酯反应，制备通式32的化合物；
3)在步骤2)中获得的通式32的化合物和溴化物反应，制备通式33的α-溴代化合物；
4)在步骤3)中获得的通式33的所述α-溴代化合物和通式10的硫代酰胺反应，制备具有噻唑环的通式34的化合物；
5)在步骤4)中获得的通式34的化合物和氢氧化锂反应，制备通式35的化合物；
6)在步骤5)中获得的通式35的化合物和氯甲酸异丁酯和通式13的伯胺或仲胺反应，制备通式36的苄脒衍生物；和
7)在步骤6)中获得的通式36的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1g的苄脒衍生物。
[反应方案7]
Figure S2007800040825D00171
其中R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2和X3与通式1的化合物中所定义的是相同的。
本发明的制备被噻唑衍生物取代的苄脒衍生物的方法被具体地描述如下：
在反应方案1-7中，化合物(2)，化合物(5)，酰基氯(7)，化合物(4)，化合物(6)，化合物(8)，胺(13)，硫代酰胺(10)，硫脲(15)，卤代化合物(19，21，27和29)，和两端被卤素取代的取代化合物(23)是商业上可获得的，或者是可以通过现有技术中已知的方法容易地合成的。
反应方案1通过使用如下所示的特定化合物解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，4-氰基苯酚(2；R4＝H，X3＝O)和1-溴-5-氯戊烷反应(3；Br-X2-C1：X2＝亚戊基)，制备4-(5-氯戊氧基)苯基氰(4)。在此使用的碱可以是无机碱，优选是选自包括碳酸钾，氢氧化钠，和氢化钠的组中的一种。优选反应在10-90℃的温度下进行1-9小时，并且优选使用乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤2)中，在碱的存在下，在步骤1)中制备的4-(5-氯戊氧基)苯基氰(4)和苯酚(5；R3＝H，X1＝O)反应，制备4-(5-苯氧基戊氧基)苯基氰衍生物(6)。在此使用的用于制备化合物(6)的碱可以是无机碱，并且优选是选自包括碳酸氢钾，碳酸钠，和氢化钠的组中的一种。优选反应在10-90℃的温度下进行1-9小时，并且优选使用乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤3)中，在无机酸的存在之下，在步骤2)中制备的4-(5-苯氧基戊氧基)苯基氰衍生物(6)和4-氯丁酰氯反应(7；n＝2)，制备4-{5-[4-(4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}苄基氰化合物(8)。用于制备该化合物(8)的酰基氯(7)可以选自具有取代基长度的适合烷基。这种使用的酰基氯化合物(7)可以是3-溴丙酰氯，3-氯丙酰氯，2，3-二氯丙酰氯，4-氯丁酰氯，和4-溴丁酰氯，它们是商业上可获得的，或是是可以通过现有技术中使用的已知方法简单合成的。在此使用的无机酸可以是氯化铝，并且优选该反应在-20-30℃的温度下进行2-24小时。合适的反应溶剂是二氯甲烷，氯仿，或类似物。用于制备化合物(8)的酸可以是例如醋酸和溴酸的有机酸，或例如氯化铝的无机酸。优选反应在60-100℃的温度下进行10-30小时。为了增加反应效率，可以使用过量的酸作为反应溶剂。
在步骤4)中，在步骤3)中制备的化合物(8)和溴化物反应，制备α-溴代化合物(9)。用于反应使用的试剂可以是溴化铜(II)或溴，并且优选反应在20-80℃的温度下进行8-24小时。使用醋酸乙酯作为反应溶剂。
在步骤5)中，在步骤4)中制备的化合物α-溴代化合物(9)和硫代酰胺化合物(10)反应，制备具有噻唑环的化合物(11)。使用的用于该反应的该硫代酰胺化合物(10)是将取代基R1引入通式1的化合物的物质并且具有适当取代基的噻唑化合物(10)可以根据该取代基的种类选择。反应温度和时间可以根据硫代酰胺化合物(10)的种类变化，并且优选反应在60-90℃的温度下进行5-24小时。硫代酰胺化合物(10)的例子包括硫代乙酰胺，硫代丙酰胺，硫代异丁酰胺，三甲基硫代乙酰胺，硫代己酰胺，环己基羧硫代酸酰胺，N-(2-氨基-2-硫代乙基)-2-甲基丙酰胺，和哌啶-4-羧硫代酸酰胺，硫脲，脒硫脲，硫代苯甲酰胺，氨基乙酸基硫酰胺，和2，2-二甲基硫代丙酰胺，它们是商业上可获得或是通过现有技术中已知的方法简单合成的。可以使用乙醇的单纯溶剂或乙醇和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤6)中，在步骤5)中制备的具有噻唑环的化合物(11)和碘化钠反应，制备化合物(12)。优选反应在60-90℃的温度下进行1-15小时，并且优选使用例如2-丁酮，丙酮，戊酮，甲醇，乙醇和乙腈的单纯溶剂，或其和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤7)中，在碱的存在下，在步骤6)中制备的化合物(12)和伯胺或仲胺化合物(13)反应，制备化合物(14)。使用的制备该化合物(14)的该胺化合物(13)是将取代基R2引入通式1的化合物的物质并且具有适当取代基的该胺化合物(13)可以根据该取代基的种类进行选择。胺化合物(13)的例子包括甲胺，二甲胺，乙胺，二乙胺，丙胺，异丙胺，二异丙胺，丁胺，二丁胺，t-丁胺，异丙氧基丙胺，哌啶，吡咯烷，吗啉，嘧啶，咪唑，N-甲基哌啶，N-甲基乙胺，N，N-二甲基乙胺，二甲氧基乙胺，异丁酰胺，二羟基乙胺，2，6-二甲基吗啉，硫代吗啉，氨乙基吗啉，氨丙基咪唑，氨丙基吗啉，氨乙基咪唑，环戊胺，环丙胺，和环己胺，它们是商业上可获得的或使用现有技术中的已知方法可以简单合成的。在此使用的碱可以是无机碱，并且优选选自包括氢氧化钠，和氢化钠的组中的一种。该反应优选在-10-100℃的温度下进行1-24小时。而且，优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤8)中，在碱的存在下，在步骤7)中制备的化合物(14)和胺化合物反应，制备通式1的化合物(1a)。在N-羟基脒(R5＝OH)的情况下，盐酸羟胺在碱的存在下反应，并且该碱可以选自包括例如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)，二乙基甲胺(Et2NMe)，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，吡啶和2，6-二甲基吡啶的有机碱，和例如碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氨基钠，氢化钠，甲氧基钠，和乙醇钠的无机碱的组。优选该反应在60-90℃的温度下进行1-15小时。优选使用例如甲醇，乙醇和乙腈的单一溶剂，或其和水的混合溶剂作为反应溶剂。
当脒(R5＝H)时，甲氧基亚胺由和盐酸甲醇溶液的反应制备，该反应在10-30℃进行24-48小时并且随后该溶剂在减压情况下去除。该生成物和氨水乙醇溶液在高压反应器中45-60℃下进行反应24-50小时，制备脒。优选使用乙醇作为反应溶剂。
反应方案2如下详细地解释。
在步骤1)中，在反应方案1的步骤4)中制备的α-溴代化合物(9)和硫脲化合物(15)反应，制备具有氨基噻唑环的苯基氰衍生物(16)。用于反应使用的硫脲化合物(15)是将取代基R1引入通式1的化合物的物质，并且具有适当烷基的硫脲化合物(15)可以根据该取代基的种类选择。根据该硫脲化合物(15)的种类，可以改变反应温度和时间，并且该化合物是商业上可获得的或是以现有技术中的已知方法简单合成的。优选反应在60-90℃的温度下进行5-24小时。使用乙醇作为单一溶剂或乙醇和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤2)中，在步骤1)中制备的具有氨基噻唑环的苯基氰衍生物(16)和碘化钠反应，制备化合物(17)。优选该反应在60-90℃的温度下进行1-15小时，优选使用例如2-丁酮，丙酮，3-戊酮，甲醇，乙醇和乙腈的单一溶剂，或其和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤3)中，在碱的存在下，在步骤2)中制备的化合物(17)和吗啉(13；R2)反应，制备化合物(18)。用于制备该化合物(18)的胺化合物(13)是将取代基R2引入通式1的化合物的物质，并且该胺化合物(13)可以根据该取代基的种类适当的选择。使用的这种胺化合物(13)的例子包括甲胺，二甲胺，乙胺，二乙胺，丙胺，异丙胺，二异丙胺，丁胺，二丁胺，t-丁胺，异丙氧基丙胺，哌啶，吡咯烷，吗啉，嘧啶，咪唑，N-甲基哌啶，N-甲基乙胺，N，N-二甲基乙胺，二甲氧基乙胺，异丁酰胺，二羟基乙胺，2，6-二甲基吗啉，硫代吗啉，氨乙基吗啉，氨丙基咪唑，氨丙基吗啉，氨乙基咪唑，环戊胺，环丙胺，和环己胺，它们是商业上可获得的或使用现有技术中的已知方法可以简单合成的。在此使用的碱可以是无机碱，并且优选选自包括氢氧化钠，和氢化钠的组中的一种。该反应优选在-10-100℃的温度下进行1-24小时。而且，优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤4)中，在碱的存在下，在步骤3)中制备的具有氨基噻唑环(18)的苯基氰衍生物和卤代化合物(19)反应，制备具有噻唑环的苯基氰衍生物(20)，该噻唑环被伯胺取代。如果该取代基R1是通式1的化合物中的伯胺，并且该卤代化合物(19)是将取代基R1引入氨基的物质，并且根据该取代基的种类选择具有适当取代基的卤代化合物(19)和卤素。根据该卤代化合物(19)的种类，可以改变该反应温度和时间。优选该反应在0-90℃的温度下进行5-24小时。卤代化合物(15)的例子包括甲基碘，乙基碘，丙基溴，2-氯乙基甲基醚，氯乙基吗啉，3-溴甲基吡啶，溴乙醇，溴化苄，烟酰氯，乙基磺酰氯，异烟酰氯，bisdibromide乙酯，乙酰氧基乙酰氯，和甲酰氧基乙酰氯，它们是商业上可获得的，或可以用现有技术中已知方法简单合成的。优选使用乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤5)中，在与反应方案1的步骤8)中相同的条件和方法下，在步骤4)中制备的被伯胺取代的具有噻唑环的苯基氰衍生物(20)和胺化合物反应，制备通式1b的化合物。
反应方案3如下详细地解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，在反应方案2的步骤4)中制备的化合物(20)和卤代化合物(21)反应，制备具有噻唑环的被取代的苯基氰衍生物(22)，噻唑环被仲胺取代。当取代基R1是仲胺时，卤代化合物(21)是将仲胺引入通式1的化合物中的物质，并且根据该取代基的种类，可以选择具有适当取代基的该卤代化合物(21)和卤素。可以根据该卤代化合物(21)的种类改变反应温度和时间。优选该反应在0-90℃的温度下进行5-24小时。该卤代化合物(21)的例子包括碘甲烷，碘乙烷，丙基溴，2-氯乙基甲醚，氯乙基吗啉，3-溴甲基吡啶，溴代乙醇，溴化苄，烟酰氯，乙基磺酰氯和异烟酰氯，它们是商业上可获得的，或者可以使用现有技术中的已知方法简单合成的。优选使用乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤2)中，在与反应方案1的步骤8)中相同的条件和方法下，在步骤1)中制备的具有被仲胺取代的噻唑环的苯基氰衍生物(22)和胺化合物反应，制备通式1c的化合物。
反应方案4如下详细地解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，在反应方案2的步骤3)中制备的具有氨基噻唑环的苯基氰衍生物(20)和两端被卤素取代的化合物(23)反应，制备具有噻唑环的苯基氰衍生物(20)，其中R1被
Figure S2007800040825D00211
取代的C1-C6烷基取代。两端被卤素取代的化合物(23)是将
Figure S2007800040825D00221
引入通式1的化合物中的取代基R1的物质，并且根据该取代基的种类，可以适当地选择该化合物(23)。优选该反应在0-90℃的温度下进行4-24小时。该化合物(23)的例子包括双氯乙基甲胺(mechlorethylamine)，二溴乙酯，和1，5-二溴戊烷，它们是商业上可获得的，或者可以使用现有技术中已知的方法简单地合成。优选使用乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤2)中，在与反应方案1的步骤8)中的相同条件和方法下，在步骤1)中制备的具有被杂环取代的噻唑环的苯基氰衍生物(24)和胺化合物反应，制备通式1d的化合物。
反应方案5如下详细地解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，在反应方案1的步骤6)中制备的化合物(12)和酞酰亚胺钾反应，制备化合物(25)。在此使用的碱可以是无机碱，优选选自包括氢氧化钠，和氢化钠的组。优选该反应在0-80℃的温度下进行1-24小时。优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应试剂。
在步骤2)中，在步骤1)中制备的化合物(25)和水合联氨反应，制备化合物(26)。优选该反应在20-90℃的温度下进行1-15小时，并且优选使用例如甲醇，乙醇和乙腈的单一溶剂，或其和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤3)中，在碱的存在下，在步骤2)中制备的化合物(26)和卤代化合物(27)反应，制备化合物(14a)。该卤代化合物(27)是将取代基引入在通式1的化合物中的取代基R2的胺中的物质，并且根据该取代基的种类，可以选择具有适当取代基的卤素化合物(27)和卤素。根据该卤代化合物(27)的种类，可以改变该反应温度和时间。优选该反应在0-90℃的温度下进行5-24小时。该卤代化合物(27)的例子包括碘甲烷，碘乙烷，丙基溴，2-氯乙基甲醚，氯乙基吗啉，3-溴甲基吡啶，溴代乙醇，溴化苄，烟酰氯，乙磺酰氯和异烟酰氯，它们是商业上可获得的，或者是使用现有技术中的方法可以简单合成的。优选可以使用二氯甲烷，乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤4)中，在与反应方案1的步骤(8)中的相同条件和方法下，在步骤3)中制备的化合物(14a)和胺化合物反应，制备通式1e的化合物。
反应方案6如下详细地解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，在反应方案1的步骤6)中制备的化合物(12)和伯胺化合物(13)反应，制备化合物(14b)。在此使用的碱可以是无机碱或有机碱，并且优选选自包括氢氧化钠，氢化钠和三乙胺的组中的一种。优选反应在0-80℃的温度下进行1-24小时。优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤2)中，在碱的存在下，在步骤1)中制备的化合物(14b)和卤素化合物(28)反应，制备化合物(29)。该卤素化合物(28)是将取代基引入通式1的化合物中的取代基R2的胺中的物质，并且根据取代基的种类，可以选自适当的取代基和卤素。根据该卤素化合物(8)的种类，可以改变该反应温度和时间。优选该反应在0-90℃的温度下进行5-24小时。该卤素化合物(28)的例子包括碘甲烷，碘乙烷，丙基溴，2-氯甲醚，氯乙基吗啉，3-溴甲基吡啶，溴代乙醇，溴化苄，烟酰氯，乙基磺酰氯和异烟酰氯，它们是商业上可获得的，或者是使用现有技术中的方法可以简单合成的。优选可以使用二氯甲烷，乙腈，二甲基酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤3)中，在与反应方案1的步骤(8)中的相同条件和方法下，在步骤2)中制备的化合物(29)和胺化合物反应，制备通式1f的化合物。
反应方案7如下详细地解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，在反应方案1的步骤1)中制备的化合物(4)和4-羟苯乙酮反应，制备化合物(31)。在此使用的碱可以是无机碱并且优选是选自包括氢氧化钠和氢化钠的组中的一种。优选该反应在0-80℃的温度下进行1-24小时。优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤2)中，在碱的存在下，在步骤1)中制备的化合物(31)和碳酸二乙酯反应，制备化合物(32)。优选该反应在0-90℃的温度下进行1-15小时。优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤3)中，在步骤2)中制备的化合物(32)和溴化物反应，制备α-溴代化合物(33)。用于反应使用的试剂可以是溴化铜(II)或溴，并且优选反应在20-80℃的温度下进行8-24小时。使用醋酸乙酯作为反应溶剂。
