MX2008009939A

MX2008009939A - Derivados de benzamidina novedosos, procedimiento para la prepracion de los mismos y composicion farmaceutica que comprende los mismos.

Info

Publication number: MX2008009939A
Application number: MX2008009939A
Authority: MX
Inventors: Jin Soo Lee; Young Goo Jin; Ki Young Lee; Jae Hoon Park; Yun Ha Hwang; Sae Kwang Ku
Original assignee: Dongwha Pharmaceutical Ind Co
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2007-01-31
Publication date: 2008-11-18
Also published as: EP1979334A4; ES2369634T3; CN101379049B; KR100875596B1; WO2007089101A1; JP5102781B2; EP1979334A1; EP1979334B1; JP2009525321A; ATE513820T1; US20090054642A1; HK1126194A1; KR20070079043A; US7943646B2; CA2637336A1; CN101379049A

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado de benzamidina novedoso, un procedimiento para la preparación del mismo y una composición farmacéutica que comprende el mismo; el derivado de benzamidina de la presente invención inhibe de manera efectiva la diferenciación de osteoclastos a una concentración extremadamente baja, e incrementa en gran medida el volumen de hueso trabecular, y por lo tanto puede usarse ventajosamente para la prevención y tratamiento de osteoporosis.

Description

DERIVADOS DE BENZAMIDINA NOVEDOSOS, PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE LOS MISMOS Y COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE LOS MISMOS CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un derivado de benzamidina novedoso, un procedimiento para la preparación del mismo y una composición farmacéutica que comprende el mismo.

TECNICA ANTECEDENTE El hueso es un material de soporte para la estructura del cuerpo y sirve para conservar la masa y estructura óseas necesarias. El hueso también funciona como un depósito de calcio (Ca +) o similar, y juega un papel importante en el mantenimiento del nivel de calcio en la sangre. Para este fin, el crecimiento de hueso es un equilibrio metabolico entre la actividad de osteoblastos y osteoclastos en el ciclo de remodelación de hueso. Por consiguiente, el hueso está en un estado estable, que mantiene buen equilibrio entre absorción de hueso y formación de hueso en el metabolismo al realizar continuamente tanto la absorción de hueso como la formación de hueso. Cuando el equilibrio entre la absorción de hueso y la formación de hueso es alterado, el grado de absorción de hueso es relativamente más alto que el de la formación de hueso, que puede conducir a osteoporosis, una condición que causa reducción en densidad ósea o masa ósea, dando por resultado la disminución en la resistencia del hueso. Esta es una enfermedad que frecuentemente ocurre en mujeres de edad mediana o de edad avanzada. La osteoporosis es una enfermedad, que resulta de una perturbación en el equilibrio entre absorción de hueso y formación de hueso, y es causada al tener un grado más alto de absorción de hueso en relación con el de formación de hueso. La osteoporosis reduce la calcificación de tejidos óseos, y reduce el nivel de las sustancias compactas en el hueso, que amplia la cavidad de la médula ósea. A medida que progresa la osteoporosis, el hueso se vuelve frágil, y puede ocurrir fácilmente fractura de hueso incluso con un impacto pequeño. El hueso es una estructura de estado estable, en el cual la formación de hueso por osteoblastos y la reabsorción de hueso por osteoclastos ocurren continuamente. Estudios previos sobre osteoporosis se han enfocado principalmente en el metabolismo de minerales óseos, tales como calcio y fósforo. Sin embargo, dichos estudios no proveyeron suficientes hallazgos sobre los mecanismos de osteoporosis. Aunque el bisfosfonato (alendronato, etidronato, etc.), modulador de receptor de estrógeno (raloxifen), vitamina D, calcitonina, agentes de calcio o similares se han usado como un agente anti-osteoporótico, se sabe que tienen efectos adversos. De manera específica, los agentes de bis-fosfonato muestran baja capacidad de absorción y pueden inducir esofagitis, además de ser difíciles de dosificar. Los agentes de hormona se deben administrar durante toda la vida del paciente, y en el caso de administración a largo plazo, efectos colaterales tales como cáncer de mama, cáncer de útero, cálculos biliares y trombosis pueden ser inducidos. Los agentes de vitamina D son costosos y muestran poca eficacia, mientras que los agentes de calcitonina también son muy costosos y difíciles de administrar. Los agentes de calcio tienen pocos efectos colaterales, pero sus efectos son restringidos a la prevención de osteoporosis, no al tratamiento mismo. Se sabe que la osteoporosis no se puede tratar con la administración de fármacos a corto plazo, y generalmente requiere administración a largo plazo. Por lo tanto, existe la necesidad de una sustancia novedosa que tenga excelente eficacia, sin los efectos colaterales antes mencionados en la administración a largo plazo.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Problema técnico Los inventores de la presente han conducido estudios extensivos sobre un agente efectivo para tratar osteoporosis, y han sintetizado un derivado de benzamidina novedoso, que se ha encontrado que tiene un efecto excelente de inhibición de reabsorción de hueso por osteoclastos y por lo tanto para tratar y prevenir osteoporosis, completando así la presente invención.

Solución técnica Un objeto de la presente invención es proveer un derivado de benzamidina novedoso. Otro objeto de la presente invención es proveer un método para preparar el derivado de benzamidina novedoso. Otro objeto más de la presente invención es proveer una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de osteoporosis, que comprende el derivado de benzamidina novedoso.

MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION En una modalidad, la presente invención provee un derivado de benzamidina novedoso representado por la siguiente fórmula 1 . Fórmula 1 en donde Ri es alquilo de Ci a C6 que es no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de piridina y cicloalquilo de C3 a Ce, fenilo; bencilo; piridinilo que es no sustituido o sustituido con alquilo de Ci a C6; guanidino; NR6R7; CH2NR6R7 A— N (CH,}„, (en donde A es alquilo de Ci a C6, y m es un entero de 2 a 6); o grupo V7 que es no sustituido o sustituido con alquilo de Ci a C6; R2 es una amina primaria o secundaria, que es NR8Rg, J pirrolidina, piperidina o imidazol; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxi; alquilo de Ci a C6 que es no sustituido o sustituido con halógeno; cicloalquilamino de C3 a C6; alcoxi de C-i a C6; alcanoiloxi de a C6; alqueniloxi de C-i a C6; fenilo-alcoxi de Ci a C6; fenoxi; alquenoiloxi de Ci a C6 o fenilo-alcanoiloxi de Ci a C6; o cicloalquiloxi de C3 a C6 que es sustituido con un grupo seleccionado de carboxi, carboxi esterificado y carboxi amidado; o aminoxi; R5 es hidrógeno o grupo hidroxi; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo de d a C6 que es no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi de C1 a C6> piridina y V/ fenilo; bencilo; piridinilo; carbonilo que es no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de alquilo de Ci a C6, hidroxi, alcoxi de Ci a C6, fenilo, bencilo, piridina y N G\ Y o alcansulfonilo de Ci a C6; R8 y Rg son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo de Ci a C6 que es no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi de Ci a C6, morfolina, imidazol y NR6R7; alcoxi de Ci a C6; cicloalquilo de C3 a C6; fenilo; bencilo; piridinilo; morfolino; carbonilo que es no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de alquilo de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6, fenilo, bencilo, piridina y / \ carbonilo sustituido con alquilo de Ci a C6 que es sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, alcoxi de Ci a C6 e imidazol; o alcansulfonilo de Ci a C6; Río y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 o halogenuro; X-i y X3 son cada uno independientemente O; S; NH; o N-alquilo de Ci a C6, N-cicloalquilo de C3 a C6, N-bencilo o N-fenilo; X2 es alquileno de Ci a C7; alquileno de C-i a C3-alquenileno de C2 a C7-alquileno de C3 a C7; alquileno de C<¡ a C3-O-alquileno de Ci a C3; alquileno de a C3-S- alquileno de C-i a C3; alquileno de C-i a C3-NH-alquileno de Ci a C3; alquileno de Ci a C3-fenileno- alquileno de C-? a C3; alquileno de Ci a C3-piridileno-alquileno de Ci a C3 o alquileno de Ci a C3-naftileno- alquileno de Ci a C3; alquileno de C3 a C7 que es sustituido con alquilo de Ci a C3 e hidroxilo; alquileno de C3 a C7-carbonilo; o alquileno de C3 a C7 que es interrumpido por piperazina; Y es O, S, NR6 o CH2 ; Q es CH o carbonilo; y n es un entero de 0 a 6. En la fórmula 1 , particularmente Ri es metilo, etilo, isopropilo, ciclohexilo, fenilo, piridinilo, NR6R7, CH2NR6R7) M y A — NN Í (CCHH5)m O (en donde A es alquilo de Ci a C2, y m es un entero de 4 a 5); R2 es una amina primaria o secundaria, que es NRsRg, piperidina o imidazol; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, halógeno, hidroxi o metoxi; R5 es hidrógeno o hidroxi; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, isobutirilo, metoxietilo, 2-morfolinoetilo o bencilo; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno; metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; isobutilo; t-butilo; ciclopropilo; ciciohexilo; etilo que es sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi, 2-morfolino y NR6R?; propilo que es sustituido con un grupo seleccionado de 3-isopropoxi y 3-imidazol; carbonilo que es sustituido con un grupo seleccionado de 3-piridinilo, 4-piridinilo e isopropilo; R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; Xi y X3 son cada uno independientemente oxígeno, azufre, amina o metilamina; X2 es propileno, butileno, pentileno, hexileno, etileno-O-etileno, etileno-NH-etileno, butileno carbonilo, 2-butenilo, metileno- 1 ,2-fenileno-metileno, metileno-1 ,3-fenileno-metileno, metíleno-1 ,4-fenileno-metileno o metileno-piridinilo-metileno; Y es O, S o metilamino; Q es CH o carbonilo; y n es un entero de 0 a 3. En el compuesto de la fórmula 1 de la presente invención, R3 y R4 están en la posición orto o meta en relación con -O-(CH2)5-0-, y -C(NH2)=N-R5 están en la posición meta o para. Los compuestos preferidos entre los derivados de benzamidina de la fórmula 1 de la presente invención son como sigue: 1 ) N-hidroxi-(5-{4-[5-(2-isobutilamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 2) 4-(5-{4-[5-(2-¡sobut¡laminoetil)-2-met¡l-tiazol-4-il]-fenox¡}-pentiloxi)-benzam¡dina, 3) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 4) N-hidroxi-4-[5-(4-{2-metil-5-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-etil]-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 5) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(3-imidazol-1 -il-propilamino)-etil]-2-metil-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 6) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-isopropilamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 7) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(3-'isopropoxi-propilamino)-etil]-2-metil-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 8) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-butilamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-N-hidroxi-benzamidina, 9) N-h'idroxi-4-(5-{4-[5-(2-imidazol-1-il-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 10) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-ciclohexilamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 11 ) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-dietilamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 12) N-hidroxi-4-{5-[4-(5-{2-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]etil}-2-metil- tiazol-4-il)-fenox¡]-pentiloxi}-benzam¡dina, 13) N-hidrox¡-4-(5-{4-[5-(2-düsopropilam¡no-etil)-2-metil-tiazol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 14) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(2,6-d¡met¡l-morfol¡n-4-il)-etil]-2-met¡l-t¡azol-4-¡l}-fenox¡)-pentilox¡]-benzamid¡na, 15) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-metil-5-(2-tiomorfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pent¡loxi)-benzamidina, 16) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-amino-5-(2-morfol¡n-4-il-et¡l)-tiazol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzam¡d¡na, 7) N-hidrox¡-4-[5-(4-{5-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-et¡l]-2-metil-t¡azol-4-¡l}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 18) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamid¡na, 19) N-hidroxi-4-[5-(4-{2-metil-5-[2-(4-met¡l-piperazin-1 -il)-etil]-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamid¡na, 20) N-hidroxi-4-{5-[4-(5-{2-[bis-(2-metox¡-etil)-amino]-et¡l}-2-met¡l-tiazol-4-il)-fenoxi]-pent¡loxi}-benzam¡d¡na, 21 ) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2- er-butilamino-etil)-2-met¡l-tiazol-4-¡l]-fenox¡}-pentiloxi)-benzam¡dina, 22) N-h¡droxi-4-(5-{4-[5-(2-isobut¡lam¡no-etil)-2-met¡l-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pent¡loxi)-benzam¡dina, 23) N-hidrox¡-4-(5-{4-[5-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-2-pir¡din-3-¡l-t¡azol-4-il]-fenoxi}-pent¡loxi)-benzamidina, 24) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-2-pindin-3-il-tiazol-4-il}-fenoxi)-pent¡loxi]-benzamid¡na, 25) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-pirid¡n-3-¡l-5-(2-tiomorfolin-4-¡l-et¡l)-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pentilox¡)-benzamidina, 26) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-im¡dazol-1 -il-et¡l)-2-piridin-3-il-tiazol-4-il]-fenox¡}-pent¡loxi)-benzamid¡na, 27) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-isopropil-5-(2-morfolin-4-¡l-etil)-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 28) N-hidroxi-4-[5-(4-{2-isopropil-5-[2-(4-metil-p¡perazin-1-il)-etil]-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentilox¡]-benzamid¡na, 29) N-hidrox¡-4-(5-{4-[5-(2-imidazol-1-il-et¡l)-2-isopropil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pent¡loxi)-benzam¡dina, 30) N-hidroxi-4-[5-(4-{2-isoprop¡l-5-[2-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡lam¡no)-etil]-t¡azol-4-il}-fenoxi)-pent¡loxi]-benzamidina, 31 ) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(3-imidazol-1-¡l-prop¡lam¡no)-et¡l]-2- ¡sopropil-tiazol-4-¡l}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 32) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-¡sopropil-5-(2-tiomorfol¡n-4-¡l-etil)-tiazol-4-il]-fenox¡}-pent¡loxi)-benzamidina, 33) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-c¡clohex¡l-5-(2-morfolin-4-il-etil)-tiazol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 34) N-hidrox¡-4-[5-(4-{2-ciclohex¡l-5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-et¡l]-t¡azol-4-¡l}-fenoxi)-pent¡lox¡]-benzam¡dina, 35) N-hidrox¡-4-[5-(4-{2-ciclohexil-5-[2-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡lamino)- etil]-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 36) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-ciclohexil-5-(2-tiomorfol¡n-4-il-et¡l)-t¡azol-4-il]-fenox¡}-pent¡loxi)-benzam¡dina, 37) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-ciclohexil-5-(2-dimetilamino-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 38) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-c¡clohexil-5-(2-d¡propilamino-et¡l)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 39) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-c¡clohex¡l-5-(2-cicloprop¡lamino-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 40) N-hidroxi-4-[5-(4-{2-amino-5-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-etil]-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 41 ) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-2-fenil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 42) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-etil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 43) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-etil-5-(2-tiomorfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 44) N-hidrox¡-4-(4-{4-[2-metil-5-(2-morfol¡n-4-il-et¡l)-tiazol-4-il]-fenoxi}-butoxi)-benzamidina, 45) 4-(5-{4-[2-ciclohexil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamid'ina, 46) 4-(5-{4-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}- pentiloxi)-benzamidina, 47) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-metilamino-5-(2-morfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pent¡loxi)-benzam¡dina, 48) N-hidroxi-4-[5-(4-{2-met¡lamino-5-[2-(4-met¡l-piperazin-1-il)-etil]-tiazol-4-¡l}-fenoxi)-pent¡loxi]-benzamid¡na, 49) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-metilam¡no-5-(2-t¡omorfol¡n-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenox¡}-pentiloxi)-benzamid¡na, 50) N-h¡drox¡-4-[5-(4-{2-met¡lamino-5-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-etil]-t¡azol-4-il}-fenox¡)-pent¡loxi]-benzamidina, 5 ) N-h¡drox¡-4-[5-(4-{5-[2-(3-¡midazol-1 -il-propilam¡no)-etil]-2-metilam¡no-tiazol-4-¡l}-fenox¡)-pent¡loxi]-benzam¡d¡na, 52) 4-(5-{4-[2-metilamino-5-(2-morfolin-4-¡l-etil)-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 53) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-dimetilam¡no-5-(2-morfolin-4-il-etil)-tiazol-4-¡l]-fenoxi}-pent¡loxi)-benzam¡d¡na, 54) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-dimetilam¡no-5-(2-tiomorfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 55) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-(isobut¡nl-metil-amino)-5-(2-morfolin-4-¡l-etil)-tiazol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzam¡d¡na, 56) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-[benzil-(2-mor olin-4-il-et¡l)-am¡no]-5-(2-morfolin-4-¡l-etil)-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pent¡lox¡)-benzam¡d¡na, 57) N-h¡drox¡-4-(5-{4-[2-dietilamino-5-(2-morfolin-4-¡l-etil)-tiazol-4-il]-fenox¡}-pentiloxi)-benzam¡d¡na, 58) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-5-(2-morfol¡n- 4-il-etil)-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pent¡loxi)-benzamidina, 59) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-morfolin-4-¡l-5-(2-morfolin-4-il-eti!)-t¡azol-4-il]-fenox¡}-pent¡lox¡)-benzamidina, 60) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-morfolin-4-il-5-(2-tiomorfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pent¡loxi)-benzam¡dina, 61 ) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(4-met¡l-piperaz¡n-1 -il)-etil]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-¡l}-fenoxi)-pentiloxi]-benzam¡dina, 62) N-hidrox¡-4-[5-(4-{2-morfol¡n-4-¡l-5-[2-(2-morfolin-4-il-et¡lamino)-et¡l]-t¡azol-4-il}-fenox¡)-pent¡loxi]-benzam¡dina, 63) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-2-piper¡d¡n-1 -il-metil-t¡azol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzam¡dina, 64) 4-(5-{4-[2-morfolin-4-il-5-(2-morfolin-4-il-et¡l)-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzam¡dina, 65) N-hidroxi-(5-{4-[5-(2-isobutir¡lamino-et¡l)-2-met¡l-tiazol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 66) N-h¡droxi-4-{5-[4-(5-{2-[isobutil-(pirid¡n-3-carbonil)-amino]-et¡l}-2-metil-tiazol-4-'il)-fenoxi]-pent¡lox¡}-benzamid¡na, 67) N-h¡droxi-4-{5-[4-(5-{2-[c¡clopropil-(p¡ridin-4-carbonil)-am¡no]-et¡l}-2-¡soprop¡l-t¡azol-4-il)-fenoxi]-pent¡lox¡}-benzamid¡na, 68) N-hidroxi-4-{5-[4-(2-c¡clohex¡l-5-{2-[c¡clopropil-(piridin-3-carbon¡l)-amino]-etil}-tiazol-4-il)-fenox¡]-pentiloxi}-benzamidina, 69) N-h¡droxi-4-{5-4-(5-metilcarbamoil-2-met¡l-tiazol-4-il)-fenox¡]-pentiloxi}-benzamidina, 70) N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isoprop¡lcarbamoil-2-metil-tiazol-4-¡l)-fenoxi]-pentiloxi}-benzamidina, 71 ) N-h¡droxi-4-{5-[4-(5-{3-¡m¡dazol-1 -¡l-propilcarbamo¡l}-2-metil-tiazol-4-il)-fenox¡]-pent¡loxi}-benzamidina, y 72) N-hidroxi-4-{5-[4-(2-am¡no-5-metilcarbamo¡l-tiazol-4-il)-fenoxi]-pentiloxi}-benzamid¡na. El derivado dé benzamidina de la fórmula 1 de la presente invención se puede usar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y como la sal, son preferidas sales de adición ácidas preparadas con ácidos libres farmacéuticamente aceptables. Como los ácidos libres, se pueden usar ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de los ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ejemplos de los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido succinico, ácido 4-morfolinoetansulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-nitrobencensulfónico, ácido hidroxi-O-sulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico y ácido aspártico. Preferiblemente, se puede usar ácido clorhídrico como el ácido inorgánico y ácido metansulfónico como el ácido orgánico. En la presente invención, definiciones generales de los sustituyentes del compuesto de la fórmula 1 tienen los siguientes significados: El término "halógeno" significa átomos del grupo halógeno incluyendo radicales cloro, flúor, bromo y yodo. El término radical "alquilo" significa radicales hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 6 átomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo y ter-butilo. El término "alcoxi" significa radicales que tienen alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono enlazado a oxígeno, e incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. El término "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo no aromático que tiene 3 a 6 átomos de carbono en cada anillo, e incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "alquenilo" significa radicales hidrocarburo insaturados de cadena recta o ramificada que tienen 2 a 6 átomos de carbono con uno o más dobles enlaces. El término "alcanoiloxi" significa un radical que contiene oxígeno en el cual un átomo de carbono terminal de un grupo alquilo es sustituido por un radical carbonilo. El término "alquenoiloxi" significa un radical que contiene oxígeno en el cual un átomo de carbono terminal de un grupo alquenilo es sustituido por un radical carbonilo. El término "alqueniloxi" significa un grupo alquenilo que contiene oxígeno. El término "alquileno" significa un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 7 átomos de carbono, y 2 o más centros de unión para un enlace covalente, e incluyen, por ejemplo, metileno, etileno, metiletileno e isopropilideno. El término "alquenileno" significa un radical hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 7 átomos de carbono, 2 o más centros de conjunción para un enlace covalente y uno o más dobles enlaces, e incluyen, por ejemplo, 1 ,1 -vinilideno (CH2=C), ,2-vinilideno (-CH=CH-), y 1 ,4-butadienilo (-CH=CH-CH=CH-). El término "carbonilo" significa un radical carbono en el cual 2 de 4 enlaces covalentes están enlazados a átomos de oxígeno. En otra modalidad, la presente invención provee un método para preparar el derivado de benzamidina de la fórmula 1 . El compuesto de la fórmula 1 en donde Ri es alquilo de C-? a C^; alquilo de Ci a C6 que es sustituido con pirídina; cicloalquilo de C3 a Ce, bencilo; fenilo; amino; guanidino; piridinilo; piridinilo que es sustituido con alquilo de C1 a C6; o (en donde A es alquilo de C-i a C6, y m es un entero de 2 a 6), y Q es CH2, se puede preparar como en el esquema de reacción 1 siguiente que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3 en presencia de una base inorgánica para preparar un compuesto de la fórmula 4, 2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5 con el compuesto de la fórmula 4 obtenido en el paso 1 ) en presencia de una base inorgánica para preparar un compuesto de la fórmula 6, 3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 6 obtenido en el paso 2) con un compuesto de cloruro ácido (7) para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 8, 4) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 8 obtenido en el paso 3) con un compuesto de bromo para preparar un compuesto alfa-bromado de la fórmula 9, 5) hacer reaccionar el compuesto alfa-bromado de la fórmula 9 obtenido en el paso 4) con un compuesto de tioamida de la fórmula 10 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 1 1 con un anillo de tiazol, 6) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 1 1 obtenido en el paso 5) con yoduro de sodio para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 12, 7) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 12 obtenido en el paso 6) con un compuesto de amina primaria o secundaria de la fórmula 13 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 14, y 8) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 4 obtenido en el paso 7) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar un derivado de benzamidina de la fórmula 1 a.

