JP5351117B2 - 新規なベンズアミジン誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬学組成物 - Google Patents
新規なベンズアミジン誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬学組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5351117B2 JP5351117B2 JP2010222180A JP2010222180A JP5351117B2 JP 5351117 B2 JP5351117 B2 JP 5351117B2 JP 2010222180 A JP2010222180 A JP 2010222180A JP 2010222180 A JP2010222180 A JP 2010222180A JP 5351117 B2 JP5351117 B2 JP 5351117B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzamidine
- hydroxy
- thiazol
- phenoxy
- pentoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
- C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
2)4−5−[4−(2−イソプロピル−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
3)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
4)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
5)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
6)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
7)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
8)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
9)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−ペンチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
10)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
11)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−エチル−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
12)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
13)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
14)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−シクロヘキシル−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
15)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−ペンチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
16)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−t−ブチル−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
17)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
18)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2,5−ジエチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
19)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
20)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
21)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
22)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−シクロヘキシル−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
23)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−ペンチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
24)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−エチル−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
25)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2,5−ジイソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
26)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
27)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
28)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−ペンチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
29)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−メチル−5−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
30)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
31)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
32)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
33)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
34)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
35)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
36)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−ペンチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
37)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−t−ブチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
38)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ベンジル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
39)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ベンジル−2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
40)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ベンジル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
41)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ベンジル−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
42)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−(2−クロロ−エチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
43)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
44)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソブチル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
45)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
46)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
47)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
48)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
49)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
50)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
51)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−ペンチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
52)4−5−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
53)4−5−[4−(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
54)4−5−[4−(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
55)4−5−[4−(5−エチル−2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
56)4−5−[4−(5−エチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
57)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
58)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
59)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−グアニジノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
60)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−アミノ−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
61)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−アミノ−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
62)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−グアニジノ−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
