MX2013003345A - Compuesto de amida sustituida. - Google Patents

Compuesto de amida sustituida.

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Takatoshi Kanayama
Eiji Kawaminami
Tatsuhisa Takahashi
Kazuyuki Sakamoto
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de amida sustituida, como un compuesto representado por la fórmula siguiente estructural, y similares, que es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica, particularmente, de una composición farmacéutica para tratar las enfermedades causadas por el ácido lisofosfatídico (LPA, por sus siglas en inglés). El compuesto de la presente invención tiene una excelente acción antagónica contra el receptor de LPA.

Description

COMPUESTO DE AMIDA SUSTITUIDA Campo de la Invención La presente invención se relaciona con un compuesto de amida sustituida que es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, particularmente, de una composición farmacéutica para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el ácido lisofosfatídico (más adelante abreviado como LPA, por sus siglas en inglés).
Antecedentes de la Invención El LPA es un fosfolípido, por ejemplo, según se representa mediante la siguiente fórmula química, que tiene una estructura simple que contiene una unidad de glicerol en la cual un ácido graso está presente en la posición 1 o en la posición 2 y un grupo fosfato está unido en la posición 3. Los ejemplos del mismo incluyen 1-acilo LPA, 1-alquilo LPA, 1-alquenilo LPA, 2-acilo LPA, y similares. Además, es diverso dependiendo del tipo de ácido graso, y se puede clasificar en 18:1-LPA, 18:3-LPA, 16:0-LPA, y similares de acuerdo con la longitud de la cadena de carbono y del grado de insaturación.
Se conoce que el LPA se produce en varias partes del cuerpo vivo, tanto en el interior como en el exterior de las células, transduce las señales en la célula al unirse principalmente a un receptor integrado a la proteína G presente en la superficie celular, y muestra varios efectos fisiológicos. Se conocen 5 subtipos de los receptores de LPA, LPA1 a LPA5. Entre éstos, tres tipos de receptores, LPA1, LPA2, y LPA3, también se conocen como EDG (gen de diferenciación endotelial) 2, EDG4, y EDG7, respectivamente. Los receptores de LPA se distribuyen en varias partes en el cuerpo vivo, pero la distribución varia dependiendo del subtipo, y se cree que los subtipos de cada receptor están implicados en las funciones biológicas de cada tejido.
Se ha reportado que el LPA está presente en el semen en el tracto urinario inferior (Documento no relacionado con patentes 1), y se ha descubierto que el LPA induce la contracción in vitro de las franjas de tejido aisladas de la uretra y de la próstata, y aumenta la presión uretral in vivo (Documento de patente 1).
Además, se ha reportado que el LPA induce la contracción de las células del músculo liso aisladas de la vejiga, y el LPA también promueve la proliferación de las células prostáticas obtenidas de la hiperplasia prostética benigna (Documentos no relacionados con patentes 2 y 3).
En las células nerviosas, el LPA1 es altamente expresado en los oligodendrocitos y en las células de Schwann en un período de mielinización, y se expresa de acuerdo con el período de mielinización (Documento no relacionado con patentes 4).
También se conoce que en un ratón modelo con la desmielinización, la cantidad de ARNm del LPA1 disminuye aproximadamente el 40% (Documento no relacionado con patentes 5).
Se ha sugerido que el LPA inhibe la muerte celular de las células de Schwann y de los oligodendrocitos, y está implicado en la mielinización (Documento no relacionado con patentes 6).
Se ha reportado adicionalmente que el LPA y el LPA1 están implicados en la expresión del dolor neuropático (Documento no relacionado con patentes 7).
Se ha mostrado que el LPA está implicado en varias enfermedades fibróticas. Se ha reportado que en la fibrosis hepática, el LPA promueve la contracción y la proliferación de las células estrelladas que desempeñan una función importante en el proceso de la fibrosis hepática y que la concentración del LPA aumenta en modelos animales con la hepatitis C crónica y con varias enfermedades hepáticas (Documentos no relacionados con patentes 8, 9, 10, y 11). Se ha reportado adicionalmente que en la fibrosis renal, la producción de LPA y la expresión de LPA1 aumentan en los ratones con el modelo de ligadura uretral unilateral, que es un modelo animal de la fibrosis renal, y la progresión de la fibrosis disminuye en los ratones deficientes de LPA1 y en los antagonistas de receptor de LPA (Documento no relacionado con patentes 12). Se ha reportado que con respecto a la fibrosis pulmonar, aumenta la concentración de LPA en el fluido de lavado broncoalveolar en los pacientes con la fibrosis pulmonar idiopática, que la concentración del LPA en el fluido de lavado broncoalveolar aumenta en los ratones modelo con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, y que se inhibe notablemente la progresión de la fibrosis y de la muerte en los ratones deficientes para LPA1 (Documento no relacionado con patentes 13).
Además, se ha reportado que el LPA se acumula para mediar la activación de las plaquetas y de las células endoteliales a través del LDL oxidado en las lesiones ateroscleróticas, y se ha sugerido que el LPA está implicado en las enfermedades cardiovasculares (Documento no relacionado con patentes 14).
Además, se conoce que en las enfermedades proliferativas, el LPA promueve la migración de las células cancerosas (Documento no relacionado con patentes 15). Se ha reportado que la concentración de LPA aumenta en la ascitis de los pacientes que padecen cáncer ovárico, y realmente promueve la proliferación de las células cancerosas ováricas (Documentos no relacionado con patentes 16 y 17). Se ha reportado que en el cáncer prostático, la expresión de LPA1 aumenta en la lesión tumoral y la proliferación se acentúa en las células cancerosas prostéticas que sobreexpresan el LPA1 (Documento no relacionado con patentes 18). También se ha reportado que en los modelos de metástasis ósea del cáncer de mama, la sobreexpresión del LPA1 aumenta la proliferación tumoral/metástasis y que el antagonista del receptor de LPA inhibe la metástasis (Documento no relacionado con patentes 19). Además, estos últimos años, se ha descubierto rápidamente que varias células que rodean las células cancerosas ayudan a la supervivencia, crecimiento, y metástasis distante de las células cancerosas en los tejidos cancerosos. Se ha descubierto que las células madre mesenquimales derivadas de la grasa humana se distinguen en los fibroblastos asociados al tumor a través de la activación del LPA1 en tejidos tumorales mediante el trasplante con las células cancerosas, por lo tanto, promueven el crecimiento/angiogénesis tumoral (Documento no relacionado con patentes 20).
A partir de los hallazgos obtenidos a través de varios estudios respecto al LPA y a los receptores de LPA, se cree que un agente que inhibe la actividad fisiológica del LPA, particularmente, un antagonista de LPA1, y que puede ser útil como un fármaco para prevenir o tratar las enfermedades urológicas como la disfunción urinaria asociada con la hiperplasia prostática benigna y similares, las enfermedades neurológicas del sistema nervioso central/periférico y las enfermedades nerviosas urológicas, hepatitis e insuficiencia renal, las enfermedades fibróticas como la fibrosis pulmonar idiopática y similares, las enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis y similares, y las enfermedades proliferativas como el cáncer prostético, cáncer de mama, cáncer ovárico, y similares.