ESQUEMA DE REACCION 1 en donde R2, R3, R4, R5, ?? , X2, X3 y n son los mismos que se definen en el compuesto de la fórmula 1. El compuesto de la fórmula 1 en donde R1 es CH2NHR6 o NHR6 (excepto que R6 es hidrógeno), y Q es CH2, se pueden preparar como en el esquema de reacción 2 siguiente que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar el compuesto alfa-bromado de la fórmula 9 obtenido en el paso 4) del esquema de reacción 1 con el compuesto de tioamida de la fórmula 15 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 16 con un anillo de aminotiazol, 2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 16 obtenido en el paso 1 ) con yoduro de sodio para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 17, 3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 7 obtenido en el paso 2) con un compuesto de amina primaria o secundaria de la fórmula 13 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 18, 4) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 18 obtenido en el paso 3) con un compuesto de halogenuro de la fórmula 19 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 20 con un anillo de tiazol, que es sustituido con una amina primaria, y 5) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 20 obtenido en el paso 4) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar un derivado de benzamidina de la fórmula 1 b.

ESQUEMA DE REACCION 2 en donde R2, R3, 4 , R5, ??, X2 y 3 son los mismos que se definen en el compuesto de la fórmula 1 , y n y m son cada uno un entero de 0 a 6, excepto que R6 es hidrógeno. El compuesto de la fórmula 1 en donde R-i es CH2NR6R7 o NR6R7 (excepto que R6 y/o R7 es/son hidrógeno) y Q es CH2l se pueden preparar como en el esquema de reacción 3 siguiente que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 20 obtenido en el paso 4) del esquema de reacción 2 con un compuesto de halogenuro de la fórmula 21 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 22 con un anillo de tiazol, que es sustituido con una amina secundaria, y 2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 22 obtenido en el paso 1 ) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar a derivado de benzamidina de la fórmula 1 c.

ESQUEMA DE REACCION 3 en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, ??, X2 y 3 son los mismos que se definen en el compuesto de la fórmula 1 , y n y m son cada uno un entero de 0 a 6, excepto que R6 y/o R7 es/son hidrógeno. Los derivados de benzamidina de la fórmula 1 en donde R1 es alquilo de C1 a C6 que es sustituido con ? V ? Y A / o y Q es CH2, se pueden preparar como en el esquema de reacción 4 siguiente que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 18 obtenido en el paso 3) del esquema de reacción 2 con un compuesto, del cual ambas terminales son sustituidas con un halógeno, de la fórmula 23 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 24 con un anillo de tiazol, que es sustituido con a heteroanillo, y 2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 24 obtenido en el paso 1 ) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar a derivado de benzamidina de la fórmula 1 d.

ESQUEMA DE REACCION 4 en donde R2, R3, R4, R5, ?? , X2, X3 y Y son los mismos que se definen en el compuesto de la fórmula 1 , y n y m son cada uno un entero de 0 a 6. El compuesto de la fórmula 1 en donde Q es CH2, y R2 es HNR8 (en el caso de R8 que contiene carbonilo, y excepto que R8 sea hidrógeno), se puede preparar como en el esquema 5 siguiente que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 12 obtenido en el paso 6) del esquema de reacción 1 con ftalimida de potasio para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 25, 2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 25 obtenido en el paso 1 ) con hidrato de hidrazina para preparar un derivado de benzonitrilo que contiene un grupo amino de la fórmula 26, 3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 26 obtenido en el paso 2) con un compuesto de halogenuro de la fórmula 27 para preparar un derivado de benzonitrilo que es sustituido con un compuesto de amina primaria de la fórmula 14a, y 4) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 14a obtenido en el paso 3) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar a derivado de benzamidina de la fórmula 1 e.

ESQUEMA DE REACCION 5 en donde Ri , R3, R , R5, Re- ?? , 2 y 3 son los mismos que se definen en el compuesto de la fórmula 1 , y n y m son cada uno un entero de 0 a 6. El compuesto de la fórmula 1 en donde Q es CH2, y R2 es NR8 9 (en el caso de R8 que no contiene carbonilo, excepto que tanto R8 como Rg sean hidrógeno), se pueden preparar como en el esquema de reacción 6 siguiente que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 12 obtenido en el paso 6) del esquema de reacción 1 con un compuesto de amina primaria de la fórmula 13 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 14b, 2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 14b obtenido en el paso 1 ) con un compuesto de halogenuro de la fórmula 28 para preparar un derivado de benzonitrilo que es sustituido con un compuesto de amina secundaria de la fórmula 29, y 3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 29 obtenido en el paso 2) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar a derivado de benzamidina de la fórmula 1 f.