63)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−アミノ−5−ブチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
64)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−グアニジノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
65)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−アミノ−5−ベンジル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
66)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ベンジル−2−グアニジノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
67)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−アミノ−5−シクロペンチルメチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
68)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
69)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(イソブチリル)アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
70)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−モルホリノメチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
71)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−アミノメチル−5−ベンジル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
72)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
73)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−アミノメチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
74)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ビニル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
75)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ヒドロキシメチル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
76)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メトキシメチル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
77)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−(2−クロロエチル)−2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
78)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ビニル−2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
79)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ビニル−2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
80)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−(2−クロロエチル)−2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
81)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−アミノ−5−シクロペンチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
82)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−アミノメチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
83)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−(ピペリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
84)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−エチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
85)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−エタンスルホニルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
86)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
87)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−エチルアミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
88)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−プロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
89)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−(3−ピリジルカルボニル)アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
90)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−ヒドロキシアセチルアミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
91)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−(4−ピリジルカルボニル)アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
92)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−(3−ピリジルカルボニル)アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
93)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−エタンスルホニルアミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
94)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(2−メトキシエチル)アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
95)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−エタンスルホニルアミノ−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
96)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
97)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−エチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
98)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−プロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
99)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−メトキシアセチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
100)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−(4−ピリミジルカルボニル)アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
101)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−(3−ピリジルカルボニル)アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
102)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−(2−メトキシエチル)アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
103)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
104)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−エチルアミノ−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
105)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
106)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−エチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
107)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ベンジル−2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
108)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ベンジル−2−エチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
109)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
110)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−エチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
111)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−プロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
112)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−(4−ピリジルカルボニル)アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
113)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチル−2−プロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