Por ahora, se conoce que un derivado de ácido carboxílico representado por la fórmula (A) tiene una acción antagónica para el receptor de LPA y es útil para varias enfermedades, por ejemplo, las enfermedades del sistema urinario, las enfermedades relacionadas al cáncer, las enfermedades proliferativas, las enfermedades autoinmunes inflamatorias, las enfermedades relacionadas al cerebro, las enfermedades crónicas, y similares (Documento de patente 2). (donde Z representa un grupo ácido, para los otros, consultar la publicación.) Se conoce adicionalmente que un compuesto representado por la fórmula (B) tiene una acción antagónica para el receptor de LPA y que es útil para varias enfermedades, por ejemplo, las enfermedades del sistema urinario (hiperplasia prostética benigna, enfermedades de la vejiga neurógena, y similares), enfermedades relacionadas al cáncer, enfermedades proliferativas, enfermedades autoinmunes inflamatorias, enfermedades relacionadas al cerebro, enfermedades crónicas, y similares (Documento de patente 3). (para los símbolos en la fórmula, consultar la publicación.) En ninguno de los documentos anteriores, está presente la descripción específica del compuesto de la presente invención. Documentos de la técnica anterior Documentos no relacionados con patentes [Documento no relacionado con patentes 1] EBS Lett. 2002, 523, 187.
[Documento no relacionado con patentes 2] J. Urol. 1999, 162, 1779.
[Documento no relacionado con patentes 3] J. Urol. 2000, 163, 1027.
[Documento no relacionado con patentes 4] Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 1045.
[Documento no relacionado con patentes 5] J. Comp. Neurol. 1998, 398, 587.
[Documento no relacionado con patentes 6] Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 1999, 96, 5233.
[Documento no relacionado con patentes 7] Nat. Med. 2004, 10, 712.
[Documento no relacionado con patentes 8] Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 277, 72.
[Documento no relacionado con patentes 9] Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 248, 436.
[Documento no relacionado con patentes 10] J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41, 616.
[Documento no relacionado con patentes 11] Life Sci. 2007, 81, 1009.
[Documento no relacionado con patentes 12] J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 3110.
[Documento no relacionado con patentes 13] Nat. Med. 2007, 14, 45.
[Documento no relacionado con patentes 14] Proc. Nati Acad. Sci. U.S. A. 1999, 96, 6931.
[Documento no relacionado con patentes 15] Biochem. Biophysic. Res. Communic. 1993, 193, 497.
[Documento no relacionado con patentes 16] JAMA 1998, 280, 719.
[Documento no relacionado con patentes 17] J. Nati. Cáncer. Inst. 2001, 93, 762.
[Documento no relacionado con patentes 18] Endocrinology 2006, 147, 4883.
[Documento no relacionado con patentes 19] Proc Nati Acad Sci U. S. A. 2006, 103, 9643.
[Documento no relacionado con patentes 20] Bio.chim Biophys Acta. 2010, 1801, 1205.
Documentos de patente [Documento de patente 1] Folleto de la Publicación Internacional WO 02/062389 [Documento de patente 2] Folleto de la Publicación Internacional WO 2004/031118 [Documento de patente 3] Folleto de la Publicación Internacional WO 2005/058790 Breve Descripción de la Invención Problemas que se solucionarán con la invención La presente invención proporciona un compuesto de amida sustituida que es útil como un componente activo de una composición farmacéutica, particularmente, de una composición farmacéutica para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA.
Medios para solucionar los problemas Los presentes inventores han realizado estudios intensivos acerca de un compuesto que tiene una acción antagónica contra el receptor de LPA, y por lo tanto, han encontrado que un compuesto de amida sustituida, que es el compuesto de la presente invención, tiene una acción antagónica excelente contra el receptor de LPA y es útil como un agente para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA, de tal modo completan la presente invención.
La presente invención se relaciona con un compuesto seleccionado del siguiente grupo (I).
En este sentido, el grupo (I) es: 2-{[({1 - [4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropil}carbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(2-hidroxipropil)sulfonil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-2-{[({1-[4-(metilsulfanil)fenil]ciclopropil}carbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(4-fluorofenil)propil]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(4-etoxi-2-fluorofenil)(hidroxi)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-sulfamoil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-[([3-(5-cloro-2-tienil)propil]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-N-(d¡metilsulfamoil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(4- metoxifenil)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-t¡enil)propil]am¡no)metil]-5-metil-1,3-t¡azol-4-carboxam¡da, N-(d¡metilsulfamoil)-5-metil-2-({[(1-{4-[(2H2)metiloxi]fenil}ciclopropil)carbonil](3-fenilpropil)amino}metil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[{[4-(2,2-difluoroetoxi)-2-fluorofenil](hidroxi)acetil}(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-sulfamoil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-[([3-(4,5-dimetil-2-furil)propil]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropM]carbonil}amino)metil]-5-metil-N-sulfamoil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-sulfamoil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-[(2-hidroxietil)(metil)sulfamoil]-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-{4-[(2H1)metiloxi]fenil}acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-N-sulfamoil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 5-cloro-N-(dimetilsulfamoM)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-1 ,3-tiazol-4- carboxamida, 5-{[{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-N-sulfamoil-2-furamida, 5-bromo-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenM)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2-ciano-4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-1, 3 -tiazol-4 -carboxamida, 2-[([3-(3-bromofenM)propil]{[1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 5-ciano-N-(dimetilsulfamoil)-2-{[{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-[({[l'-(4-metoxifenil)ciclopropilJcarbonil}[3-(3-tienil)propil]amino)metil]-5-metil-N-sulfamoil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3-(2-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifen¡l)acetil]amino}met¡l)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetM](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-[([3-(2-furil)propil]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 5-etil-N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifen¡l)acetil](3-fenilprop¡l)amino}met¡l)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, y 2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfamoil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo (I) o una sal del mismo, y un excipiente.
Además, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica, particularmente, con una composición farmacéutica para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA, que comprende un compuesto seleccionado del grupo (I) o una sal del mismo, y un excipiente.
Además, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto seleccionado del grupo (I) o de una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA, con el uso de un compuesto seleccionado del grupo (I) o de una sal del mismo para la prevención y/o para el tratamiento de las enfermedades causadas por el LPA, con un compuesto seleccionado del grupo (I) o una sal del mismo para la prevención y/o para el tratamiento de las enfermedades causadas por el LPA, y con un método para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA, que comprende administrar a un paciente la cantidad eficaz de un compuesto seleccionado del grupo (I) o de una sal del mismo. Efectos de la invención El compuesto seleccionado del grupo (I) o una sal del mismo tiene una acción antagónica contra el receptor de LPA y se puede usar como un agente para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA.
Descripción Detallada de la Invención A continuación, la presente invención se describirá detalladamente. Además, "el compuesto seleccionado del grupo (I) o una sal del mismo" se puede denotar a continuación "el compuesto (I) de la presente invención" o "el compuesto (I)" en algunos casos.
En la presente especificación, las "enfermedades causadas por el LPA" se refieren a, por ejemplo, las enfermedades como las enfermedades del sistema urinario (hiperpíasia prostática benigna (disfunción urinaria asociada a la hiperpíasia prostática benigna, y similares), vejiga hiperactiva, vejiga neurógena, esclerosis de cuello de vejiga, vejiga hipoactiva, y similares), neuropatía central/periférica (dolor neurogénico, neuropatía diabética periférica dolorosa, degeneración de las células nerviosas/muerte de células nerviosas después del accidente cerebrovascular, y similares), enfermedades relacionadas al cáncer (cáncer prostético, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer pulmonar, cáncer de colon, y similares), enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide, osteoartritis de rodilla, hepatitis C, y esteatohepatitis no alcohólica), enfermedades asociadas con la fibrosis (enfermedades renales crónicas, fibrosis pulmonar idiopática, y rechazo crónico después del trasplante de tejidos y células), enfermedades cardiovasculares como arteriosclerosis y similares. En otra modalidad, los ejemplos de las enfermedades causadas por el LPA incluyen las enfermedades del sistema urinario (hiperplasia prostética benigna (disfunción urinaria asociada a la hiperplasia prostética benigna, y similares), vejiga hiperactiva, vejiga neurógena, esclerosis de cuello de vejiga, vejiga hipoactiva, y similares).