在步骤4)中，在步骤3)中制备的化合物(33)和硫代酰胺化合物(10)反应，制备具有噻唑环的化合物(34)。使用的用于反应的该硫代酰胺化合物(10)是将取代基R1引入通式1的化合物的物质并且可以根据该取代基的种类选择具有适当取代基的噻唑化合物(10)。可以根据硫代酰胺化合物(10)的种类改变反应温度和时间，并且优选反应在60-90℃的温度下进行5-24小时。硫代酰胺化合物(10)的例子包括硫代乙酰胺，硫代丙酰胺，硫代异丁酰胺，三甲基硫代乙酰胺，硫代己酰胺，环己基羧硫代酸酰胺，N-(2-氨基-2-硫代乙基)-2-甲基丙酰胺，和哌啶-4-羧硫代酸酰胺，硫脲，脒硫脲，硫代苯甲酰胺，氨基乙基硫胺，和2，2-二甲基硫代丙酰胺，它们是商业上可获得或是通过现有技术中已知的方法简单合成的。可以使用乙醇的单纯溶剂或乙醇和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤5)中，在碱的存在下，在步骤4)中制备的化合物(34)反应制备酸化物(35)。用于反应使用的碱是氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，或类似物，并且优选反应在0-100℃的温度下进行1-24小时。使用例如乙醇，甲醇和水的单一溶剂，或乙醇和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤6)中，在步骤5)中制备的化合物(35)和氯甲酸烷基酯(alkylchloroformate)和甲胺(R2)反应，制备苯基氰衍生物(36)。用于制备苯基氰衍生物(36)的胺化合物是将取代基R2引入通式1的化合物中的物质并且根据该取代基的种类可以适当地选择该胺化合物(13)。该胺化合物(13)的例子包括甲胺，二甲胺，乙胺，二乙胺，丙胺，异丙胺，二异丙胺，丁胺，二丁胺，t-丁胺，异丙氧基丙胺，哌啶，吡咯烷，吗啉，嘧啶，咪唑，N-甲基哌啶，N-甲基乙胺，N，N-二甲基乙胺，二甲氧基乙胺，异丁酰胺，二羟基乙胺，2，6-二甲基吗啉，硫代吗啉，氨乙基吗啉，氨丙基咪唑，氨丙基吗啉，氨乙基咪唑，环戊胺，环丙胺，和环己胺，它们是商业上可获得的或使用现有技术中的已知方法可以简单合成的。在此使用的氯甲酸烷基酯中的烷基可以是甲基，乙基，n-丙基，异-丁酰基，n-丁酰基，或类似物。该反应优选在-10-100℃的温度下进行1-24小时。此外，优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤7)中，在与反应方案1的步骤(8)中的相同条件和方法下，在步骤6)中制备的化合物(36)和胺化合物反应，制备通式1g的化合物。
在另一方面，本发明涉及一种用于预防并治疗骨质疏松症的药物组合物，其包括通式1的化合物或其药物上可接受的盐。
在此使用的术语“骨质疏松症”意思是矿物质和用于形成骨的物质异常地大量减少的状态，甚至在剩余的骨结构中没有任何缺损，使得在该骨中产生很多孔，使得骨看起来象海绵并更容易骨折。这可以称之为“骨量减少”。在特定的例子中，本发明的通式1的苄脒衍生物以低浓度抑制破骨细胞的分化，并且显著地增加骨量。从而，本发明的苄脒衍生物可以有利的用于骨质疏松症的预防和治疗。
本发明的化合物可以包括一种或多种有效成分，除苄脒衍生物或其药物上可接受的盐之外，所述的有效成分相当或类似于苄脒衍生物的功能。
除上述成分之外，可以制备还包括一种或多种药物上可接受的载体的本发明的组合物。该药物上可接受的载体可以是盐水，无菌水，Ringer溶液，缓冲盐水，葡萄糖溶液，麦芽糖溶液，麦芽糊精溶液，甘油，乙醇，和其组合，并且如果需要还可以补充其它类型的添加剂，例如抗氧化剂，缓冲液和稳定剂。与稀释剂，分散剂，表面活性剂，粘合剂，和润滑剂结合，本发明的组合物还可以配制成可注射的剂型，例如水溶液，悬浮液，和乳剂，丸剂，胶囊，颗粒，或片剂。此外，根据成分或疾病的种类，优选配方可以使用现有技术中已知的方法或在Remington药物科学(最新版)，Mack出版公司，EastonPA中公开的方法制备。
本发明的组合物可以口服给药或注射(例如静脉，皮下，腹内，或局部)给药。根据病人的体重，年龄，性别，健康状况，饮食，给药时间周期，给药途径，排泄率，和病情的严重性改变剂量。苄脒衍生物以大约10-1,000mg/kg的每日剂量给药一次或几次，并且优选大约50-500mg/kg的每日剂量。
为了预防和治疗骨质疏松症，本发明的组合物可以单独使用或者与外科手术，激素治疗，化学治疗，和生物反应调节器的使用结合。
具体实施例
可以通过下面的优选实施例和实验例子对本发明更好的理解，该优选实施例和实验例子是出于说明的目的，而不是对本发明的限制。
制备例1：在反应方案1中化合物(14)的制备
1-1：4-(5-氯戊氧)-苄脒(4)
先后将3.0g(25.2mmol)的4-氰基苯酚和3.67g(27mmol)的碳酸钾添加到80ml的乙腈中，并且随后将4.67g(25.2mmol)的1-溴-5-氯戊烷添加到其中。随后，该混合物回流7小时同时保持80-82℃的温度，并且随后在停止加热后冷却至室温。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并且有机层用纯净水冲洗，并且随后无水硫酸镁上干燥。该溶剂在减压下馏出，并且该残渣从甲醇中再结晶，并且随后用甲醇在-10℃下冲洗。该生成物在减压下干燥，获得5.09g(产率：90.3％)的目标化合物(4)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)1.64(m，2H)，1.82(m，4H)，3.57(t，2H)，4.01(t，2H)，6.93(d，2H)，7.57(d，2H)。
1-2：4-(5-苯氧基-戊氧基)-苯基氰(6)
将100g(1.1mol)的苯酚添加并溶解在1L的N，N-二甲基甲酰胺中，并且将51g(1.3mol)的氢氧化钠慢慢地添加到该溶液中。该混合物在50℃下加热，并且随后搅拌1小时。在相同的温度下，将在制备例子1-1中获得的246g(1.1mol)的4-(5-氯戊氧基)-苯基氰化合物(4)添加到其中，并且该混合物被加热到70℃，并且随后搅拌4小时。该反应溶液被冷却到室温，并且用乙酸乙酯稀释，并且该有机层用水和氯化钠溶液冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，从甲醇中再结晶，并且在减压下干燥，获得235g(产率：76％)的目标化合物(6)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.56(m，2H)，1.78(m，4H)，3.97-4.08(m，4H)，6.87-6.92(m，3H)，7.11(m，2H)，7.27(m，2H)，7.76(m，2H)。
1-3：4-{5-[4-(4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}苯基氰(8)
1.4L的二氯甲烷被冷却到0℃，并且140g(1.04mol)的氯化铝和76.2ml(0.68mol)的4-氯丁酰氯连续地慢慢地被添加到其中。该混合物搅拌30分钟。将在制备例子1-2中获得191.3g(0.68mol)的4-(5-苯氧基-戊氧基)-苯基氰化合物(6)溶解在600ml的二氯甲烷中，并且该溶液慢慢地一滴一滴地添加到该反应溶液中，并且随后该混合物在室温下被搅拌4小时。该混合物被冷却到0℃，并且随后随着搅拌，1L的水被一滴一滴地添加到其中。该有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和氯化钠溶液冲洗，并且在无水硫酸镁上干燥，并且该溶剂在减压下馏出。该残渣从甲醇中再结晶，并且在减压下干燥，获得240g(产率：91％)的目标化合物(8)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.66-1.90(m，8H)，3.39(t，2H)，3.90(t，2H)，4.03(m，4H)，6.82(m，2H)，7.56(d，2H)，7.92(d，2H)。
1-4：4-{5-[4-(2-溴-4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}-苯基氰(9)
将在制备例子1-3中获得的40g(0.1mol)的4-{5-[4-(4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}苯基氰化合物(8)溶解在400ml的乙酸乙酯中，并且47g(0.2mol)的溴化铜(II)被添加到其中。该混合物在70℃的温度下回流8小时。该反应溶液被冷却到室温，并且随后在该反应中产生的盐被滤出，并且该乙酸乙酯层用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在硫酸镁上干燥，并且随后在减压下干燥，获得47g(产率：98％)的目标化合物(9)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)1.68(m，2H)，1.88(m，4H)，2.54(m，2H)，3.80(m，2H)，4.04(m，4H)，5.43(m，1H)，6.94(m，4H)，7.56(d，2H)，7.99(d，2H)。
1-5：4-(5-{4-[5-(2-氯乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(11)
将在制备例子1-4中获得的48g(0.1mol)的4-{5-[4-(2-溴-4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}-苯基氰化合物(9)添加到400ml的乙醇中，16g(0.21mol)的硫代乙酰胺添加到其中。该混合物在80℃的温度下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并且用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在硫酸镁上干燥，并且在减压下干燥，获得45g(产率：97％)的目标化合物(11)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.63(s，3H)，3.29(t，2H)，3.84(t，2H)，4.03-4.09(m，4H)，7.01(d，2H)，7.10(d，2H)，7.49(d，2H)，7.75(d，2H)。
1-6：4-(5-{4-[5-(2-碘乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(12)
将在制备例子1-5中获得的4-(5-{4-[5-(2-氯丁酰基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(11)和77g(0.515mol)的碘化钠连续地添加到450ml的2-丁酮中，并且该混合物在80℃下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并且用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣在减压下干燥，获得47.6g(产率：87％)的目标化合物(12)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.63(s，3H)，3.39-3.43(m，4H)，4.03-4.10(m，4H)，7.01(d，2H)，7.11(d，2H)，7.49(d，2H)，7.76(d，2H)。
1-7：4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(14)
将在制备例子1-6中获得的550mg(1.03mmol)的4-(5-{4-[5-(2-碘乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(12)和0.42ml(4.13mmol)的异丁胺添加到20ml的乙腈中，并且该混合物在室温下搅拌8小时。该反应溶液用二氯甲烷稀释，并且用纯净水和氯化钠溶液冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣从二氯甲烷和乙醚中再结晶，并且在减压下干燥，获得230mg(产率：47％)的目标化合物(14)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)0.92(d，6H)，1.59(m，2H)，1.79-1.83(m，5H)，2.64(s，3H)，2.73(d，2H)，3.09(m，2H)，3.21(m，2H)，4.04-4.10(m，4H)，7.02(d，2H)，7.10(d，2H)，7.52(d，2H)，7.76(d，2H)。
制备例2：在反应方案2中的化合物(20)的制备
2-1：4-(5-{4-[2-氨基-5-(2-氯乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(16)将在制备例子1-4中的16.9g(36.3mmol)的4-{5-[4-(2-溴-4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}-苯基氰化合物(9)和5.53g(72.6mmol)的硫脲添加到100ml的乙醇中，并且该混合物在80℃下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，添加纯净水用于再结晶，并且在减压下过滤，获得3.3g(产率：21％)的目标化合物(16)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，3.36(m，2H)，3.78(m，2H)，4.01(m，4H)，6.90(m，4H)，7.40(d，2H)，7.58(d，2H)。
2-2：4-(5-{4-[2-氨基-5-(2-碘乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(17)
将在制备例子2-1中获得的3.3g(7.47mmol)的4-(5-{4-[2-氨基-5-(2-氯乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰化合物(16)和4.47g(29.9mmol)的碘化钠顺序地添加到100ml的2-丁酮中，并且该混合物在80℃下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，并且用乙酸乙酯稀释，并且用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣在减压下干燥，获得2.36g(产率：59％)的目标化合物(17)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，3.36(m，2H)，3.89(m，2H)，4.02(m，4H)，6.90(m，4H)，7.40(d，2H)，7.58(d，2H)。
2-3：4-(5-{4-[2-氨基-5-(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(18)
将在制备例2-2中获得的2.36g(4.42mmol)的4-(5-{4-[2-氨基-5-(2-碘乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰化合物(17)和1.23ml(8.85mmol)的三乙胺，和0.39ml(4.42mmol)的吗啉添加到50ml的乙腈中，并且该混合物在80℃下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，用二氯甲烷稀释，并且用纯净水和氯化钠溶液冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝7∶5∶1比例的混合溶剂分离，并且在减压下干燥，获得890mg(产率：40％)的目标化合物(18)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.39(m，4H)，2.50(m，2H)，2.86(m，2H)，3.58(m，4H)，4.01(m，4H)，6.91(m，4H)，7.43(m，2H)，7.60(m，2H)。
2-4：4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(20)