ESQUEMA DE REACCION 6 en donde R-i , R3, R4, R5, R8, Rg, X-i , X2 y 3 son los mismos que fórmula 36, y 7) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 36 obtenido en el paso 6) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar a derivado de benzamidina de la fórmula 1g. se definen en el compuesto de la fórmula 1 , y n y m son cada uno un entero de 0 a 6. El compuesto de la fórmula 1 en donde Q es carbonilo se puede preparar como en el esquema de reacción 7 siguiente que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 30 con el compuesto de la fórmula 4 obtenido en el paso 1 ) del esquema de reacción 1 en presencia de una base inorgánica para preparar un compuesto de la fórmula 31 , 2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 31 obtenido en el paso 1 ) con hidruro de sodio y carbonato de dietilo para preparar un compuesto de la fórmula 32, 3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 32 obtenido en el paso 2) con un compuesto de bromo para preparar un compuesto alfa-bromado de la fórmula 33, 4) hacer reaccionar el compuesto alfa-bromado de la fórmula 33 obtenido en el paso 3) con un compuesto de tioamida de la fórmula 10 para preparar un compuesto de la fórmula 34 con un anillo de tiazol, 5) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 34 obtenido en el paso 4) con hidróxido de litio para preparar un compuesto de la fórmula 35, 6) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 35 obtenido en el paso 5) con cloroformiato de isobutilo, y un compuesto de amina primaria o secundaria de la fórmula 13 para preparar un derivado de benzonitrilo de la en donde Ri , R2, R3, R4, R5, ??, X2 y 3 son los mismos que se definen en el compuesto de la fórmula . El método para preparar el derivado de benzamidina sustituido con un derivado de tiazol de la presente invención se describe específicamente como sigue: En los esquemas de reacción 1 a 7, el compuesto (2), el compuesto (5), el cloruro ácido (7), el compuesto (4), el compuesto (6), el compuesto (8), la amina (13), la tioamida (10), la tiourea (15), los compuestos de halogenuro (19, 21 , 27 y 29), y el compuesto sustituido (23) de los cuales ambas terminales son sustituidas con halógeno están comercialmente disponibles, o simplemente pueden ser sintetizadas con un método conocido en la técnica para su uso. El esquema de reacción 1 se ilustra usando compuestos específicos como se muestra a continuación. En el paso 1 ), 4-cianofenol (2; R4 =H, X3 =0) se hace reaccionar con 1-bromo-5-cloropentano (3; Br-X2-CI: X2 = pentileno) en presencia de una base para preparar 4-(5-cloropentoxi)benzonitrilo (4). La base que ha de ser usada aquí puede ser una base inorgánica, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste de carbonato de potasio, hidróxido de sodio, y hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 10 a 90°C durante 1 a 9 horas, y se usa preferiblemente acetonitrilo, dimetilformamida, o similar como el solvente de reacción. En el paso 2), 4-(5-cloropentoxi)benzonitrilo (4) preparado en el paso 1 ) se hace reaccionar con fenol (5; R3=H, en presencia de una base para preparar un derivado de 4-(5-fenoxipentiloxi)benzonitrilo (6). La base que ha de ser usada para preparar el compuesto (6) puede ser una base inorgánica, y preferiblemente una seleccionada del grupo que consiste de carbonato de potasio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 10 a 90°C durante 1 a 9 horas, y se usa preferiblemente acetonitrilo, dimetilformamida, o similar como el solvente de reacción. En el paso 3), derivado de 4-(5-fenoxipentiloxi)benzonitrilo (6) preparado en el paso 2) se hace reaccionar con cloruro de 4-clorobutirilo (7; n=2) en presencia de un ácido inorgánico para preparar un compuesto de 4-{5-[4-(4-clorobutiril)fenoxi]pentiloxi}benzonitrilo (8). El cloruro ácido (7) que ha de ser usado para preparar el compuesto (8) se puede seleccionar para tener un grupo alquilo adecuado para la longitud del sustituyente. Este compuesto de cloruro ácido (7) que ha de ser usado puede ser cloruro de 3-bromopropionilo, cloruro de 3-cloropropionilo, cloruro de 2,3-dicloropropionilo, cloruro de 4-clorobutirilo, y cloruro de 4-bromobutirilo, que están comercialmente disponibles, o pueden ser sintetizados simplemente con un método conocido en la técnica para usarse. El ácido inorgánico que ha de ser usada aquí puede ser cloruro de aluminio, y la reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de -20 a 30°C durante 2 a 24 horas. El solvente de reacción es adecuadamente diclorometano, cloroformo o similar. El ácido que ha de ser usado para preparar el compuesto (8) puede ser un ácido orgánico tal como ácido acético y ácido brómico, o un ácido inorgánico tal como cloruro de aluminio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60 a 100°C durante 10 a 30 horas. Para incrementar la eficiencia de la reacción, un exceso en la cantidad de un ácido se puede usar como el solvente de reacción. En el paso 4), el compuesto (8) preparado en el paso 3) se hace reaccionar con un compuesto de bromo para preparar un compuesto alfa-brominado (9). El reactivo que ha de ser usado para la reacción puede ser bromuro de cobre (II) o bromo, y la reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 20 a 80°C durante 8 a 24 horas. Se usa acetato de etilo como el solvente de reacción. En el paso 5), el compuesto alfa-brominado (9) preparado en el paso 4) se hace reaccionar con un compuesto de tioamida (10) para preparar un compuesto (1 1 ) que tiene un anillo de tiazol. El compuesto de tioamida (10) que ha de ser usado para la reacción es una sustancia para introducir el sustituyente R1 en el compuesto de la fórmula 1 y el compuesto de tioamida (10) con un sustituyente apropiado se puede seleccionar de conformidad con el tipo de los sustituyentes. La temperatura y tiempo de reacción puede variar de conformidad con el tipo del compuesto de tioamida (10), y la reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90°C durante 5 a 24 horas. Ejemplos del compuesto de tioamida (10) incluyen tioacetamida, tiopropionamida, tioisobutiramida, trimetiltioacetamida, tiohexanoamida, amida de ácido ciclohexancarbotioico, N-(2-amino-2- t¡oxoet¡l)-2-metilpropanam¡da, amida de ácido piperidin-4-carbotioico, tiourea, amidinotiourea, tiobenzoamida, glicina, tioamida, y 2,2-dimetiltiopropionamida, que están comercialmente disponibles o simplemente se sintetizan por un método conocido en la técnica. Un solvente individual de etanol o un solvente mixto de etanol y agua se usa como el solvente de reacción. En el paso 6), el compuesto (11 ) que tiene un anillo de tiazol preparado en el paso 5) se hace reaccionar con yoduro de sodio para preparar un compuesto (12). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90°C durante 1 a 15 horas, y un solvente individual tal como 2-butanona, acetona, 3-pentanona, metanol, etanol y acetonitrilo, o un solvente mixto del mismo con agua se usa preferiblemente como el solvente de reacción. En el paso 7), el compuesto (12) preparado en el paso 6) se hace reaccionar con un compuesto de amina primario o secundario (13) en presencia de una base para preparar un compuesto (14). El compuesto de amida (13) que ha de ser usado para preparar el compuesto (14) es una sustancia para introducir el sustituyente R2 en el compuesto de la fórmula 1 y el compuesto de amina (13) con un sustituyente apropiado se puede seleccionar de conformidad con el tipo de los sustituyentes. Ejemplos de compuesto de amina (13) incluyen metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, diiso-propilamina, butilamina, dibutilamina, t-butilamina, isopropiloxipropilamina, piperidina, pirrolidina, morfolina, pirimidina, imidazol, N-metilpiperazina, N-metiletilamina, N.N- dimetiletilamina, dimetoxietilamina, isobutirilamina, dihidroxietilamina, 2,6-dimetilmorfolina, tiomorfolina, aminoetil-morfolina, aminopropilimidazol, aminopropilmorfolina, aminoetilimidazol, ciclopentilamina, ciclopropilamina, y ciclohexilamina, que están comercialmente disponibles o simplemente se sintetizan por un método conocido en la técnica. La base que ha de ser usada aquí puede ser una base inorgánica, y preferiblemente una seleccionada del grupo que consiste de hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de -10 a 100°C durante 1 a 24 horas. Adicionalmente, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, o similar se usa preferiblemente como el solvente de reacción. En el paso 8), el compuesto (14) preparado en el paso 7) se hace reaccionar con un compuesto de amina en presencia de una base para preparar un compuesto (1 a) de la fórmula 1. En el caso de N-hidroxiamidina (R5=OH), clorhidrato de hidroxilamina se hace reaccionar en presencia de una base, y la base se puede seleccionar del grupo que consiste de bases orgánicas tales como trietilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), dietilmetilamina (Et2NMe), N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina y 2,6-dimetilpiridina, y bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amida de sodio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, y etóxido de sodio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90°C durante 1 a 15 horas. Un solvente individual tal como metanol, etanol y acetonitrilo, o un solvente mixto del mismo con agua se usa preferiblemente como el solvente de reacción. En el caso de amidina (Rs=H), metoxiimina se prepara a partir de la reacción con una solución de clorhidrato-metanol a una temperatura en el intervalo de 10 a 30°C durante 24 a 48 horas y después el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto resultante se hace reaccionar con una solución de amoniaco-etanol a una temperatura en el intervalo de 45 a 60°C durante 24 a 50 horas en un reactor de alta presión para preparar amidina. El etanol se usa preferiblemente como el solvente de reacción.

El esquema de reacción 2 se ilustra con detalle como sigue. En el paso 1 ), el compuesto alfa-brominado (9) preparado en el paso 4) del esquema de reacción 1 se hace reaccionar con un compuesto de tiourea (15) para preparar un derivado de benzonitrilo (16) con un anillo de a aminotiazol. El compuesto de tiourea (15) que ha de ser usada para la reacción es una sustancia para introducir el sustituyente Ri en el compuesto de la fórmula 1 , y el compuesto de tiourea (15) con un grupo alquilo apropiado se puede seleccionar de conformidad con el tipo del sustituyente. La temperatura y tiempo de reacción puede variar de conformidad con el tipo del compuesto de tiourea (15), y el compuesto está comercialmente disponible o simplemente se sintetiza por un método conocido en la técnica. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90°C durante 5 a 24 horas. El etanol como un solvente individual o un solvente mixto de etanol y agua se usa como el solvente de reacción. En el paso 2), el derivativo de benzonitrüo (16) con un anillo de aminotiazol preparado en el paso 1 ) se hace reaccionar con yoduro de sodio para preparar un compuesto (17). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90°C durante 1 a 15 horas, un solvente individual tal como 2-butanona, acetona, 3-pentanona, metanol, etanol y acetonitrilo, o un solvente mixto del mismo con agua se usa preferiblemente como el solvente de reacción. En el paso 3), el compuesto (17) preparado en el paso 2) se hace reaccionar con morfolina (13; R2) en presencia de una base para preparar un compuesto (18). El compuesto de amina (13) que ha de ser usado para preparar el compuesto (18) es una sustancia para introducir el sustituyente R2 en el compuesto de la fórmula 1 , y los compuestos de amina (13) puede ser adecuadamente seleccionados de conformidad con el tipo del sustituyente. Ejemplos de este compuesto de amina (13) que ha de ser usado incluye metilamina, dimetilamina, etilamina, di-etilamina, propilamina, isopropilamina, diisopropilamina, butilamina, dibutilamina, t-butilamina, isopropiloxipropilamina, piperidina, pirrolidina, morfolina, pirimidina, imidazol, N-metilpiperazina, N-metiletilamina, ?,?-dimetiletilamina, dimetoxietilamina, isobutirilamina, dihidroxietilamina, 2,6-dimetilmorfolina, tiomorfolina, aminoetilmorfolina, amino-propilimidazol, aminopropilmorfolina, aminoetilimidazol, ciclopentilamina, ciclopropilamina, y ciclohexilamina, que están comercialmente disponibles, o pueden ser sintetizados simplemente con un método bien conocido en la técnica para usarse. La base que ha de ser usada aquí puede ser una base inorgánica, y preferiblemente una seleccionada del grupo que consiste de hidróxido de sodio e hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de -10 a 100°C durante 1 a 24 horas. Adicionalmente, diclorometano, cloroformo, acetonit lo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, o similares son preferiblemente como el solvente de reacción. En el paso 4), el derivativo de benzonitrilo con un anillo de aminotiazol (18) preparado en el paso 3) se hace reaccionar con un compuesto de halogenuro (19) en presencia de una base para preparar un derivado de benzonitrilo (20) con un anillo de tiazol sustituido con una amina primaria. El compuesto de halogenuro (19) es una sustancia para introducir el sustituyente Ri en un grupo amino si el sustituyente Ri es una amina primaria en el compuesto de la fórmula 1 , y el compuesto de halogenuro (19) con un sustituyente apropiado y un halogenuro se puede seleccionar de conformidad con el tipo del sustituyente. La temperatura y tiempo de reacción puede variar de conformidad con el tipo del compuesto de halogenuro (19). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 90°C durante 5 a 24 horas. Ejemplos del compuesto de halogenuro (15) incluyen yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de propilo, éter 2-cloroetilmetílico, cloroetilmorfolina, 3-bromometilpiridina, bromoetanol, bromuro de bencilo, cloruro de nicotinoilo, cloruro de etansulfonilo, isocloruro de nicotinoilo, éster etílico de bis-dibromuro, cloruro de acetoxiacetilo, y cloruro de metoxiacetilo, que están comercialmente disponibles, o pueden ser sintetizados simplemente con un método bien conocido en la técnica. Se usa preferiblemente acetonitrilo, dimetilformamida, o similar como el solvente de reacción. En el paso 5), el derivativo de benzonitrilo (20) con un anillo de tiazol sustituido con una amina primaria preparado en el paso 4) se hace reaccionar con un compuesto de amina bajo la misma condición y manera como en el paso 8) del esquema de reacción 1 para preparar un compuesto de la fórmula 1 b. El esquema de reacción 3 se ilustra con detalle como sigue. En el paso 1 ), el compuesto (20) preparado en el paso 4) del esquema de reacción 2 se hace reaccionar con un compuesto de halogenuro (21 ) en presencia de una base para preparar un derivado de benzonitrilo sustituido (22) con un anillo de tiazol sustituido con una amina secundaria. El compuesto de halogenuro (21 ) es una sustancia para introducir el segundo sustituyente si el sustituyente Ri es una amina secundaria en el compuesto de la fórmula 1 , y el compuesto de halogenuro (21 ) con un sustituyente apropiado y un halogenuro se puede seleccionar de conformidad con el tipo del sustituyente. La temperatura y tiempo de reacción puede variar de conformidad con el tipo de compuesto de halogenuro (21 ). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 90°C durante 5 a 24 horas. Ejemplos del compuesto de halogenuro (21 ) incluyen yodometano, yodoetano, bromuro de propilo, éter 2-cloroetilmetílico, cloroetilmorfolina, 3-bromometilpiridina, bromoetanol, bromuro de bencilo, cloruro de nicotinoilo, cloruro de etansulfonilo, y cloruro de isonicotinoilo, que están comercialmente disponibles, o pueden ser sintetizados simplemente con un método bien conocido en la técnica. Se usa preferiblemente acetonitrilo, dimetilformamida, o similar como el solvente de reacción. En el paso 2), el derivativo de benzonitrilo (22) con un anillo de tiazol sustituido con una amina secundaria preparado en el paso 1 ) se hace reaccionar con un compuesto de amina bajo la misma condición y manera como en el paso 8) del esquema de reacción 1 para preparar un compuesto de la fórmula 1 c. El esquema de reacción 4 se ilustra con detalle como sigue. En el paso 1 ), el derivativo de benzonitrilo (20) con un anillo de aminotiazol preparado en el paso 3) del esquema de reacción 2 se hace reaccionar con un compuesto (23) del cual ambas terminales con sustituidas por halógeno en presencia de una base para preparar un derivado de benzonitrilo (20) con un anillo de tiazol en el cual R-¡ es sustituido con alquilo de Ci a C6 sustituido con o El compuesto (23) del cual ambas terminales son sustituidas por halógeno es una sustancia para introducir en el sustituyente Ri en el compuesto de la fórmula 1 , y el compuesto (23) puede ser adecuadamente seleccionado de conformidad con el tipo del sustituyente. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 90°C durante 4 a 24 horas. Ejemplos del compuesto (23) incluye mecloretilamina, éter etílico de bisdibromuro, y 1 ,5-dibromopentano, que están comercialmente disponibles, o pueden ser sintetizados simplemente con un método bien conocido en la técnica. Se usa preferiblemente acetonitrilo, dimetilformamida, o similar como el solvente de reacción. En el paso 2), el derivativo de benzonitrilo (24) con un anillo de tiazol sustituido con un heteroanillo preparado en el paso 1 ) se hace reaccionar con un compuesto de amina bajo la misma condición y manera y como en el paso 8) del esquema de reacción 1 para preparar un compuesto de la fórmula 1d. El esquema de reacción 5 se ilustra con detalle como sigue. En el paso 1 ), el compuesto (12) preparado en el paso 6) del esquema de reacción 1 se hace reaccionar con ftalimida de potasio en presencia de una base para preparar un compuesto (25). La base que ha de ser usada aqui puede ser una base inorgánica, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste de hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 80°C durante 1 a 24 horas. Diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, o similar se usa preferiblemente como el solvente de reacción. En el paso 2), el compuesto (25) preparado en el paso 1 ) se hace reaccionar con hidrazina hidratada para preparar un compuesto (26). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 20 a 90°C o 1 a 15 horas, y un solvente individual tal como metanol, etanol y acetonitrilo, o un solvente mixto del mismo con agua se usa preferiblemente como el solvente de reacción. En el paso 3), el compuesto (26) preparado en el paso 2) se hace reaccionar con un compuesto de halogenuro (27) en presencia de una base para preparar un compuesto (14a). El compuesto de halogenuro (27) es una sustancia para introducir un sustituyente en la amina del sustituyente f¾ en el compuesto de la fórmula 1 , y el compuesto de halogenuro (27) con un sustituyente apropiado y un halogenuro se puede seleccionar de conformidad con el tipo del sustituyente. La temperatura y tiempo de reacción puede variar de conformidad con el tipo del compuesto de halogenuro (27). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 90°C durante 5 a 24 horas. Ejemplos del compuesto de halogenuro (27) incluyen yodometano, yodoetano, bromuro de propilo, éter 2-cloroetilmetílico, cloroetilmorfolina, 3-bromometilpiridina, bromoetanol, bromuro de bencilo, cloruro de nicotinoilo, cloruro de etansulfonilo, y cloruro de isonicotinoilo, que están comercialmente disponibles, o pueden ser sintetizados simplemente con un método bien conocido en la técnica. Se usa preferiblemente diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, o similar como el solvente de reacción. En el paso 4), el compuesto (14a) preparado en el paso 3) se hace reaccionar con un compuesto de amina bajo la misma condición y manera y como en el paso 8) del esquema de reacción 1 para preparar un compuesto de la fórmula e. El esquema de reacción 6 se ilustra con detalle como sigue. En el paso 1 ), el compuesto (12) preparado en el paso 6) del esquema de reacción 1 se hace reaccionar con un compuesto de amina primaria (13) en presencia de una base para preparar un compuesto (14b). La base que ha de ser usada aquí puede ser una base inorgánica o una base orgánica, y preferiblemente una seleccionada del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidruro de sodio y trietilamina. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 80°C durante 1 a 24 horas. Diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, o similar se usa preferiblemente como el solvente de reacción. En el paso 2), el compuesto (14b) preparado en el paso 1 ) se hace reaccionar con un compuesto de halogenuro (28) en presencia de una base para preparar un compuesto (29). El compuesto de halogenuro (28) es una sustancia para introducir un sustituyente en la amina del sustituyente R2 en el compuesto de la fórmula 1 , y el compuesto de halogenuro (28) con un sustituyente apropiado y un halogenuro se puede seleccionar de conformidad con el tipo del sustituyente. La temperatura y tiempo de reacción puede variar de conformidad con el tipo del compuesto de halogenuro (28). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 90°C durante 5 a 24 horas. Ejemplos del compuesto de halogenuro (28) incluyen yodometano, yodoetano, bromuro de propilo, éter 2-cloroetilmetílico, cloroetilmorfolina, 3-bromometilpiridina, bromoetanol, bromuro de bencilo, cloruro de nicotinoilo, cloruro de etansulfonilo, y cloruro de isonicotinoilo, que están comercialmente disponibles, o pueden ser sintetizados simplemente con un método bien conocido en la técnica. Diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida o similar se usa preferiblemente como el solvente de reacción. En el paso 3), el compuesto (29) preparado en el paso 2) se hace reaccionar con un compuesto de amina bajo la misma condición y manera como en el paso 8) del esquema de reacción 1 para preparar un compuesto de la fórmula 1f. El esquema de reacción 7 se ilustra con detalle como sigue. En el paso 1 ), el compuesto (4) preparado en el paso 1 ) del esquema de reacción 1 se hace reaccionar con 4-hidroxiacetofenona en presencia de una base para preparar un compuesto (31 ). La base que ha de ser usada aquí puede ser una base inorgánica y preferiblemente una seleccionada del grupo que consiste de hidróxido de sodio e hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 80°C durante 1 a 24 horas. Diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, o similar se usa preferiblemente como el solvente de reacción. En el paso 2), el compuesto (31 ) preparado en el paso 1 ) se hace reaccionar con carbonato de dietilo en presencia de una base para preparar un compuesto (32). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 90°C durante 1 a 15 horas.

Diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, o similar se usa preferiblemente como el solvente de reacción. En el paso 3), el compuesto (32) preparado en el paso 2) se hace reaccionar con un compuesto de bromo para preparar un compuesto alfa-brominado (33). El reactivo que ha de ser usado para la reacción puede ser bromuro de cobre (II) o bromo, y la reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 20 a 80°C durante 8 a 24 horas. Se usa acetato de etilo como el solvente de reacción. En el paso 4), el compuesto (33) preparado en el paso 3) se hace reaccionar con un compuesto de tioamida (10) para preparar un compuesto (34) que tiene un anillo de tiazol. El compuesto de tioamida (10) que ha de ser usado para la reacción es una sustancia para introducir el sustituyente Ri en el compuesto de la fórmula 1 y el compuesto de tioamida (10) con un sustituyente apropiado se puede seleccionar de conformidad con el tipo de los sustituyentes. La temperatura y tiempo de reacción puede variar de conformidad con el tipo del compuesto de tioamida (10), y la reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90°C durante 5 a 24 horas. Ejemplos del compuesto de tioamida (10) incluyen tioacetamida, tio-propionamida, tioisobutiramida, trimetiltioacetamida, tiohexanoamida, amida de ácido ciclohexancarbotioico, N-(2-amino-2-tioxoetil)-2-metilpropanamida, amida de ácido piperidin-4-carbotioico, tiourea, amidinotiourea, tiobenzamida, glicina tioamida, y 2,2-dimetiltiopropionamida, que están comercialmente disponibles o simplemente se sintetizan por un método conocido en la técnica. Un solvente individual de etanol o un solvente mixto de etanol y agua se usa como el solvente de reacción. En el paso 5), el compuesto (34) preparado en el paso 4) se hace reaccionar en presencia de una base para preparar un compuesto ácido (35). La base que ha de ser usada para la reacción puede ser hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, o similar y la reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 100°C durante 1 a 24 horas. Un solvente individual tal como etanol, metanol y agua, o un solvente mixto de etanol y agua se usa como el solvente de reacción. En el paso 6), el compuesto (35) preparado en el paso 5) se hace reaccionar con cloroformitao de alquilo y metilamina (R2) para preparar un derivado de benzonit lo (36). El compuesto de amina que ha de ser usado para preparar el derivativo de benzonithlo (36) es una sustancia para introducir el sustituyente R2 en el compuesto de la fórmula 1 y el compuesto de amina (13) puede ser adecuadamente seleccionado de conformidad con el tipo de los sustituyentes. Ejemplos de el compuesto de amina (13) incluyen metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, diisopropilamina, butilamina, dibutilamina, t-butilamina, isopropiloxipropilamina, piperidina, pirrolidina, morfolina, pirimidina, imidazol, N-metilpiperazina, N-metiletilamina, ?,?-dimetiletilamina, dimetoxietilamina, isobutirilamina, dihidroxietilamina, 2,6-dimetilmorfolina, tiomorfolina, aminoetil-morfolina, aminopropilimidazol, aminopropilmorfolina, aminoetilimidazol, ciclopentilamina, ciclopropilamina, y ciclohexilamina, que están comercialmente disponibles o simplemente se sintetizan por un método conocido en la técnica. El alquilo en el cloroformiato de alquilo que ha de ser usado aquí puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-butilo, n-butilo o similar. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 100°C durante 1 a 24 horas. Adicionalmente, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, o similar se usa preferiblemente como el solvente de reacción. En el paso 7), el compuesto (36) preparado en el paso 6) se hace reaccionar con un compuesto de amina bajo la misma condición y manera y como en el paso 8) del esquema de reacción 1 para preparar un compuesto de la fórmula 1 g. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de osteoporosis, que comprende el compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "osteoporosis", como se usa aquí, significa el estado en el que minerales y sustratos para formar el hueso están reducidos anormalmente en grandes cantidades, incluso sin ningún defecto en la estructura del hueso restante, por lo que muchos poros se generan en el hueso, haciéndolo como esponja y más propenso a fractura. Esto se puede referir como "osteopenia". En ejemplos específicos, el derivado de benzamidina de la fórmula 1 de la presente invención suprime la diferenciación de osteoclastos a una concentración baja e incrementa remarcablemente la masa ósea. Por lo tanto, el derivado de benzamidina de la presente invención se puede usar ventajosamente para la prevención y tratamiento de osteoporosis. La composición de la presente invención puede comprender uno o más ingredientes efectivos que son equivalentes o similares en función del derivado de benzamidina, además del derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición de la presente invención que comprende de manera adicional uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables además de los ingredientes anteriormente descritos se puede preparar. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser solución salina, agua esterilizada, solución de Ringer, solución salina regulada en su pH, una solución de dextrosa, una solución de maltodextrina, glicerol, etanol, y una combinación del mismo, y puede ser, si es necesario, complementado adicionalmente con otros aditivos típicos tales como un antioxidante, un regulador de pH y un agente estático. En combinación con un diluyente, un dispersante, un agente tensoactivo, un aglutinante y un lubricante, la composición de la presente invención también se puede formular en formas de dosis inyectables, tal como una solución acuosa, una suspensión y una emulsión, pildoras, cápsulas, granulos o tabletas. Además, dependiendo de la clase de ingrediente o la enfermedad, la formulación se puede preparar preferiblemente usando un método conocido en la técnica o descrito en Remington's Pharmaceutical Science (última versión), Mack Publishing Company, Easton PA.

La composición de la presente invención se puede administrar oral o parenteralmente (v.gr., de forma intravenosa, subcutánea, intra-abdominal o tópica). Las dosis varían dependiendo del peso corporal, la edad, el género, el estado de salud, la dieta, el periodo de tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción y la severidad de la enfermedad del paciente. El derivado de benzamidina se administra una o varias veces de una dosis diaria de aproximadamente 10 a 1 ,000 mg/kg, y preferiblemente a una dosis diaria de aproximadamente 50 a 500 mg/kg. Para la prevención y tratamiento de osteoporosis, la composición de la presente invención se puede usar sola o en combinación con cirugía, terapia de hormonas, terapia química y el uso de un controlador de respuesta biológica.

Modo de la invención Se puede obtener un mejor entendimiento de la presente invención a través de los siguientes ejemplos preferidos y ejemplos experimentales, que se exponen para ilustrar, más no para considerarse como limitante de la presente invención.

EJEMPLO PREPARATIVO 1 Preparación del compuesto (14) en el esquema de reacción 1 1 -1 : 4-(5-Cloropentoxi)-benzonitrilo (4) 3.0 g (25.2 mmoles) de 4-cianofenol y 3.67 g (27 mmoles) de carbonato de potasio se añadieron secuencialmente a 80 mi de acetonitrilo, y después 4.67 g (25.2 mmoles) de 1 -bromo-5-cloropentano se añadieron al mismo. Subsecuentemente, la mezcla se puso a reflujo durante 7 hr mientras se mantenía la temperatura a 80 a 82°C, y después se enfrió a temperatura ambiente después de detener el calentamiento. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua purificada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de metanol, y después se lavó con metanol a - 10°C. El producto resultante se secó bajo presión reducida para obtener 5.09 g (rendimiento: 90.3%) de un compuesto del título (4). 1H-RMN (CDCI3) (ppm) 1 .64 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 3.57 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.57 (d, 2H). 1 -2: 4-(5-Fenoxi-pentiloxi)-benzonitrilo (6) 100 g (1 .1 moles) de fenol se añadieron a y se disolvieron en 1 I de ?,?-dimetilformamida, y 51 g (1 .3 moles) de hidróxido de sodio se añadieron lentamente a la solución. La mezcla se calentó a 50°C, y después se agitó durante 1 hr. 246 g (1 .1 moles) del compuesto de 4-(5-cloropentox¡)-benzonitrilo (4) obtenido en el ejemplo preparativo 1 -1 se añadieron al mismo a la misma temperatura, y la mezcla se calentó a 70°C, y después se agitó durante 4 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se recristalizó a partir de metanol, y se secó bajo presión reducida para obtener 235 g (rendimiento: 76%) de un compuesto del título (6). 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1 .56 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 3.97-4.08 (m, 4H), 6.87-6.92 (m, 3H), 7.1 1 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.76 (m, 2H). 1 -3: 4-{5-[4-(4-Clorobutiril)fenoxilpentiloxi)benzonitrilo (8) 1 .4 I de diclorometano se enfriaron a 0°C, y 140 g (1 .04 moles) de cloruro de aluminio y 76.2 mi (0.68 moles) de cloruro de 4-clorobutirilo se añadieron lentamente de manera secuencial al mismo. La mezcla se agitó durante 30 min. 191 .3 g (0.68 moles) del compuesto de 4-(5-fenoxi-pentiloxi)-benzonitrilo (6) obtenido en el ejemplo preparativo 1 -2 se disolvieron en 600 mi de diclorometano, y la solución se añadió lentamente gota a gota a la solución de reacción, y después la mezcla se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C, y después 1 I de agua se añadió gota a gota a la misma bajo agitación. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de metanol, y se secó bajo presión reducida para obtener 240 g (rendimiento: 91 %) de un compuesto del título (8). 1H-RMN(DMSO-d6) (ppm) 1 .66-1 .90 (m, 8H), 3.39 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.03 (m, 4H), 6.82 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.92 (d, 2H). 1 -4: 4-{5-f4-(2-Bromo-4-clorobutiril)fenoxilpentiloxi)-benzonitrilo (9) 40 g (0.1 moles) de compuesto de 4-{5-[4-(4-clorobutiril)fenoxi]-pentiloxi}benzonitrilo (8) obtenido en el ejemplo preparativo 1-3 se disolvieron en 400 mi de acetato de etilo, y 47 g (0.2 moles) de bromuro de cobre (II) se añadieron al mismo. La mezcla se puso a reflujo a una temperatura de 70°C durante 8 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después las sales generadas durante la reacción se filtraron, y la capa de acetato de etilo se lavó con una solución de bicarbonato de sodio y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y después se secó bajo presión reducida para obtener 47 g (rendimiento: 98%) de un compuesto del título (9). 1 H-RMN (CDCI3) (ppm) 1.68 (m, 2H), 1 .88 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.04 (m, 4H), 5.43 (m, 1 H), 6.94 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 7.99 (d, 2H) 1 -5: 4-(5-(4-[5-(2-Cloroetil)-2-metil-tiazol-4-infenoxi)pentiloxi)-benzonitrilo (1 1 ) 48 g (0.1 moles) del compuesto de 4-{5-[4-(2-bromo-4-clorobut¡ril)fenoxi] pentiloxi}-benzonitrilo (9) obtenido en el ejemplo preparativo 1 -4 se añadieron a 400 mi de etanol, 16 g (0.21 moles) de tioacetamida se añadieron al mismo. La mezcla se puso a reflujo a una temperatura de 80°C durante 12 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y después se lavó con una solución de bicarbonato de sodio y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y después se secó bajo presión reducida para obtener 45 g (rendimiento: 97%) de un compuesto del título (1 1 ). 1H-RMN (DMSO-de) (ppm) 1 .58 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.03-4.09 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.75 (d, 2H). 1 -6: 4-(5-{4-f5-(2-vodoetil)-2-met¡l-tiazol-4-il1fenoxi)pentiloxi)-benzonitrilo (12) 45.4 g (0.103 moles) de compuesto de 4-(5-{4-[5-(2-cloroetil)-2-metil-tiazol-4-il]fenoxi}pentiloxi)-benzonitrilo (1 1 ) obtenido en el ejemplo preparativo 1 -5 y 77 g (0.515 moles) de yoduro de sodio se añadieron secuencialmente a 450 mi de 2-butanona, y la mezcla se puso a reflujo a 80°C durante 12 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió de la misma, y el residuo se secó bajo presión reducida para obtener 47.6 g (rendimiento: 87%) de un compuesto del título (12). H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1 .58 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.39-3.43 (m, 4H), 4.03-4.10 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 7.1 1 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.76 (d, 2H). 1 -7: 4-(5-{4-[5-(2-lsobutilaminoetil)-2-metil-tiazol-4-il1fenoxi} pentiloxQ-benzonitrilo (14) 550 mg (1 .03 mmoles) de compuesto 4-(5-{4-[5-(2-yodoetil)-2-metiltiazol-4-il]fenoxi}pentiloxi)-benzonitrilo (12) obtenido en el ejemplo preparativo 1 -6 y 0.42 mi (4.13 mmoles) de isobutilamina se añadieron a 20 mi de acetonitrilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 hr. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua purificada y solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió de la misma, y el residuo se recristalizó a partir de diclorometano y éter etílico, y se secó bajo presión reducida para obtener 230 mg (rendimiento: 47%) de un compuesto del título (14). 1H-RMN (DMSO-de) (ppm) 0.92 (d, 6H), 1 .59 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 2.73 (d, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.04-4.1 0 (m, 4H), 7.02 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.76 (d, 2H).