El compuesto puede existir en forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo de la clase de sustituyentes. En la actual presente especificación, el compuesto seleccionado del grupo (I) se describirá en solamente una forma de isómero, sin embargo, la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros, o una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto seleccionado del grupo (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o una asimetría axial en algunos casos, y correspondientemente, puede existir en forma de isómeros ópticos a base de los mismos. La presente invención incluye tanto una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto seleccionado del grupo (I) o como una mezcla de los mismos.
Por otra parte, la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto seleccionado del grupo (I). El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que se puede convertir en un grupo amino, en un grupo hidroxilo, en un grupo carboxilo, o similares a través de la solubilización o bajo las condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo que forma el profármaco incluyen a los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Drug Design, 163-198.
Además, la sal del compuesto seleccionado del grupo (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto seleccionado del grupo (I) y puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo de la clase de sustituyentes. Sus ejemplos específicos incluyen las sales de adición de ácido con los ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y con los ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoliltartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares, y sales con las bases inorgánicas como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares o con bases orgánicas como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina, ornitina, y similares, sales con varios aminoácidos o derivados de aminoácido como acetil-leucina y similares, sales de amonio, etcétera.
Además, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos, y las sustancias cristalinas polimórficas del compuesto seleccionado del grupo (I) y de una sal del mismo. Además, la presente invención también incluye los compuestos etiquetados con varios isótopos radiactivos o no radiactivos.
Métodos de preparación El compuesto seleccionado del grupo (I) y una sal del mismo se pueden preparar al usar las características de acuerdo con la estructura básica o con el tipo de sustituyentes de la misma y al aplicar varios métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, el reemplazo del grupo funcional relevante por un grupo protector conveniente (un grupo que pueda convertirse fácilmente en el grupo funcional relevante) en la etapa del material de inicio a un intermediario, puede ser eficaz dependiendo del tipo del grupo funcional en la tecnología de producción en algunos casos. El grupo protector para dicho grupo funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4ta edición, 2006)", P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de éstos se puede seleccionar y usarse según sea necesario dependiendo de las condiciones de reacción. En esta clase de método, un compuesto deseado se puede obtener al introducir el grupo protector, al realizar la reacción y al eliminar el grupo protector según sea necesario.
Además, el profármaco del compuesto seleccionado del grupo (I) se puede preparar al introducir un grupo específico o al realizar la reacción usando el compuesto obtenido seleccionado del grupo (I) en la etapa de un material de inicio a un intermediario, exactamente como en el caso del grupo protector anterior. La reacción se puede realizar usando los métodos conocidos por los expertos en la técnica, como la esterificación, amidación, deshidratación ordinarias, y similares.
El compuesto se puede aislar y purificar como sus compuestos libres, sales, hidratos, solvatos, o sustancias cristalinas polimórficas de los mismos. Las sales del compuesto seleccionado del grupo (I) se pueden preparar al realizar el tratamiento de una reacción convencional de formación de sal.
El aislamiento y la purificación se realizan al emplear las operaciones químicas ordinarias como la extracción, la cristalización fraccionaria, varios tipos de cromatografía fraccionaria, y similares.
Varios isómeros se pueden preparar al seleccionar un compuesto inicial apropiado o se pueden separar al usar la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden obtener por medio de un método general para diseñar la resolución óptica de los productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionaria para inducir las sales de diastereómero con las bases o con los ácidos ópticamente activos, la cromatografía al usar una columna quiral o similares, y otros), y además, los isómeros también se pueden preparar a partir de un compuesto inicial apropiado ópticamente activo.
La actividad farmacológica del compuesto seleccionado del grupo (I) se confirmó a través de las pruebas mostradas a continuación .
Ejemplo de prueba 1. Acción antagónica del compuesto seleccionado del grupo (I) en el LPA1 humano La acción antagónica en un LPA1 humano se evaluó con un índice de una acción inhibitoria sobre el aumento estimulado por LPA en la concentración intracelular del ion de calcio, que usa las células CHO con LPA1 humano [las células en las cuales los receptores de LPA1 humano se expresan establemente en las líneas de células CHO (deficientes del gen dhfr)].
El establecimiento de las células CHO con LPA1 humano se realizó de acuerdo con las técnicas básicas de la ingeniería genética.
Las células establecidas se mantuvieron mediante el paso en un medio de a-MEM sin ácido nucleico (Invitrogen) que contiene 10% de PBS, 1% de penicilina/estreptomicina (Invitrogen), y 100 Mm de metotrexato, y antes del experimento, el medio se sustituyó por un medio que se había reducido hasta 1% de la concentración de PBS, después se sembró en placas de 96 pozos a 1.5x105 células/100 µ?/????, y se incubaron durante la noche.
En el día del experimento, se preparó una solución de 0.5 µ? de Fluo-4 [un solución preparada al agregar 20 mM de HEPES (Sigma), 250 m de probenecida (Nacalai Tesque), 0.05% de BSA, 0.5 µ? de Fluo-4 (Dojindo Laboratories), y 0.1% de Pluronic F217 (Molecular Probé Co.) a una solución salina equilibrada de Hank (Invitrogen)], y el Fluo-4 se cargó en las células mediante incubación durante 2 horas a temperatura ambiente.
Después de cargar el Fluo-4, la solución de Fluo-4 se sustituyó por una solución de reacción [una solución obtenida al agregar 20 mM de HEPES, 250 mM de probenecida, y 0.05% de BSA a una solución salina equilibrada de Hank], y entonces la medición se realizó al usar un dispositivo para medir una concentración intracelular de calcio (FLIPR tetra, Molecular Devices Inc.).
Una solución de reacción en la cual se había disuelto el compuesto seleccionado del grupo (I) (con una concentración final de 0.1 nM a 10 µ?) se agregó a cada uno de los pozos, las señales se midieron a través del tiempo durante 4 minutos, entonces una solución de reacción en la cual se había disuelto el LPA (concentración final de 100 nM) se agregó a la misma, y las señales se midieron a través del tiempo durante 2 minutos. Se calculó la diferencia entre la respuesta máxima y mínima durante un minuto a partir de la adición de LPA. Se calculó la actividad inhibitoria, donde una respuesta, cuando se agregó solamente el LPA (sin incluir el compuesto), se tomó como el 0% de inhibición, y donde una respuesta, cuando se agregó una solución de reacción que no incluyó tanto el compuesto como el LPA, se tomó como el 100% de inhibición. Entonces el 50% de concentración inhibitoria se calculó como un valor Cl50 (nM). Los resultados se muestran en la tabla 1.
Las células CHO con LPA1 humano usadas en la presente prueba fueron las células con la misma secuencia que la secuencia descrita en el número de secuencia 1 en el folleto de la Publicación Internacional W099/19513 o como la secuencia descrita en Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, Número. 231, páginas 619-622. Además, Ex representa el número de ejemplo según se denotará a continuación.
Tabla Ejemplo de prueba 2. Acción inhibitoria del compuesto seleccionado del grupo (I) sobre el aumento inducido por LPA en la presión uretral en las ratas bajo anestesia (con la administración intravenosa a 0.1 mg/kg) Las ratas Wistar macho (Charles River, 9 a 12 semanas de edad) se anestesian con uretano (1.2 g/kg ip), y se mantienen en la posición supina sobre una mesa de operaciones mantenida a 37°C. Se realiza una incisión de una línea media en la porción abdominal inferior y, por lo tanto, se expone la vejiga. Se realiza una incisión a una pequeña porción del ápice de la vejiga, un transductor de presión a base de microchips (Millar) se inserta anterógrado, y entonces se coloca en la uretra, y la presión uretral se registra continuamente. Además, una cánula para la administración de un fármaco se coloca en la vena femoral. Después de aproximadamente 1 hora de estabilización, el compuesto seleccionado del grupo (I) (0.1 mg/kg) se administra intravenosamente. Después de 5 minutos, el LPA (1-oleoilo) se administra intravenosamente en 3 mg/kg, y se registran los cambios en la presión uretral. Se registran los índices inhibitorios (%) del compuesto seleccionado del grupo (I) sobre el aumento estimulado por LPA en la presión uretral comparados con aquellos después de la administración del solvente del compuesto de la fórmula (I).