将在制备例2-3中获得的770mg(1.6mmol)的4-(5-{2-氨基-5-(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰化合物(18)和130mg(3.3mmol)的氢化钠添加到50ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并且该混合物在室温下搅拌30分钟。在相同的温度下向该反应溶液中加入0.25ml(4.1mmol)的碘代甲烷，并且该混合物搅拌30分钟。该混合物用乙酸乙酯稀释，并用纯净水冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝15∶5∶1比例的混合溶剂分离，并且在减压下干燥，获得410mg(产率：20％)的目标化合物(20)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.38(m，4H)，2.51(m，2H)，2.81(s，3H)，2.85(m，2H)，3.59(m，4H)，4.01(m，4H)，6.91(m，4H)，7.43(m，2H)，7.60(m，2H)。
制备例3：在反应方案3中的化合物(22)的制备
3-1：4-(5-{4-[2-N，N-二甲氨基-5-(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(22)
将在制备例2-4中获得的920mg(1.8mmol)的4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰化合物(20)和110mg(2.7mmol)的氢化钠添加到50ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并且随后该混合物在室温下搅拌30分钟。在相同温度下向该反应溶液中添加0.12ml(2.0mmol)的碘代甲烷，并且该混合物搅拌30分钟。该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用纯净水冲洗。有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝15∶5∶1比例的混合溶剂分离，并且在减压下干燥，获得592mg(产率：63％)的目标化合物(22)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，2.38(m，4H)，2.49(m，2H)，2.85(m，2H)，2.99(s，6H)，3.58(m，4H)，4.00(m，4H)，6.93(m，4H)，7.44(d，2H)，7.59(d，2H)。
制备例4：在反应方案4中化合物(24)的制备
4-1：4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(24)
将在制备例2-3中获得的770mg(1.6mmol)的4-(5-{4-[2-氨基-5(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰化合物(18)和130mg(3.3mmol)的氢化钠添加到50ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并且随后该混合物在室温下搅拌30分钟。在相同温度下向该反应溶液中添加0.22ml(1.72mmol)的二溴乙醚，并且该混合物搅拌3小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用纯净水冲洗。有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用己烷∶乙酸乙酯＝1∶2比例的混合溶剂分离，并且在减压下干燥，获得80mg(产率：63％)的目标化合物(24)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，2.38(m，4H)，2.49(m，2H)，2.85(m，2H)，2.99(s，6H)，3.58(m，4H)，4.00(m，4H)，6.93(m，4H)，7.44(d，2H)，7.59(d，2H)。
制备例5：在反应方案5中的化合物(14a)的制备
5-1：4-[5-(4-{5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苯基氰(25)
将在制备例1-6中获得的2.74g(5.16mmol)的4-(5-{4-[5-(2-碘代乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(12)和3.82g(20.6mmol)的酞酰亚胺钾添加到30ml的二甲基亚砜中，并且随后该混合物在室温下搅拌12小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用纯净水冲洗。有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用己烷∶乙酸乙酯＝2∶1比例的混合溶剂分离，并且在减压下干燥，获得1.0g(产率：35％)的目标化合物(25)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.59(m，6H)，1.80(m，4H)，2.60(s，3H)，3.25(m，2H)，3.74(m，2H)，3.95-4.11(m，4H)，6.78(d，2H)，7.12(d，2H)，7.37(d，2H)，7.77(m，6H)。
5-2：4-(5-{4-[5-(2-氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(26)
将在制备例5-1中获得的800mg(1.45mmol)的4-[5-(4-{1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-2-甲基-噻唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苯基氰化合物(25)和290mg(5.80mmol)的水合联氨添加到10ml的甲醇中，并且该混合物在65℃下回流12小时。该混合物用二氯甲烷稀释，并且用纯净水冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣在减压下干燥，获得300mg(产率：49％)的目标化合物(26)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.59(m，2H)，1.80(m，4H)，2.61(s，3H)，2.79(m，2H)，2.90(m，2H)，4.02-4.11(m，4H)，6.98(d，2H)，7.10(d，2H)，7.51(d，2H)，7.76(d，2H)。
5-3：4-(5-{4-[5-(2-异丁酰基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(14a)
将在制备例5-2中获得的300mg(0.71mmol)的4-(5-{4-[5-(2-氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(26)添加到10ml的二氯甲烷中，并且该混合物被冷却到0℃，其中添加0.08ml(0.78mmol)的异丁酰氯。在混合物中，添加0.11ml(0.78mmol)的三乙胺，并且该混合物在室温下搅拌2小时。该反应溶液用二氯甲烷稀释，并且用纯净水冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣在减压下干燥，获得150mg(产率：43％)的目标化合物(14a)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)0.97(d，6H)，1.58(m，2H)，1.83(m，4H)，2.30(m，1H)，2.62(s，3H)，2.96(m，2H)，3.25(m，2H)，4.03-4.10(m，4H)，6.98(d，2H)，7.11(d，2H)，7.51(d，2H)，7.76(d，2H)，7.97(m，1H)。
制备例6：在反应方案6中的化合物(29)的制备
6-1：4-(5-{4-[5-(2-异丁酰基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(14b)
将在制备例1-6中获得的550mg(1.03mmol)的4-(5-{4-[5-(2-碘乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(12)和0.42ml(4.13mmol)的异丁胺添加到20ml的乙腈中，并且该混合物在室温下搅拌8小时。该反应溶液用二氯甲烷稀释，并且用纯净水和氯化钠溶液冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣从二氯甲烷和乙醚中再结晶，并且在减压下干燥，获得230mg(产率：47％)的目标化合物(14b)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)0.92(d，6H)，1.59(m，2H)，1.79-1.83(m，5H)，2.64(s，3H)，2.73(d，2H)，3.09(m，2H)，3.21(m，2H)，4.04-4.10(m，4H)，7.02(d，2H)，7.10(d，2H)，7.52(d，2H)，7.76(d，2H)。
6-2：4-{5-[4-(5-{2-[异丁基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯基氰(29)
将在制备例6-1中获得的310mg(0.65mmol)的4-(5-{4-[5-(2-异丁酰基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(14b)添加到20ml的二甲基甲酰胺中，并且该混合物被冷却到0℃。向在该混合物中添加139mg(0.78mmol)的烟酰氯和65mg(1.62mmol)的氢化钠，并且该混合物在室温下冷却8小时。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并且用纯净水冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用乙酸乙酯∶n-己烷∶甲醇＝7∶5∶1比例的洗脱剂纯化，获得200mg(产率：53％)的目标化合物(29)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)0.62(d，3H)，0.86(d，3H)，1.22(s，2H)，1.57(m，2H)，1.79(m，5H)，2.56(s，2H)，2.66(s，1H)，2.98(m，2H)，3.15(m，1H)，3.21(m，1H)，3.42(m，1H)，3.63(m，1H)，4.02(t，2H)，4.09(m，2H)，6.91(d，2H)，6.98(d，2H)，7.09(d，4H)，7.23(d，2H)，8.59(d，2H)。
制备例7：在反应方案7中的化合物(36)的制备
7-1：4-[5-(乙酰基-苯氧基)-戊氧基]-苯基氰(31)
将20g(147mmol)的4-羟苯乙酮溶解在200ml的二甲基甲酰胺中，并且将在制备例1-1中获得的33g(147mmol)的4-(5-氯戊氧基)-苯基氰化合物(4)和7g(176mmol)的氢氧化钠添加到其中。该混合物在100℃下搅拌6小时。该混合物被冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并且用水冲洗。该混合物在无水硫酸镁上干燥，该溶剂在减压下干燥，并且该残渣从50ml的甲醇中再结晶，获得33g(产率：60％)的目标化合物(31)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.56(m，2H)，1.80(m，4H)，2.51(s，3H)，4.08(m，4H)，7.02(d，2H)，7.09(d，2H)，7.75(d，2H)，7.92(d，2H)。
7-2：4-{5-[4-(2-乙氧羰基-乙酰基)苯氧基}戊氧基}-苯基氰(32)
将在制备例7-1中获得的5g(15.46mmol)的4-[5-(乙酰基-苯氧基)-戊氧基]-苯基氰化合物(31)溶解到30ml的二甲基甲酰胺和30ml的四氢呋喃(THF)中，并且将1.24g(77.31mmol)的氢化钠添加到其中。该混合物在室温下搅拌30分钟。将9.4ml的碳酸二乙酯添加到其中，并且该混合物在80℃下搅拌6小时，并且随后被冷却到室温。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水冲洗，并且在无水硫酸镁上干燥，并且该溶剂从其中去除。该残渣通过柱层析法使用乙酸乙酯∶n-正己烷＝1∶2比例的洗脱剂纯化，获得2.63g(产率：43％)的目标化合物(32)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.16(t，3H)，1.57(m，2H)，1.81(m，4H)，4.09-4.11(m，8H)，7.07(d，2H)，7.11(d，2H)，7.75(d，2H)，7.91(d，2H)。
7-3：2-溴-3-{4-[5-(4-氰基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-3-氧-丙酸乙酯(33)
将在制备例7-2中获得的12.12g(37.5mmol)的4-{5-[4-(2-乙氧羰基-乙酰基)苯氧基}戊氧基-苯基氰化合物(32)溶解到200ml的乙酸乙酯中，并且将17g(75mmol)的溴化铜(II)添加到其中。该混合物在70℃下回流8小时。该反应溶液被冷却到室温，并且在该反应中产生的盐被滤出。该乙酸乙酯层用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣从100ml的甲醇中再结晶，获得10g(产率：66％)的目标化合物(33)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.18(t，3H)，1.59(m，2H)，1.82(m，4H)，4.56-4.61(m，6H)，5.46(m，1H)，7.07(d，2H)，7.11(d，2H)，7.75(d，2H)，7.91(d，2H)。
7-4：4-{5-[4-(5-乙氧羰基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]戊氧基}-苯基氰(34)
将在制备例7-3中获得的1.4g(3mmol)的2-溴-3-{4-[5-(4-氰基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-3-氧-丙酸乙酯化合物(33)添加到50ml的乙醇中，并且将450mg(6mmol)的硫代乙酰胺添加到其中。该混合物在80℃下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在硫酸镁上干燥，并且随后在减压下干燥，获得550mg(产率：41％)的目标化合物(34)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)1.28(m，3H)，1.68(m，2H)，1.84(m，4H)，2.75(s，3H)，4.00(m，4H)，4.08(m，2H)，6.91(m，4H)，7.72(d，2H)，7.89(d，2H)。
7-5：4-{5-[4-(5-羧基-2-甲基-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯基氰(35)
将在制备例7-4中获得的550mg(1.22mmol)的4-{5-[4-(5-乙氧羰基-2甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]戊氧基}-苯基氰化合物(34)溶解在20ml的甲醇和20ml的四氢呋喃(THF)中。将20mg(4.88mmol)的氢氧化锂添加到该溶液中，并且该混合物搅拌24小时。在该溶剂去除后，该残渣被溶解在50ml的甲醇和50ml的水中，使用1N的盐酸溶液将pH调节到2左右，并且用二氯甲烷提取，并且该溶剂从其中去除，获得300mg(产率：58％)的目标化合物(35)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.68(brs，3H)，4.05(m，4H)，6.98(m，4H)，7.70(m，2H)，7.83(m，2H)。
7-6：4-(5-{4-[5-(3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(36)
