CN103119031B - 取代酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为药物组合物、特别是由溶血磷脂酸(LPA)引起的疾病的治疗用药物组合物的有效成分有用的、由下述结构式表示的化合物等取代酰胺化合物。本发明化合物具有优良的LPA受体拮抗作用。

Description

取代酰胺化合物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、特别是由溶血磷脂酸(以下简记为LPA)引起的疾病的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分有用的取代酰胺化合物。
背景技术
LPA为例如由以下的化学式表示的磷脂，具有在甘油骨架的1位或2位上具有脂肪酸、在3位上键合有磷酸基的简单结构，包括1-酰基LPA、1-烷基LPA、1-烯基LPA、2-酰基LPA等。另外，根据脂肪酸的种类而具有多样性，根据碳链的长度和不饱和度的不同，有18:1-LPA、18:3-LPA、16:0-LPA等。
已知LPA产生于包括细胞内外在内的生物体内的各处，主要与存在于细胞表面的G蛋白偶联受体结合而将信号传递到细胞内，从而显示各种生理作用。作为LPA受体，已知LPA1至LPA5这五种亚型。其中，LPA1、LPA2和LPA3这三种受体也分别被称为EDG(内皮分化基因)2、EDG4和EDG7。虽然LPA受体亚型在生物体内到处都有分布，但不同亚型所局限的组织不同，认为各种受体亚型根据组织的不同而参与各自的生理功能。
据报道LPA在下尿路组织中存在于精液中(非专利文献1)，发现其在体外(in vitro)使摘除的尿道标本及前列腺标本收缩、在体内(in vivo)使尿道内压上升(专利文献1)。
另外，已经报道了LPA使分离的膀胱平滑肌细胞收缩以及LPA促进来源于前列腺肥大症的前列腺细胞的增殖(非专利文献2、3)。
在神经细胞中，LPA1在髓磷脂形成期的少突细胞及神经鞘(シュワン)细胞中大量表达，并与髓磷脂形成的时期呈一致性表达(非专利文献4)。
还已知在脱髄鞘小鼠模型中，LPA1的mRNA量减少约40%(非专利文献5)。
LPA抑制神经鞘细胞、少突细胞的细胞死亡，暗示其与髓磷脂形成有关(非专利文献6)。
另外，据报道LPA和LPA1与神经源性疼痛的出现有关(非专利文献7)。
已经发现LPA与各种纤维化疾病有关。据报道，在肝纤维化中，LPA促进在肝纤维化的过程中显示重要作用的星形细胞的收缩和增殖；在慢性丙型肝炎患者或各种肝损伤动物模型中，LPA浓度上升(非专利文献8、9、10、11)。另外，据报道，在肾纤维化中，在作为动物模型的单侧输尿管结扎小鼠模型中LPA的产生和LPA1的表达增加，利用LPA1缺陷小鼠和LPA受体拮抗剂可使纤维化进展得到抑制(非专利文献12)。关于肺纤维化，据报道，在特发性肺纤维化患者中，肺泡灌洗液中的LPA浓度上升；另外，在博来霉素诱导肺纤维化的小鼠模型中，肺泡灌洗液中LPA浓度上升；另外，在LPA1缺陷小鼠中，纤维化的进展和死亡得到显著抑制(非专利文献13)。
此外，据报道，在动脉粥样硬化病变中，LPA产生蓄积并通过氧化型LDL介导血小板和内皮细胞的活化，从而暗示LPA与循环系统疾病有关(非专利文献14)。
另外，已知在增殖性疾病中，LPA促进癌细胞的移行(非专利文献15)。据报道，在卵巢癌患者的腹水中LPA浓度增加，实际上促进了卵巢癌细胞的增殖(非专利文献16、17)。在前列腺癌中，也报道了在实际癌病变处LPA1受体的表达增加以及过度表达LPA1的前列腺癌细胞增殖亢进(非专利文献18)。另外，报道了在乳腺癌骨转移模型中由LPA1的过度表达导致的肿瘤增殖和转移能力的增强以及LPA受体拮抗剂所致的转移抑制作用(非专利文献19)。另外，近年来已经迅速明确：在癌组织内，癌细胞周围的各种细胞会辅助癌细胞的生存、生长、远隔转移。已经明确：来源于人脂肪的间充质干细胞通过与癌细胞的共移植，在肿瘤组织内介由LPA1的活化而分化为肿瘤相关成纤维细胞，从而促进肿瘤的生长和血管新生(非专利文献20)。
根据这些与LPA及LPA受体相关的各种研究所得到的发现，认为抑制LPA的生理活性的药剂、尤其是LPA1的拮抗剂作为前列腺肥大所伴随的排尿障碍等泌尿系统疾病、中枢/周围神经系统疾病及泌尿系统神经疾病、肝炎或肾功能衰竭、特发性肺纤维化等伴有纤维化的疾病、动脉硬化等循环系统疾病或者前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等增殖性疾病等的预防药或治疗药有用。
另一方面，已知式(A)表示的羧酸衍生物具有LPA受体拮抗作用，对各种疾病例如泌尿系统疾病、癌相关疾病、增殖性疾病、炎症免疫疾病、脑相关疾病、慢性疾病等有用(专利文献2)。
(式中，Z表示酸性基团。其他参见该公报)
另外，已知式(B)表示的化合物具有LPA受体拮抗作用，对各种疾病例如泌尿系统疾病(前列腺肥大症或神经源性膀胱疾病所伴随的症状等)、癌相关疾病、增殖性疾病、炎症免疫疾病、脑相关疾病、慢性疾病等有用(专利文献3)。
(式中的符号参见该公报)
上述任何一篇文献中均未具体公开本发明的化合物。
非专利文献1：EBS Lett.2002,523,187
非专利文献2：J.Urol.1999,162,1779
非专利文献3：J.Urol.2000,163,1027
非专利文献4：Eur.J.Neurosci.1998,10,1045
非专利文献5：J.Comp.Neurol.1998,398,587
非专利文献6：Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1999,96,5233
非专利文献7：Nat.Med.2004,10,712
非专利文献8：Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,277,72
非专利文献9：Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,248,436
非专利文献10：J.Clin.Gastroenterol.2007,41,616
非专利文献11：Life Sci.2007,81,1009
非专利文献12：J.Am.Soc.Nephrol.2007,18,3110
非专利文献13：Nat.Med.2007,14,45
非专利文献14：Proc.Natl Acad.Sci.U.S.A.1999,96,6931
非专利文献15：Biochem.Biophysic.Res.Communic.1993,193,497
非专利文献16：JAMA1998,280,719
非专利文献17：J.Natl.Cancer.Inst.2001,93,762
非专利文献18：Endocrinology2006,147,4883
非专利文献19：Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006,103,9643
非专利文献20：Bio.chim.Biophys.Acta.2010,1801,1205
专利文献
专利文献1：国际公开第WO02/062389号小册子
专利文献2：国际公开第WO2004/031118号小册子
专利文献3：国际公开第WO2005/058790号小册子
发明内容
发明所要解决的问题
本发明提供作为药物组合物、特别是由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分有用的取代酰胺化合物。
用于解决问题的手段
本发明人对具有LPA受体拮抗作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，作为本发明化合物的取代酰胺化合物具有优良的LPA受体拮抗作用，作为由LPA引起的疾病的预防和/或治疗剂有用，从而完成了本发明。
本发明涉及选自下述(I)组中的化合物或其盐。
在此，(I)组为：
2-{[({1-[4-(2-氟乙氧基)苯基]环丙基}羰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(2-羟基丙基)磺酰基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-2-{[({1-[4-(甲硫基)苯基]环丙基}羰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-[({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}[3-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-[({[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}[3-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-[([3-(4-氟苯基)丙基]{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[(4-乙氧基-2-氟苯基)(羟基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-氨磺酰基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[([3-(5-氯-