Ejemplo de prueba 3. Cálculo de la concentración en plasma (2 horas después de la administración oral) después de la administración del compuesto seleccionado del grupo (I) en las ratas usando el método de bioensayo ex vivo La concentración en el plasma después de la administración del compuesto seleccionado del grupo (I) en las ratas, se pueda calcular de acuerdo con un método de bioensayo. Es decir, los compuestos de prueba se administran oralmente a las ratas Wistar macho (Charles River, 6 semanas de edad, y en ayuno), y después de cierto periodo de tiempo, la sangre se recolectó del plexo basilar oftálmico para obtener el plasma. El compuesto se extrae del plasma, y el compuesto extraído se disuelve en una cantidad determinada de DMSO. Además, para la curva estándar, el plasma en el cual se han disuelto los compuestos a varias concentraciones, se prepara por separado, y se realiza el mismo procedimiento de extracción.
Se mide la acción inhibitoria sobre el aumento estimulado por LPA a la concentración intracelular de iones de calcio en las células que expresan LPA1 en el extracto de DMSO, y la concentración en plasma en el individuo después de la administración se calcula a partir de la curva estándar.
Ejemplo de prueba 4. Prueba farmacocinética (PK, por sus siglas en inglés) del compuesto seleccionado de grupo (I) en el cuerpo de la rata Como animales de experimento, se usaron las ratas SD macho las cuales estuvieron en ayuno desde el día antes de la administración a 6 horas después de la administración y que tuvieron un consumo limitado de agua inmediatamente antes de la administración 6 horas después de la administración.
Se administró la sustancia de prueba, que se había disuelto en una solución de solubilización que contiene N,N-dimetilformamida, polietilenglicol, o similares. En el caso de la administración oral, la sustancia de prueba se administró oralmente por la fuerza (1 mg/5 ml/kg) usando una sonda oral, mientras en el caso de la administración intravenosa, la sustancia de prueba se administró (1 mg/1 ml/kg) a la vena caudal, o a la vena yugular total o a la vena femoral que se había sometido previamente a la canulación. En un punto de tiempo predeterminado después de la administración, la sangre entera se muestreó en cada punto de tiempo en una cantidad de hasta 250 µ? en presencia de un anticoagulante (heparina o similar). En el caso de la administración oral, el muestreo de sangre se realizó en los puntos de tiempo de 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, y 24 horas después de la administración, mientras en el caso de la administración intravenosa, el muestreo de sangre se realizó en los puntos de tiempo de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, y 24 horas después de la administración. El muestreo de sangre se realizó desde el plexo venoso en el piso orbital, y desde la cánula de arteria femoral o desde la vena caudal que se había aplicado previamente.
La sangre muestreada se almacenó bajo congelamiento y después se sometió a una operación de centrifugación para obtener el plasma. La concentración de la sustancia de prueba en el plasma obtenida de tal manera, se calculó mediante la medición con LC/MS. Por lo tanto, por ejemplo, en la administración oral a 1 mg/kg, el Cmax (la concentración máxima en plasma) del compuesto del ejemplo 19 fue de 108 (ng/ml), la AUC (concentración en plasma - área debajo de la curva de tiempo) fue de 782 (ng · h/ml), y la BA (biodisponibilidad) fue de 90%.
Como resultado de la prueba anterior, se confirmó que el compuesto seleccionado del grupo (I) tiene una excelente acción antagónica para el receptor de LPA. También se confirmó que algunos de los compuestos seleccionados del grupo (I) tienen una excelente absorción oral. Por lo tanto, el compuesto se puede usar para el tratamiento de las enfermedades causadas por el LPA, o similares.
Una composición farmacéutica que contiene uno, dos o más clases del compuesto de la fórmula (I) o de una sal del mismo como un ingrediente activo, se puede preparar al usar los excipientes que se usan generalmente en la técnica, es decir, los excipientes para la preparación farmacéutica, portadores para la preparación farmacéutica, y similares de acuerdo con los métodos usados comúnmente.
La administración se puede lograr ya sea mediante la administración oral a través de las tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, y similares, o mediante la administración parenteral, como inyecciones como las inyecciones intra-articulares, intravenosas, y intramusculares, supositorios, soluciones oftálmicas, ungüentos oculares ojo, preparaciones líquidas transdérmicas, ungüentos, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucósicas, parches transmucósicos, inhaladores, y similares.
La composición sólida para el uso en la administración oral se usa en forma de tabletas, polvos, gránulos, o similares. En dicha composición sólida, uno o más ingredientes activos se mezclan con por lo menos un excipiente inactivo. En un método convencional, la composición puede contener los aditivos inactivos, como un lubricante, un agente de desintegración, un estabilizador, o un agente auxiliar de solubilización . En caso de ser necesario, las tabletas o las pildoras se pueden recubrir con azúcar o con una película de una sustancia de recubrimiento gástrico o entérico.
La composición líquida para la administración oral contiene las emulsiones aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires farmacéuticamente, o similares, y también contiene los diluyentes inertes usados comúnmente, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición líquida puede también contener los agentes auxiliares, como un agente auxiliar de solubilidad, un agente de humectación, y un agente de suspensión, edulcorantes, saborizantes, elementos aromáticos, o antisépticos.
Las inyecciones para la administración parenteral incluyen las soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas o no acuosas. El solvente acuoso incluye, por ejemplo, el agua destilada para la inyección y la solución salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen los alcoholes como el etanol. Dicha composición puede contener adicionalmente un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente de humectación, un agente emulsor, un agente de dispersión, un estabilizador, o un auxiliar de solubilización. Éstos están esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mediante la mezcla de un bactericida, o a través de la irradiación. Además, éstos también se pueden usar al preparar una composición sólida estéril, y al disolverla o suspenderla en agua estéril o en un solvente estéril para la inyección antes de su uso.
El agente para el uso externo incluye ungüentos, yesos, cremas, jaleas, cataplasmas, aerosoles, lociones, gotas oculares, ungüentos oculares, y similares. Los agentes contienen las bases de ungüento, bases de loción, preparaciones, suspensiones, emulsiones líquidas acuosas o no acuosas, y similares.
Como los agentes transmucósicos como un inhalador, un agente transnasal, y similares, se usan aquellos en forma de estado sólido, líquido, o semisólido, y se pueden preparar de acuerdo con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente de ajuste de pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un agente de espesamiento, o similares se pueden agregar apropiadamente a los mismos. Para su administración, se puede usar un dispositivo apropiado para la inhalación o soplado. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar individualmente o como un polvo de la mezcla formulada, o como una solución o una suspensión en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, usando un dispositivo o un rociador conocido, como un dispositivo de inhalación de administración medida, y similares. Un inhalador de polvo seco o similares puede ser para el uso en la administración única o múltiple, y se puede usar un polvo seco o una cápsula que contiene el polvo. Alternativamente, este puede estar en forma como de un rocío de aerosol presurizado que usa un agente de eyección apropiado, por ejemplo, un gas conveniente como clorofluoroalcano, dióxido de carbono, y similares.
En la administración oral, la dosis diaria es generalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0.1 a 30 mg/kg, y preferiblemente de 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal, administrada en una porción o en 2 a 4 porciones divididas. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria se administra convenientemente de aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg de peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucósico se administra en una dosis de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se elige apropiadamente en respuesta al caso individual considerando los síntomas, la edad, y el género, y similares.