将在制备例7-5中获得的420mg(0.99mmol)的4-{5-[4-(5-羧基-2甲基-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯基氰化合物(35)溶解在20ml的二氯甲烷中，并且将0.26ml(1.19mmol)的N-甲基吗啉和0.16ml(1.19mmol)的氯甲酸异丁酯添加到其中。该混合物在室温下搅拌30分钟。将0.26ml(2.39mmol)的3-氨丙基咪唑添加到其中，并且随后该混合物被搅拌6小时。该混合物用二氯甲烷稀释，用水冲洗，并且在无水硫酸镁上干燥。该残渣通过柱层析法使用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1比例的洗脱剂分离，获得200mg(产率：38％)的目标化合物(36)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.56(m，2H)，1.76(m，6H)，2.12(brs，3H)，3.35(m，2H)，3.90(m，2H)，4.01(m，4H)，6.80(m，2H)，6.94(m，4H)，7.25(m，2H)，7.56(m，1H)，7.75(m，1H)，7.84(m，1H)。
例子1：N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苄脒(1)的制备
将在制备例1-7中获得的100mg(0.21mmol)的4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(14)添加到10ml的乙醇中，并且将0.12ml(0.84mmol)的三乙胺和58mg(0.84mmol)的盐酸羟胺添加到其中。该混合物在80℃随着搅拌回流8小时。该混合物在减压下馏出，用二氯甲烷稀释，用水冲洗，并且在无水硫酸镁上干燥。在减压下将该溶剂馏出后，该残渣通过柱层析法使用乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇＝5∶5∶1的比例分离，并且在减压下干燥，获得上述目标化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)0.86(d，6H)，1.60(m，2H)，1.80(m，5H)，2.60(s，3H)，2.73(m，2H)，2.94(m，2H)，3.34(m，2H)，4.01(m，4H)，5.72(s，2H)，6.93(m，4H)，7.57(m，4H)，9.45(s，1H)。
例子2：4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苄脒的制备
将在制备例1-7中获得的100mg(0.21mmol)的4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(14)添加到10ml的过量的氢氧化物/甲醇溶液中，并且该混合物在室温下搅拌24小时。该反应溶剂在减压下馏出。该残渣在2ml的乙醇中溶解，将10ml的氨水/乙醇溶液添加到其中。该混合物被放入密封试管中，并且在50℃下进行反应40小时。在减压下将该反应溶液馏出后，并且该残渣通过柱层析法使用氯仿∶甲醇＝4∶1的比例纯化，并且在减压下干燥，获得上述目标化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)0.85(d，6H)，1.58(m，2H)，1.79(m，5H)，2.59(s，3H)，2.71(m，2H)，2.92(m，2H)，3.32(m，2H)，4.01(m，4H)，6.93(m，4H)，7.57(m，4H)，9.09(brs，3H)。
例子3至44：
以与制备例1-7中的相同方法获得的化合物(14)在例子1中用相同的方法制备，获得了目标化合物。
表1显示了目标化合物的1H-NMR数据。
[表1]
  例子   化学名   1H-NMR   溶剂
  3   N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.52(m，2H)，1.58(m，6H)，1.79(m，4H)，2.50(d，2H)，2.60(s，3H)，2.98(d，2H)，3.38(m，4H)，4.02(m，4H)，5.73(s，2H)，6.93-7.00(m，4H)，7.48-7.60(m，4H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  4   N-羟基-4-[5-(4-{2-甲基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.58-1.60(m，2H)，1.79-1.81(m，4H)，2.31-2.33(m，6H)，2.51-2.68(m，2H)，2.61(s，3H)，2.76(m，2H)，2.95(m，2H)，3.53(m，4H)，4.01-4.04(m，4H)，5.73(s，2H)，6.94-7.00(m，4H)，7.51(d，2H)，7.60(d，2H)   DMSO-dδ
  5   N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-咪唑-1-基-丙胺)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.23(m，2H)，1.60(m，2H)，1.81(m，6H)，1.91(m，2H)，2.61(s.3H)，2.82(m，2H)，3.02(m，2H)，4.02(m，4H)，6.91-7.00(m，5H)，7.15(s，1H)，7.51(d，2H)，7.59(d，2H)，7.85(d，1H)   DMSO-dδ
  6   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丙基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.05(d，6H)，1.63(m，2H)，1.81-1.85(m，4H)，2.65(s，3H)，2.85-2.89(m，3H)，3.06-3.08(m，2H)，3.94-3.97(m，4H)，4.84(brs，2H)，6.34(brs，1H)，6.85-6.89(m，4H)，7.46-7.51(m，4H)   CDCl3
  7   N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-异丙氧基-丙基氨基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基}-戊氧基]-苄脒   1.05(d，5H)，1.65(m，2H)，1.79-1.84(m，6H)，2.64(s，3H)，2.77(t，2H)，2.91(t，2H)，3.15(t，2H)，3.40(1，2H)，3.50(m，1H)，3.94-3.97(m，4H)，4.93(brs，2H)，6.54(brs，1H)，6.84-6.88(m，4H)，7.45(m，4H)   CDCl3
  8   N-羟基-4-(5-{4-[5-[2-丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-N-羟基-苄脒   0.85(1，3H)，1.29-1.35(m，6H)，1.58(m，2H)，1.78(m，4H)，2.60(s，3H)，2.72(m，2H)，2.93(m，2H)，4.02(m，4H)，5.72(s，2H)，6.91-6.97(m，4H)，7.49-7.58(m，4H)   DMSO-dδ
  9   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.64(m，2H)，1.86(m，4H)，2.66(s，3H)，3.30(t，2H)，4.01-4.14(m，6H)，6.89-7.77(m，11H)   CDCl3
  10   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-环己基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   0.98-1.01(m，2H)，1.13-1.63(m，3H)，1.58-1.70(m，6H)，1.78-1.80(m，6H)，2.40(m，1H)，2.60(s，3H)，2.79(m，2H)，2.95(m，2H)，4.01-4.04(m，4H)，5.72(s，2H)，6.93-7.00(m，4H)，7.50(d，2H)，7.60(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  11   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒 0.93(t，6H)，1.59(m，2H)，1.79(m，4H)，2.49(m，6H)，2.59(s，3H)，2.92(m，2H)，4.02-4.04(m，4H}，5.72(s，2H)，6.93-6.70(m，4H)，7.48-7.82(m，4H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  12   N-羟基-4-(5-{4-[5-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基]-戊氧基}-苄脒   1.59(m，2H)，1.79(m，4H)，2.55-2.59(m，4H)，2.60(s，3H)，2.75(m，2H)，2.95(m，2H)，3.41-3.43(m，4H)，4.01-.04(m，4H)，5.72(s，2H)，6.93-7.00(m，4H)，7.50(d，2H)，7.59(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  13   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-[二异丙基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基]-戊氧基}-苄脒   1.29-1.42(m，12H)，1.65(m，2H)，1.84-1.89(m，4H)，2.71(s，3H)，2.93(m，2H)，3.52(m，2H)，3.64(m，2H)，4.00-4.04(m，4H)，6.92(m，4H)，7.46(d，2H)，7.78(d，2H)   CDCl3
  14   N-羟基-4-[5-(4-[5-(4-{5-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基]-戊氧基)-苄脒   1.03(d，5H)，1.60-1.63(m，4H)，1.78-1.80(m，4H)，2.47-2.50(m，2H)，2.60(s，3H)，2.74(m，2H)，2.98(m，2H)，3.52-3.58(m，2H)，4.02-4.04(m，4H)，5.72(s，2H)，6.93-7.00(m，4H)，7.48(d，2H)，7.58(d，2H)，9，46(s，1H)   DMSO-dδ
  15   N-羟基-4-(5-{4-(5-{4-[2-(2-二甲基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基]-戊氧基}-苄脒   1.58(m，2H)，1.78-1.81(m，4H)，2.50-2.55(m，2H)，2.60(s，3H)，2.62(m，4H)，2.67(m，4H)，2.98(m，2H)，4.02-4.04(m，4H)，5.72(s，2H)，6.93-7.00(m，4H)，7.49(d，2H)，7.58(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  16   N-羟基-4-(5-{4-[2-氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基]-戊氧基}-苄脒   1.59(m，2H)，1.79(m，4H)，2.91(m，2H)，3.34(m，6H)，3.63(m，4H)，4.03(m，4H)，5.76(s，2H)，6.93(m，4H)，7.43(d，2H)，7.59(d，2H)，9.53(brs，1H)   DMSO-dδ
  17   N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.57(m，2H)，1.78(m，4H)，2.09(s，6H)，2.60(s，3H)，3.22-3.34(m，8H)，4.02(m，4H)，6.98(d，2H)，7.11(d，2H)，7.50(d，2H)，7.76(d，2H)   DMSO-dδ
  18   N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.63(m，2H)，1.83(m，4H)，2.49(m，4H)，2.59(m，2H)，2.65(s，3H)，3.03(m，2H)，3.71(m，4H)，3.98(m，4H)，4.95(brs，1H)，6.85-6.91(d-d，4H)，7.44-7.47(d-d，4H)   CDCl3
  19   N-羟基-4-[5-(4-{2-甲基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.64(m，2H)，1.83(m，4H)，2.29(s，3H)，2.58-2.63(m，10H)，2.64(s，3H)，2.99(m，2H)，3.98(m，4H)，4.85(brs，1H)，6.85-6.89(d-d，4H)，7.43-7.71(d-d，4H)   CDCl3
  20   N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒   1.59(m，2H)，1.80(m，4H)，2.60(3，3H)，2.66(m，4H)，2.73(m，2H)，2.94(m，2H)，3.19(s，6H)，3.35(m，4H)，4.03(m，4H)，5.73(s，2H)，6.92(d，2H)，6.99(d，2H)，7.49(d，2H)，7.60(d，2H)，9.45(s，1H)   DMSO-dδ
  21   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒 1.06(m，9H)，1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.61(s，3H)，2.80(m，2H)，2.98(m，2H)，4.03(m，4H)，6.91-7.01(m，4H)，7.50-7.82(m，4H)   DMSO-dδ
  22   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   0.86(d，6H)，1.59(m，2H)，1.80(m，5H)，2.60(s，3H)，2.73(m，2H)，2.94(m，2H)，3.34(m，2H)，4.02(m，4H)，5，72(s，2H)，6.93(m，4H)，7.49-7.60(m，4H)，9.45(s，2H)   DMSO-dδ
  23   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.65(m，2H)，1.88(m，4H)，2.10(m，2H)，2.92(m，4H)，3.43(m，2H)，4.04(m，8H)，6.90-7.00(m，4H)，7.37(m，1H)，7.57-7.60(m，4H)，8.24(d，1H)，8.63(d，1H)，9.14(s，1H)   CDCl3
  24   N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.70(m，2H)，1.89(m，4H)，2.81(s，3H)，2.86(m，2H)，3.01-3.22(m，8H)，3.46(m，2H)，4.05(m，4H)，6.95-6.97(m，4H)，7.53-7.59(m，4H)，7.76(m，1H)，8.35(d，1H)，8.64(d，1H)，9.16(s，1H)   CDCl3
  25   N-羟基-4-(5-{4-[2-吡啶-3-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.60(m，2H)，1.82(m，4H)，2.51-2.93(m，4H)，3.35-3.41(m，8H)，4.08(m，4H)，6.97-7.08(m，4H)，7.55(m，1H)，7.66-7.85(m，4H)，8.31(d，1H)，8.68(d，1H)，9.10(s，1H)   DMSO-dδ
  26   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒 1.60(m，2H)，1.82(m，4H)，3.54(m，2H)，4.07(m，4H)，4.53(1，2H)，6.99-7，17(m，5H)，7.53-7.75(m，6H)，7.85(m，1H)，8.30(d，1H)，8.71(m，1H)，9.07(s，1H)   DMSO-dδ