2-噻吩基)丙基]{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-N-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-[({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}[3-(5-甲基-2-噻吩基)丙基]氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-2-({[(1-{4-[(2H2)甲基氧基]苯基}环丙基)羰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[{[4-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基](羟基)乙酰基}(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-N-氨磺酰基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-[([3-(3-氟苯基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[([3-(4,5-二甲基-2-呋喃基)丙基]{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-N-氨磺酰基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-氨磺酰基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
N-[(2-羟基乙基)(甲基)氨磺酰基]-2-({[(2R)-2-羟基-2-{4-[(2H1)甲基氧基]苯基}乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[3-(3-氟苯基)丙基][(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-5-甲基-N-氨磺酰基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
5-氯-N-(二甲基氨磺酰基)-2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
5-{[{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-氨磺酰基-2-糠酰胺、
5-溴-2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-N-(甲基磺酰基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[(2-氰基-4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-N-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[([3-(3-溴苯基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-N-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
5-氰基-N-(二甲基氨磺酰基)-2-{[{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}[3-(3-噻吩基)丙基]氨基)甲基]-5-甲基-N-氨磺酰基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[3-(2-氟苯基)丙基][(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[(2R)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(乙基磺酰基)-2-({[(2R)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(乙基磺酰基)-2-[([3-(2-呋喃基)丙基]{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺、
5-乙基-N-(乙基磺酰基)-2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺和
2-({[(2R)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基氨磺酰基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺。
本发明涉及含有选自(I)组的化合物或其盐以及赋形剂的药物组合物。
另外，本发明涉及含有选自(I)组的化合物或其盐以及赋形剂的药物组合物，特别是涉及由LPA引起的疾病或者由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用药物组合物
另外，本发明涉及选自(I)组的化合物或其盐在制造由LPA引起的疾病或者由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用药物组合物中的应用、选自(I)组的化合物或其盐在由LPA引起的疾病或者由LPA引起的疾病的预防和/或治疗中的应用、选自(I)组的化合物或其盐在由LPA引起的疾病的预防和/或治疗中的应用、用于由LPA引起的疾病的预防和/或治疗的选自(I)组的化合物或其盐、以及包括对患者给用有效量的选自(I)组的化合物或其盐的由LPA引起的疾病的预防和/或治疗方法。
发明效果
选自(I)组的化合物或其盐具有LPA受体拮抗作用，能够作为由LPA引起的疾病的预防和/或治疗剂使用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。另外，下文中有时将“选自(I)组的化合物或其盐”记作“本发明化合物(I)”或“化合物(I)”。
本说明书中，“由LPA引起的疾病”是指例如泌尿系统疾病(前列腺肥大症(前列腺肥大症所伴随的排尿障碍等)、膀胱过度活动症、神经源性膀胱功能障碍、膀胱颈硬化症、膀胱活动低下症等)、中枢/周围神经疾病(神经源性疼痛、痛性糖尿病性周围神经病变、脑梗塞后的神经细胞变性和神经细胞死亡等)、癌相关疾病(前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、大肠癌等)、炎症性疾病(类风湿性关节炎(関節リウマチ)、变形性膝关节病(変形性膝関節症)、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎)、伴有纤维化的疾病(慢性肾病、特发性肺纤维化、非器官移植后的慢性排异反应)、动脉硬化等循环系统疾病。作为另一方式，是指例如泌尿系统疾病(前列腺肥大症(前列腺肥大症所伴随的排尿障碍等)、膀胱过度活动症、神经源性膀胱功能障碍、膀胱颈硬化症、膀胱活动低下症等)。
选自(I)组的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体形态记载选自(I)组的化合物，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，选自(I)组的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，并可能存在基于此的光学异构体。本发明也包括选自(I)组的化合物的光学异构体的拆分物或者它们的混合物。
另外，本发明也包括选自(I)组的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学的条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，选自(I)组的化合物的盐是选自(I)组的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐、与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐、铵盐等。
另外，本发明也包括选自(I)组的化合物及其盐的各种水合物或溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包括用各种放射性或者非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
选自(I)组的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或者取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著《Greene’s Protectivegroups in Organic Synthesis》(有机合成中的保护基)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据这些保护基的反应条件适当选择使用即可。在这样的方法中，引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此能够得到期望的化合物。