114)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
115)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−(2−クロロエチル)−2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
116)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
117)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ−1,3−チアゾール−4−イル]フェノキシ)ペントキシ−ベンズアミジン、
118)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−エタンスルホニル−メチル−アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
119)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−メチル−(2−モルホリノエチル)アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
120)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
121)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(エチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
122)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(ビス−(2−メトキシエチル)−アミノ)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
123)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−(メチル−(2−モルホリノエチル)−アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
124)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(エチル−1−(2−モルホリノエチル)−アミノ)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
125)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(ベンジル−メチル−アミノ)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
126)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−(メチル−ピリジン−3−イル−メチル−アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
127)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(ベンジル−エチル−アミノ)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
128)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(ビス−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ)−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
129)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−((2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
130)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−(エチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
131)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−(メチル−(2−モルホリノエチル)−アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
132)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−(エチル−(2−モルホリノエチル)−アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
133)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(ベンジル−メチル−アミノ)−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
134)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−(メチル−(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
135)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(ベンジル−エチル−アミノ)−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
136)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−(エチル−(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
137)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(ビス−(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
138)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−ジプロピルアミノ−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
139)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
140)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−((2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミノ)−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
141)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−(メチル−(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
142)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−(エタンスルホニル−メチル−アミノ)−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
143)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−((2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
144)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−(メチル−(2−モルホリノエチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
145)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−(メチル−(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
146)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−ジプロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
147)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−(メチル−(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
148)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−(メチル-(2−モルホリノエチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
149)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−ジプロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
150)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−ジエチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
151)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−エチルメチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
152)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ブチル−2−ジメチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
153)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−5−シクロペンチル−2−[メチル−(2−モルホリノエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
154)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−5−イソブチル−2−[メチル−(2−モルホリノエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
155)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−(2−クロロエチル)−2−ジメチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
156)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチル−2−ジエチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
157)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−ジプロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
158)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−ジエチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
159)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−5−イソプロピル−2−[メチル−(2−モルホリノエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
160)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−ジエチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