El compuesto seleccionado del grupo (I) se puede usar en combinación con varios agentes terapéuticos o profilácticos para las enfermedades para las cuales el compuesto seleccionado del grupo (I) se considera como eficaz, según se describió anteriormente. La preparación combinada se puede administrar simultáneamente, o por separado y continuamente, o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que se administrarán simultáneamente pueden ser una mezcla, o se pueden preparar individualmente.
Ejemplos A continuación, los métodos de preparación para el compuesto seleccionado del grupo (I) se describirán más detalladamente con referencia a los ejemplos. Además, la presente invención no está limitada solamente a los métodos de preparación de los siguientes ejemplos específicos y ejemplos de preparación, sino el compuesto seleccionado del grupo (I) se puede preparar mediante una combinación de los métodos de preparación o mediante un método evidente para un experto en la técnica.
Por otra parte, las siguientes abreviaturas se pueden usar en algunos casos en los ejemplos, en los ejemplos de preparación, y en las tablas según se describirá más adelante.
Rf: Número de ejemplo de preparación, Ex: Número de ejemplo, Datos: Datos fisicoquímicos, ESI + : que representa los valores m/z en ESI-MS (iones positivos), y que representa los picos de [M + H]* salvo que se especifique lo contrario, ESI-: que representa los valores m/z en ESI-MS (iones negativos), y que representa los picos de [M-H]" salvo que se especifica lo contrario, APCI + : que representa los valores m/z en APCI-MS (iones positivos), y que representa los picos de [M + H]+ salvo que se especifique lo contrario, FAB + : que representa los valores m/z en FAB-MS (iones positivos), y que representa los picos de [M + H]+ picos salvo que se especifique lo contrario, FAB-: que representa los valores m/z en FAB-MS (iones negativos), y que representa los picos de [M-H]" salvo que se especifique lo contrario, EI + : que representa los valores m/z en EI-MS (iones positivos), y que representa los picos de [M]+ salvo que se especifique lo contrario, RMN-DMSO-d6: d (ppm) en 1H RMN en DMSO-d6, RMN-CDCI3: d (ppm) en 1H RMN en CDCI3, Estructura: Fórmula estructural, Syn: Método de preparación (en el cual el número muestra que el compuesto se prepara de la misma manera en el compuesto que tiene el Número de ejemplo y el prefijo R antes del número muestra que el compuesto se preparó de la misma manera que el compuesto que tiene el Número de ejemplo de preparación), HCI: clorhidrato, salmuera: salmuera saturada, DMSO: dimetilsulfóxido, THF: tetrahidrofurano, EtOH: etanol, DMF: N,N-dimetilformamida, MeOH: metanol, CHCI3: cloroformo, CDI: 1 , 1 '-carbonildiimidazol, DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DMAP: 4-dimetilaminopiridina, NBS: N-bromosuccinimida, AIBN: 2,2'-azobis(isobutironitrilo), Pd(PPh3)4: tetrakis(trifetilfosfina)paladio (0), Zn(NC)2: dicianozinc, HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol- 1 -il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio, DBAD: di-terc-butilazodicarboxilato, MgS04: sulfato de magnesio anhidro, Na2S0 : sulfato de sodio anhidro, M: mol/l.
Ejemplo de preparación 1 1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (100 mg) y una solución de hidróxido de potasio acuosa a 5 M (2 mi) se agregaron a etilenglicol (2 mi), seguido por calentamiento a 120°C durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua helada, y ácido clorhídrico 1 M se agregó adicionalmente a la misma para ajustar la mezcla para que sea débilmente ácida, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y entonces se concentró bajo presión reducida para preparar ácido 1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropancarboxílico (55 mg).
Ejemplo de preparación 2 2-(clorometil)-5-metoxipiridina (125 mg) se agregó a DMSO (5 mi), y posteriormente, una solución acuosa de cianuro de potasio (cianuro de potasio (155 mg) y agua (1 mi)) se agregó a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una cantidad apropiada de agua purificada se vertió en la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua purificada y salmuera, y se secó sobre MgS04, y entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar (5-metoxipiridin-2-il)acetonitrilo (110 mg).
Ejemplo de preparación 3 A una mezcla de (5-metoxipiridin-2-il)acetonitrilo (0.11 mg), 1 -bromo-2-cloroetano (0.2 mi), y cloruro de N-bencil-N,N,N-trietilamonio (20 mg) se agregó lentamente gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (2 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. El agua helada se vertió en la mezcla de reacción, seguido por la extracción con dietiléter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :2) para preparar 1 -(5-metoxipirid¡n-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (100 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de preparación 4 2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (10 g) se agregó a acetonitrilo (100 mi), y posteriormente, NBS (11.4 g) se agregó al mismo, seguido por agitación durante 3 horas bajo calentamiento a reflujo. A la mezcla de reacción se agregó NBS (5.0 g), seguido por agitación durante 2 horas bajo reflujo, y entonces NBS (5.0 g) se agregó adicionalmente a la misma, seguido por agitación durante aproximadamente 12 horas bajo la misma condición. Una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se vertió lentamente en la mezcla de reacción bajo enfriamiento, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, y entonces el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para preparar 5-bromo-2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (8.86 g).
Ejemplo de preparación 5 5-bromo-2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (6.84 g) se agregó a tetracloruro de carbono (114 mi), y posteriormente, NBS (5.35 g) y AIBN (2.25 g) se agregaron al mismo, seguido por agitación a aproximadamente 90°C durante 2 horas, y entonces NBS (5.0 g) y AIBN (0.9 g) se agregaron al mismo, seguido por calentamiento a reflujo durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se dejo enfriar, entonces el material insoluble se recolectó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para preparar 5-bromo-2-(bromometil)-l ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (5.55 g).
Ejemplo de preparación 6 2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (10 g) se agregó a DMF (100 mi) bajo enfriamiento con hielo, y posteriormente, ácido tricloroisocianúrico (13.6 g) se agregó lentamente al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de lo anterior, una cantidad equivalente de ácido tricloroisocianúrico se agregó al mismo varias veces en porciones divididas, seguido por agitación a temperatura ambiente durante un día. El material insoluble en la mezcla de reacción se recolectó por filtración a través de Celite, y al filtrado se agregó agua helada que incluye una cantidad apropiada de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, y entonces el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3?1 : 1 ) para preparar 5-cloro-2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (6.7 g).
Ejemplo de preparación 7 2-(dietox¡metil)-5-met¡l-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (12.1 g) se agregó a acetona (300 mi), y posteriormente, ácido clorhídrico 1 M (150 mi) se agregó al mismo, seguido por agitación a 55°C durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se concentró, neutralizó por la adición de una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y entonces extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 2-formil-5-met¡l-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (8.25 g).
Ejemplo de preparación 8 2,2-dietoxietanotioamida (9.21 g), carbonato de calcio (3.39 g), y una cantidad apropiada de tamices moleculares de polvo (4 Angstroms, aproximadamente 2 veces una cucharada medicinal) se agregaron a EtOH (220 mi), y posteriormente, 3-bromo-2-oxobutanoato de etilo (13.1 g) preparado por el método de Plouvier, et al. (Heterocycles, 1991 32, 693.) se agregó gota a gota al mismo durante aproximadamente 5 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Después de lo anterior, la mezcla se calentó adicionalmente a 55°C durante aproximadamente 6 horas. La mezcla de reacción se dejo enfriar, entonces el material insoluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se agregó una cantidad apropiada de agua, seguido por la extracción dos veces con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0 , y entonces el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo=7:3) para preparar 2-(dietoximetil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (12.1 g).
Ejemplo de preparación 9 3-fenilpropan-1 -amina (1.3 g) se agregó a cloruro de metileno (30 mi), y posteriormente, 2-formil-5-metil- ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.2 g) y ácido acético (1.5 mi) se agregaron secuencialmente a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos. Después de lo anterior, triacetoxiborohidruro de sodio (2.69 g) se agregó a lo mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó CHCI3, y una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó adicionalmente a lo mismo, seguido por agitación y entonces se realizó la separación de líquido. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida. La sustancia aceitosa de color amarillo obtenida se purificó por cromatografía en gel de sílice (CHCI3:MeOH = 250:1 ) para preparar 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.56 g).