另外，选自(I)组的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的选自(I)组的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
选自(I)组的化合物可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。选自(I)组的化合物的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过一般的外消旋体光学拆分法(例如，形成与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分级结晶或使用手性柱等的层析等)而得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
选自(I)组的化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验例1选自(I)组的化合物对人LPA1的拮抗作用
关于对人LPA1的拮抗作用，使用人LPA1-CHO细胞[使人LPA1受体在CHO(dhfr基因缺陷)细胞株中稳定表达而得到的细胞]，以化合物对由LPA刺激引起的细胞内钙离子浓度上升的抑制作用为指标来进行评价。
人LPA1-CHO细胞的制作根据基本的基因工程方法来制作。将制作好的细胞在向不含核酸的α-MEM培养基(英杰公司)中添加10%FBS、1%青霉素/链霉素(英杰公司)和100nM甲氨蝶呤而得到的培养基中维持传代，实验时，在实验前一天置换为FBS浓度降低至1%的上述培养基，然后以1.5×10e5细胞/100μL/孔播种到96孔板中，并培养过夜。
实验当天，向细胞中添加0.5μM Fluo-4溶液[在汉克斯平衡盐溶液(英杰公司)中添加20mM HEPES(西格玛公司)、250mM丙磺舒(ナカライテスク)、0.05%BSA、0.5μM Fluo-4AM(同仁化学)和0.1%普朗尼克F217(分子探针公司)而得到的溶液]，在室温下处置2小时，由此在细胞中负载Fluo-4。
负载Fluo-4后，将Fluo-4溶液置换为反应溶液[在汉克斯平衡盐溶液中添加20mM HEPES、250mM丙磺舒和0.05%BSA而得到的溶液]，然后，使用细胞内钙浓度测定装置(FLIPR tetra、分子仪器公司)实施测定。
将溶解有选自(I)组的化合物(终浓度0.1nM～10μM)的反应溶液添加到各孔中，随时间推移测定4分钟的信号后，添加溶解有LPA(终浓度100nM)的反应溶液，并随时间推移测定2分钟的信号。计算从LPA添加时起1分钟的反应的最大值与最小值之差，将仅添加LPA(不含化合物)时的应答作为0%抑制、将添加既不含化合物也不含LPA的反应溶液时的应答作为100%抑制来计算抑制活性，算出50%抑制的浓度作为IC50值(nM)。结果示于表1中。
另外，本试验中的人LPA1-CHO细胞使用具有与国际公开第WO99/19513号小册子的序列号1中记载的序列相同的序列或者与Biochemical and Biophysical Research Communications1997年231期619-622页中记载的序列相同的序列的细胞。另外，Ex表示后述的实施例编号。
[表1]
Ex IC50(nM) Ex IC50(nM)
1 24 15 14
2 32 16 32
3 14 17 16
4 33 18 22
5 25 19 33
6 20 20 31
7 23 21 32
8 21 22 16
9 23 23 26
10 19 24 12
11 40 25 21
12 16 26 20
13 21 27 11
14 32 28 23
试验例2选自(I)组的化合物对LPA引发的麻醉大鼠尿道内压上升的抑制作用(0.1mg/kg静脉内给用时)
用乌拉坦(1.2g/kg ip)将雄性Wistar大鼠(チャ一ルズリバ一公司，使用时为9-12周龄)麻醉，在保温于37℃的手术台上以仰卧位固定。将下腹部正中切开使膀胱露出，在膀胱顶部开小切口，顺行插入微芯片压力传感器(Millar)并留置在尿道内，连续地记录尿道内压。另外，在股静脉中留置给药用的插管。稳定约1小时后，静脉内给用选自(I)组的化合物(0.1mg/kg)，5分钟后静脉内给用3mg/kg LPA(1-油酰)，并记录尿道内压的变化。记录选自(I)组的化合物的溶剂给用时化合物对LPA刺激引起的尿道内压上升的抑制率(%)。
试验例3使用间接体内(ex vivo)生物测定法推测大鼠体内给用选自(I)组的化合物后的血浆中浓度(经口给用2小时后)
大鼠体内给用选自(I)组的化合物后的血浆中浓度的推测可以通过生物测定法进行。即，对雄性Wistar大鼠(チャ一ルズリバ一公司、6周龄、断食条件下)经口给用被测化合物，经过一定时间后，从眼底静脉丛采血而得到血浆。从血浆中提取化合物，将提取出的化合物溶解于一定量的DMSO中。另外，为了制作标准曲线，另外制备溶解有各种浓度的化合物的血浆，并进行同样的提取操作。
测定上述的DMSO提取液对LPA1表达细胞中由LPA刺激引起的细胞内钙离子浓度上升的抑制作用，并由制成的标准曲线推测给用化合物的个体中给用后的血浆中浓度。
试验例4选自(I)组的化合物的大鼠体内动态(PK)试验
实验动物使用从给用前一天直到给用后6小时为止断食并且在即将给用前到给用后6小时为止断水的雄性SD大鼠。
试验物质溶解到含有N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇等的增溶溶液中来给用。对于给用而言，在经口给用的情况下使用经口导管(ゾンデ)进行强制经口给用(1mg/5mL/kg)，在静脉内给用的情况下经尾静脉或者预先施行了插管术的颈总静脉或者股静脉给用(1mg/1mL/kg)。给用后在规定的时刻、在抗凝剂(肝素等)的存在下在各时刻最多采集250μL全血。经口给用的情况下在给用后0.25、0.5、1、2、4、6、24小时进行采血，静脉内给用的情况下在给用后0.1、0.25、0.5、1、2、4、6、24小时的时刻进行采血。采血由眼底静脉丛、预先施行的股动脉插管或者尾静脉进行。
将采集的血液在冰冷却下保存后，通过离心分离操作取得血浆。通过LC/MS测定计算所得血浆中的被测物质浓度。结果，例如1mg/kg经口给用时的实施例19的化合物的Cmax(最高血浆中浓度)为108(ng/mL)，AUC(血浆中浓度-时间曲线面积)为782(ng·h/mL)，BA(生物利用度)为90(%)。
上述试验的结果确认，选自(I)组的化合物具有优良的LPA受体拮抗作用。另外，还确认选自(I)组的化合物中的一些化合物具有优良的经口吸收性。因此，能够用于由LPA引起的疾病的治疗等。
含有一种或两种以上选自(I)组的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给用可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给用或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给用中的任意一种形态。
作为用于经口给用的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或者丸剂可以根据需要由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给用的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或者乙醇。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外，可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给用的注射剂含有无菌的水性或者非水性的溶液剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或者生理盐水。作为非水溶性的溶剂，有例如乙醇等醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些组合物可以通过例如在除菌过滤器中通过而过滤、配合杀菌剂或者照射来进行灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浊到无菌水或者无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ロ一ション剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，通过现有公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给用可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给用吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给用，或者与医药上可容许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给用。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给用，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给用的情况下，每天的给用量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，将该给用量一次或者分2至4次给用。在静脉内给用的情况下，每天的给用量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或者分多次给用。另外，作为经粘膜给用剂，将按体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg的量一天一次或者分为多次给用。给用量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当决定。