161)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−ジメチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
162)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−ジエチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
163)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−ジメチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
164)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−ピペリジノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
165)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−メチル−2−モルホリノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
166)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−エチル−2−ピペリジノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
167)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−ピペリジノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
168)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−モルホリノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
169)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−モルホリノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
170)N−ヒドロキシ−4−5−4−[5−シクロペンチルメチル−2−(4−メチルピペラジノ)−1,3−チアゾール−4−イル]フェノキシ−ペントキシ−ベンズアミジン、
171)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−ビニル−2−モルホリン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
172)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−シクロペンチル−2−モルホリン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
173)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソブチル−2−モルホリン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
174)N−ヒドロキシ−4−5−4−[5−エチル−2−(4−メチルピペラジノ)−1,3−チアゾール−4−イル]フェノキシ−ペントキシ−ベンズアミジン、
175)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−モルホリン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン、
176)N−ヒドロキシ−4−5−4−[5−イソプロピル−2−(4−メチルピペラジノ)−1,3−チアゾール−4−イル]フェノキシ−ペントキシ−ベンズアミジン、
177)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]−ペンチルアミノ−ベンズアミジン、
178)N−ヒドロキシ−4−2−[2−(4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ−ベンズアミジン、
179)N−ヒドロキシ−4−3−ヒドロキシ−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−3−メチル−ペントキシ−ベンズアミジン、
180)N−ヒドロキシ−4−2−[2−(4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ)−1−メチル−エチルアミノ]−エトキシ−ベンズアミジン、
181)N−ヒドロキシ−4−3−[4−(3−(4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ)−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ−ベンズアミジン、
182)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンタノイル−アミノ−ベンズアミジン、
183)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチル−メチル−アミノ−ベンズアミジン、
184)N−ヒドロキシ−4−4−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−2−ブテニルオキシ−ベンズアミジン、
185)N−ヒドロキシ−4−4−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
186)N−ヒドロキシ−4−2−[2−(4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ)−エチルアミノ]−エトキシ−ベンズアミジン、
187)N−ヒドロキシ−2−フルオロ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]−ペントキシ−ベンズアミジン、
188)2,N−ジヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ−ベンズアミジン、
189)N−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ−3−メトキシ−ベンズアミジン、
190)N−ヒドロキシ−2−シクロヘキシルアミノ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ−ベンズアミジン、
191)N−ヒドロキシ−4−5−[3−フルオロ−4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ−ベンズアミジン、
192)N−ヒドロキシ−2−フルオロ−4−5−[3−フルオロ−4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペントキシ−ベンズアミジン、
193)N−ヒドロキシ−4−3−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]プロポキシ−ベンズアミジン、
194)N−ヒドロキシ−4−4−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ブトキシ−ベンズアミジン、
195)N−ヒドロキシ−3−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルアミノ−ベンズアミジン、
196)N−ヒドロキシ−4−4−[4−(2−シクロヘキシル−5−エチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ブトキシ−ベンズアミジン、
197)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−5−エチル−2−[(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミノ]−チアゾール−4−イル)フェノキシ]プロポキシ−ベンズアミジン、
198)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−5−エチル−2−[(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミノ]−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ブトキシ−ベンズアミジン、
199)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−5−エチル−2−[メチル−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−チアゾール−4−イル)フェノキシ]プロポキシ−ベンズアミジン、
200)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−5−エチル−2−[メチル−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ブトキシ−ベンズアミジン、
201)N−ヒドロキシ−4−4−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−イソプロピル−チアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
202)N−ヒドロキシ−4−4−[4−(5−ブチル−2−イソプロピル−チアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
203)N−ヒドロキシ−4−4−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−アミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
204)N−ヒドロキシ−4−4−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−アミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ−2−フルオロ−ベンズアミジン、
205)N−ヒドロキシ−4−4−[4−(2−メチルアミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
206)N−ヒドロキシ−4−6−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−ピリジン−2−イル−メトキシ−ベンズアミジン、
207)N−ヒドロキシ−2−フルオロ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ブトキシ−ベンズアミジン、
208)N−ヒドロキシ−4−2−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
209)N−ヒドロキシ−4−3−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
210)N−ヒドロキシ−4−4−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−シクロヘキシル−チアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
211)N−ヒドロキシ−4−6−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−チアゾール−4−イル)フェノキシ]−ヘキシルオキシ−ベンズアミジン、
212)N−ヒドロキシ−4−5−[2−エチル−5−ヒドロキシ−4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)フェノキシ]−ペンチルオキシ−ベンズアミジン、
213)N−ヒドロキシ−4−5−[2−エチル−4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−5−プロポキシ−フェノキシ]−ペンチルオキシ−ベンズアミジン。
用語の「ハロゲン」とは、ハロゲン族元素を意味し、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素のラジカル等を含む。