Ejemplo de preparación 10 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (1.0 g), trietilamina (0.2 mi), y trimetilsililcianuro (0.9 mi) se agregaron a cloruro de metileno (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregaron EtOH (12 mi) y clorotrimetilsilano (12 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dejo enfriar, y entonces el solvente se evaporó. Dicloroetano (20 mi), EtOH (10 mi), y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) se vertieron al residuo obtenido, seguido por agitación varias veces a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con una cantidad apropiada de CHCI3, la capa orgánica se secó sobre MgS04, y entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar (2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (0.67 g). Posteriormente, ácido (2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acético (0.35 g) se preparó a partir de (2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (0.67 g) de la misma manera que en el método del ejemplo de preparación 24.
Ejemplo de preparación 11 Ácido 1 -(4-hidroxifenil)ciclopropancarboxílico (1.07 g) se agregó a EtOH (20 mi), y ácido sulfúrico concentrado (0.1 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a 70°C durante 2 días. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04, y entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar 1 -(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (1.15 g) como un sólido de color amarillo pálido. Posteriormente, 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (200 mg), trifenilfosfina (382 mg), y 2-fluoroetanol (93 mg) se agregaron a THF, y posteriormente, DBAD (335 mg) se agregó a lo mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo=2:1) para preparar 1-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo (190 mg) como una sustancia aceitosa sin color. Además, 1-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo (190 mg) se agregó a una solución de EtOH/THF (1:1) (10 mi), y posteriormente, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2 mi) se agregó gota a gota a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se neutralizó por la adición de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, y entonces el material insoluble resultante se recolectó por filtración para preparar ácido 1 -[4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropancarboxílico (152 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de preparación 12 Los siguientes productos se prepararon con una modificación parcial del método de Johnson, et al. (Tetrahedron Lett., 200445, 8483-8487.).
Sulfonamida de N-bencilmetano (2.0 g) se agregó a THF (40 mi), y posteriormente, una solución de n-butil-litio a 1.66 M en n-hexano (13.1 mi) se agregó gota a gota a lo mismo bajo enfriamiento a -78°C, seguido por agitación durante 5 minutos y entonces calentamiento a 0°C. A la mezcla de reacción se agregó lentamente gota a gota una mezcla preparada al agregar acetaldehído (2.4 mi) a THF (20 mi), seguido por agitación durante 2 horas con calentamiento a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio, seguido por la extracción con CHCI3, la capa acuosa se separó con un separador de fase, y el solvente de la capa orgánica se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (CHCI3:MeOH = 20:1 ) para preparar N-bencil-2-hidroxipropano-1 -sulfonamida (1.94 g) como un sólido de color blanco. Posteriormente, N-bencil-2-hidroxipropano-1 -sulfonamida (1.94 g), DMAP (0.52 g), trietilamina (1.77 mi), y terc-butildimetilclorosilano (1.91 g) se agregaron a cloruro de metileno (50 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó por la adición de gS0 , y el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de eti I o= 2 : 1 ) para preparar N-bencil-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propano-1 -sulfonamida (1.84 g). Además, N-bencil-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propano-1 -sulfonamida (1.8 g) y 10% de hidróxido de paladio (0.5 g) se agregaron a acetato de etilo (30 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (CHCI3:MeOH = 10:1 ) para preparar 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propano-1 -sulfonamida (1.04 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de preparación 13 [(4-{[(dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-5-metil-1,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropil)carbamato de tere-butilo (4.12 g) se agregó a dioxano (30 mi), y entonces una solución de ácido clorhídrico 4 M/dioxano (30 mi) se vertió en lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas bajo una atmósfera sellada de gas de argón. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para preparar un sólido de color blanco de clorhidrato de N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-2-{[(3-fenilprop¡l)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (3.4 g).
Ejemplo de preparación 17 Ácido 2-{[(terc-butoxicarbonil)(3- fenilpropil)aminometil]metil}-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (4.0 g) se agregó a THF anhidro (120 mi), y entonces CDI (2.49 g) se agregó a lo mismo, seguido por agitación a aproximadamente 60°C durante 1.5 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrío con hielo, y ?,?-dimetilsulfamida (2.54 g) y DBU (2.34 g) se agregaron secuencialmente a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 13 horas. A la mezcla de reacción se agregaron una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 1 M y agua helada, seguido por la extracción con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:3) para preparar un jarabe sin color de [(4- {[(dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropil)carbamato tere-butilo (4.12 g).
Ejemplo de preparación 19 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (6.7 g) se agregó a THF (67 mi), y entonces di-terc-butil-dicarbonato (4.59 g) se agregó gradualmente a lo mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y la sustancia aceitosa sin color obtenida se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para preparar 2-{[(terc-butoxicarbonil)(3-fenilpropil)aminometil]metil}-5-met¡l-1 ,3-tiazol-4-carbox¡lato de etilo (8.34 g).
Ejemplo de preparación 24 2-[([3-(4-fluorofenil)propil]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.25 g) se agregó a una solución de THF/EtOH (2:1) (3 mi), y además, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1 mi) se agregó gota a gota a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. En la mezcla de reacción se vertió una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio que contiene ácido clorhídrico 1 M (2.5 mi), y agua helada, seguido por la extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera y se secó sobre gS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar un residuo de color blanco (0.21 g). Este se solidificó con una cantidad pequeña de dietiléter-diisopropiléter (1:1), se diluyó y lavó con el mismo solvente, y recolectó por filtración para preparar un sólido de color blanco de ácido 2-[([3-(4-fluorofenil)propil]{[1 -(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico.
Ejemplo de preparación 49 {[(2-hidroxietil)(metil)amino]sulfonil}carbamato de tere-butilo (1.1 g) y ácido trifluoroacético (2.3 mi) se agregaron a cloruro de metileno (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas, y entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar una sustancia aceitosas de color amarillo pálido de N-(2-hidroxietil)-N-metilsulfamida (0.66 g).
Ejemplo de preparación 51 5-bromo-2-{[{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (415 mg) se agregó a DMF (5.2 mi), y entonces Pd(PPh3)4 (430 mg) y Zn(CN)2 (110 mg) se agregaron secuencialmente a lo mismo, seguido por agitación a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejo enfriar y entonces una cantidad apropiada de agua helada se vertió en lo mismo, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo=1:1) y se purificó nuevamente de manera repetida para preparar una sustancia aceitosa sin color de 5-ciano-2-{[{[1 -(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (65 mg). Ejemplo de preparación 53 3-fenilpropan-1 -amina (1.46 g) y carbonato de potasio (1.64 g) se agregaron a acetonitrilo (55 mi), y una solución de 2-(bromometil)-5-cloro-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (2.79 g) en acetonitrilo (30 mi) se agregó gradualmente gota a gota a lo mismo en un baño de hielo con MeOH, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 4.5 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua helada, seguido por la extracción varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04l y entonces el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (CHCI3:MeOH = 100:0 a 95:5) para preparar etil-5-cloro-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato (3.04 g).
Ejemplo de preparación 72 Bajo una atmósfera de argón, clorosulfonilisocianato (0.52 mi) se agregó a cloruro de metileno (10 mi), seguido por enfriamiento a aproximadamente -10°C en MeOH/baño de hielo. Entonces, terc-butanol (0.44 g) se agregó gota a gota a lo mismo, seguido por agitación durante aproximadamente 30 minutos bajo enfriamiento. Por separado, una cantidad apropiada de una solución de cloruro de metileno que contiene trietilamina (1.4 mi) y 2-(metilamino)etanol (0.4 mi) se preparó y se enfrío en un baño de hielo, y la solución enfriada de cloruro de metileno se agregó gradualmente gota a gota a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. En la mezcla de reacción se vertió una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 0.5 enfriado, seguido por la extracción con una cantidad apropiada de CHCI3. La capa orgánica obtenida se secó sobre gS04 y el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar un jarabe sin color de {[(2-hidroxietil)(metil)amino]sulfonil}carbamato tere-butilo (1.15 g). Ejemplo de preparación 75 2-({[3-(4-fluorofenil)propil]amino}metil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (200 mg), ácido 1-(4-metoxifenil)ciclopropancarboxílico (130 mg), trietilamina (0.17 mi), y HATU (280 mg) se agregaron a DMF (3 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. En la mezcla de reacción se vertió una solución acuosa enfriada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para preparar una sustancia aceitosa de color amarillo de 2-[([3-(4-fluorofenil)propil]{[1 -(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (260 mg).
Ejemplo de preparación 93 [4-(metilsulfanil)fenil]acetonitrilo (2.5 g) y cloruro de N-bencil-N,N,N-trietilamonio (0.38 g) se agregó a bromocloroetano (2.8 mi), y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (15 mi) se agregó lentamente a lo mismo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 18 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua helada, seguido por la extracción con tolueno, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y entonces se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1) para preparar 1 -[4-(metilsulfanil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo (2.82 g) como una sustancia aceitosa sin color. Después, 1-[4-(metilsulfanil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo (2.82 g) e hidróxido de potasio (2.4 g) se agregaron a una solución mezclada de agua purificada (15 mi) y etilenglicol (15 mi), seguido por agitación a 140°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución mezclada de agua helada (100 mi) y ácido clorhídrico 6 M (50 mi), y el sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó bajo presión reducida para preparar ácido 1-[4-(metilsulfanil)fenil]ciclopropancarboxílico (1.09 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de preparación 95 2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (1.25 g), trifenilfosfina (3.51 g), y 2,2-difluoroetanol (1.1 g) se agregaron a THF (25 mi), y (E)-diazeno-1 ,2-dicarboxilato de diisopropilo (2.7 g) se agregó a lo mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 10:1) para preparar una sustancia aceitosa sin color de 4- (2,2-difluoroetoxi)-2-fluorobenzaldehído (0.5 g).
Ejemplo de preparación 96 4-etoxi-2-fluorobenzaldehído (1.6 g), trietilamina (0.2 mi), y trimetilsilanocarbonitrilo (1.5 mi) se agregaron secuencialmente a cloruro de metileno (17 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo se agregaron EtOH (16 mi) y clorotrimetilsilano (3.6 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se extrajo con una cantidad apropiada acetato de etilo, se lavó con salmuera, y entonces se secó sobre Na2S0 . El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar un sólido de color blanco de etil[4-etox¡2-fluorofenil](hidroxi)acetato (1.55 g).
Ejemplo de preparación 99 [4-etoxi-2-fluorofenil](hidroxi)acetato de etilo (1.55 g), [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (2.3 mi), una base de Hunig (2.2 mi), y yoduro de tetra-n-butilamonio (4.73 g) se agregaron secuencialmente a cloruro de metileno (15.5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y una cantidad apropiada de agua purificada se agregó a lo mismo, seguido por la extracción con acetato de etilo, entonces se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexanoiacetato de etilo=5:1) para preparar una sustancia aceitosa sin color de (4-etoxi-2-fluorofenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo (1.55 g).
Ejemplo de preparación 103 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1 , 3-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.8 g), una base de Hunig (0.15 mi), ácido (4-etoxi-2-fluorofenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acético (0.95 g), y HATU (1.1 g) se agregaron secuencialmente a acetonitrilo (53 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se agregaron una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, seguido por la extracción con CHCI3. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexanoiacetato de etilo= 1:1) para preparar 2-[4-(4-etoxi-2-fluorofenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1 -il]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.45 g) como una sustancia aceitosa sin color.
Después, 2-[4-(4-etoxi-2-fluorofenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1 -il]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.45 g) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (5 mi) se agregaron a una solución de THF/EtOH (1:1) (20 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se neutralizó por la adición de una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, y entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, y entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar ácido 2-[4-(4-etoxi-2-fluorofenil)-10, 10-dimetM-a-oxo^-ÍS-fenilpropilJ-S.y-dioxo^-aza-IO-silanoundec-l-ilJ-S-metil-I.S-tiazol^-carboxílico (1-35 g).
Ejemplo de preparación 104 Ácido 1 -(4-hidroxifenil)ciclopropancarboxílico (4.5 g) y ácido sulfúrico concentrado (0.2 mi) se agregaron a EtOH (60 mi), seguido por agitación a 70°C durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se agregó una cantidad apropiada de agua saturada con bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04) y entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar 1-(4-hídroxifenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (5.0 g) como un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de preparación 105 1 -(4-hidrox¡fenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (0.7 g), carbonato de potasio (0.7 g), y yodometano-d2 se agregaron secuencialmente a DMF (7 mi), seguido por la agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua helada, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 5:1) para preparar 1-{4- [(2H2)metiloxi]fenil}ciclopropanocarboxilato de etilo (0.705 g) como una sustancia aceitosa sin color.
Ejemplo de preparación 106 diamida N-(2-hidroxietil)-N-metilsulfúrica (780 mg), DMAP (309 mg), trietilamina (0.85 mi), y (cloro)dimetilsilano de tere-butilo (915 mg) se agregaron secuencialmente a DMF (8 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con CHCI3, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de eti lo = 1 : 1 ) para preparar diamida N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-N-metilsulf úrica (801 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de preparación 107 (2R)-[4-(benciloxi)fenil]{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo (2.65 g), ciclohexeno (20 mi), y 10% de paladio/carbono (530 mg) se agregaron a EtOH (40 mi), seguido por agitación a 100°C durante 2 horas. El material insoluble se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar (2R)-(4-h¡droxifenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo (2.0 g) como una sustancia aceitosa sin color.
Ejemplo de preparación 108 2-[(4 R)-4-(4-metoxifen ¡l)-10,10-d imetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxa-2-aza-10-silaundec-1-il]-5-vinil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (319 mg) y 10% de paladio en carbono (60 mg) se agregaron secuencialmente a EtOH (40 mi), seguido por agitación durante aproximadamente 2 horas a una temperatura normal y a una presión normal bajo una atmósfera de gas de hidrógeno. El catalizador se filtró a través de celite y el filtrado obtenido se evaporó bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregó nuevamente una cantidad apropiada de EtOH, y 10% paladio en carbono (100 mg) se agregó a lo mismo, seguido similarmente por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Esto se repitió nuevamente (cantidad del catalizador: 200 mg) y el residuo obtenido con el mismo postratamiento se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar una sustancia aceitosa sin color de 5-etil-2-[(4R)-4-(4-metoxifenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxa-2-aza-10-silaundec-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (150 mg).
Ejemplo de preparación 109 Ácido (2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acético (1.25 g) y (1 R)-1 -(1 -naftil)etanamina (1.07 g) se agregaron secuencialmente a ¡sopropilalcohol (15 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El sólido precipitado se recolectó por filtración y el sólido resultante se agregó y se disolvió en ¡sopropilalcohol precalentado (20 mi), y entonces se dejó enfriar durante la recristalización. El precipitado (0.55 g) obtenido a través de la recolección por filtración se agregó a una cantidad apropiada de agua purificada, donde formó una solución débilmente ácida con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y entonces se secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un sólido de color blanco de ácido(2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi) acético (0.28 g).
Ejemplo de preparación 110 Ácido (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acético (1.1 g), carbonato de potasio (0.9 g), y yoduro de etilo (0.6 mi) se agregaron secuencialmente a DMF (30 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua purificada, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, y entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (1.2 g). Después, (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (270 mg), [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (0.42 mi), una base de Hunig (0.42 mi), y yoduro de tetra-n-butilamonio (440 mg) se agregaron secuencialmente a cloruro de metileno (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 5:1) para preparar etil(2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato (325 mg) como una sustancia aceitosa sin color.
Ejemplo de preparación 111 5-bromo-2-[(4R)-4-(4-metoxifenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1 -il]-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (420 mg), tributil(vinil)estaño (0.27 mi), (1 E,4E)-1 ,5-difenilpenta-1 ,4-dien-3-ona:paladio (3:2) (60 mg), y tris-(2-metilfenil)fosfina (75 mg) se agregaron secuencialmente a tolueno (10 mi), seguido por agitación a 80°C durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de et i I o = 1 : 1 ) para preparar 2-[(4R)-4-(4- metoxifenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1 -il]-5-vinil-1 ,3-t¡azol-4-carboxilato de etilo (319 mg) como una sustancia aceitosa sin color.
Los compuestos de los ejemplos de preparación mostrados en las siguientes tablas se prepararon al usar los materiales de inicio correspondientes respectivos de la misma manera que en los métodos de los ejemplos de preparación anteriores. Las estructuras, los métodos de preparación, y los datos fisicoqu ímicos para los compuestos de los ejemplos de preparación se muestran en las siguientes tablas.
Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 Ejemplo 5 Ácido 2-[([3-(4-fluorofenil)propil]{[1-(4- metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4- carboxílico (100 mg) y CDI (50 mg) se agregaron a THF anhidro (4 mi), seguido por calentamiento a 60°C durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron N,N- dimetilsulfamida (51 mg) y DBU (38 mg), respectivamente, bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, y entonces se extrajo con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera y se secó sobre gS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (CHCI3:MeOH = 250:1 ) y el jarabe sin color obtenido se solidificó con una cantidad pequeña de acetato de etilo/hexano (1:1) y dietiléter para preparar un sólido de color blanco de N- (dimetilsulfamoil)-2-[([3-(4-fluorofenil)propil]{[1 - (4- metoxifenil)ciclopropil]carbonil}am¡no)met¡l]-5-met¡l-1, 3-tiazol-4-carboxamida (67 mg).
Ejemplo 13 Ácido 2-[(4R)-4-(4-metoxifenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxa-2-aza-10-silaundec-1 -il]-5-metil-tiazol-4-carboxílico (200 mg) y CDI (83 mg) se agregaron a THF (6 mi), seguido por calentamiento a 70°C durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron secuencialmente sulfamida (66 mg) y DBU (104 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una solución de ácido clorhídrico 4 M/dioxano (2 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregó agua purificada, seguido por la extracción con una cantidad apropiada de CHCI3. La capa orgánica se secó sobre MgS04, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (CHCI3 a CHCI3:MeOH = 20:1). El producto purificado se solidificó con una cantidad pequeña de acetato de etilo/hexano (1:1) para preparar un sólido de color blanco de 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-sulfamoil-1,3-tiazol-4-carboxamida (138 mg).
Ejemplo 16 Clorhidrato de 5-cloro-N-(dimetilsulfamoil)-2-{[(3- fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (1:1) (150 mg), una base de Hunig (0.19 mi), ácido (2R)-(4-metoxifenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acético (114 mg), y HATU (151 mg) se agregaron secuencialmente a acetonitrilo (6 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en THF (6 mi), y una solución de ácido clorhídrico 4 M/dioxano (3 mi) se agregó a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregó agua purificada, seguido por la extracción con una cantidad apropiada de CHCI3. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo a cloroformo/metanol = 20:1 ) y el producto concentrado se solidificó con una cantidad apropiada de diisopropiléter para preparar un sólido de color blanco de 5-cloro-N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-1 , 3-tiazol-4-carboxamida (73 mg).
Ejemplo 19 Clorhidrato de N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (150 mg), ácido (2-ciano-4-metoxifenil)acético (80 mg), una base de Hunig (0.2 mi), y HATU (I50 mg) se agregaron a THF (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a acetato de etilo) y se solidificó con una cantidad apropiada de solución de hexano/acetato de etilo (2:1) para preparar un sólido de color blanco de 2-({[(2-ciano-4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (73 mg).
Ejemplo 20 Ácido 2-[([3-(3-bromofenilpropil]{[1 - (5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (156 mg) y CDI (67 mg) se agregaron a THF anhidro (4 mi), seguido por calentamiento a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejo enfriar, y entonces N,N-dimetilsulfamida (68 mg) y DBU (50 mg) se agregaron secuencialmente a lo mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. En la mezcla de reacción se vertió aproximadamente 15 g de agua helada que contiene 1.5 mi de ácido clorhídrico 1 M, seguido por la extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo varias veces, y la capa orgánica obtenida se lavó con salmuera y entonces se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1 : 1 ) para obtener un jarabe sin color (120 mg). Este se disolvió en una cantidad pequeña de EtOH, y una cantidad apropiada de una solución de ácido clorhídrico 4 M-acetato de etilo se agregó gota a gota a lo mismo bajo una atmósfera de gas de argón, seguido por agitación durante un momento, entonces, el precipitado resultante se diluyó y se lavó con dietiléter/diisopropiléter (1:1) para preparar un sólido de color blanco de clorhidrato de 2-[([3-(3-bromofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (65 mg).
De la misma manera que los métodos de los ejemplos anteriores, los compuestos ejemplares mostrados en las siguientes tablas se prepararon al usar los materiales de inicio correspondientes respectivos. Las estructuras, los métodos de preparación, y los datos fisicoqulmicos de los compuestos ejemplares se muestran en las siguientes tablas.
Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 El compuesto seleccionado del grupo (I) o una sal del mismo tienen una excelente acción antagónica para el receptor de LPA y se pueden usar para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 2-{[({1 - [4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropil}carbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(2-hidroxipropil)sulfonil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-2-{[({1-[4-(metilsulfanil)fenil]ciclopropil}carbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(4-fluorofenil)propil]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(4-etoxi-2-fluorofenil)(hidroxi)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-sulfamoil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-[([3-(5-cloro-2-tienil)propil]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(4- metoxifenil)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-tienil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-2-({[(1-{4-[(2H2)metiloxi]fenil}ciclopropil)carbonil](3-fenilpropil)amino}metil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[{[4-(2,2-difluoroetoxi)-2-fluorofenil](hidroxi)acetil}(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-sulfamoil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofenM)propil]{[1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-[([3-(4,5-dimetil-2-furil)propil]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-N-sulfamoil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-sulfamoil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-[(2-hidroxietM)(metil)sulfamoil]-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-{4-[(2H1)metiloxi]fenil}acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3-(3-fluorofenM)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-N-sulfamoil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 5-cloro-N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-1 ,3-tiazol-4- carboxamida, 5-{[{[1 -(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-N-sulfamoil-2-furamida, 5-bromo-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenM)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-(metMsulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2-ciano-4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-1, 3 -t i azol-4 -carboxamida, 2-[([3-(3-bromofenM)propil]{[1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-N-(dirnetilsulfamoil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 5-ciano-N-(dimetilsulfamoM)-2-{[{[1 -(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-[({[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}[3-(3-tienil)propil]amino)metil]-5-metil-N-sulfamoil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3-(2-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenM)acetil]amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-[([3-(2-furil)propil]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 5-etil-N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metM)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, y, 2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfamoil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
2. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA, que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.
4. El uso del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA.
5. El uso del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA.
6. Un método para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA, que comprende administrar a un paciente la cantidad eficaz del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.
7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para prevenir y/o para tratar las enfermedades causadas por el LPA.
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