EJEMPLO PREPARATIVO 2 Preparación del compuesto (20) en el esquema de reacción 2 2-1 : 4-(5-{4-[2-Amino-5-(2-cloroetil)tiazol-4-in fenoxi)pentiloxi)-benzonitrilo (16) 16.9 g (36.3 mmoles) de compuesto de 4-{5-[4-(2-bromo-4-clorobutir¡l)fenox¡] pentiloxi}-benzon¡tr¡lo (9) del ejemplo preparativo 1 -4 y 5.53 g (72.6 mmoles) de tiourea se añadieron a 100 mi de etanol, y la mezcla se puso a reflujo a 80°C durante 12 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua purificada para recristalización, y se filtró bajo presión reducida para obtener 3.3 g (rendimiento: 21 %) de un compuesto del título (16). 1H-RMN (DMSO-de) (ppm) 1 .57 (m, 2H), 1 .79 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 6.90 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (d, 2H). 2-2: 4-(5-(4-r2-Amino-5-(2-vodoetil)tiazol-4-il1fenoxi)pentiloxi)-benzonitrilo (17) 3.3 g (7.47 mmoles) de compuesto de 4-(5-{4-[2-amino-5-(2-cloroetil)tiazol-4-il]fenoxi}pentiloxi)benzonitrilo (16) obtenido en el ejemplo preparativo 2-1 y yoduro de sodio 4.47 g (29.9 mmoles) se añadieron secuencialmente a 100 mi de 2-butanona, y la mezcla se puso a reflujo a 80°C durante 12 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se removió de la misma, y el residuo se secó bajo presión reducida para obtener 2.36 g (rendimiento: 59%) de un compuesto del título (17). 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1.57 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.02 (m, 4H), 6.90 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (d, 2H). 2-3: 4-(5-(4-f2-Amino-5-(2-morfolinoetil)t¡azol-4-infenox¡>-pentiloxi)benzonitrilo (18) 2.36 g (4.42 mmoles) de compuesto de 4-(5-{4-[2-amino-5-(2-yodoetil)tiazol-4-il]fenoxi}pentiloxi)benzonitrilo (17) obtenido en el ejemplo preparativo 2-2 y 1.23 mi (8.85 mmoles) de trietilamina, y 0.39 mi (4.42 mmoles) de morfolina se añadieron a 50 mi de acetonitrilo, y la mezcla se puso a reflujo a 80°C durante 12 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua purificada y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió de la misma, y el residuo se separó por cromatografía en columna usando un solvente mixto de hexano:acetato de etilo:metanol=7:5:1 , y se secó bajo presión reducida para obtener 890 mg (rendimiento: 40%) de un compuesto del título (18). 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1.58 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.01 (m, 4H), 6.91 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.60 (m, 2H). 2-4: 4-(5-{4-[2-Metilamino-5-(2-morfolinoetil)tiazol-4-il1fenoxi} pentiloxpbenzonitrilo (20) 770 mg (1 .6 mmoles) de compuesto 4-(5-{4-[2-amino-5-(2-morfolinoetil)-tiazol-4-il]fenoxi}pentiloxi)benzonitrilo (18) obtenido en el ejemplo preparativo 2-3 y 130 mg (3.3 mmoles) de hidruro de sodio se añadieron a 50 mi de ?,?-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución de reacción, 0.25 mi (4.1 mmoles) de yoduro de metilo se añadieron a la misma temperatura, y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua purificada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió de la misma, y el residuo se separó por cromatografía en columna usando un solvente mixto de hexano:acetato de etilo:metanol= 5:5:1 , y se secó bajo presión reducida para obtener 410 mg (rendimiento: 20%) de un compuesto del título (20). 1H-RMN(DMSO-d6) (ppm) 1 .58 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.01 (m, 4H), 6.91 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.60 (m, 2H).

EJEMPLO PREPARATIVO 3 Preparación del compuesto (22) en el esquema de reacción 3 3-1 : 4-(5-{4-f2-N,N-dimetilamino-5-(2-morfolinoetil)tiazol-4-ill fenox¡}pentiloxi)benzonitrilo (22) 920 mg (1.8 mmoles) de compuesto 4-(5-{4-[2-metilamino-5-(2-morfolinoetil)tiazol-4-il]fenoxi}pent¡lox¡)benzon¡tr¡lo (20) obtenido en el ejemplo preparativo 2-4 y 110 mg (2.7 mmoles) de hidruro de sodio se añadieron a 50 mi de ?,?-dimetilformamida, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución de reacción, 0.12 mi (2.0 mmoles) de yoduro de metilo se añadieron a la misma temperatura, y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua purificada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió de la misma, y el residuo se separó por cromatografía en columna usando un solvente mixto de hexano:acetato de etilo:metanol=15:5:1 , y se secó bajo presión reducida para obtener 592 mg (rendimiento: 63%) de un compuesto del título (22). 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1.57 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.49 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 3.58 (m, 4H), 4.00 (m, 4H), 6.93 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).

EJEMPLO PREPARATIVO 4 Preparación del compuesto (24) en el esquema de reacción 4 4-1 : 4-(5-(4-[2-Morfolin-4-¡l-5-(2-morfolin-4-il-et¡l)tiazol-4-ill fenoxi}pentiloxi)benzonitrilo (24) 770 mg (1.6 mmoles) de compuesto 4-(5-{4-[2-amíno-5-(2-morfolinoet¡l)tiazol-4-il] fenoxi}pent¡loxi)benzonitr¡lo ( 8) obtenido en el ejemplo preparativo 2-3 y 130 mg (3.3 mmoles) de hidruro de sodio se añadieron a 50 mi de ?,?-dimetilformamida, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución de reacción, 0.22 mi (1.72 mmoles) de dibromoéter se añadieron a la misma temperatura, y la mezcla se agitó durante 3 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua purificada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió de la misma, y el residuo se separó por cromatografía en columna usando un solvente mixto de hexano:acetato de etilo=1 :2, y se secó bajo presión reducida para obtener 80 mg (rendimiento: 9%) de un compuesto del título (24). H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1.57 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.49 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 3.58 (m, 4H), 4.00 (m, 4H), 6.93 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).

EJEMPLO PREPARATIVO 5 Preparación del compuesto (14a) en el esquema de reacción 5 5-1 : 4-í5-(4-(5-í2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etill-2-metil-tiazol-4-¡l)fenox¡)pentiloxn-benzonitrilo (25) 2.74 g (5.16 mmoles) de compuesto 4-(5-{4-[5-(2-yodoetil)-2-metil-t¡azol-4-¡l]fenox¡}pentilox¡)-benzonitr¡lo (12) obtenido en el ejemplo preparativo 1 -6 y 3.82 g (20.6 mmoles) de ftalimida de potasio se añadieron a 30 mi de sulfóxido de dimetilo y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua purificada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió de la misma, y el residuo se separó por cromatografía en columna usando un solvente mixto de hexano:acetato de etilo=2:1 y se secó bajo presión reducida para obtener 1 .0 g (rendimiento: 35%) de un compuesto del título (25). 1H-RMN (DMSO-de) (ppm) 1 .59 (m, 6H), 1.80 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.95-4.1 1 (m, 4H), 6.78 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.77 (m, 6H). 5-2: 4-(5-(4-r5-(2-Aminoetil)-2-metil-tiazol-4-il1fenoxi)pentiloxi)-benzonitrilo (26) 800 mg (1 .45 mmoles) de compuesto 4-[5-(4-{5-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-d¡hidro-isoindol-2-il)-etil]-2-metil-tiazol-4-il}fenoxi)pentiloxi]-benzonitrilo (25) obtenido en el ejemplo preparativo 5-1 y 290 mg (5.80 mmoles) de hidrazina hidratada se añadieron a 10 mi de metanol, y la mezcla se puso a reflujo a 65°C durante 12 hr. La mezcla se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua purificada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió de la misma, y el residuo se secó bajo presión reducida para obtener 300 mg (rendimiento: 49%) de un compuesto del título (26). 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1.59 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 4.02-4.11 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.76 (d, 2H). 5-3: 4-(5-{4-[5-(2-lsobut¡rilaminoetil)-2-metil-tiazol-4-¡n fenoxflpentiloxi)-benzonitrilo (14a) 300 mg (0.71 mmoles) de compuesto 4-(5-{4-[5-(2-aminoetil)-2-metil-tiazol-4-il]fenoxi}pentiloxi)-benzonitrilo (26) obtenido en el ejemplo preparativo 5-2 se añadieron a 10 mi de diclorometano, y la mezcla se enfrió a 0°C, al cual después se añadieron 0.08 mi (0.78 mmoles) de cloruro de isobutirilo. A la mezcla, 0.11 mi (0.78 mmoles) de trietilamina se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua purificada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió de la misma, y el residuo se secó bajo presión reducida para obtener 150 mg (rendimiento: 43%) de un compuesto del título (14a). 1H-RMN (DMSO-de) (ppm) 0.97 (d, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.83 (m, H), 2.30 (m, 1 H), 2.62 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 7.1 1 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.97 (m, 1 H).

EJEMPLO PREPARATIVO 6 Preparación del compuesto (29) en Esquema de reacción 6 6-1 : 4-(5-{4-r5-(2-lsobutilaminoetil)-2-metil-tiazol-4-illfenoxi) pentiloxp-benzonitrilo (14b) 550 mg (1.03 mmoles) de compuesto 4-(5-{4-[5-(2-yodoetil)-2-metil-tiazol-4-il]fenoxi}pentiloxi)-benzonitrilo (12) obtenido en el ejemplo preparativo 1 -6 y 0.42 mi (4.13 mmoles) de isobutilamina se añadieron a 20 mi de acetonitrilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 hr. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua purificada y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió de la misma, y el residuo se recristalizó a partir de diclorometano y éter etílico, y se secó bajo presión reducida para obtener 230 mg (rendimiento: 47%) de un compuesto del título (14b). 1H-RMN (DMSO-de) (ppm) 0.92 (d, 6H), 1 .59 (m, 2H), 1.79-1 .83 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 2.73 (d, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 4H), 7.02 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.76 (d, 2H). 6- 2: 4-(5-f4-(5-(2-flsobutil-(piridina-3-carbonil)-amino1-etil)-2-metil-tiazol-4-il)fenoxilpentiloxi)-benzonitrilo (29) 310 mg (0.65 mmoles) de compuesto 4-(5-{4-[5-(2-isobutilam'moetil)-2-metil-tiazol-4-il]fenoxi}pentiloxi)-benzonitnlo (14b) obtenido en el ejemplo preparativo 6-1 se añadieron a 20 mi de dimetilformamida, y la mezcla se enfrió a 0°C. A la mezcla, 139 mg (0.78 mmoles) de cloruro de nicotinoilo y 65 mg (1 .62 mmoles) de hidruro de sodio se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 8 hr. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua purificada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió de la misma, y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo:n-hexano:metanol = 7:5:1 como un eluyente para obtener 200 mg (rendimiento: 53%) de un compuesto del título (29). 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 0.62 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1 .22 (s, 2H), 1 .57 (m, 2H), 1 .79 (m,5H), 2.56 (s, 2H), 2.66 (s, 1 H), 2.98 (m, 2H), 3.15 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 4.02 (t, 2H), 4.09 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.09 (d, 4H), 7.23 (d, 2H), 8.59 (d, 2H).