1)化学式2の化合物を、化学式3の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式4の化合物を製造する段階、
2)化学式5の化合物を、化学式6の酸塩化物と無機酸の存在下に反応させて、化学式7のフェノン化合物を製造した後、化学式7のフェノン化合物を酸の存在下に反応させて、化学式8の化合物を製造する段階、
3)前記1)段階で得られた化学式4の化合物を、前記2)段階で得られた化学式8の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式9のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得られた化学式9の化合物を、臭素化剤と反応させて、化学式10のα-臭素化された化合物を製造する段階、
5)前記4)段階で得られた化学式10のα-臭素化された化合物を、化学式11のチオアミドと反応させて、化学式12のチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
6)前記5)段階で得られた化学式12の化合物を、アミン化合物と反応させて、化学式1aのベンズアミジン誘導体を製造する段階を含む。
1)化学式2の化合物を、化学式3の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式4の化合物を製造する段階、
2)化学式5の化合物を、化学式6の酸塩化物と無機酸の存在下に反応させて、化学式7のフェノン化合物を製造した後、化学式7のフェノン化合物を酸の存在下に反応させて、化学式8の化合物を製造する段階、
3)前記1)段階で得られた化学式4の化合物を、前記2)段階で得られた化学式8の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式9のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得られた化学式9の化合物を、臭素化剤と反応させて、化学式10のα-臭素化された化合物を製造する段階、
5)前記4)段階で得られた化学式10のα-臭素化された化合物を、化学式13のチオ尿素と反応させて、化学式14のアミノチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
6)前記5)段階で得られた化学式14の化合物を、化学式15のハロゲン化合物と反応させて、化学式16の第1級アミンで置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
7)前記6)段階で得られた化学式16の化合物を、アミン化合物と反応させて、化学式1bのベンズアミジン誘導体を製造する段階を含む。
1)化学式2の化合物を、化学式3の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式4の化合物を製造する段階、 2)化学式5の化合物を、化学式6の酸塩化物と無機酸の存在下に反応させて、化学式7のフェノン化合物を製造した後、化学式7のフェノン化合物を酸の存在下に反応させて、化学式8の化合物を製造する段階、
3)前記1)段階で得られた化学式4の化合物を、前記2)段階で得られた化学式8の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式9のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得られた化学式9の化合物を、臭素化剤と反応させて、化学式10のα-臭素化された化合物を製造する段階、
5)前記4)段階で得られた化学式10のα-臭素化された化合物を、化学式13のチオ尿素と反応させて、化学式14のアミノチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
6)前記5)段階で得られた化学式14の化合物を、化学式15のハロゲン化合物と反応させて、化学式16の第1級アミンで置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
7)前記6)段階で得られた化学式16の化合物を、化学式17の化合物と反応させて、化学式18の第2級アミンで置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
8)前記7)段階で得られた化学式18の化合物を、アミン化合物と反応させて、化学式1cのベンズアミジン誘導体を製造する段階を含む。
1)化学式2の化合物を、化学式3の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式4の化合物を製造する段階、
2)化学式5の化合物を、化学式6の酸塩化物と無機酸の存在下に反応させて、化学式7のフェノン化合物を製造した後、化学式7のフェノン化合物を酸の存在下に反応させて、化学式8の化合物を製造する段階、
3)前記1)段階で得られた化学式4の化合物を、前記2)段階で得られた化学式8の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式9のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得られた化学式9の化合物を、臭素化剤と反応させて、化学式10のα-臭素化された化合物を製造する段階、
5)前記4)段階で得られた化学式10のα-臭素化された化合物を、化学式13のチオ尿素と反応させて、化学式14のアミノチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
6)前記5)段階で得られた化学式14の化合物を、化学式19の鎖の両末端がハロゲン化した化合物と反応させて、化学式20のヘテロ環で置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
7)前記6)段階で得られた化学式20の化合物を、アミン化合物と反応させて、化学式1dのベンズアミジン誘導体を製造する段階を含む。
〔1−1:4−(5−クロロペントキシ)−ベンズニトリル(4)〕
アセトニトリル80mlに4−シアノフェノール3.0g(25.2mmol)と炭酸カリウム(27mmol)を順次加えた後、1−ブロモ−5−クロロペンタン4.67g(25.2mmol)を加えた。80〜82℃の温度を維持して、7時間環流させた後、加熱を中止し、常温に下げ、この反応液を酢酸エチルで希釈させ、蒸留水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸留した後、メタノールで再結晶し、この結晶を−10℃のメタノールで洗浄した。減圧乾燥して、目的の化合物(4)5.09g(収率:90.3%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)(ppm)1.64(m,2H),1.82(m,4H),3.57(t,2H),4.01(t,2H),6.93(d,2H),7.57(d,2H)。
ジクロロメタン200mlに塩化アルミニウム49.3g(370mmol)を加えた後、アニソール40g(370mmol)を滴下した後、5℃に冷却させた。プロピオン酸クロライド32ml(370mmol)を同じ温度で30分間徐々に滴下した後、常温で2時間の間撹拌させた。この反応液をジクロロメタンで希釈し、5℃に冷やした後、炭酸水素ナトリウムで中和し、有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、酢酸エチル:n−ヘキサン=1:10でカラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物(7)59.5g(収率:98%)を得た。
前記1−2で得られた1−(4−メトキシフェニル)−1−プロパノン化合物(7)20g(0.121mol)に、酢酸139ml(2.4mol)と48%臭素酸水溶液270ml(2.4mmol)を加え、100℃で18時間の間環流させた。常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した後、炭酸カリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチルとn−ヘキサンで再結晶し、減圧乾燥して、目的化合物(8)12.7g(収率:70%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)(ppm)1.03(t,3H),2.91(q,2H),6.83(d,2H),7.82(d,2H),10.28(s,1H)。
前記1−3で得られた1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(8)12g(80mmol)を、ジメチルホルムアミド100mlに溶かし、水素化ナトリウム3.5g(84mmol)を徐々に加えた後、20分間撹拌させた。ここに、前記1−1で得られた4−(5−クロロペントキシ)−ベンズニトリル化合物(4)17.9g(80mmol)を、ジメチルホルムアミド20mlに溶かして加えた後、約40℃で4時間の間撹拌させた。反応物を蒸留水と酢酸エチルで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5を用いて、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物(9)21.6g(収率:80%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)(ppm)1.04(t,3H),1.56(m,2H),1.78(brm,4H),2.95(q,2H),4.07(4H),7.00(d,2H),7.08(d,2H),7.74(d,2H),7.90(d,2H)。
前記1−4で得られた4−[5−(4−プロピオニルフェノキシ)ペントキシ]−ベンズニトリル(9)20g(59mmol)を、酢酸エチル300mlに加えた後、臭化銅(II)26g(119mmol)を加え、70℃の温度で8時間の間環流させた。この反応液を常温に冷やした後、反応中に発生した塩をろ過除去し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾燥して、目的化合物(10)23g(収率:95%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)(ppm)1.57(m,2H),1.74(d,2H),1.79(brm,4H),4.08(m,4H),5.77(q,1H),7.07(m,4H),7.74(d,2H),7.99(d,2H)。
前記1−5で得られた4−5−[4−(2−ブロモプロピオニル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズニトリル化合物(10)1g(2.4mmol)とイソブチルチオアミド0.25g(2.4mmol)を、エタノール30mlに順次加えた後、80℃で5時間の間環流させた。反応物の溶媒を除去した後、ジクロロメタンで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、酢酸エチル:n−ヘキサン=1:6で、カラム・クロマトグラフィに付し、減圧乾燥して、目的化合物(12)0.9g(収率:89%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)(ppm)1.32(d,6H),1.59(m,2H),1.79(m,4H),2.47(s,3H),3.21(m,1H),4.02(t,2H),4.09(t,2H),6.98(d,2H),7.09(d,2H),7.55(d,2H),7.74(d,2H)。
〔2−1:4−5−[4−(5−メチル−2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズニトリル(14)〕
前記製造例1の1−5で得られた4−5−[4−(2−ブロモプロピオニル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズニトリル化合物(10)3g(7.2mmol)とチオ尿素0.58g(7.6mmol)を、エタノール30mlに順次加えた後、80℃で5時間の間環流させた。反応物の溶媒を除去した後、ジクロロメタンで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2で、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物(14)2.5g(収率:89%)を得た。