  27   N-羟基-4-(5-{4-[2-异丙基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.32(d，6H)，1.58(m，2H)，1.78(m，4H)，2.39(m，4H)，2.52(m，2H)，2.98(m，2H)，3.25(m，1H)，3.57(m，4H)，4.04(m，4H)，5.72(s，2H)，6.98(m，4H)，7.50(d，2H)，7.59(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  28   N-羟基-4-[5-(4-{2-异丙基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.32(d，6H)，1.56(m，2H)，1.80(m，4H)，2.22(s，3H)，2.49(m，10H)，2.97(m，2H)，3.22(m，1H)，4.04(m，4H)，5.72(s，2H)，6.96(m，4H)，7.50(d，2H)，7.59(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  29   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-异丙基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.31(d，6H)，1.59(m，2H)，1.79(m，4H)，3.27(m，5H)，4.04(m，4H)，5.71(s，2H)，6.88(s，1H)，6.98(m，4H)，7.14(s，1H)，7.40(d，2H)，7.58(d，2H)，7.81(d，1H)，9.45(s，1H)   DMSO-dδ
  30   N-羟基-4-[5-(4-(2-异丙基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.32(d，6H)，1.58(m，2H)，1.79(m，4H)，2.32(m，6H)，2.60(m，2H)，2.81(m，2H)，2.99(m，2H)，3.23(m，1H)，3.52(m，4H)，4.03(m，4H)，5.71(s，2H)，6.98(m，4H)，7.53(m，4H)   DMSO-dδ
  31   N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙胺基)-乙基]-2-异丙基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.32(d，6H)，1.57(m，2H)，1.81(m，6H)，2.43(m，2H)，2.74(m，2H)，2.94(m，2H)，3.22(m，1H)，4.01(m，6H)，5.71(s，2H)，6.87(s，1H)，6.99(m，4H)，7.12(s，1H)，7.57(m，4H)，7.82(d，1H)   DMSO-dδ
  32   N-羟基-4-(5-{4-[2-异丙基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.32(d，6H)，1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.60(m，10H)，2.97(m，2H)，3.22(m，1H)，4.01(m，4H)，6.70(s，2H)，6.92(d，2H)，6.98(d，2H)，7.47(d，2H)，7.59(d，2H)，9.44(s，1H)   DMSO-dδ
  33   N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.21(m，2H)，1.42(m，4H)，1.59(m，2H)，1.62(m，1H)，1.79(m，6H)，2.02(m，2H)，2.50(m，4H)，2.90(m，1H)，2.98(m，2H)，3.56(m，4H)，4.02(m，4H)，5.73(s，2H)，6.93(d，2H)，6.99(d，2H)，7.49(d，2H)，7.57(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  34   N-羟基-4-[5-(4-{2-环己基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.22(m，1H)，1.42(m，4H)，1.58(m，2H)，1.68(m，1H)，1.79(m，6H)，2.04(m，2H)，2.14(m，4H)，2.50(m，7H)，2.90(m，1H}，2.97(m，2H)，3.45(m，2H)，4.01(m，4H)，5.72(m，2H)，5.92(d，2H)，6.98(d，2H)，7.48(d，2H)，7.57(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  35   N-羟基-4-[5-(4-{2-环己基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.23(m，1H)，1.42(m，4H)，1.57(m，2H)，1.68(m，1H)，1.79(m，6H)，2.02(m，2H)，2.33(m，6H)，2.60(m，2H)，2.80(m，2H)，2.91(m，1H)，2.98(m，2H)，3.52(m，4H)，4.02(m，4H)，5.72(m，2H)，6.90(d，2H)，6.98(d，2H)，7.50(d，2H)，7.58(d，2H)，9.47(s，1H)   DMSO-dδ
  36   N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.25(m，1H)，1.42(m，4H)，1.58(m，2H)，1.67(m，1H)，1.79(m，6H)，2.01(m，2H)，2.56(m，2H)，2.60(m，4H)，2.67(m，4H)，2.90(m，1H)，2.96(m，2H)，4.01(m，4H)，5.72(s，2H)，6.91(d，2H)，6.99(d，2H)，7.47(d，2H)，7.58(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  37   N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-二甲基氨基--乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.21(m，2H)，1.42(m，4H)，1.57(m，2H)，1.67(m，1H)，1.78(m，6H)，2.02(m，2H)，2.15(s，6H)，2.45(t，2H)，2.90(m，1H)，2.93(1，2H)，4.01(m，4H)，5.73(s，2H)，6.93(d，2H)，6.98(d，2H)，7.49(d，2H)，7.58(d，2H)，9.47(s，1H)   DMSO-dδ
  38   N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-二丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   0.79(m，6H)，1.22(m，1H)，1.32(m，4H)，1.35(m，4H0，1.58(m，2H)，1.66(m，1H)，1.76(m，7H)，2.00(m，2H)，2.33(m，3H)，2.80(m，2H)，2.92(m，3H)，4.01(m，4H)，5.72(s，2H)，6.90(d，2H)，6.97(d，2H)，7.47(d，2H)，7.57(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  39   N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-环丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   0.20(m，2H)，0.33(m，2H)，1.22(m，2H)，1.42(m，4H)，1.58(m，2H)，1.65(m，1H)，1.79(m，6H)，2.04(m，3H)，2.80(s，2H)，2.96(m，2H)，4.02(m，4H)，5.72(s，2H)，6.90(d，2H)，6.96(d，2H)，7.49(d，2H)，7.58(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  40   N-羟基-4-[5-(4-{2-氨基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.58(m，1H)，1.79(m，4H)，2.35(m，6H)，2.69(m，2H)，2.78(m，4H)，3.54(m，4H)，4.01(m，4H)，5.71(s，2H)，6.93(m，4H)，7.44(d，2H)，7.59(d，2H)   DMSO-dδ
  41   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，2.41(m，4H)，2.55(m，2H)，3.06(m，2H)，3.59(m，4H)，4.02(m，4H)，7.01(m，4H)，7.57(m，7H)，7.92(m，2H)   DMSO-dδ
  42   N-羟基-4-(5-{4-[2-乙基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.28(t，3H)，1.59(m，2H)，1.79(m，4H)，2.39(m，4H)，2.49(m，2H)，2.92(q，2H)，2.98(t，2H)，3.56(1，4H)，4.01(q，4H)，5.70(s，2H)，6.92(d，2H)，6.98(d，2H)，7.49(d，2H)，7.57(d，2H)，9.43(s，1H)   DMSO-dδ
  43   N-羟基-4-(5-{4-[2-乙基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.28(m，3H)，1.57(m，2H)，1.79(m，5H)，2.50(m，2H)，2.54(d，1H)，2.60(m，2H)，2.66(m，2H)，2.91(m，4H)，3.16(d，2H)，4.00(m，4H)，5.70(s，2H)，6.91(d，2H)，6.98(d，2H)，7.47(d，2H)，7.58(d，2H)，9.43(s，1H)   DMSO-dδ
  44   N-羟基-4-(4-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-丁氧基)-苄脒   1.89(m，4H)，2.39(m，4H)，2.50(m，2H)，2.60(s，3H)，2.98(t，2H)，3.57(t，4H)，4.08(m，4H)，5.71(s，2H)，6.94(d，2H)，6.99(d，2H)，7.49(d，2H)，7.58(d，2H)，9.45(s，1H)   DMSO-dδ
例子45和46：
以与制备例2-4中的相同方法获得的化合物(20)在例子2中用相同的方法制备，获得了目标化合物。
表2显示了该目标化合物的1H-NMR数据。
[表2]
  例子   化学名   1H-NMR   溶剂
  45   4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.20(m，2H)，1.41(m，4H)，1.59(m，2H)，1.62(m，1H)，1.76(m，6H)，2.01(m，2H)，2.49(m，4H)，2.90(m，1H)，2.98(m，2H)，3.58(m，4H)，4.02(m，4H)，6.93(d，2H)，6.99(d，2H)，7.49(d，2H)，7.57(d，2H)，9.10(brs，3H)   DMSO-dδ
  46   4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.59(m，2H)，1.81(m，4H)，2.40(m，4H)，2.60(s，3H)，2.96(m，2H)，3.31(m，2H)，3.57(m，4H)，4.10(m，4H)，6.90(d，2H)，7.16(d，2H)，7.49(d，2H)，7.80(d，2H)，9.09(brs，3H)   DMSO-dδ
例子47和51：
以与制备例2-4中的相同方法获得的化合物(20)在例子1中用相同的方法制备，获得了目标化合物。
表3显示了目标化合物的1H-NMR数据。
[表3]
  例子   化学名   1H-NMR   溶剂
  47   N-羟基-4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，   1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，2.39(m，4H)，2.50(m，2H)，2.81(s，3H)，2.84(m，2H)，3.58(m，4H)，4.00(m，4H)，5.74(brs，2H)，6.92(m，4H)，7.27(m，1H)，7.44(m，2H)，7.59(m，2H)，9.47(brs，1H)   DMSO-dδ
  48   N-羟基-4-[5-(4-{2-甲氨基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯   1.59(m，2H)，1.80(m，4H)，2.50(s，3H)，2.79(m，6H)，2.85(s，3H)，3.38(m，6H)，4.01(m，4H)，5.75(brs，2H)，6.92(m，4H)，7.43(m，2H)，7.60(m，2H)，9.46(brs，1H)   DMSO-dδ
  氧基)-戊氧基]-苄脒
  49   N-羟基-4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.58(m，2H)，1.79(m，4H)，2.60(m，4H)，2.65(m，4H)，2.78(m，4H)，3.33(s，3H)，5.71(s，2H)，6.93(m，4H)，7.43(d，2H)，7.58(d，2H)，9.44(s，1H)   DMSO-dδ
  50   N-羟基-4-[5-(4-{2-甲氨基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.53(m，2H)，1.79(m，4H)，2.30(m，4H)，2.55(m，4H)，2.71(m，2H)，2.79(m，4H)，3.34(s，3H)，3.52(m，4H)，4.00(m，4H)，5.71(s，2H)，6.94(m，4H)，7.46(d，2H)，7.59(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  51   N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙胺基)-乙基]-2-甲氨基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.58(m，2H)，1.78(m，6H)，2.42(m，2H)，2.66(m，2H)，2.78(m，4H)，3.34(s，3H)，4.01(m，4H)，5.71(s，2H)，6.86(s，1H)，6.94(m，4H)，7.13(s，1H)，7.25(d，1H)，7.44(d，2H)，7.58(d，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
例子52：
以与制备例2-4中的相同方法获得的化合物(20)在例子2中用相同的方法制备，获得了目标化合物。
表4显示了该目标化合物的1H-NMR数据。
[表4]
  例子   化学名   1H-NMR   溶剂
  52   4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-   1.58(m，2H)，1.78(m，4H)，2.40(m，4H)，2.49(m，2H)，2.80(s，3H)，2.84(m，2H)，3.58(m，4H)，4.01(m，4H)，6.92(m，4H)，7.27(m，1H)，7.44(m，2H)，7.59(m，2H)，9.09(brs，3H)   DMSO-dδ
  戊氧基)-苄脒
例子53至58：
以与制备例3-1中的相同方法获得的化合物(22)在例子1中用相同的方法制备，获得了目标化合物。
表5显示了目标化合物的1H-NMR数据。
[表5]
  例子   化学名   1H-NMR   溶剂
  53   N-羟基-4-(5-{4-[2-二甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.58(m，2H)，1.79(m，4H)，2.38(m，4H)，2.48(m，2H)，2.86(t，2H)，3.00(s，6H)，3.57(m，4H)，4.01(m，4H)，5.71(s，2H)，6.94(m，4H)，7.45(d，2H)，7.58(d，2H)，9.45(s，1H)   DMSO-dδ