选自(I)组的化合物可以与前述的认为选自(I)组的化合物显示有效性的疾病的各种治疗或预防剂联用。该联用可以同时给用，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给用。同时给用制剂可以是配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对选自(I)组的化合物的制造方法进行更详细的说明。另外，本发明不仅限于以下所示的具体实施例和制造例的制造方法，选自(I)组的化合物也可以通过这些制造方法的组合或者对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
另外，制造例、实施例以及后述表中，有时使用以下的符号。
Rf：制造例编号、
Ex：实施例编号、
Data：物理化学数据、
ESI+：表示ESI-MS(阳离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M+H]+峰、
ESI-：表示ESI-MS(阴离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M-H]-峰、
APCI+：表示APCI-MS(阳离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M+H]+峰、
FAB+：表示FAB-MS(阳离子)中m/z值，除特别说明的情况以外表示[M+H]+峰、
FAB-：表示FAB-MS(阴离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M-H]-峰、
EI+：表示EI-MS(阳离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M]+峰、
NMR-DMSO-d6：DMSO-d6中的1H-NMR中的δ(ppm)、
NMR-CDCl3：CDCl3中的1H-NMR中的δ(ppm)、
Structure：结构式、
Syn：制造方法(仅有数字的情况下表示同样地制造的实施例编号，数字前有R的情况下表示同样地制造的制造例编号)、
HCl：盐酸盐、
盐水：饱和食盐水、
DMSO：二甲亚砜、
THF：四氢呋喃、
EtOH：乙醇、
DMF：N,N-二甲基甲酰胺、
MeOH：甲醇、
CHCl3：氯仿、
CDI：1,1’-羰基二咪唑、
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、
DMAP：4-二甲基氨基吡啶、
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺、
AIBN：2,2’-偶氮二异丁腈、
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)、
Zn(CN)2：氰化锌、
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、
DBAD：偶氮二甲酸二叔丁酯、
MgSO4：无水硫酸镁、
Na2SO4：无水硫酸钠、
M：mol/L。
制造例1
将1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙腈(100mg)和5M氢氧化钾水溶液(2mL)添加到乙二醇(2mL)中，并在120℃下加热过夜。向反应混合物中注入适量的冰水，再添加1M盐酸调节为弱酸性，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，由此制造1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酸(55mg)。
制造例2
将2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(125mg)添加到DMSO(5mL)中，接着添加氰化钾水溶液(氰化钾(155mg)、水(1mL))，并在室温下搅拌过夜。在冰冷却下向反应混合物中注入适量的纯化水，并用乙酸乙酯萃取。所得到的有机层依次用纯化水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，由此制造(5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(110mg)。
制造例3
在冰冷却下向(5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(0.11mg)、1-溴-2-氯乙烷(0.2mL)和N-苄基-N,N,N-三乙基氯化铵(20mg)的混合物中缓慢地滴加50%氢氧化钠水溶液(2mL)，并在室温下搅拌约5小时。向反应混合物中注入冰水，并用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩。所得到的残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化，制造白色固体形式的1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙腈(100mg)。
制造例4
将2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(10g)添加到乙腈(100mL)中，接着添加NBS(11.4g)，并在加热回流下搅拌3小时。向反应混合物中添加NBS(5.0g)，在加热回流下搅拌2小时，然后再添加NBS(5.0g)，并在相同条件下搅拌约12小时。在冷却下向反应混合物中缓慢地注入适量的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝3:2)纯化，制造5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(8.86g)。
制造例5
将5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(6.84g)添加到四氯化碳(114mL)中，接着添加NBS(5.35g)和AIBN(2.25g)，在约90℃下搅拌2小时后，补加NBS(5.0g)和AIBN(0.9g)，再加热回流1小时。将反应混合物自然冷却后，滤除不溶物，并将滤液减压浓缩。所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝3:2)纯化，制造5-溴-2-(溴甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(5.55g)。
制造例6
在冰冷却下将2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(10g)添加到DMF(100mL)中，接着缓慢地添加三氯异氰脲酸(13.6g)，并在室温下搅拌过夜。然后，再分几次添加当量的三氯异氰脲酸，同时在室温下搅拌1天。通过硅藻土过滤除去反应混合物中的不溶物，向滤液中添加含有适量的1M氢氧化钠水溶液的冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)纯化，制造5-氯-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(6.7g)。
制造例7
将2-(二乙氧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(12.1g)添加到丙酮(300mL)中，接着添加1M盐酸(150mL)，并在55℃下搅拌约5小时。将反应混合物浓缩，添加适量的饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，然后用乙酸乙酯萃取几次。有机层用MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，制造2-甲酰基-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(8.25g)。
制造例8
将2,2-二乙氧基硫代乙酰胺(9.21g)、碳酸钙(3.39g)以及适量的粉末分子筛(约两药匙)添加到EtOH(220mL)中，接着用约5分钟滴加通过Plouvier等人的方法(Heterocycles,199132,693.)制备的3-溴-2-氧代丁酸乙酯(13.1g)，并在室温下搅拌约30分钟。然后，在55℃下再加热约6小时。将反应混合物自然冷却后，滤除不溶物，并将滤液减压浓缩。向所得到的残渣中添加适量的水，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝7:3)纯化，制造2-(二乙氧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(12.1g)。