前記2−1で得られた4−5−[4−(5−メチル−2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズニトリル化合物(14)0.60g(1.52mmol)を、ジメチルホルムアミド50mlに溶かし、水素化ナトリウム0.07g(1.83mmol)を徐々に加えた後、20分間撹拌させた。ヨウ化エチル0.13ml(1.6mmol)を加えた後、約40℃で4時間の間撹拌させた。反応物を蒸留水と酢酸エチルで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2を用いて、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物(16)0.32g(収率:50%)を得た。
〔4−5−[4−(5−メチル−2−[エチル−(2−モルホリノエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズニトリル(18)〕
前記2−2で得られた4−5−[4−(5−メチル−2−エチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズニトリル化合物(16)0.40g(0.94mmol)を、ジメチルスルホキシド50mlに溶かし、水素化ナトリウム0.10g(2.37mmol)を徐々に加えた後、20分間撹拌させた。N−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩0.18g(0.99mmol)を加えた後、約40℃で4時間の間撹拌させた。反応物を蒸留水と酢酸エチルで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2を用いて、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物(18)0.35g(収率:70%)を得た。
〔4−5−[4−(5−メチル−2−ピペリジノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズニトリル(20)〕
前記製造例2−1で得られた4−5−[4−(5−メチル−2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズニトリル化合物(14)0.50g(1.27mmol)を、ジメチルホルムアミド50mlに溶かし、水素化ナトリウム0.11g(2.79mmol)を徐々に加えた後、20分間撹拌させた。1,5−ジブロモペンタン0.19ml(1.4mmol)を加えた後、約40℃で4時間の間撹拌させた。反応物を蒸留水と酢酸エチルで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2を用いて、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物(20)0.57g(収率:98%)を得た。
前記製造例1−6で得られた4−5−[4−(5−メチル−2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズニトリル化合物(12)0.3g(0.71mmol)をエタノール10mlに加え、水酸化ナトリウム0.11g(2.9mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩0.20g(2.9mmol)を、エタノール5mlと水1mlに溶かして加えた後、80℃の温度で15時間の間環流させた。減圧蒸留し、ジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル:n−ヘキサン:メタノール=5:10:1を用いて、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、前記目的化合物0.19g(収率:52%)を得た。
前記製造例1−6で得られた4−5−[4−(5−メチル−2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズニトリル化合物(12)0.22g(0.52mmol)に、過量の塩酸メタノール溶液10mlを加え、常温で24時間の間撹拌した後、反応溶媒を減圧蒸留した。これを、メタノール2mlに溶かした後、アンモニアエタノール溶液10mlを添加し、シールド管に入れ、50℃で40時間の間反応させた。反応液を減圧蒸留し、これをクロロホルム:メタノール=8:1でカラム・クロマトグラフィーに付した後、減圧乾燥して、目的化合物0.10g(収率:48%)を得た。
〔1.N−ヒドロキシベンズアミジンの場合(R5=OH)(実施例3乃至51、57乃至83)〕
前記製造例1−6と同様にして得られた化合物(12)を、前記実施例1と同一の方法で製造して、目的化合物を得た。
〔イ:骨髄細胞の用意〕
6〜8週齢の雄性のddYマウスから無菌で硬骨を摘出し、摘出した硬骨から注射器(21G、韓国、緑十字社製)を用いて、骨髄細胞を回収した。
1乃至2日齢の新生ICRマウスから頭蓋冠骨を無菌で摘出し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した後、混合酵素溶液(0.2%コラゲナーゼと0.1%ディスパーゼ)に連続的に6乃至7回(10、10、10、20、20、20分)処理し、造骨細胞の特性を有する細胞が多く存在する3乃至6回群の細胞を収集的に収集し、培養液(serum free α−MEM)で洗浄した。洗浄された細胞を10%FBSが含まれたα−MEMで2〜3日程度培養した後、第1次継代培養して集めた細胞を実験に用いており、回収した細胞を1×106細胞/mlの濃度となるように希釈し、−70℃で保管した。
〔イ:試料の用意〕
本発明に係るベンズアミジン誘導体は、全部滅菌蒸留水またはエタノールに溶解し、それぞれ所望の濃度に希釈し、細胞培養液に仕込まれる最終試料の体積は、1:1000にした。
破骨細胞の分化のために、前記1において用意された骨髄細胞と骨芽細胞を共培養した。FBSが含まれたα−MEM培地を用いて96ウェルプレートに骨髄細胞(25,000cell/cm2)と骨芽細胞(10,000cell/cm2)を分注して入れた後、実験しようとする試料を入れ、7日間培養した。培養の間、デキサメタゾン(10−7M)とビタミンD3(10−8M)のような分化因子を、培養の初日から複合投与しており、2〜3日毎に前記試料と分化因子が混合された新たな培地に交換した。
1)TRAP(Tartaric Acid Resistance Alkaline Phosphatase)染色液の調剤
TRAP染色液に陽性反応を有する破骨細胞の特性を用いて、成熟した破骨細胞を測定するマーカーとしてTRAPを用いた。
7日間培養した細胞から培養液を除去し、PBSで1回洗浄した後、10%ホルマリンを含めたPBSに細胞を2〜5分間固定した。エタノールとアセトンの混合液(1/1)に、約1分間再度固定した後、乾燥した。TRAP染色液を15分間処理後、水洗乾燥し、顕微鏡下でTRAP−陽性反応を示し、3つ以上の核を有する破骨細胞のみを観察し、その数を数えた。各実験群に対して3回以上の繰返し実験を行った。
本実験において用いられる造骨細胞は、前記実験例1の共培養で用いられた細胞と同一のものを用いた。
ICRマウス由来の頭蓋冠骨から連続的な酵素処理により分離した細胞は、10%FBSが含まれたα−MEM培地で4〜5日間培養した。12ウェルプレート(105細胞)に、細胞を分注して24時間培養した後、造骨細胞分化因子である10mM β−グリセロリン酸エステルと、50μg/mlアスコルビン酸が添加された培地に交換した。
ICRマウス由来の頭蓋冠骨の細胞(1×105細胞/ウェル)を12ウェルプレートにロードし、24時間経過後、融合された状態で、10mM β−グリセロリン酸エステルと50μg/mlアスコルビン酸が含有された培地に交換した。
ベンズアミジン誘導体の骨粗鬆症に対する薬効を、卵巣切除を誘発させたマウスにおいて評価した。候補物質を卵巣切除の4週間後からそれぞれ4週間投与し、大腿骨の支柱骨梁の変化を組織形状学的分析を用いて観察した。
ddYマウス(6週齢、SLC社、日本)を7日間、実験室環境に順化させた後、本実験に用いた。実験動物は、マウス用プラスチックボックスに5匹ずつ収容し、温度(20〜25℃)と湿度(30〜35%)が調節された実験動物飼育室で飼育した。明暗サイクルは12時間間隔で調節し、飼料(Samyang社、韓国)と水道水を自由摂食させた。
ベンズアミジン誘導体塩(メタンスルホン酸または塩酸塩)は、無菌蒸留水または5%DMSOに溶解または懸濁させ、溶液状態の試料を実験動物の体重1kg当たりに10mlで投与した。全ての候補物質は、手術の4週間後から毎日1回ずつ4週間それぞれ実験動物の体重1kg当たりに50mgずつ経口投与した。
全ての実験動物は、塩酸ケタミンと塩酸キシラジンで麻酔した後、両卵巣を切除し、エストロゲン欠乏性の骨粗鬆症を誘発した後、一般の方法に準じて創傷を閉鎖させた。
最終犠牲日に左側大腿骨を摘出し、10%中性緩衝ホルマリンに固定した後、脱灰液(2.24%ギ酸と0.5N水酸化ナトリウムで構成された溶液)を用いて脱灰を行った。この際、脱灰液は、毎日1回ずつ5日間交換した。脱灰を完了した後、パラフィン包埋を行い、3〜4μmの組織切片を作製した後、ヘマトキシリン・エオジン染色を行い、光学顕微鏡を用いて観察した。
上述した方法で作製された大腿骨組織標本を用いて、大腿骨中に存在する支柱骨梁を、自動映像分析装置(Analysis Image Processing;SIS,Germany)により%単位で測定した。
全ての数値は、それぞれの実験に用いられた媒体対照群に対する%変化を、下記の公式で計算し、相互比較した。
数学式1
%変化=[(aの支柱骨梁−bの支柱骨梁)/bの支柱骨梁]×100
a:実験群、b:媒体対照群
ベンズアミジン化合物が、肋骨骨折の治癒に及ぼす影響を調べるために、人為的に肋骨骨折を誘発させたラットにおいて評価した。前記ベンズアミジン化合物は、ラットの肋骨骨折を誘発させた当日から2週間投与し、形成された仮骨の体積および組織学的変化を観察した。
54匹のS.D.ラット(8週齢、中央実験動物(株)、韓国)を本実験に用いた。実験動物は、3匹ずつラット用のプラスチックボックスに収容し、温度(20〜25℃)と湿度(30〜35%)が調節された実験動物飼育室で飼育した。また、明暗サイクルは12時間間隔で調節し、飼料と水道水を自由摂食させた。
ベンズアミジン誘導体塩(メタンスルホン酸または塩酸塩)の各200mgを無菌蒸留水5mlに完全に溶かし、溶液状態の試料を実験動物に投与した。前記ベンズアミジン化合物を手術2日後から毎日1回ずつ、2週間それぞれ実験動物の体重1kg当たりに200mgずつ経口投与した。
全ての実験動物は、塩酸ケタミンと塩酸キシラジンで麻酔した後、7番および8番肋骨を手術用はさみで横に切断して骨折を誘発した。骨折を誘発した後、骨折部位を噛み合せてから、一般的な皮膚縫合により創傷を閉鎖させた。
全ての実験動物は、最終犠牲日に骨折を誘発させた7番および8番肋骨に形成された仮骨を周囲組織と分離して摘出し、摘出された肋骨において形成された仮骨の長径と短径をmm単位で測定した。測定された仮骨の長径と短径を用いて、下記数学式2で仮骨の体積を測定した。
数学式2
仮骨の体積=1/2(a×b2)
a:仮骨の長径、b:仮骨の短径
結果を表10に示す。
骨折を誘発した後、摘出した8番肋骨を10%中性緩衝ホルマリンに固定してから、脱灰液(2.24%ギ酸と0.5N水酸化ナトリウムで構成された溶液)を用いて脱灰を行った。この際、脱灰液は、毎日1回ずつ5日間交換した。脱灰を完了した後、パラフィン包埋を行い、3〜4μmの組織切片を作製した後、ヘマトキシリン・エオジンまたはマッソン・トリクロム染色を行い、光学顕微鏡を用いて観察した。
ベンズアミジン誘導体が、アレルギー性炎症に及ぼす影響を調べるために、卵白蛋白質で誘発させたマウス喘息モデルにおいて評価した。前記ベンズアミジン化合物は、卵白蛋白質の感作時に投与を開始し、17日間投与した。実験動物は、感作14日後、再度卵白蛋白質に露出させてから、3日後に犠牲させ、肺の重量、抹消血、および気管支肺胞洗浄液中の総白血球数の変化を観察した。
計110匹の雌性のC57BL/6マウス(7週齢、SLC社、日本)を、6日間、実験室環境に順化させた後、本実験に用いた。実験動物は、5匹ずつマウス用のプラスチックボックスに収容し、温度(20〜25℃)と湿度(30〜35%)が調節された実験動物飼育室で飼育した。また、明暗サイクルは12時間間隔で調節し、飼料と水道水を自由摂食させた。実験動物中の100匹は、卵白蛋白質で喘息を誘発し、10匹は、無処置正常群として用いた。
ベンズアミジン誘導体塩(メタンスルホン酸または塩酸塩)の各200mgを無菌蒸留水5mlに完全に溶かし、溶液状態の試料を実験動物に投与した。前記ベンズアミジン化合物は、卵白蛋白質の感作日から毎日1回ずつ、それぞれ実験動物の体重1kg当たりに200mgずつ経口投与した。この際、対照群では、同一の量の無菌蒸留水のみを毎日同一の方法で投与した。