EJEMPLO PREPARATIVO 7 Preparación del compuesto (36) en el esquema de reacción 7 7- 1 : 4-[5-(Acetil-fenoxi)-pentiloxi1-benzonitrilo (31 ) 20 g (147 mmoles) de 4-hidroxiacetofenona se disolvieron en 200 mi de dimetilformamida, y 33 g (147 mmoles) del compuesto 4-(5-cloropentoxi)-benzonitr¡lo (4) obtenido en el ejemplo preparativo 1 -1 y 7 g (176 mmoles) de hidróxido de sodio se añadieron al mismo. La mezcla se agitó a 100°C durante 6 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se secó bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de 50 mi de metanol para obtener 33 g (rendimiento: 60%) de un compuesto del título (31 ). 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1 .56 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 4.08 (m, 4H), 7.02 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.92 (d, 2H). 7-2: 4-{5-[4-(2-Etoxicarbonil-acetil)fenoxi}pentiloxi}-benzonitrilo (32) 5 g (15.46 mmoles) de compuesto 4-[5-(acetil-fenoxi)-pentiloxi]-benzonitrilo (31 ) obtenido en el ejemplo preparativo 7-1 se disolvieron en 30 mi de dimetilformamida y 30 mi de tetrahidrofurano (THF), y 1 .24 g (77.31 mmoles) de hidruro de sodio se añadieron al mismo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. 9.4 mi de carbonato de dietilo se añadieron a la misma y la mezcla se agitó a 80°C durante 6 hr, y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se removió de la misma. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo:n-hexano = 1 :2 como un eluyente para obtener 2.63 g (rendimiento: 43%) de un compuesto del título H-RMN (DMSO-de) (ppm) 1 .16 (t, 3H), 1 .57 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 4.09-4.1 1 (m, 8H), 7.07 (d, 2H), 7.1 1 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.91 (d, 2H). 7-3: éster etílico de ácido 2-bromo-3-{4-[5-(4-ciano-fenoxi)-pentiloxil-fenil)-3-oxo-propiónico (33) 12.12 g (37.5 mmoles) de compuesto 4-{5-[4-(2-etoxicarbonil-acetil)fenoxi}pentiloxi}-benzonitrílo (32) obtenido en el ejemplo preparativo 7-2 se disolvieron en 200 mi de acetato de etilo, y 17 g (75 mmoles) de bromuro de cobre (II) se añadieron al mismo. La mezcla se puso a reflujo a 70°C durante 8 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y las sales generadas durante la reacción se filtraron. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución de bicarbonato de sodio y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se removió de la misma, y el residuo se recristalizó a partir de 100 mi de metanol para obtener 10 g (rendimiento: 66%) de un compuesto del título (33). 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1.18 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 1 .82 (m, 4H), 4.56-4.61 (m, 6H), 5.46 (m, 1 H), 7.07 (d, 2H), 7.1 1 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.91 (d, 2H). 7-4: 4-{5-[4-(5-Etoxicarbonil-2-metiltiazol-4-il)-fenoxilpentiloxi)- benzonitrilo (34) 1 .4 g (3 mmoles) de compuesto de éster etílico de ácido 2- bromo-3-{4-[5-(4-c¡ano-fenox¡)-pentiloxi]-fenil}-3-oxo-propión¡co (33) obtenido en el ejemplo preparativo 7-3 se añadieron a 50 mi de etanol, y 450 mg (6 mmoles) de tioacetamida se añadieron al mismo. La mezcla se puso a reflujo a 80°C durante 12 hr. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio y una solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y después se secó bajo presión reducida para obtener 550 mg (rendimiento: 41 %) de un compuesto del título (34). 1H-RMN (CDCI3) (ppm) 1 .28 (m, 3H), 1 .68 (m, 2H), 1 .84 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 4.00 (m, 4H), 4.08 (m, 2H), 6.91 (m, 4H), 7.72 (d, 2H), 7.89 (d, 2H). 7-5: 4-{5-[4-(5-Carboxi-2-metil-tiazol-4-il)fenoxi1pentiloxi)-benzonitrilo (35) 550 mg (1 .22 mmoles) de compuesto 4-{5-[4-(5-etoxicarbonil-2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]pentiloxi}-benzonitrilo (34) obtenido en el ejemplo preparativo 7-4 se disolvieron en 20 mi de metanol y 20 mi de tetrahidrofurano (THF). 20 mg (4.88 mmoles) de hidróxido de litio se añadieron a la solución, y la mezcla se agitó durante 24 hr. Después de remover el solvente, el residuo se disolvió en 50 mi de metanol y 50 mi de agua, se ajustó a aproximadamente pH 2 usando una solución de clorhidrato 1 N y se extrajo con diclorometano, y el solvente se removió de la misma para obtener 300 mg (rendimiento: 58%) de un compuesto del título (35). 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1.58 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.68 (brs, 3H), 4.05 (m, 4H), 6.98 (m, 4H), 7.70 (m, 2H), 7.83 (m, 2H). 7-6: 4-(5-{4-[5-(3-imidazol-1-il-propilcarbamoil)-2-metil-tiazol-4-il1 fenoxi)pentiloxi)-benzonitrilo (36) 420 mg (0.99 mmoles) de compuesto 4-{5-[4-(5-carboxi-2-metil-tiazol-4-il)fenoxi]pentiloxij-benzonitrilo (35) obtenido en el ejemplo preparativo 7-5 se disolvió en 20 mi de diclorometano, y 0.26 mi (1.19 mmoles) de N-metilmorfolina y 0.16 mi (1.19 mmoles) de cloroformiato de isobutilo se añadieron al mismo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. 0.26 mi (2.39 mmoles) de 3-aminopropilimidazol se añadieron al mismo, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 6 hr. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se separó por cromatografía en columna usando n-hexano:acetato de etilo = 3:1 como un eluyente para obtener 200 mg (rendimiento: 38%) de un compuesto del titulo (36). 1H-RMN (DMSO-de) (ppm) 1.56 (m, 2H), 1.76 (m, 6H), 2.12 (brs, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 6.80 (m, 2H), 6.94 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.56 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H).

EJEMPLO 1 Preparación de N-hidroxi-4-(5-(4-f5-(2-isobutilaminoetil)-2-metil-tiazol-4- il]fenoxi}pentiloxi)-benzamidina (1 ) 100 mg (0.21 mmoles) de compuesto 4-(5-{4-[5-(2-isobutilaminoet¡l)-2-metil-tiazol-4-il] fenox¡}pentiloxi)-benzon¡thlo (14) obtenido en el ejemplo preparativo 1-7 se añadieron a 10 mi de etanol, y 0.12 mi (0.84 mmoles) de trietilamina y 58 mg (0.84 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina se añadieron al mismo. La mezcla se puso a reflujo a 80°C bajo agitación durante 8 hr. La mezcla se destiló bajo presión reducida, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de destilar el solvente bajo presión reducida, el residuo se separó por cromatografía en columna usando acetato de etilo:n-hexano:metanol = 5:5:1 , y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título anterior. 1H-RMN (DMSO-de) (ppm) 0.86 (d, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 5.72 (s, 2H), 6.93 (m, 4H), 7.57 (m, 4H), 9.45 (s, 1 H).

EJEMPLO 2 Preparación de 4-(5-{4-f5-(2-isobutilaminoetil)-2-metil-tiazol-4- il1fenoxi)pentiloxi)-benzamidina 100 mg (0.21 mmoles) de compuesto 4-(5-{4-[5-(2-isobutilaminoetil)-2-metil-tiazol-4-il]fenoxi}pentiloxi)-benzonitrilo (14) obtenido en el ejemplo preparativo 1 -7 se añadieron a 10 mi de una cantidad excesiva de una solución de clorhidrato/metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. El solvente de reacción se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 mi de etanol, 10 mi de una solución de amoniaco/etanol se añadieron al mismo. La mezcla se puso en un tubo sellado y la reacción se llevó a cabo a 50°C durante 40 hr. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando cloroformo:metanol = 4:1 , y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo anterior. 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 0.85 (d, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.79 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 6.93 (m, 4H), 7.57 (m, 4H), 9.09 (brs, 3H) EJEMPLOS 3 A 44 Los compuestos (14) obtenidos de la misma manera que en el ejemplo preparativo 1 -7 se prepararon de la misma manera que en el ejemplo , obteniendo los compuestos del título. Los datos de 1H-RMN de los compuestos del título se muestran n el cuadro .

CUADRO 1 EJEMPLOS 45 Y 46 Los compuestos (20) obtenidos de la misma manera que en el ejemplo preparativo 2-4 se prepararon de la misma manera que como en el ejemplo 2, obteniendo los compuestos del título. Los datos de 1H-RMN de los compuestos del título se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2 EJEMPLOS 47 A 51 Los compuestos (20) obtenidos de la misma manera como en el ejemplo preparativo 2-4 se prepararon de la misma manera que como en el ejemplo , obteniendo los compuestos del título. Los datos de H-RMN de los compuestos del título se muestran en el cuadro 3.

CUADRO 3 EJEMPLO 52 El compuesto (20) obtenido de la misma manera como en el ejemplo preparativo 2-4 se preparó de la misma manera que como en el ejemplo 2, obteniendo el compuesto del título. Los datos de 1H-RMN del compuesto del título se muestran en el cuadro 4.

CUADRO 4 EJEMPLOS 53 A 58 Los compuestos (22) obtenidos de la misma manera como en el ejemplo preparativo 3-1 se prepararon de la misma manera que como en el ejemplo 1 , obteniendo los compuestos del título. Los datos de 1H-RMN de los compuestos del título se muestran en el cuadro 5.

CUADRO 5 58 N-hidroxi-4-(5-{4-[2-[bis- 1 .57 (m, 2H), 1 .79 (m, 4H), DMSO-d6 (2-metoxi-etil)-amino]-5- 2.39 (m, 4H), 2.49 (m, 2H), (2-morfolin-4-il-etil)-t¡azol- 2.84 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 3.56 4-¡l]-fenoxi]-pentiloxi)- (m, 12H), 4.01 (m, 4H), 5.71 (s, benzamidina 2H), 6.93 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 9.44 (s, 1 H) EJEMPLOS 59 A 63 Los compuestos (24) obtenidos de la misma manera como en el ejemplo preparativo 4-1 se prepararon de la misma manera que como en el ejemplo 1 , obteniendo los compuestos del título. Los datos de 1H-RMN de los compuestos del titulo se muestran en el cuadro 6. CUADRO 6 EJEMPLO 64 El compuesto (24) obtenido de la misma manera como en el ejemplo preparativo 4-1 se preparó de la misma manera que como en el ejemplo 2, obteniendo el compuesto del título.

Los datos de H-RMN del compuesto del título se muestran en el cuadro 7.

CUADRO 7 Ejemplo Nombre químico 'H-RMN Solvente 64 4-(5-(4-[2-morfolin-4-il-5- 1.59 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), DMSO-d6 (2-morfolin-4-il-etil)-tiazol- 2.43 (m, 4H), 3.32 (m, 8H), 4-il]-fenoxi)-pentiloxi)- 3.598 (m, 8H), 4.05 (m, 4H), benzamidina 6.92 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 9.10 (brs, 3H) EJEMPLO 65 El compuesto (14a) obtenido de la misma manera como en el ejemplo preparativo 5-3 se preparó de la misma manera que como en el ejemplo 1 , obteniendo el compuesto del título. Los datos de 1H-RMN del compuesto del título se muestran en el cuadro 8.

CUADRO 8 EJEMPLOS 66 A 68 Los compuestos (29) obtenidos de la misma manera como en el ejemplo preparativo 6-2 se prepararon de la misma manera que como en el ejemplo 1 , obteniendo los compuestos del título. Los datos de 1 H-RMN de los compuestos del título se muestran en el cuadro 9.

CUADRO 9 EJEMPLOS 69 A 72 Los compuestos (36) obtenidos de la misma manera como en el ejemplo preparativo 7-6 se prepararon de la misma manera que como en el ejemplo 1 , obteniendo los compuestos del título. Los datos de 1 H-RMN de los compuestos del título se muestran en el cuadro 10.

CUADRO 10 EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Efectos inhibidores sobre la diferenciación de osteoclastos El efecto del derivado de benzamidina de la presente invención sobre el procedimiento de formación y diferenciación de osteoclastos se evaluó mediante co-cultivo con un osteoblasto. 1 -1 : Preparación de células a) Preparación de células de médula ósea La tibia fue asépticamente ectomizada de ratones ddY machos de 6 a 8 semanas de edad para cosechar células de médula ósea usando una jeringa (21 G, Korea Green Cross). Las células de médula ósea se suspendieron en 5 mi de un medio a-MEM (Gibco BRL Co., a las que se añadió bicarbonato de sodio (2.0 g/l), estreptomicina (100 mg/l) y penicilina (100,000 unidades/ml), se filtraron y después se esterilizaron). Las células cosechadas se centrifugaron a 600 x g durante 5 min para recolectar la cantidad entera. Para remover los glóbulos rojos en las células de médula ósea, 3 mi de Tris HCI (0.83% NH Cl, pH 7.5) se añadieron y se mezclaron bien. Después de centrifugar las células anteriores, los números de las células eucarióticas en las células de médula ósea cosechadas se contaron y después se usaron inmediatamente para un sistema de co-cultivo. b) Preparación de osteoblastos El hueso del progenitor y el hueso parietal se ectomizaron asépticamente de ratones ICR neonatos de 1 a 2 días de edad, se lavó con una solución reguladora de pH de fosfato (PBS) y se trató con una solución de enzima mixta (de 0.2% de colagenasa y 0.1 % de dispasa) secuencialmente (10, 10, 10, 20, 20 y 20 min), y después 3 a 6 grupos de las células que comprendían muchas células que tenían las características de los osteoblastos fueron intensivamente recolectadas y lavadas con un medio (un a-??? libre de suero). Las células lavadas se cultivaron en el medo a-MEM que contenía 10% de FBS durante 2 a 3 días. Después de sub-cultivarlas, las células recolectadas se usaron para este experimento, y se diluyeron a una concentración de 1 10 células/ml para almacenarse a -70°C. 1 -2. Medición de diferenciación de osteoclastos a) Preparación de muestra El derivado de benzamidina de la presente invención se disolvió en agua destilada estéril o etanol para diluirse a una concentración deseada. El volumen final de la muestra añadida al medio de cultivo de células se fijó a una relación de 1 :1000. b) Reacción con muestra mediante sistema de co-cultivo Las células de médula ósea preparadas en 1 -1 anterior y los osteoblastos se co-cultivaron para diferenciación de osteoclastos. Tanto las células de médula ósea (25,000 células/cm2) como los osteoblastos (10,000 células/cm2) se colocaron en una placa de 96 pozos usando medio a-MEM que contenía FBS, y después se cultivaron con las muestras que han de ser probadas durante 7 días. Factores de diferenciación, tales como dexametasona (10~7 M) y vitamina D (10"8 M), también se co-añadieron al medio desde el primer día de cultivo. El medio se cambió por un medio fresco que contenía una mezcla de las muestras y los factores de diferenciación cada 2 a 3 días. c) Evaluación de diferenciación de osteoclastos 1 ) Preparación de solución de tinción de fosfatasa resistente a ácido tartárico (TRAP) Se usó TRAP como un marcador para medir el osteoclasto maduro en consideración de sus características mostrando una reacción positiva a una solución de tinción TRAP. La solución de tinción TRAP se preparó de tal manera que 5 mg de fosfato de naftol AS-MS (sigma N-4875) como un sustrato, y 25 mg de un agente colorante (sal de violeta-rojo resistente LB) se disolvieron en ?,?-dimetilformamida (aproximadamente 0.5 mi). 50 mi de una solución reguladora de pH NaHCO 0.1 N que contiene 50 mM de ácido tartárico (pH 5.0) se añadió a la misma, y la mezcla se almacenó en un refrigerador antes de usarse como una solución de tinción. 2) Método de tinción Después de cultivar células durante 7 días, el medio se removió de los pozos, las células se lavaron una vez con PBS, y después se fijaron con PBS que contenía 10% de formalina durante 2 a 5 min. Las células se fijaron nuevamente en una solución mixta de etanol y acetona (1/1 ) durante aproximadamente 1 min, y se secaron. Las células se trataron posteriormente mediante la solución de tinción TRAP durante 15 min y se lavaron con agua y se secaron. Los osteoclastos con 3 o más núcleos que mostraban una reacción TRAP-positiva se contaron mediante examen con microscopio. Cada una de las pruebas se confirmó por lo menos por tres veces. El efecto inhibidor sobre la diferenciación de osteoclastos de cada grupo experimental, en relación con los controles negativos, se expresó como porcentaje (%). Los resultados se muestran en el cuadro 1 1.