  54   N-羟基-4-(5-{4-[2-二甲氨基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.58(m，2H)，1.79(m，4H)，2.51(m，2H)，2.61(m，4H)，2.66(m，4H)，2.59(m，2H)，3.00(s，6H)，4.01(m，4H)，5.71(s，2H)，6.95(m，4H)，7.44(d，2H)，7.59(d，2H)，9.44(s，1H)   DMSO-dδ
  55   N-羟基-4-(5-{4-[2-(异丁酰基-甲基-氨基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.15(d，6H)，1.58(m，2H)，1.79(m，4H)，2.40(m，4H)，2.78(m，1H)，2.97(m，2H)，3.33(s，3H)，3.57(m，4H)，3.59(m，2H)，4.01(m，4H)，5.71(s，2H)，6.93(d，2H)，6.99(d，2H)，7.61(d，2H)，7.60(d，2H)，9.44(s，1H)   DMSO-dδ
  56   N-羟基-4-(5-{4-[2-[苯甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-5-(2-吗   1.57(m，2H)，1.78(m，4H)，2.37(m，8H)，2.49(m，2H)，2.83(m，2H)，3.16(m，2H)，3.53(m，10H)，3.98(m，4H)，4.66(s，2H)，5.72(s，2H)，6.96(m，4H)，7.27(m，1H)，7.33(m，4H)，7.43(m，2H)，7.66(m，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
  啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒
  57   N-羟基-4-(5-{4-[2-二乙基氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.15(m，6H)，1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，2.38(m，4H)，2.48(m，2H)，2.83(m，2H)，3.40(m，4H)，3.57(m，4H)，4.02(m，4H)，5.71(s，2H)，6.94(m，4H)，7.45(d，2H)，7.58(d，2H)，9.45(s，1H)   DMSO-dδ
  58   N-羟基-4-(5-{4-[2-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，2.39(m，4H)，2.49(m，2H)，2.84(m，2H)，3.27(s，6H)，3.56(m，12H)，4.01(m，4H)，5.71(s，2H)，6.93(m，4H)，7.43(d，2H)，7.59(d，2H)，9.44(s，1H)   DMSO-dδ
例子59至63：
以与制备例4-1中的相同方法获得的化合物(24)在例子1中用相同的方法制备，获得了目标化合物。
表6显示了该目标化合物的1H-NMR数据。
[表6]
  例子   化学名   1H-NMR   溶剂
  59   N-羟基-4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.43(m，4H)，3.32(m，8H)，3.58(m，8H)，4.05(m，4H)，5.71(brs，2H)，6.92(m，4H)，7.43(m，2H)，7.59(m，2H)，9.45(brs，1H)   DMSO-dδ
  60   N-羟基-4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.88(m，8H)，2.85(m，2H)，3.33(m，6H)，3.70(m，4H)，4.02(m，4H)，5.71(s，2H)，6.95(m，4H)，7.44(d，2H)，7.59(d，2H)，9.44(s，1H)   DMSO-dδ
  61   N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吗啉-4-基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.58(m，2H)，1.78(m，4H)，2.41(s，3H)，2.51(m，5H)，2.75(m，3H)，2.88(m，2H)，3.08(m，6H)，3.70(m，4H)，4.01(m，4H)，6.96(m，4H)，7.45(d，2H)，7.69(d，2H)   DMSO-dδ
  62   N-羟基-4-[5-(4-{2-吗啉-4-基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒   1.59(m，2H)，1.79(m，4H)，2.30(m，4H)，2.50(m，4H)，2.97(m，2H)，3.37(m，4H)，3.50(m，6H)，3.71(t，4H)，4.01(t，4H)，5.70(d，2H)，6.94(m，4H)，7.42(d，2H)，7.51(d，2H)，7.58(d，2H)，9.44(s，1H)   DMSO-dδ
  63   N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-哌啶-1-基-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.38(m，2H)，1.49-1.56(m，6H)，1.76(m，4H)，2.37-2.49(m，8H)，2.98(m，2H)，3.54(m，4H)，3.57(m，2H)，3.99(m，8H)，6.90-6.97(m，4H)，7.47-7.56(m，4H)   DMSO-dδ
例子64：
以与制备例4-1中的相同方法获得的化合物(24)在例子2中用相同的方法制备，获得了目标化合物。
表7显示了目标化合物的1H-NMR数据。
[表7]
  例子   化学名   1H-NMR   溶剂
  64   4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   1.59(m，2H)，1.80(m，4H)，2.43(m，4H)，3.32(m，8H)，3.598(m，8H)，4.05(m，4H)，6.92(m，4H)，7.42(m，2H)，7.59(m，2H)，9.10(brs，3H)   DMSO-dδ
例子65：
以与制备例5-3中的相同方法获得的化合物(14a)在例子1中用相同的方法制备，获得了目标化合物。
表8显示了该目标化合物的1H-NMR数据。
[表8]
  例子   化学名   1H-NMR   溶剂
  65   N-羟基-(5-{4-[5-(2-异丁酰基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒   0.97(d，6H)，1.59(m，2H)，1.80(m，4H)，2.30(m，1H)，2.62(s，3H)，2.97(m，2H)，3.26(m，2H)，4.03(m，4H)，5.71(s，2H)，6.97(m，4H)，7.50(d，2H)，7.59(d，2H)，7.96(m，1H)，9.45(s，1H)   DMSO-dδ
例子66至68：
以与制备例6-2中的相同方法获得的化合物(29)在例子1中用相同的方法制备，获得了目标化合物。
表9显示了该目标化合物的1H-NMR数据。
[表9]
  例子   化学名   1H-NMR   溶剂
  66   N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[异丁基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒   0.62(d，3H)，0.86(d，3H)，1.22(s，3H)，1.57(m，2H)，1.79(m，6H)，2.56(s，2H)，2.66(s，1H)，2.98(m，2H)，3.15(m，1H)，3.21(m，1H)，3.42(m，1H)，3.63(m，1H)，4.02(t，2H)，4.09(m，2H)，5.72(s，2H)，6.91(d，2H)，6.98(d，2H)，7.09(d，4H)，7.23(d，2H)，8.59(d，2H)，9.45(s，1H)   DMSO-dδ
  67   N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[环丙基-(吡啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-2-异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒   0.37(m，2H)，0.44(m，2H)，1.33(d，6H)，1.58(m，2H)，1.79(m，4H)，2.70(m，1H)，3.24(m，2H)，3.35(m，2H)，3.68(m，1H)，4.00(m，4H)，5.72(s，2H)，6.90(d，2H)，7.00(m，2H)，7.36(m，2H)，7.59(m，4H)，8.63(m，2H)，9.45(s，1H)   DMSO-dδ
  68   N-羟基-4-{5-[4-(2-环己基-5-{2-[环丙基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒   0.36(m，2H)，0.47(m，2H)，1.22(m，1H)，1.43(m，4H)，1.57(m，2H)，1.66(m，1H)，1.78(m，6H)，2.02(m，2H)，2.77(m，1H)，2.95(m，1H)，3.27(m，2H)，3.70(m，2H)，4.02(m，4H)，5.72(s，2H)，6.90(d，2H)，6.97(m，2H)，7.43(m，1H)，7.59(m，3H)，7.82(m，2H)，8.60(m，2H)，9.46(s，1H)   DMSO-dδ
例子69至72：
以与制备例7-6中的相同方法获得的化合物(36)在例子1中用相同的方法制备，获得了目标化合物。
表10显示了该目标化合物的1H-NMR数据。
[表10]
  例子   化学名   1H-NMR   溶剂
  69   N-羟基-4-{5-4-(5-甲基氨基甲酰-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒   1.57(m，2H)，1.80(m，4H)，2.69(s，6H)，4.03(m，4H)，5.73(brs，2H)，6.97(m，4H)，7.61(m，4H)，9.46(brs，1H)   DMSO-dδ
  70   N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基氨基甲酰-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧   1.04(d，6H)，1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.70(s，3H)，4.02(m，4H)，4.16(m，1H)，5.73(brs，2H)，6.98(m，4H)，7.60(m，4H)，9.46(brs，1H)   DMSO-dδ
  基]-戊氧基}-苄脒
  71   N-羟基-4-{5-[4-(5-{3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒   1.57(m，2H)，1.77(m，6H)，2.11(brs，3H)，3.36(m，2H)，3.91(m，2H)，4.05(m，4H)，5.71(m，2H)，6.80(m，2H)，6.94(m，4H)，7.25(m，2H)，7.56(m，1H)，7.75(m，1H)，7.84(m，1H)，8.30(brs，1H)   DMSO-dδ
  72   N-羟基-4-{5-[4-(2-氨基-5-甲基氨基甲酰-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒   1.57(m，2H)，1.78(m，4H)，2.60(s，3H)，4.01(m，4H)，5.75(brs，2H)，6.914(m，4H)，7.46(m，2H)，7.58(m，2H)，9.48(brs，1H)   DMSO-dδ
实验例1：对破骨细胞分化的抑制效果
本发明的苄脒衍生物对破骨细胞形成和分化过程的效果通过与造骨细胞的共培养进行评估。
1-1：细胞的制备
a)骨髓细胞的制备
从6-8周大的雄性ddY小鼠中将胫骨无菌地切除，通过注射器(21G，Korea GreenCross)收集骨髓细胞。该骨髓细胞在5ml的α-MEM培养基中悬浮(Gibco BRL Co.，添加碳酸氢钠(2.0g/L)，链霉素(100mg/L)和青霉素(100,000单位/ml)，过滤并且随后灭菌)。收集的细胞在600xg下离心5分钟，收集全部数量。为了将该骨髓细胞中的红细胞去除，添加3ml的Tris HCL(0.83％NH4Cl，pH 7.5)并很好的混合。在离心上述细胞后，在该收集的骨髓细胞中的真核细胞的数量被计数并且随后立即用于共培养系统。
b)造骨细胞的制备
从1-2天大的婴儿ICR小鼠中将原祖骨和顶骨无菌地切除，用磷酸盐缓冲溶液(PBS)冲洗并用混合的酶溶液(具有0.2％的胶原酶和0.1％的分散酶)处理(10，10，10，20，20和20分钟)，并且随后该细胞的3-6组包括具有造骨细胞特性的大量细胞被集中收集并用培养基(无血清α-MEM)冲洗。该冲洗过的细胞在包含10％的FBS的α-MEM培养基中培养2-3天。在次培养后，该收集的细胞用于这个实验，并且稀释到1×106细胞/ml的浓度在-70℃下储存。
1-2.破骨细胞分化的测量
a)样品的制备
本发明的苄脒衍生物被溶解在无菌蒸馏水或乙醇中以稀释到所需要的浓度。添加到该细胞培养基的该样品的最终体积确定为1∶1000。
b)通过共培养系统与样品的反应
在上述1-1中制备的骨髓细胞和造骨细胞被共培养用于破骨细胞的分化。骨髓细胞(25,000细胞/cm2)和造骨细胞(10,000细胞/cm2)在使用包含FBS的α-MEM培养基的96-孔板中涂平板，并且随后用该准备实验的样品培养7天。例如地塞米松(10-7M)和维生素D3(10-8M)分化因子同样从培养的第一天被添加到该培养基中。该培养基用新鲜的包含该样品混合物的培养基和分化因子每隔2-3天被更换。
c)破骨细胞分化的评估
1)(TRAP)酒石酸抑制磷酸酯酶(TRAP)染色溶液的制备
作为标记物的TRAP来测定该成熟的破骨细胞是考虑到它对TRAP染色溶液显示阳性反应的特性。该TRAP染色溶液被这样制备，5mg的萘酚AS-MS-磷酸盐(sigma N-4875)作为底层，并且将25mg的着色剂(Fast Red Violet LB salt)溶剂在N，N-二甲基甲酰胺(大约0.5ml)中。将包含50mM的酒石酸(pH5.0)的50ml的0.1N的NaHCO3缓冲溶液添加到其中，并且该混合物在作为染色溶液之前在冰箱中储存。
2)染色方法
该细胞在培养7天后，该培养基从该多孔板中去除，该细胞用PBS冲洗一次，并且随后用包含10％福尔马林的PBS固定2-5分钟。该细胞在乙醇和丙酮(1/1)的混合溶液中再次固定大约1分钟，并且被干燥。随后，该细胞用TRAP染色溶液处理15分钟并用水冲洗并干燥。显示TRAP-阳性反应的具有3个或多个核的破骨细胞在显微镜检查下被计数。每个实验被至少确认三次。相对阴性对照，每个实验组的破骨细胞分化的抑制效果用百分比(％)表示。
表11显示了结果。
[表11]
  例子   对破骨细胞分化的抑制效果(％)1μm   例子   对破骨细胞分化的抑制效果(％)1μm   例子   对破骨细胞分化的抑制效果(％)1μm
  1   61   24   86   48   60.6
  3   90.7   25   65   49   84
  4   72.8   26   24   50   37
  5   93.5   27   81   51   32
  6   59   28   90   53   99.3
  7   48   29   85   54   88
  8   11   30   78   55   69
  9   91.7   31   97   56   100
  10   55   32   97   57   100
  11   70   33   92   58   100
  12   56   34   100   59   58
  13   43   35   100   60   88
  14   100   36   100   61   76
  15   99   37   100   62   43.6
  16   51   38   100   63   99.2
  17   40   39   100   65   29
  18   100   40   24.6   69   90.3
  19   100   41   100   70   84.8
  20   94   42   100   71   90.4
  21   58   43   97.7   72   97.6
  22   61   46   63.4
  23   91   47   89.6
如上面的表11所示，该结果显示本发明的噻唑衍生物取代的苄脒衍生物在非常低的浓度下可以有效的抑制破骨细胞的分化。
实验例2：细胞毒性实验
本发明的苄脒衍生物的细胞毒性效果通过进行以下描述的实验被评估。
该实验物质在适当溶剂中稀释到10-2M浓度。这个物质在用于细胞毒性实验中使用的细胞的适当的培养中被稀释到10-6M浓度，并且以每孔100μl装在96孔板中。在该细胞毒性实验中使用的细胞系以1.0×104细胞/100μl每孔的剂量被涂平板于96孔板上并培养72小时。在结束培养的4小时之前，将溶解在PBS(2mg/ml)中的25μl的MTT[3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-联苯-2H-四唑溴]添加到其中。在反应结束后，该平板被离心，该培养基被丢弃并且添加100μl的DMSO来溶解甲臢。最后，在540nm下测定平板的吸光率。该细胞的存活率用相对对照组的％浓度值表示。
表12中显示了结果。
[表12]
Figure S2007800040825D00511
如表12所示，该结果显示本发明的苄脒衍生物具有低的细胞毒性。
实验例3：由卵巢切除引发的具有骨质疏松症的小鼠模型的骨质疏松症的治疗效果
本发明的每种苄脒衍生物的治疗效果通过切除卵巢的小白鼠进行评估。例子18，19和72的物质在手术4周后给药4周并且例子27，33，36，47，53和59的物质在手术3天后给药29天。随后，通过骨形态计量学观察大腿骨的骨小梁体积(TBV)的变化。
3-1.动物和饲养
在适应环境7天后使用雌性ddY小鼠(6周大，SLC，日本)。实验的动物在每个小鼠的塑料笼子中分配5只，并且提高温度(20-25℃)和湿度(30-35％)。食物和水无限制的供应。
3-2：样品的制备和管理
将本发明的苄脒衍生物的盐(甲磺酸或HCl)溶解或悬浮在无菌的，蒸馏水或5％的DMSO中，并按每体重(kg)10ml的剂量以溶液的形式给药。例子18，19和72的物质在手术4周后从开始给药4周，并且例子27，33，36，47，53和59的物质在手术3天后开始给药29天，每次以50mg/kg/天的剂量。
3-3：切除卵巢诱导的骨质疏松症
在所有动物使用盐酸克他命和盐酸甲苯噻嗪麻痹后，为了诱导雌激素缺乏型骨质疏松症，将双侧卵巢切除。在切除卵巢后，该卵巢用常规方法缝合。
3-4：组织学
在最后死亡日，将左侧大腿骨分离，并且固定在10％的中性福尔马林中，随后在脱钙溶液(包含2.44％的蚁酸和0.5N的氢氧化钠的溶液)中去除钙质。该脱钙溶液每天更换一次共5天。该脱钙完成以后，该大腿骨放入石蜡中，截面(3-4μM)，并用苏木精伊红染料染色。通过光学显微照相观察。
3-5：骨形态计量学
使用以上述方法制备的大腿骨组织学样本在该大腿骨中用自动影像分析(分析影像处理；SIS，德国)计算骨小梁体积。计算骨小梁体积百分比(％)。
3-6：骨小梁体积的变化
确定所有的数值并将其与在每个实验中使用的溶剂对照的数值进行比较，使用下面的等式1进行计算。
表13中显示了结果。
[等式1]
变化(％)＝[(a的骨小梁体积b的骨小梁体积)/b的骨小梁体积]x100
a)实验组，b：溶剂对照组
[表13]
  例子   骨小梁体积的变化(％相对溶剂对照组)   例子   骨小梁体积的变化(％相对溶剂对照组)
  18   139.09   59   5.66
  19   2.99   72   95.57
  27   23.62   47   5.77
  33   26.32   53   25.65
  36   26.59
如表13所示，本发明的苄脒衍生物明显地地增加了骨小梁体积。从而，证明了本发明的苄脒衍生物对骨质疏松症的预防和治疗是有效的。
下面，描述本发明的组合物的配方的例子。
配方例：药物制备
1.粉末的制备
通式1的苄脒衍生物    2g
乳糖                 1g
将上述成分混合并且随后填充到密封袋中，从而制备粉末。
2.片剂的制备
通式1的苄脒衍生物    100mg
玉米淀粉             100mg
乳糖                 100mg
硬脂酸镁             2mg
将上述成分混合，并且随后用现有的压片方法压片，制备片剂。
3.胶囊的制备
通式1的苄脒衍生物    100mg
玉米淀粉             100mg
乳糖                 100mg
硬脂酸镁             2mg
将上述成分混合，并且随后使用胶囊制备的现有方法将其填充到凝胶胶囊中，制备胶囊。
4.注射剂的制备
通式1的苄脒衍生物    10μg/ml
稀释的盐酸BP         pH 3.5
用于注射BP的NaCl     max.1ml
将通式1的苄脒衍生物溶解在可注射的氯化钠BP的足量体积中，随后将获得溶液的pH用稀释的盐酸BP控制到pH3.5。该溶液的体积用可注射的氯化钠BP调整，并且该溶液被充分混合。该溶液被填充到用玻璃制成的I型安瓿中，并且随后该安瓿在上面的空气格子下通过熔融玻璃杯密封。该密封的安瓿在120℃下的高压灭菌15分钟或更长时间用于灭菌，制备注射剂。
工业实用性
本发明的苄脒衍生物在非常低的浓度下可以有效地抑制破骨细胞的分化，并且明显地增加骨小梁体积，从而它可以有利地用于骨质疏松症的预防和治疗。

Claims (5)

1.一种由下面的通式1表示的苄脒衍生物或其药物上可接受的盐：
通式1
Figure FSB00000566673000011
其中，R1是：
未被取代的或被 
Figure FSB00000566673000012
取代的C1-C6烷基，其中Y是CH2；
C3-C6环烷基；
苯基；
吡啶基；
NR6R7，其中R6和R7各自独立是氢；未被取代或被选自C1-C6烷氧基和 
Figure FSB00000566673000013
的一种基团取代的C1-C6烷基，其中Y是O；苯甲基；或被C1-C6烷基取代的羰基；
或 
Figure FSB00000566673000014
其中Y是O；
R2是：
伯胺或仲胺，其是NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢；未被取代或被选自羟基，C1-C6烷氧基，吗啉基，咪唑基和NR6R7中的一种基团取代的C1-C6烷基，其中R6和R7是未被取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；或被选自C1-C6烷基和吡啶基中的一种基团取代的羰基；
Figure FSB00000566673000015
其中R10和R11各自独立地是氢，或C1-C2烷基，和Y是O，S，NR6或CH2，其中R6是未被取代的C1-C6烷基；
哌啶基；
或咪唑基；
R3和R4各自独立地是氢； 
R5是氢或羟基；
X1和X3各自独立地是O；
X2是C3-C7亚烷基；
Q是CH2或羰基；和
n是0-3的整数。
2.根据权利要求1所述的苄脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中
R1是甲基；乙基；异丙基；环己基；苯基；吡啶基；NR6R7，其中R6和R7各自独立地是氢，甲基，乙基，异丁酰基，甲氧乙基，2-吗啉基乙基，或苯甲基；或 
Figure FSB00000566673000021
其中Y是O；
R2是：
伯胺或仲胺，其是NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔-丁基；环丙基；环己基；被选自羟基，甲氧基，2-吗啉基和NR6R7的一种基团取代的乙基，其中R6和R7是甲基；被选自3-异丙氧基和3-咪唑基中的一种基团取代的丙基；或被选自3-吡啶基，4-吡啶基和异丙基的一种基团取代的羰基；
Figure FSB00000566673000022
其中R10和R11各自独立地是氢或甲基，且Y是O，S或甲氨基；
哌啶基或
咪唑基；
R3和R4各自独立地是氢；
R5是氢或羟基；
X1和X3各自独立地是氧；
X2是亚丁基，或亚戊基；
Q是CH2或羰基；和
n是0-3的整数。
3.根据权利要求1所述的苄脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中所述药物上可接受的盐是盐酸盐或甲磺酸盐。
4.一种苄脒衍生物或其药物上可接受的盐，其选自包括以下的组：
1)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 
2)4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
3)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
4)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
5)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
6)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丙氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
7)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-异丙氧基-丙氨基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
8)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-N-羟基-苄脒，
9)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
10)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-环己基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
11)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
12)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
13)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
14)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
15)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
16)N-羟基-4-(5-{4-[2-氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
17)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯 氧基)-戊氧基]-苄脒，
18)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
19)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
20)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
21)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
22)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
23)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
24)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
25)N-羟基-4-(5-{4-[2-吡啶-3-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
26)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
27)N-羟基-4-(5-{4-[2-异丙基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
28)N-羟基-4-[5-(4-{2-异丙基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
29)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-异丙基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
30)N-羟基-4-[5-(4-{2-异丙基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
31)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-乙基]-2-异丙基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
32)N-羟基-4-(5-{4-[2-异丙基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}-戊氧基)-苄脒，
33)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
34)N-羟基-4-[5-(4-{2-环己基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
35)N-羟基-4-[5-(4-{2-环己基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
36)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
37)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-二甲基氨基--乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
38)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-二丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
39)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-环丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
40)N-羟基-4-[5-(4-{2-氨基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
41)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
42)N-羟基-4-(5-{4-[2-乙基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
43)N-羟基-4-(5-{4-[2-乙基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
44)N-羟基-4-(4-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-丁氧基)-苄脒，
45)4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
46)4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
47)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊 氧基)-苄脒，