卵白蛋白質(Ovalbumine Grade VI Sigma,St.Louis,MO,USA)を、水酸化アルミニウム(dried powder gel;Aldrich,Milwaukee,USA)と生理食塩水に溶かし(200μg OA/180mg Al(OH)3 in 4ml saline,4℃ overnight)、実験動物に投与(200μl、腹腔注射)して感作させた。この際、無処置正常群は、水酸化アルミニウムのみを生理食塩水に溶かし、同一の方法で投与した。感作14日後、1.5%の卵白蛋白質溶液をネブライザーを用いて空気中に噴霧し、10分間実験動物に露出させ、喘息を誘発させた。この際、無処置正常群では、生理食塩水のみを同一の方法で露出させた。全ての実験動物は、露出3日後、犠牲した。
全ての実験動物は、最終犠牲日に肺を周囲組織と分離して摘出し、摘出された肺の絶対重量値をg単位で測定した。また、動物個体の体重差による誤差を最小化するために、体重に対する肺の比率である相対重量値を、下記数学式3を用いて%で計算した。
数学式3
肺の相対重量値(%)={(肺の絶対重量値/最終犠牲日の体重)}×100
結果を表12に示す。
〔a〕血液中の総白血球数〕
最終犠牲日に、全ての実験動物は、エチルエーテルで麻酔した後、開腹して腹帯静脈を露出させた。以降、露出された腹帯静脈から約1mlの血液を採取した。採取された血液中の総白血球数を白血球用の血球計を用いて、X103/1mm3の単位で計算した。
最終犠牲日に、気管支と肺胞中に存在する分泌物中の総白血球数を観察するために、エチルエーテルで麻酔させた後、頸部と胸部を開放して、頸静脈から放血した後、気管内挿管を行い、2回にわたってリン酸緩衝生理食塩水の3mlを注入し、30秒間胸部をマッサージした後、肺から細胞浮遊液を得た。採取された気管支肺胞洗浄液中の総白血球数を白血球用の血球計を用いて、X103/1mm3の単位で計算した。
本発明に係るベンズアミジン誘導体の細胞毒性を調べるために、下記の実験を行った。
〔1.散剤の製造〕
化学式1のベンズアミジン誘導体 2g
乳糖 1g
前記成分を混合し、気密袋に充填して散剤を製造した。
化学式1のベンズアミジン誘導体 100mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法により打錠して錠剤を製造した。
化学式1のベンズアミジン誘導体 100mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記成分を混合した後、通常のカプセルの製造方法により、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
化学式1のベンズアミジン誘導体 10μg/ml
希塩酸BP pH3.5となるまで
注射用塩化ナトリウムBP 最大で1ml
適当な容積の注射用塩化ナトリウムBPに、化学式1のベンズアミジン誘導体を溶解させ、生成された溶液のpHを希塩酸BPを用いて、pH3.5に調節し、注射用塩化ナトリウムBPを用いて、容積を調節し、充分に混合した。溶液を、ガラス製の5mlタイプIアンプル中に充填させ、ガラスを溶解させることにより、上部空気格子の下で封入させ、120℃で15分以上オートクレーブさせ、殺菌して注射液剤を製造した。
Claims (1)
- 184)N−ヒドロキシ−4−(4−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−2−ブテニルオキシ)−ベンズアミジン、
185)N−ヒドロキシ−4−(4−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ)−ベンズアミジン、
187)N−ヒドロキシ−2−フルオロ−4−(5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]−ペントキシ)−ベンズアミジンの中から選ばれることを特徴とするベンズアミジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020040061481A KR20060017929A (ko) | 2004-08-04 | 2004-08-04 | 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물 |
KR10-2004-0061481 | 2004-08-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007524754A Division JP4990135B2 (ja) | 2004-08-04 | 2005-08-04 | 新規なベンズアミジン誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬学組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011026334A JP2011026334A (ja) | 2011-02-10 |
JP5351117B2 true JP5351117B2 (ja) | 2013-11-27 |
Family
ID=35787349
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007524754A Active JP4990135B2 (ja) | 2004-08-04 | 2005-08-04 | 新規なベンズアミジン誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬学組成物 |
JP2010222180A Active JP5351117B2 (ja) | 2004-08-04 | 2010-09-30 | 新規なベンズアミジン誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬学組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007524754A Active JP4990135B2 (ja) | 2004-08-04 | 2005-08-04 | 新規なベンズアミジン誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬学組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8178688B2 (ja) |
EP (1) | EP1781629B1 (ja) |
JP (2) | JP4990135B2 (ja) |
KR (2) | KR20060017929A (ja) |
CN (1) | CN101010308A (ja) |
AU (1) | AU2005267950B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0514111B8 (ja) |
CA (1) | CA2576065C (ja) |
ES (1) | ES2549263T3 (ja) |
IL (1) | IL181022A (ja) |
WO (1) | WO2006014087A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200700397B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1773333A4 (en) * | 2004-07-05 | 2010-04-21 | Dong Wha Pharm Co Ltd | COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ALLERGIC INFLAMMATORY DISEASES |
CA2640090A1 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses |
JP5102781B2 (ja) * | 2006-01-31 | 2012-12-19 | ドン ファ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規のベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 |
KR101047614B1 (ko) * | 2007-07-27 | 2011-07-07 | 동화약품주식회사 | 신규한 벤즈아미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
WO2009041447A1 (ja) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 5員複素環化合物 |
US8008329B2 (en) * | 2008-08-01 | 2011-08-30 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating or preventing osteoporosis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of pharmacuetical composition comprising benzamidine derivative or it's salt, and bisphosphonate |
KR101051077B1 (ko) * | 2008-12-05 | 2011-07-21 | 한국화학연구원 | 2-피페라지노-4,5-이중치환-1,3-티아졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 spc 수용체 활성으로 유발되는 염증관련질환 치료제 |
KR20110120277A (ko) | 2009-01-30 | 2011-11-03 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제 |
ES2753582T3 (es) * | 2014-06-11 | 2020-04-13 | Bayer Cropscience Ag | Preparación de piperidin-4-carbotioamida |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS64999A (en) * | 1987-06-23 | 1989-01-05 | Fujitsu Ltd | Pitch position extracting system |
US5455274A (en) | 1992-12-09 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Hydroxyamidine derivatives |
DE4309285A1 (de) * | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
AU2585595A (en) | 1994-05-25 | 1995-12-18 | G.D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-sulfonimides derivatives, their preparation and their use as leukotriene b4 antagonists |
DE19636689A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzamidinderivate |
CA2278190A1 (en) | 1997-02-04 | 1998-08-06 | Hong-Suk Suh | 3-amino-1,2-benzoisoxazole derivatives, process for preparation, and use thereof |
KR20030000865A (ko) | 2001-06-27 | 2003-01-06 | 현대자동차주식회사 | 상용차의 전륜 현가장치 |
US8242152B2 (en) * | 2001-07-19 | 2012-08-14 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of 4-[(4-thiazolyl)phenoxy]alkoxy-benzamidine derivatives for the prophylaxis and treatment of osteoporosis |