CUADRO 11 Como se muestra en el cuadro 1 1 , los resultados indican que el derivado de benzamidina sustituido con derivado de tiazol de la presente invención inhibió de manera efectiva la diferenciación de osteoclastos a una concentración extremadamente baja.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 Prueba de citotoxicidad El efecto citotóxico del derivado de benzamidina de la presente invención se evaluó llevando a cabo el experimento descrito a continuación. La sustancia de prueba se diluyó en un solvente apropiado a una concentración de 10 M. Esta sustancia se diluyó en un medio de cultivo apropiado para las células usadas en la prueba de citotoxicidad a una concentración de 10 M, y se cargó en una placa de 96 pozos en 100 µ? por pozo. Las líneas de células que se han de usar en la prueba de citotoxicidad se colocaron en una placa de 96 pozos en una dosis de 1 .0x104 células/100 µ? por pozo y se cultivaron durante 72 hr. 25 µ? de MTT [bromuro de 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H-tetrazolio] disueltos en PBS (2 mg/ml) se añadieron antes de 4 hr del final del cultivo. Después de completarse la reacción, las placas se centrifugaron, el medio se desechó y 100 µ? de DMSO se añadió para disolver formazán. Finalmente, la absorbancia de las placas reveladas se midió a 540 nm. Las tasas de supervivencia de las células se expresaron como valores de % de concentración en comparación con el grupo de control. Los resultados se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 12 Como se muestra en el cuadro 12, los resultados indican que el derivado de benzamidina de la presente invención muestra poca citotoxicidad.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 3 Efecto terapéutico en osteoporosis en modelo de ratón que padece osteoporosis inducida por ovariectomía El efecto terapéutico de cada derivado de benzamidina de la presente invención se evaluó en el ratón blanco ovariectomizado. Las sustancias de los ejemplos 18, 19 y 72 se administraron de 4 semanas después de la operación por 4 semanas y las sustancias de los ejemplos 27, 33, 36, 47, 53 y 59 se administraron desde los 3 días después de la operación durante 29 días. Posteriormente, los cambios en el volumen del hueso trabecular (TBV) del fémur se observaron mediante histomorfometría. 3-1 . Animales y crianza Ratones ddY hembras (6 semanas de edad, SLC, Japón) se usaron después de aclimatarse durante 7 días. Los animales que han de ser probados se asignaron 5 por una jaula de plástico para ratones, y se elevaron a una temperatura (20 a 25°C) y humedad (30 a 35%) en un cuarto controlado. El alimento y agua se suministraron con acceso libre. 3-2: Preparaciones y administración de muestras Sales del derivado de benzamidina de la presente invención (ácido metansulfónico o HCI) se disolvieron o suspendieron en agua destilada, esterilizada, o 5% de DMSO, y se administraron a una dosis de 10 mi por peso corporal (kg) en forma de una solución. Las sustancias de los ejemplos 18, 19 y 72 se administraron desde 4 semanas después de la operación durante 4 semanas, y las sustancias de los ejemplos 27, 33, 36, 47, 53 y 59 se administraron desde 3 días después de la operación durante 29 días cada una a 50 mg/kg/día. 3-3: Osteoporosis inducida por ovariectomia Después de que todos los animales fueron anestesiados usando clorhidrato de cetamina y clorhidrato de xilazina, los ovarios bilaterales se removieron a fin de inducir osteoporosis eficiente en estrógeno. Después de la ovariectomía, los ovarios se cerraron por métodos de rutina. 3-4: Histología El fémur izquierdo se separó en un día de sacrificio final, y se fijó en 10% de formalina neutra, después se descalcificó en una solución descalcificante (solución compuesta de 2.44% de ácido fórmico, e hidróxido de sodio 0.5 N). La solución descalcificante se intercambió una vez al día durante 5 días. Después de completarse la descalcíficacíón, el fémur se embebió en parafina, se seccionó (3 a 4 µ?), y se tiñó con una tinción de hematoxilina-eosina. La observación se hizo usando micrografía óptica. 3-5: Histomorfometría El volumen del hueso trabecular se calculó usando análisis de imagen automatizado (analysis Image Processing; SIS, Alemania) en el fémur usando un espécimen histológico de fémur preparado de la manera anterior. El volumen del hueso trabecular se calculó como niveles de porcentaje (%). 3-6: Cambios en volumen del hueso trabecular Todos los valores numéricos se determinaron y compararon con los del control con vehículo usado en cada experimento, usando el cálculo mediante la siguiente ecuación 1. Los resultados se muestran en el cuadro 13.

Ecuación 1 Cambio (%) = [(volumen del hueso trabecular de a - volumen del hueso trabecular de b) / volumen del hueso trabecular de b] x 100 a: Grupo de experimento, b: grupo de vehículo CUADRO 13 Como se muestra en el cuadro 13, el derivado de benzamidina de la presente invención incrementó en gran medida el volumen del hueso trabecular. Por lo tanto, el derivado de benzamidina de la presente invención provee ser efectivo para la prevención y tratamiento de osteoporosis. De aquí en adelante, se describe el ejemplo de formulación para la composición de la presente invención.

EJEMPLO DE FORMULACION Preparación farmacéutica 1 . Preparación de polvos Derivado de benzamidina de la fórmula 1 2 g Lactosa 1 g Los componentes anteriores se mezclaron y después con ellos se llenó una bolsa hermética al aire, para preparar asi un polvo. 2. Preparación de tabletas Derivado de benzamidina de la fórmula 1 100 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 100 mg Estearato de magnesio 2 mg Los componentes anteriores se mezclaron, y después se formaron tabletas de ellos con un método de formación de tabletas común para preparar una tableta. 3. Preparación de cápsulas Derivado de benzamidina de la fórmula 1 100 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 100 mg Estearato de magnesio 2 mg Los componentes anteriores se mezclaron, y después con ellos se llenó una cápsula de gelatina con un método de preparación de cápsulas común para preparar una cápsula. 4. Preparación de inyecciones Derivado de benzamidina de la fórmula 1 10 µ?/ mi Acido clorhídrico diluido BP a pH 3.5 NaCI para inyecciones BP máx. 1 mi Los derivados de benzamidina de la fórmula 1 se disolvieron en un volumen adecuado de cloruro de sodio inyectable BP, después el pH de la solución resultante se controló a pH 3.5 con ácido clorhídrico diluido BP. El volumen de la solución se ajustó con cloruro de sodio inyectable BP, y la solución se mezcló completamente. Con la solución se llenó una ampolleta de tipo I hecha de vidrio, y después la ampolleta se selló bajo la retícula de aire superior con vidrio fundido. La ampolleta sellada se sometió a autoclave a 120°C durante 5 min o más para esterilización para preparar una inyección.

Aplicabilidad industrial El derivado de benzamidina de la presente invención inhibe de manera efectiva la diferenciación de osteoclastos a una concentración extremadamente baja, e incrementa en gran medida el volumen de hueso trabecular, y por lo tanto se puede usar ventajosamente para la prevención y tratamiento de osteoporosis.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un derivado de benzamidina novedoso representado por la siguiente fórmula 1 . Fórmula 1 en donde R-i es alquilo de Ci a C6 que es no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de piridina y cicloalquilo de C3 a C6; fenilo; bencilo; piridinilo que es no sustituido o sustituido con alquilo de Ci a C6; guanidino; NR6R7; CH2NR6 7;

A— (CH^ (en donde A es alquilo de C1 a C6, y m es un entero de 2 a 6); o grupo que es no sustituido o sustituido con alquilo de C1 a C6; R2 es una amina primaria o secundaria, que es NRsRg, pirrolidina, piperidina o imidazoi; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxi; alquilo de C a C6 que es no sustituido o sustituido con halógeno; cicloalquilamino de C3 a C6; alcoxi de C1 a C6; alcanoiloxi de C1 a Ce; alqueniloxi de C1 a Ce; fenilo-alcoxi de C1 a C6; fenoxi; alquenoiloxi de C1 a C6 o fenilo-alcanoiloxi de C-i a C6¡ o cicloalquiloxi de C3 a C6 que es sustituido con un grupo seleccionado de carboxi, carboxi esterificado y carboxi amidado; o aminoxi; R5 es hidrógeno o grupo hidroxi; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo de C1 a C6 que es no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi de C1 a C6, piridina y

N G Y fenilo; bencilo; piridinilo; carbonilo que es no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de alquilo de C1 a C6, hidroxi, alcoxi de C1 a C6, fenilo, bencilo, piridina y o alcansulfonilo de C1 a C6; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo de C1 a C6 que es no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi de C-i a C6, morfolina, imidazoi y NR6R7; alcoxi de C1 a C6; cicloalquilo de C3 a C6; fenilo; bencilo; piridinilo; morfolino; carbonilo que es no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de alquilo de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6, fenilo, bencilo, piridina y

N V carbonilo sustituido con alquilo de Ci a C6 que es sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, alcoxi de Ci a C6 e imidazol; o alcansulfonilo de Ci a Ce; -io y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci a C6, alcoxi de d a C6 o halogenuro; Xi y X3 son cada uno independientemente O; S; NH; o N-alquilo de Ci a C6, N-cicloalquilo de C3 a C6, N-bencilo o N-fenilo; X2 es alquileno de Ci a C7; alquileno de C-i a C3-alquenileno de C2 a C7-alquileno de C3 a C7; alquileno de C-, a C3-0-alquileno de C1 a C3; alquileno de C1 a C3-S- alquileno de C1 a C3; alquileno de C1 a C3-NH- alquileno de C-? a C3; alquileno de C a C3-fenileno- alquileno de C1 a C3; alquileno de C1 a C3-piridileno-alquileno de C1 a C3 o alquileno de Ci a C3-naftileno- alquileno de C1 a C3; alquileno de C3 a C7 que es sustituido con alquilo de C-\ a C3 e hidroxilo; alquileno de C3 a C7-carbonilo; o alquileno de C3 a C7 que es interrumpido por piperazina; Y es O, S, NR6 o CH2; Q es CH o carbonilo; y n es un entero de 0 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El derivado de benzamidina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo, etilo, isopropilo, ciclohexilo, fenilo, piridinilo, NR6R7, CH2NR6R7, (en donde A es alquilo de Ci a C2, y m es un entero de 4 a 5); R2 es una amina primaria o secundaria, que es NR8Rc>, piperidina o imidazol; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, halógeno, hidroxi o metoxi; R5 es hidrógeno o hidroxi; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, isobutirilo, metoxietilo, 2-morfolinoetilo o bencilo; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno; metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; isobutilo; t-butilo; ciclopropilo; ciclohexilo; etilo que es sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi, 2-morfolino y NReR7; propilo que es sustituido con un grupo seleccionado de 3-isopropoxi y 3-imidazol; carbonilo que es sustituido con un grupo seleccionado de 3-piridinilo, 4-piridinilo e isopropilo; R10 y R son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y X3 son cada uno independientemente oxigeno, azufre, amina o metilamina; X2 es propileno, butileno, pentileno, hexileno, etileno-O-etileno, etileno-NH-etileno, butileno carbonilo, 2-butenilo, metileno-1 ,2-fenileno-metileno, metileno-1 ,3-fenileno-metileno, metileno-1 ,4-fenileno-metileno o metileno-piridinilo-metileno; Y es O, S o metilamino; Q es CH o carbonilo; y n es un entero de 0 a 3. 3.- El derivado de benzamidina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato o metanosulfonato. 4.- El derivado de benzamidina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 1 ) N-hidroxi-(5-{4-[5-(2-isobutilamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 2) 4-(5-{4-[5-(2-isobutilaminoetil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 3) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 4) N-hidroxi-4-[5-(4-{2-metil-5-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-etil]-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 5) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(3-imidazol-1 -il-propilamino)-etil]-2-metil-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 6) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-isopropilamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 7) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(3-isopropoxi-propilamino)-etil]-2-metil-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 8) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-butilamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-N-hidroxi-benzamidina, 9) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-imidazol-1-il-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 10) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-ciclohexilamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenox¡}-pentiloxi)-benzamidina, 11 ) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-dietilamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 2) N-hidroxi-4-{5-[4-(5-{2-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]etil}-2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-pentiloxi}-benzamidina, 13) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-d¡isopropilamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 14) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-2-metil-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 15) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-metil-5-(2- tiomorfol¡n-4-il-etil)-t¡azol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzam¡dina, 6) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-amino-5-(2-morfolin-4-il-et¡l)-tiazol-4-il]-fenox¡}-pentilox¡)-benzam 17) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(2-d¡met¡lamino-et¡lam¡no)-etil]-2-met¡l-tiazol-4-¡l}-fenoxi)-pent¡loxi]-benzamid¡na, 18) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-metil-5-(2-morfolin-4-¡l-etil)-t¡azol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzam¡dina, 19) N-h¡droxi-4-[5-(4-{2-met¡l-5-[2-(4-metil-piperazin-1 -¡l)-et¡l]-tiazol-4-¡l}-fenoxi)-pentilox¡]-benzam¡dina, 20) N-hidroxi-4-{5-[4-(5-{2-[b¡s-(2-metoxi-et¡l)-amino]-etil}-2-metil-t¡azol-4-¡l)-fenox¡]-pentiloxij-benzamidina, 21 ) N-h¡drox¡-4-(5-{4-[5-(2-fer-but¡lamino-etil)-2-metil-tiazol-4-il]-fenoxi}-pent¡lox¡)-benzamidina, 22) N-hidrox¡-4-(5-{4-[5-(2-¡sobutilamino-etil)-2-metil-t¡azol-4-il]-fenox¡}-pentiloxi)-benzamid¡na, 23) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-morfolin-4-¡l-et¡l)-2-piridin-3-¡l-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 24) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-etil]-2-piridin-3-¡l-t¡azol-4-il}-fenox¡)-pentiloxi]-benzamid¡na, 25) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-p¡rid¡n-3-¡l-5-(2-tiomorfolin-4-il-et¡l)-t¡azol-4-¡l]-fenox¡}-pent¡loxi)-benzam¡d¡na, 26) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-im¡dazol-1 -il-etil)-2-pindin-3-il-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentilox¡)-benzamidina, 27) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-isopropil-5-(2-morfolin-4-¡l-et¡l)-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzam¡d¡na, 28) N-hidrox¡-4-[5-(4-{2-¡sopropil-5-[2-(4-met¡l-piperazin-1-il)-et¡l]-tiazol-4-il}-fenoxi)-pent¡lox¡]-benzam¡d¡na, 29) N-h¡droxi-4-(5-{4-[5-(2-¡m¡dazol-1-¡l-et¡l)-2-isoprop¡l-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pent¡lox¡)-benzamidina, 30) N-hidroxi-4-[5-(4-{2-isopropil-5-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-etil]-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 3 ) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(3-imidazol-1-il-prop¡lamino)-etil]-2-isopropil-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 32) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-isopropil-5-(2-tiomorfolin-4-il-etii)-tiazol- 4-¡l]-fenox¡}-pentiloxi)-benzamid¡na, 33) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-c¡clohexil-5-(2-morfol¡n-4-il-etil)-tiazol-4-¡l]-fenoxi}-pení¡loxi)-benzam¡d¡na, 34) N-hidroxi-4-[5-(4-{2-ciclohexil-5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 35) N-h¡drox¡-4-[5-(4-{2-c¡clohexil-5-[2-(2-morfolin-4-¡l-etilam¡no)-etil]-t¡azol-4-¡l}-fenox¡)-pent¡loxi]-benzamidina, 36) N-h¡drox¡-4-(5-{4-[2-c¡clohexil-5-(2-tiomoi1ol¡n-4-il-et¡l)-tiazol-4-il]-fenox¡}-pent¡lox¡)-benzamid¡na, 37) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-ciclohexil-5-(2-dimetilamino-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pent¡loxí)-benzamid¡na, 38) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-ciclohexil-5-(2-diprop¡lam¡no-etil)-tiazol-4-¡l]-fenox¡}-pentiloxi)-benzamidina, 39) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-c¡clohex¡l-5-(2-cicloprop¡lamino-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pent¡lox¡)-benzamid¡na, 40) N-hidroxi-4-[5-(4-{2-amino-5-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-etil]-tiazol-4-il}-fenox¡)-pentilox¡]-benzam¡dina, 41 ) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-morfolin-4-¡l-et¡l)-2-fen¡l-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pent¡loxi)-benzamidina, 42) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-etil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 43) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-et¡l-5-(2-t¡omorfolin-4-¡l-etil)-t¡azol-4-¡l]-fenox¡}-pent¡lox¡)-benzam¡d¡na, 44) N-hidroxi-4-(4-{4-[2-metil-5-(2-morfol¡n-4-il-etil)-t¡azol-4-il]-fenox¡}-butox¡)-benzamidina, 45) 4-(5-{4-[2-ciclohex¡l-5-(2-morfol¡n-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamid¡na, 46) 4-(5-{4-[2-metil-5-(2-morfolin-4-il-et¡l)-tiazol-4-il]-fenox¡}-pentilox¡)-benzamidina, 47) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-metilam¡no-5-(2-morfol¡n-4-il-et¡l)-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pentiloxi)-benzam¡d¡na, 48) N-hidrox¡-4-[5-(4-{2-metilamino-5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentiloxi]-benzamidina, 49) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-metilam¡no-5-(2-t¡omorfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzam¡dina, 50) N-hidrox¡-4-[5-(4-{2-metilamino- 5-[2-(2-morfolin-4-il-et¡lam¡no)-et¡l]-tiazol-4-il}-fenox¡)-pent¡loxi]-benzamidina, 51 ) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(3-im¡dazol-1 -il-propilamino)-etil]-2-metilamino-t¡azol-4-¡l}-fenox¡)-pent¡loxi]-benzamid¡na, 52) 4-(5-{4-[2-metilamino-5-(2-morfolin-4-¡l-etil)-tiazol-4-il]-fenox¡}-pent¡lox¡)-benzamidina, 53) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-d¡met¡lam¡no-5-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-t¡azol-4-il]-fenoxi}-pentilox¡)-benzamidina, 54) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-d¡metilam¡no-5-(2-tiomorfol¡n-4-il-et¡l)-tiazol-4-il]-fenoxi}-pentilox¡)-benzamid¡na, 55) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-(isobut¡ril-met¡l-am¡no)-5-(2-morfolin-4-¡l-et¡l)-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pent¡loxi)-benzamidina, 56) N-h¡droxi-4-(5-{4-[2-[benzil-(2-morfolin-4-¡l-etil)-amino]-5-(2-morfol¡n-4-il-etil)-t¡azol-4-¡l]-fenox¡}-pent¡lox¡)-benzam¡d¡na, 57) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-dietilamino-5-(2-morfolin-4-il-etil)-tiazol-4-il]-fenox¡}-pent¡lox¡)-benzamidina, 58) N-hidroxi-4-(5-{4-[2-[bis-(2-metoxi-et¡l)-am fenoxi}-pent¡loxi)-benzamidina, 59) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-morfol¡n-4-¡l-5-(2-morfol¡n-4-il-et¡l)-t¡azol-4-¡l]-fenoxi}-pent¡lox¡)-benzamid¡na, 60) N-hidrox¡-4-(5-{4-[2-morfol¡n-4-il-5-(2-t¡omorfolin-4-il-et¡l)-tiazol-4-¡l]-fenoxi}-pent¡lox¡)-benzamidina, 61 ) N-hidroxi-4-[5-(4-{5-[2-(4-met¡l-piperazin-1-il)-etil]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il}-fenoxi)-pent¡loxi]-benzamidina, 62) N-hidrox¡-4-[5-(4-{2-morfolin-4-il-5-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-etil]-tiazol-4-il}-fenoxi)-pentilox¡]-benzamidina, 63) N-hidroxi-4-(5-{4-[5-(2-morfolin-4-il-et¡l)-2-piperid¡n-1 -il-metil-t¡azol-4-il]-fenoxi}-pentiloxi)-benzamidina, 64) 4-(5-{4-[2-morfolin-4-il-5-(2-morfolin-4-¡l-et¡l)-tiazol-4-¡l]-fenoxi}-pent¡lox¡)-benzamidina, 65) N-hidroxi-(5-{4-[5-(2-isobutirilam¡no-etil)-2-met¡l-tiazol-4-¡l]-fenoxi}-pentilox¡)-benzamid¡na, 66) N-hidroxi-4-{5-[4-(5-{2-[isobutil-(piridin-3-carbonil)-amino]-etil}-2-metil-tiazol-4- ¡l)-fenoxi]-pent¡lox¡}-benzam¡d¡na, 67) N-hidroxi-4-{5-[4-(5-{2-[ciclopropil-(piridin-4-carbonil)-amino]-etil}-2-isopropil-tiazol-4-il)-fenoxi]-pentiloxi}-benzamidina, 68) N-h¡drox¡-4-{5-[4-(2-ciclohex¡l-5-{2-[cicloprop¡l-(p¡ridin-3-carbonil)-amino]-etil}-tiazol-4-il)-fenoxi]-pentiloxi}-benzamidina, 69) N-hidroxi-4-{5-4-(5-metilcarbamoil-2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-pentiloxi}-benzamidina, 70) N-hidrox¡-4-{5-[4-(5-¡sopropilcarbamoil-2-met¡l-tiazol-4-¡l)-fenox¡]-pentilox¡}-benzamidina, 71 ) N-hidroxi-4-{5-[4-(5-{3-imidazol-1 -il-propilcarbamoil}-2-metil-tiazol-4-il)-fenoxi]-pent¡loxi}-benzamid¡na, y 72) N-hidroxi-4-{5-[4-(2-amino-5-metilcarbamoil-tiazol-4-il)-fenoxi]-pentiloxi}-benzamidina. 5.- Un método para preparar un derivado de benzamidina representado por la siguiente fórmula 1 a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3 en presencia de una base inorgánica para preparar un compuesto de la fórmula 4, 2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5 con el compuesto de la fórmula 4 obtenido en el paso 1 ) en presencia de una base inorgánica para preparar un compuesto de la fórmula 6, 3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 6 obtenido en el paso 2) con un compuesto de cloruro ácido (7) para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 8, 4) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 8 obtenido en el paso 3) con un compuesto de bromo para preparar un compuesto alfa-bromado de la fórmula 9, 5) hacer reaccionar el compuesto alfa-bromado de la fórmula 9 obtenido en el paso 4) con un compuesto de tioamida de la fórmula 10 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 1 1 con un anillo de tiazol, 6) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 1 1 obtenido en el paso 5) con yoduro de sodio para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 12, 7) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 12 obtenido en el paso 6) con un compuesto de amina primaria o secundaria de la fórmula 13 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 14, y 8) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 14 obtenido en el paso 7) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar un derivado de benzamidina de la fórmula 1 a. fórmula 1 a fórmula 2 fórmula 3