48)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲氨基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
49)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
50)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲氨基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
51)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-乙基]-2-甲氨基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
52)4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
53)N-羟基-4-(5-{4-[2-二甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
54)N-羟基-4-(5-{4-[2-二甲氨基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
55)N-羟基-4-(5-{4-[2-(异丁酰基-甲基-氨基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
56)N-羟基-4-(5-{4-[2-[苯甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
57)N-羟基-4-(5-{4-[2-二乙基氨基--5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
58)N-羟基-4-(5-{4-[2-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
59)N-羟基-4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
60)N-羟基-4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
61)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吗啉-4-基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
62)N-羟基-4-[5-(4-{2-吗啉-4-基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4- 基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒，
63)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-哌啶-1-基-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
64)4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
65)N-羟基-(5-{4-[5-(2-异丁酰基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒，
66)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[异丁基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
67)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[环丙基-(吡啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-2-异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
68)N-羟基-4-{5-[4-(2-环己基-5-{2-[环丙基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
69)N-羟基-4-{5-[4-(5-甲基氨基甲酰基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
70)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基氨基甲酰基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，
71)N-羟基-4-{5-[4-(5-{3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，和
72)N-羟基-4-{5-[4-(2-氨基-5-甲基氨基甲酰基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒。
5.一种用于预防并治疗骨质疏松症的药物组合物，包括根据权利要求1至4中的任何一项所述的化合物或其药物上可接受的盐。 
CN2007800040825A 2006-01-31 2007-01-31 新型的苄脒衍生物，它的制备方法，和包含该衍生物的药物组合物 Expired - Fee Related CN101379049B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20060009459 2006-01-31
KR1020060009459 2006-01-31
KR10-2006-0009459 2006-01-31
PCT/KR2007/000533 WO2007089101A1 (en) 2006-01-31 2007-01-31 Novel benzamidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101379049A CN101379049A (zh) 2009-03-04
CN101379049B true CN101379049B (zh) 2012-01-04

Family

ID=38327631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800040825A Expired - Fee Related CN101379049B (zh) 2006-01-31 2007-01-31 新型的苄脒衍生物，它的制备方法，和包含该衍生物的药物组合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7943646B2 (zh)
EP (1) EP1979334B1 (zh)
JP (1) JP5102781B2 (zh)
KR (1) KR100875596B1 (zh)
CN (1) CN101379049B (zh)
AT (1) ATE513820T1 (zh)
CA (1) CA2637336A1 (zh)
ES (1) ES2369634T3 (zh)
HK (1) HK1126194A1 (zh)
MX (1) MX2008009939A (zh)
WO (1) WO2007089101A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060017929A (ko) * 2004-08-04 2006-02-28 동화약품공업주식회사 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
WO2007089101A1 (en) 2006-01-31 2007-08-09 Dong Wha Pharmaceutical Ind.Co., Ltd. Novel benzamidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU2008283211B2 (en) * 2007-07-27 2011-04-07 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzamidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition for preventing or treating osteoporosis comprising the same
US7655925B2 (en) * 2007-08-31 2010-02-02 Cymer, Inc. Gas management system for a laser-produced-plasma EUV light source
KR20100014090A (ko) * 2008-08-01 2010-02-10 동화약품주식회사 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 염, 및 비스포스포네이트를 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2010087517A1 (ja) * 2009-01-30 2010-08-05 帝人ファーマ株式会社 骨代謝異常に起因する疾患の予防剤又は治療剤
CN102993109A (zh) * 2012-12-03 2013-03-27 浙江工业大学 一种脒化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1281451A (zh) * 1997-12-12 2001-01-24 默克专利股份公司 苄脒衍生物
CN1610666A (zh) * 2001-04-05 2005-04-27 三共株式会社 苄脒衍生物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE9900584A (et) * 1997-06-19 2000-08-15 Dupont Pharmaceuticals Company Neutraalse P1 spetsiifilisusrühmaga faktori Xa inhibiitorid
KR100454767B1 (ko) * 2001-07-19 2004-11-03 동화약품공업주식회사 4-[(4-티아졸릴)페녹시]알콕시-벤즈아미딘 유도체의골다공증 예방 및 치료제로서의 용도
US7351727B2 (en) * 2003-09-02 2008-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
CA2572897C (en) * 2004-07-05 2010-08-24 Dong Wha Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of bone fracture
KR20060017929A (ko) 2004-08-04 2006-02-28 동화약품공업주식회사 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
WO2007089101A1 (en) 2006-01-31 2007-08-09 Dong Wha Pharmaceutical Ind.Co., Ltd. Novel benzamidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1281451A (zh) * 1997-12-12 2001-01-24 默克专利股份公司 苄脒衍生物
CN1610666A (zh) * 2001-04-05 2005-04-27 三共株式会社 苄脒衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1979334A4 (en) 2010-09-08
ES2369634T3 (es) 2011-12-02
KR100875596B1 (ko) 2008-12-23
WO2007089101A1 (en) 2007-08-09
JP5102781B2 (ja) 2012-12-19
MX2008009939A (es) 2008-11-18
EP1979334A1 (en) 2008-10-15
EP1979334B1 (en) 2011-06-22
JP2009525321A (ja) 2009-07-09
ATE513820T1 (de) 2011-07-15
US20090054642A1 (en) 2009-02-26
HK1126194A1 (en) 2009-08-28
KR20070079043A (ko) 2007-08-03
US7943646B2 (en) 2011-05-17
CA2637336A1 (en) 2007-08-09
CN101379049A (zh) 2009-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101379049B (zh) 新型的苄脒衍生物，它的制备方法，和包含该衍生物的药物组合物
CN102558165B (zh) 用作iap抑制剂的smac肽模拟物
CN101917849B (zh) Bcr-abl的小分子豆蔻酸酯抑制剂及其使用方法
KR890000022B1 (ko) 바이시클릭 화합물의 제조방법
KR100549804B1 (ko) 신규한 사이클릭 디아민 화합물 및 그것을 포함하는 의약
JP6028306B2 (ja) トリヘテロ環式誘導体、調製方法及びそれらの使用
CN104030990A (zh) 苯基氨基嘧啶化合物及其用途
WO2004087698A2 (en) Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
JP6928986B2 (ja) キナーゼ活性を阻害するためのインダゾール系化合物、その組成物および使用
KR20170082494A (ko) 결정 형태의 글루타미나아제 억제제
CN107428765A (zh) 用作irak抑制剂的哒嗪酮类大环化合物及其用途
WO2018171816A1 (zh) 一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途
EP1973408A2 (en) Inhibitors of protein kinases
CN102924443A (zh) 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途
JP2017078081A (ja) 四環系アントラキノン誘導体
CN101801967A (zh) 新的苄脒衍生物、其制备方法以及用于预防或治疗骨质疏松的包含它的药物组合物
KR20060017929A (ko) 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
CA3164619A1 (en) Selective cdk4/6 inhibitor cancer therapeutics
CN105859606A (zh) 含有哌嗪基的吲哚类衍生物及其制备方法和应用
JP2017533268A (ja) 特に糖尿病の治療に有用である２−（１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）−ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアセトアミドの誘導体
KR20150002952A (ko) 피리도피리미딘 유도체를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물
US20070043078A1 (en) Angiogenesis inhibitor
WO2022109292A1 (en) Methods and materials for inhibiting cb1 activity
CA3164617A1 (en) Selective cdk4/6 inhibitor cancer therapeutics
NO774040L (no) Basisk alkylerte ditiosalicylsyreamider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1126194

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1126194

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120104

Termination date: 20140131