制造例9
将3-苯基丙烷-1-胺(1.3g)添加到二氯甲烷(30mL)中，接着依次添加2-甲酰基-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.2g)和乙酸(1.5mL)，并在室温下搅拌约20分钟。然后，在冰冷却下添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.69g)，并在室温下搅拌约1小时。向反应混合物中添加CHCl3，再添加适量的饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌后进行分液。有机层用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得到的黄色油状物用硅胶柱层析法(CHCl3:MeOH＝250:1)纯化，制造5-甲基-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.56g)。
制造例10
将2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0g)、三乙胺(0.2mL)和三甲基甲硅烷基氰化物(0.9mL)添加到二氯甲烷(10mL)中，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，向所得到的残渣中添加EtOH(12mL)和三甲基氯硅烷(12mL)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物自然冷却后，蒸馏除去溶剂。向所得到的残渣中注入二氯乙烷(20mL)、EtOH(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并在室温下剧烈搅拌约3小时。将该反应混合物用适量的CHCl3萃取，有机层用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸乙酯(0.67g)。
接着，与制造例24的方法同样地操作，由(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸乙酯(0.67g)制造(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸(0.35g)。
制造例11
将1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸(1.07g)添加到EtOH(20mL)中，再滴加浓硫酸(0.1mL)，并在70℃下搅拌两天。减压蒸馏除去溶剂，向所得到的残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用适量的乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，制造淡黄色固体形式的1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸乙酯(1.15g)。
接着，将1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸乙酯(200mg)、三苯基膦(382mg)和2-氟乙醇(93mg)添加到THF中，接着在冰冷却下添加DBAD(335mg)，并在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，制造无色油状物形式的1-[4-(2-氟乙氧基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(190mg)。
进而，将1-[4-(2-氟乙氧基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(190mg)添加到EtOH/THF(1:1)溶液(10mL)中，接着滴加1M氢氧化钠水溶液(2mL)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，添加纯化水和1M盐酸调节为中性，然后滤取产生的不溶物，制造白色固体形式的1-[4-(2-氟乙氧基)苯基]环丙烷甲酸(152mg)。
制造例12
将Johnson等人的方法(Tetrahedron Lett.,200445,8483-8487.)部分改良，如下进行制造。
将N-苄基甲磺酰胺(2.0g)添加到THF(40mL)中，接着在-78℃的冷却下滴加1.66M正丁基锂的正己烷溶液(13.1mL)，搅拌5分钟后，升温到0℃。向反应混合物中缓慢地滴加将乙醛(2.4mL)添加到THF(20mL)中而制备的混合物，升温到室温的同时搅拌2小时。向反应混合物中添加氯化铵水溶液，用CHCl3萃取，使用分相器分离水层，并蒸馏除去有机层的溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(CHCl3:MeOH＝20:1)纯化，制造白色固体形式的N-苄基-2-羟基丙烷-1-磺酰胺(1.94g)。
接着，将N-苄基-2-羟基丙烷-1-磺酰胺(1.94g)、DMAP(0.52g)、三乙基胺(1.77mL)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.91g)添加到二氯甲烷(50mL)中，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，添加MgSO4进行干燥，并蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，制造N-苄基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-1-磺酰胺(1.84g)。
进而，将N-苄基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-1-磺酰胺(1.8g)和10%氢氧化钯(0.5g)添加到乙酸乙酯(30mL)中，并在氢气气氛下、在室温下搅拌3小时。将反应混合物进行硅藻土过滤，并蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(CHCl3:MeOH＝10:1)纯化，制造白色固体形式的2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-1-磺酰胺(1.04g)。
制造例13
将[(4-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基甲酰基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基](3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.12g)添加到二氧杂环己烷(30mL)中，接着注入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(30mL)，并在氩气气氛密封下、在室温下搅拌约12小时。将反应混合物减压浓缩，由此制造白色固体形式的N-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(3.4g)。
制造例17
将2-{[(叔丁氧羰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(4.0g)添加到无水THF(120mL)中，接着添加CDI(2.49g)，并在氩气气氛下、在约60℃下搅拌1.5小时。将反应混合物进行冰冷却，依次添加N,N-二甲基硫酰胺(2.54g)和DBU(2.34g)，并在室温下搅拌约13小时。向反应混合物中添加适量的1M盐酸和冰水，并用乙酸乙酯萃取几次。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝1:3)纯化，制造无色糖浆形式的[(4-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基甲酰基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基](3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.12g)。
制造例19
将5-甲基-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(6.7g)添加到THF(67mL)中，接着在冰冷却下缓慢地添加焦碳酸二叔丁酯(4.59g)，并在室温下搅拌约14小时。将反应混合物减压浓缩，所得到的无色油状物用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝3:2)纯化，制造2-{[(叔丁氧羰基)(3-苯基丙基)氨基甲基]甲基}-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(8.34g)。
制造例24
将2-[([3-(4-氟苯基)丙基]{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(0.25g)添加到THF/EtOH(2:1)溶液(3mL)中，再滴加1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在室温下搅拌约4小时。向反应混合物中注入含有1M盐酸(2.5mL)的适量的饱和氯化铵水溶液和冰水，并用乙酸乙酯萃取两次。所得到的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色残渣(0.21g)。用少量的乙醚-二异丙醚(1:1)使其固体化，用相同的溶剂稀释、洗涤的同时进行滤取，制造白色固体形式的2-[([3-(4-氟苯基)丙基]{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸。
制造例49
将{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯(1.1g)和三氟乙酸(2.3mL)添加到二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌约15小时，然后减压蒸馏除去溶剂，制造淡黄色油状物形式的N-(2-羟基乙基)-N-甲基硫酰胺(0.66g)。
制造例51
将5-溴-2-{[{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(415mg)添加到DMF(5.2mL)中，接着依次添加Pd(PPh3)4(430mg)和Zn(CN)2(110mg)，并在120℃下搅拌过夜。将反应混合物自然冷却后，注入适量的冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏，所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，将其再次重复进行纯化，制造无色油状物形式的5-氰基-2-{[{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(65mg)。
制造例53
将3-苯基丙烷-1-胺(1.46g)和碳酸钾(1.64g)添加到乙腈(55mL)中，在MeOH冰浴中缓慢地滴加2-(溴甲基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(2.79g)的乙腈(30mL)溶液，并在室温下搅拌约4.5小时。向反应混合物中添加适量的冰水，并用乙酸乙酯萃取几次。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(CHCl3:MeOH＝100:0～95:5)纯化，制造5-氯-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(3.04g)。
制造例72
在氩气气氛下将氯磺酰基异氰酸酯(0.52mL)添加到二氯甲烷(10mL)中，并在MeOH/冰浴中冷却至约-10℃。接着，滴加叔丁醇(0.44g)，并在冷却下搅拌约30分钟。另行制备含有三乙胺(1.4mL)和2-(甲基氨基)乙醇(0.4mL)的适量的二氯甲烷溶液，在冰浴中冷却，并缓慢地滴加到前述的冷却二氯甲烷溶液中，然后在室温下搅拌约30分钟。向反应混合物中注入适量的冷却的0.5M盐酸，并用适量的CHCl3萃取。所得到的有机层用MgSO4干燥，并减压蒸馏除去溶剂，由此制造无色糖浆形式的{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯(1.15g)。
制造例75
将2-({[3-(4-氟苯基)丙基]氨基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(200mg)、1-(4-甲氧基苯基)环丙烷甲酸(130mg)、三乙胺(0.17mL)和HATU(280mg)添加到DMF(3mL)中，并在室温下搅拌约15小时。向反应混合物中注入冷却的氯化铵水溶液，并用适量的乙酸乙酯萃取。有机层依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压蒸馏除去溶剂，生成的残渣用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝3:2)纯化，制造黄色油状物形式的2-[([3-(4-氟苯基)丙基]{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(260mg)。
制造例93
将[4-(甲硫基)苯基]乙腈(2.5g)和N-苄基-N,N,N-三乙基氯化铵(0.38g)添加到溴氯乙烷(2.8mL)中，并在冰冷却下缓慢地添加50%氢氧化钠水溶液(15mL)。将反应混合物在40℃下搅拌18小时。向反应混合物中添加适量的冰水，并用甲苯萃取，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏。残渣用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化，制造无色油状物形式的1-[4-(甲硫基)苯基]环丙腈(2.82g)。
然后，将1-[4-(甲硫基)苯基]环丙腈(2.82g)和氢氧化钾(2.4g)添加到纯化水(15mL)和乙二醇(15mL)的混合溶液中，并在140℃下搅拌4小时。将反应混合物注入到冰水(100mL)和6M盐酸(50mL)的混合溶液中，滤取析出的固体，并减压干燥，制造白色固体形式的1-[4-(甲硫基)苯基]环丙烷甲酸(1.09g)。
制造例95
将2-氟-4-羟基苯甲醛(1.25g)、三苯基膦(3.51g)和2,2-二氟乙醇(1.1g)添加到THF(25mL)中，在冰冷却下添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(2.7g)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷:乙酸乙酯＝10:1)纯化，制造无色油状物形式的4-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯甲醛(0.5g)。
制造例96
将4-乙氧基-2-氟苯甲醛(1.6g)、三乙胺(0.2mL)和三甲基氰硅烷(1.5mL)依次添加到二氯甲烷(17mL)中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中添加EtOH(16mL)、三甲基氯硅烷(3.6mL)，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加适量的饱和碳酸氢钠水溶液，并在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，生成的残渣用适量的乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，制造白色固体形式的[4-乙氧基-2-氟苯基](羟基)乙酸乙酯(1.55g)。
制造例99
将[4-乙氧基-2-氟苯基](羟基)乙酸乙酯(1.55g)、[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(2.3mL)、Hünig碱(2.2mL)和四正丁基碘化铵(4.73g)依次添加到二氯甲烷(15.5mL)中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，添加适量的纯化水，用乙酸乙酯萃取后用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，制造无色油状物形式的(4-乙氧基-2-氟苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸乙酯(1.55g)。
制造例103
将5-甲基-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(0.8g)、Hünig碱(0.15mL)、(4-乙氧基-2-氟苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸(0.95g)和HATU(1.1g)依次添加到乙腈(53mL)中，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压蒸馏，向残渣中添加适量的纯化水和1M盐酸，并用CHCl3萃取。有机层用Na2SO4干燥并减压蒸馏。残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，制造无色油状物形式的2-[4-(4-乙氧基-2-氟苯基)-10,10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5,7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.45g)。
然后，将2-[4-(4-乙氧基-2-氟苯基)-10,10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5,7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.45g)和1M氢氧化钠水溶液(5mL)添加到THF/EtOH(1:1)溶液(20mL)中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压蒸馏，向残渣中添加适量的纯化水和1M盐酸调节为中性，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造2-[4-(4-乙氧基-2-氟苯基)-10,10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5,7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(1.35g)。
制造例104
将1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸(4.5g)和浓硫酸(0.2mL)添加到EtOH(60mL)中，并在70℃下搅拌2天。将反应混合物减压蒸馏，向残渣中添加适量的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，制造淡黄色固体形式的1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸乙酯(5.0g)。
制造例105
将1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸乙酯(0.7g)、碳酸钾(0.7g)和碘甲烷-d2依次添加到DMF(7mL)中，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加适量的冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，制造无色油状物形式的1-{4-[(2H2)甲基氧基]苯基}环丙烷甲酸乙酯(0.705g)。
制造例106
将N-(2-羟基乙基)-N-甲基硫酰胺(780mg)、DMAP(309mg)、三乙胺(0.85mL)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(915mg)依次添加到DMF(8mL)中，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加适量的饱和氯化铵水溶液，用CHCl3萃取，有机层用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，制造白色固体形式的N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-甲基硫酰胺(801mg)。
制造例107
将(2R)-[4-(苄基氧基)苯基]{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸乙酯(2.65g)、环己烯(20mL)和10%钯炭(530mg)依次添加到EtOH(40mL)中，并在100℃下搅拌2小时。用硅藻土过滤不溶物，并减压蒸馏所得到的滤液。所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，制造无色油状物形式的(2R)-(4-羟基苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸乙酯(2.0g)。
制造例108
将2-[(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-10,10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5,7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-5-乙烯基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(319mg)和10%钯炭(60mg)依次添加到EtOH(40mL)中，并在氢气气氛下、在常温常压下搅拌约2小时。用硅藻土过滤催化剂，减压蒸馏所得到的滤液，向生成的残渣中再次注入适量的EtOH，添加10%钯炭(100mg)，然后同样地在氢气气氛下在室温下搅拌2小时。再次重复该操作(催化剂量：200mg)，将通过同样的后处理而得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，制造无色油状物形式的5-乙基-2-[(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-10,10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5,7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(150mg)。
制造例109
将(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸(1.25g)和(1R)-1-(1-萘基)乙胺(1.07g)依次添加到异丙醇(15mL)中，并在室温下搅拌5小时。滤取析出的固体，将其添加到预热的异丙醇(20mL)中溶解，然后自然冷却使其重结晶。过滤，将滤取得到的析出物(0.55g)添加到适量的纯化水中，用1M盐酸调节为弱酸性溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，接着用Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，制造白色固体形式的(2R)-(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸(0.28g)。
制造例110
将(2R)-(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸(1.1g)、碳酸钾(0.9g)和碘乙烷(0.6mL)依次添加到DMF(30mL)中，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加适量的纯化水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造(2R)-(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸乙酯(1.2g)。
然后，将(2R)-(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸乙酯(270mg)、[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(0.42mL)、Hünig碱(0.42mL)和四正丁基碘化铵(440mg)依次添加到二氯甲烷(10mL)中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，制造无色油状物形式的(2R)-(2-氟-4-甲氧基苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸乙酯(325mg)。
制造例111
将5-溴-2-[(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-10,10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5,7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(420mg)、三丁基(乙烯基)锡(0.27mL)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮·钯(3:2)(60mg)和三(2-甲基苯基)膦(75mg)依次添加到甲苯(10mL)中，并在80℃下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，所得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，制造无色油状物形式的2-[(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-10,10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5,7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-5-乙烯基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(319mg)。
与上述制造例的方法同样地操作，使用各自对应的原料制造下述表中所示的制造例化合物。后述表中示出了制造例化合物的结构、制造方法及物理化学数据。
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
Rf Data
1 [ESI+]:194
2 [ESI+]:149
3 [ESI+]:175
4 [EI+]:219,251
5 [ESI+]:328,330,332
6 [ESI+]:206，208
7 [EI+]:199
8 [FAB+]:274
9 [FAB+]:319
10 [ESI-]:199
11 [ESI+]:225
12 [ESI+]:254
13 [ESI+]:397
14 [FAB+]:285,287
17 [ESI+]:497
18 [ESI+]:391
19 [ESI+]:419
22 [ESI+]:433，435(M+23)
23 [ESI+]:469
24 [ESI+]:483
25 [ESI+]:505，507
26 [ESI+]:485
27 [ESI+]:195
28 [ESI-]:379
29 [ESI+]:483
30 [ESI+]:586
31 [ESI+]:470
32 [ESI+]:603
33 [ESI+]:603
34 [ESI+]:585
35 [ESI+]:434
36 [ESI+]:544,546
37 [APCI+]:476
[表11]
[表12]
[表13]
Rf Data
107 [FAB-]:325
108 [ESI+]:627
109 [ESI-]:199
110 [ESI+]:381(M+23)
111 [ESI+]:625
实施例5
将2-[([3-(4-氟苯基)丙基]{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg)和CDI(50mg)添加到无水THF(4mL)中，并在60℃下加热约1小时。在冰冷却下向反应混合物中分别添加N,N-二甲基硫酰胺(51mg)和DBU(38mg)，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加适量的纯化水和1M盐酸调节为中性后，用乙酸乙酯萃取几次。所得到的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并减压蒸馏除去溶剂。生成的残渣用硅胶柱层析法(CHCl3:MeOH＝250:1)纯化，所得到的无色糖浆用少量的乙酸乙酯/己烷(1:1)和乙醚固体化，制造白色固体形式的N-(二甲基氨磺酰基)-2-[([3-(4-氟苯基)丙基]{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(67mg)。
实施例13
将2-[(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-10,10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5,7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(200mg)和CDI(83mg)添加到THF(6mL)中，并在70℃下加热约1小时。向反应混合物中依次添加硫酰胺(66mg)和DBU(104mg)，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(2mL)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，向所得到的残渣中添加纯化水，并用适量的CHCl3萃取。有机层用MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，生成的残渣用硅胶柱层析法(CHCl3～CHCl3:MeOH＝20:1)纯化，将该纯化物用少量的乙酸乙酯/己烷(1:1)固体化，制造白色固体形式的2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-氨磺酰基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(138mg)。
实施例16
将5-氯-N-(二甲基氨磺酰基)-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(1:1)(150mg)、Hünig碱(0.19mL)、(2R)-(4-甲氧基苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸(114mg)和HATU(151mg)依次添加到乙腈(6mL)中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压蒸馏，残渣溶解于THF(6mL)中，添加4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(3mL)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压蒸馏，向所得到的残渣中添加纯化水，并用适量的CHCl3萃取。有机层用MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，生成的残渣用硅胶柱层析法(氯仿～氯仿/甲醇＝20:1)纯化，浓缩物用适量的二异丙醚固体化，制造白色固体形式的5-氯-N-(二甲基氨磺酰基)-2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(73mg)。
实施例19
将N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(150mg)、(2-氰基-4-甲氧基苯基)乙酸(80mg)、Hünig碱(0.2mL)和HATU(150mg)添加到THF(10mL)中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，生成的残渣用硅胶柱层析法(己烷～乙酸乙酯)纯化，用适量的己烷/乙酸乙酯(2:1)溶液固体化，制造白色固体形式的2-({[(2-氰基-4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-N-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(73mg)。
实施例20
将2-[([3-(3-溴苯基丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(156mg)和CDI(67mg)添加到无水THF(4mL)中，并在60℃下加热1小时。将反应混合物自然冷却后，依次添加N,N-二甲基硫酰胺(68mg)和DBU(50mg)，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中注入含有1.5mL1M盐酸的冰水约15g，用适量的乙酸乙酯萃取几次，所得到的有机层用盐水洗涤后，用MgSO4干燥。减压蒸馏除去溶剂，生成的残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷＝1:1)纯化，得到无色糖浆(120mg)。将其溶解于少量的EtOH中，在氩气气氛下滴加适量的4M盐酸-乙酸乙酯溶液，短暂搅拌后，将生成的沉淀物用乙醚/二异丙醚(1:1)稀释、洗涤的同时进行滤取，由此制造白色固体形式的2-[([3-(3-溴苯基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-N-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(65mg)。
与上述实施例的方法同样地操作，使用各自对应的原料制造下述表中所示的实施例化合物。后述表中示出了实施例化合物的结构、制造方法及物理化学数据。
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
选自(I)组的化合物或其盐具有优良的LPA受体拮抗作用，能够作为由LPA引起的疾病的预防和/或治疗剂使用。

Claims (6)

1.一种化合物或其盐，所述化合物为：
2-({[(2-氰基-4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-N-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺。
2.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
3.一种由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
4.一种由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐，所述由LPA引起的疾病选自由前列腺肥大症、前列腺肥大症所伴随的排尿障碍、膀胱颈硬化症和膀胱活动低下症组成的组。
5.权利要求1所述的化合物或其盐在制造由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用药物组合物中的应用。
6.权利要求1所述的化合物或其盐在制造由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用药物组合物中的应用，所述由LPA引起的疾病选自由前列腺肥大症、前列腺肥大症所伴随的排尿障碍、膀胱颈硬化症和膀胱活动低下症组成的组。
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