Br— X2 — Br(o Cl) fórmula 4 fórmula 5 fórmula 6 fórmula 7 fórmula 8 fórmula 9 CN fórmula 10 fórmula 11 fórmula 2 fórmula 13 amina 1 a o 2a) fórmula 14 en donde R1 es alquilo de C1 a C6; alquilo de C-i a C6 que es sustituido con piridina; cicloalquilo de C3 a C6; bencilo; fenilo; amino; guanidino; piridinilo; piridinilo que es sustituido con alquilo de Ci a C6; o (en donde A es alquilo de Ci a C6, y m es un entero de 2 a 6), y R2, R3, 4, R5, Xi, X2, X3 y n son los mismos que se definen en la reivindicación 1. 6.- Un método para preparar un derivado de benzamidina representado por la siguiente fórmula 1 b, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar el compuesto alfa-bromado de la fórmula 9 obtenido en el paso 4) de la reivindicación 5 con el compuesto de tioamida de la fórmula 15 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 16 con un anillo de aminotiazol, 2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 16 obtenido en el paso 1 ) con yoduro de sodio para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 17, 3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 17 obtenido en el paso 2) con un compuesto de amina primaria o secundaria de la fórmula 13 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 8, 4) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 18 obtenido en el paso 3) con un compuesto de halogenuro de la fórmula 19 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 20 con un anillo de tiazol, que es sustituido con una amina primaria, y 5) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 20 obtenido en el paso 4) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar un derivado de benzamidina de la fórmula 1 b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: fórmula 1b fórmula 15 fórmula 16 fórmula 17 fórmula 13 amina 1a o 2a) fórmula 18 fórmula 19

RRX(X: Cl, fórmula 20 en donde R2, R3, R4, R5, 6. ?? , X2. X3 y n son los mismos que se definen en la reivindicación 1 (excepto que R6 es hidrógeno), y m es un entero de 0 a 6. 7.- Un método para preparar un derivado de benzamidina representado por la siguiente fórmula 1c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 20 obtenido en el paso 4) de la reivindicación 2 con un compuesto de halogenuro de la fórmula 21 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 22 con un anillo de tiazol, que es sustituido con una amina secundaria, y 2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 22 obtenido en el paso 1 ) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar a derivado de benzamidina de la fórmula 1c o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: fórmula 1c fórmula 21

R.XÍX: Cl, Br, f) ' * fórmula 22 en donde R2, R3, R , R5, R6, R7> X-i, X2, X3 y n son los mismos que se definen en la reivindicación 1 (excepto que R6 y/o R7 es/son hidrógeno), y m es un entero de 0 a 6.

8.- Un método para preparar un derivado de benzamidina representado por la siguiente fórmula 1 d, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 18 obtenido en el paso 3) de la reivindicación 6 con un compuesto, del cual ambas terminales son sustituidas con un halógeno, de la fórmula 23 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 24 con un anillo de tiazol, que es sustituido con a heteroanillo, y 2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 24 obtenido en el paso 1 ) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar a derivado de benzamidina de la fórmula 1 d o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: fórmula 1d fórmula 23 ? (o CI)Br "Br(o Cl) fórmula 24 en donde R2, R3, R4, R5, ??, X2, 3, Y y n son los mismos que se definen en la reivindicación 1 , y m es un entero de 0 a 6.

9.- Un método para preparar un derivado de benzamidina representado por la siguiente fórmula 1e, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 12 obtenido en el paso 6) de la reivindicación 5 con ftalimida de potasio para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 25, 2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 25 obtenido en el paso 1 ) con hidrato de hidrazina para preparar un derivado de benzonitrilo que contiene un grupo amino de la fórmula 26, 3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 26 obtenido en el paso 2) con un compuesto de halogenuro de la fórmula 27 para preparar un derivado de benzonitrilo que es sustituido con un compuesto de amina primaria de la fórmula 14a, y 4) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 14a obtenido en el paso 3) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar a derivado de benzamidina de la fórmula 1 e o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: fórmula 1 e fórmula 25 fórmula 26 fórmula 27 R „_XÍX: Cl, Br. I) fórmula 14a ilo) en donde R-i , R3, R4, R5) R8, ?? , X2, X3 y n son los mismos que se definen en la reivindicación 1 (en el caso de R8 que contiene carbonilo, y excepto que R8 es hidrógeno).

10.- Un método para preparar un derivado de benzamidina representado por la siguiente fórmula 1f, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 12 obtenido en el paso 6) de la reivindicación 5 con un compuesto de amina primaria de la fórmula 13 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 14b, 2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 14b obtenido en el paso 1 ) con un compuesto de halogenuro de la fórmula 28 para preparar un derivado de benzonitrilo que es sustituido con un compuesto de amina secundaria de la fórmula 29, y 3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 29 obtenido en el paso 2) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar a derivado de benzamidina de la fórmula 1f: fórmula 1 f fórmula 14b fórmula 28 RgX(X: Cl, Br. I) fórmula 29 en donde Ri , R3, R4, R5, Re. R9, ?? , X2, X3 y n son los mismos que se definen en la reivindicación 1 (en el caso de R8 que no contiene carbonilo, y excepto que tanto Re como R9 son hidrógeno). 1 1.- Un método para preparar un derivado de benzamidina representado por la siguiente fórmula 1 g, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los pasos de: 1 ) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 30 con el compuesto de la fórmula 4 obtenido en el paso 1 ) de la reivindicación 5 en presencia de una base inorgánica para preparar un compuesto de la fórmula 31 , 2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 31 obtenido en el paso 1 ) con hidruro de sodio y carbonato de dietilo para preparar un compuesto de la fórmula 32, 3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 32 obtenido en el paso 2) con un compuesto de bromo para preparar un compuesto alfa-bromado de la fórmula 33, 4) hacer reaccionar el compuesto alfa-bromado de la fórmula 33 obtenido en el paso 3) con un compuesto de tioamida de la fórmula 10 para preparar un compuesto de la fórmula 34 con un anillo de tiazol, 5) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 34 obtenido en el paso 4) con hidróxido de litio para preparar un compuesto de la fórmula 35, 6) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 35 obtenido en el paso 5) con cloroformiato de isobutilo, y un compuesto de amina primaria o secundaria de la fórmula 13 para preparar un derivado de benzonitrilo de la fórmula 36, y 7) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 36 obtenido en el paso 6) con clorhidrato de hidroxilamina o una solución de etanol amoniacal para preparar a derivado de benzamidina de la fórmula 1g. fórmula 1g 116 fórmula 34 fórmula 35 fórmula 36 en donde R-i es alquilo de Ci a C^; alquilo de Ci a C6 que es sustituido con piridina; cicloalquilo de C3 a C6; bencilo; fenilo; amino; guanidino; piridinilo; piridinilo que es sustituido con alquilo de C-i a C6; o A— (CHj)m (en donde A es alquilo de Ci a C6, y m es un entero de 2 a 6), y R2, R3, R , R5, Xi, X2 y X3 son los mismos que se definen en la reivindicación 1 . 12. - El método para preparar el derivado de benzamidina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 5 u 1 1 , caracterizado además porque el compuesto de tioamida de la formula 10 se selecciona del grupo que consiste de tioacetamida, tiopropionamida, tioisobutiramida, trimetiltioacetamida, tiohexanoamida, amida de ácido ciclohexancarbotioico y amida de ácido piperidin-4-carbotioico. 13. - El método para preparar el derivado de benzamidina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7, 9 ó 10, caracterizado además porque los compuestos de halogenuro de las fórmulas 19, 21 , 27 y 28, se seleccionan del grupo que consiste de yodometano, yodoetano, bromuro de propilo, éter 2-cloroetilmetilico, cloroetilmorfolina, 3-bromometilpiridina, bromoetanol, bromuro de bencilo, cloruro de nicotinoilo, cloruro de etansulfonilo, y cloruro de isonicotinoilo. 14. - El método para preparar el derivado de benzamidina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el compuesto, del cual ambas terminales son sustituidas con un halógeno, de la fórmula 23 se selecciona del grupo que consiste de metacloroetilamina, éter dibromoetílico y dibromopentano. 15. - El método para preparar el derivado de benzamidina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 1 1 , caracterizado además porque el paso de convertir benzonitrilo a benzamidina, en el caso de R5=OH, la amina que se ha de usar es clorhidrato de hidroxilamina; y el clorhidrato de hidroxilamina se hace reaccionar en presencia de una base, y la base se puede seleccionar del grupo que consiste de bases orgánicas tales como trietilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), dietilmetilamina (Et2NMe), N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina y 2,6-dimetilpiridina, y bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amida de sodio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, y etóxido de sodio a 60 a 80°C durante 1 a 9 horas en un solo solvente seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol y acetonitrilo, o solvente mixto del mismo con agua. 16.- Una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de osteoporosis, que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.