KR100454767B1 (ko) | 2001-07-19 | 2004-11-03 | 동화약품공업주식회사 | 4-[(4-티아졸릴)페녹시]알콕시-벤즈아미딘 유도체의골다공증 예방 및 치료제로서의 용도 |
EP1586573B1 (en) * | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
EP1773794A4 (en) * | 2004-07-05 | 2009-09-09 | Dong Wha Pharm Ind Co Ltd | IMPROVED METHOD FOR PREPARING N-HYDROXY-4 {5- [4- (5-ISOPROPYL-2-METHYL-1,3-THIAZOL-4-YL) -PHENOXY] -PENTOXY} -BENZAMIDINE |
EP1773333A4 (en) * | 2004-07-05 | 2010-04-21 | Dong Wha Pharm Co Ltd | COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ALLERGIC INFLAMMATORY DISEASES |
AU2005260327B2 (en) * | 2004-07-05 | 2009-10-01 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for the treatment of bone fracture |
WO2006057507A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Dong Wha Pharm.Ind.Co., Ltd | An oral preparation having improved bioavailability |
JP5102781B2 (ja) * | 2006-01-31 | 2012-12-19 | ドン ファ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規のベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 |
ATE494282T1 (de) * | 2007-04-19 | 2011-01-15 | Dong Wha Pharm Co Ltd | 2-ethansulfonsäuresalz aus n- hydroxy-4-ä5-ä4-(5- isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4- yl)phenoxyüpentoxyü benzamidin, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zusammensetzung damit |
KR101047614B1 (ko) * | 2007-07-27 | 2011-07-07 | 동화약품주식회사 | 신규한 벤즈아미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
US8008329B2 (en) * | 2008-08-01 | 2011-08-30 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating or preventing osteoporosis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of pharmacuetical composition comprising benzamidine derivative or it's salt, and bisphosphonate |
US7964584B2 (en) * | 2008-08-01 | 2011-06-21 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating or preventing osteoporosis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of pharmaceutical composition comprising benzamidine derivatives or their salts, and alendronic acid or its salt |
KR20110120277A (ko) * | 2009-01-30 | 2011-11-03 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제 |
-
2004
- 2004-08-04 KR KR1020040061481A patent/KR20060017929A/ko unknown
-
2005
- 2005-08-04 ES ES05771173.1T patent/ES2549263T3/es active Active
- 2005-08-04 CA CA2576065A patent/CA2576065C/en active Active
- 2005-08-04 AU AU2005267950A patent/AU2005267950B2/en active Active
- 2005-08-04 CN CNA2005800297290A patent/CN101010308A/zh active Pending
- 2005-08-04 KR KR1020050071505A patent/KR100705875B1/ko active IP Right Grant
- 2005-08-04 JP JP2007524754A patent/JP4990135B2/ja active Active
- 2005-08-04 WO PCT/KR2005/002545 patent/WO2006014087A1/en active Application Filing
- 2005-08-04 BR BRPI0514111A patent/BRPI0514111B8/pt active IP Right Grant
- 2005-08-04 EP EP05771173.1A patent/EP1781629B1/en active Active
- 2005-08-04 US US11/659,556 patent/US8178688B2/en active Active
-
2007
- 2007-01-11 ZA ZA200700397A patent/ZA200700397B/xx unknown
- 2007-01-28 IL IL181022A patent/IL181022A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-09-30 JP JP2010222180A patent/JP5351117B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1781629B1 (en) | 2015-07-29 |
CA2576065A1 (en) | 2006-02-09 |
ZA200700397B (en) | 2007-11-28 |
AU2005267950B2 (en) | 2009-10-01 |
AU2005267950A1 (en) | 2006-02-09 |
JP2011026334A (ja) | 2011-02-10 |
BRPI0514111B8 (pt) | 2021-05-25 |
EP1781629A1 (en) | 2007-05-09 |
WO2006014087A1 (en) | 2006-02-09 |
BRPI0514111B1 (pt) | 2021-02-09 |
KR20060017929A (ko) | 2006-02-28 |
US8178688B2 (en) | 2012-05-15 |
EP1781629A4 (en) | 2009-12-30 |
CN101010308A (zh) | 2007-08-01 |
KR100705875B1 (ko) | 2007-04-10 |
JP4990135B2 (ja) | 2012-08-01 |
JP2008509134A (ja) | 2008-03-27 |
IL181022A0 (en) | 2007-07-04 |
BRPI0514111A (pt) | 2008-05-27 |
CA2576065C (en) | 2012-05-15 |
IL181022A (en) | 2013-01-31 |
ES2549263T3 (es) | 2015-10-26 |
KR20060049301A (ko) | 2006-05-18 |
US20100240890A1 (en) | 2010-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5351117B2 (ja) | 新規なベンズアミジン誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬学組成物 | |
KR101157844B1 (ko) | 인간 단백질 티로신 포스파타제 억제제 및 사용 방법 | |
KR101155365B1 (ko) | 인간 단백질 타이로신 포스파타아제 억제제 및 사용 방법 | |
JP5758292B2 (ja) | サーチュイン調節薬としてのベンズイミダゾールおよび関連する類似体 | |
WO2007061094A1 (ja) | Pparアゴニスト含有医薬 | |
JP5102781B2 (ja) | 新規のベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 | |
MX2013003345A (es) | Compuesto de amida sustituida. | |
KR20100134063A (ko) | 낭포성 섬유증 막투과 전도성 조절자의 수용성 소분자 억제제 | |
WO1999062555A1 (fr) | Remedes contre le prurit renfermant des antagonistes vis-a-vis de pgd¿2? | |
JP4807478B2 (ja) | 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物 | |
JP4787247B2 (ja) | 慢性閉塞性肺疾患治療剤 | |
JP5199359B2 (ja) | 新規なベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む骨粗しょう症の予防または治療用薬学的組成物 | |
RU2435763C2 (ru) | Ингибиторы тирозинфосфатазы белка человека и способы применения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101029 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121120 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130214 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130219 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130314 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130319 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130418 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130423 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130509 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130723 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130822 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5351117 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |