CN104884438A - 作为n型钙通道阻滞剂的取代的吡唑 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由如下的式(I)表示：其中R1、R2、环A和G如本文定义。

Description

作为N型钙通道阻滞剂的取代的吡唑
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2012年8月16日提交的美国临时申请系列号61/683,774的提交的权益的优先权。上述相关美国专利申请的全部公开内容据此以引用方式并入本文以用于所有目的。
关于联邦资助的研究或开发的声明
下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。
背景技术
钙离子在生物体和细胞的生理机能和生物化学机能方面起到根本性的作用。钙通过离子通道进入细胞，介导了多种细胞和生理响应，包括基因表达、信号转导、神经递质释放、肌肉收缩和激素分泌。离子通道按门控或开启和关闭离子通量通道的机制来分类。电压门控的离子通道根据等离子体膜上的电压梯度开启或关闭，而配体门控离子通道根据配体对通道的结合开启或关闭。电压门控钙通道的分类将它们分成三类：(i)高电压活化的通道，其包括L-、N-、P-和Q-型通道；(ii)中电压活化的R型通道；和(iii)低电压活化的T型通道。
N型钙通道主要分布于中枢和外周神经元，主要位于突触前神经末端。该通道调控自突触末端的神经递质去极化引发的释放所需的钙通量。疼痛信号自周边至中枢神经系统(CNS)的传播尤其被位于脊髓内的N-型钙通道所介导。抑制浅表背角中的N型钙通道，致使膜兴奋性和神经递质释放下降，导致疼痛缓解。此外，缺乏N型钙通道的昏迷小鼠在动物疼痛模型中表现出减弱的疼痛行为。
已示出，N型钙通道介导与神经性疼痛相关联的神经元敏化进程的发展和维持，因此为止痛药的开发提供有吸引力的目标。当前允许三种N型钙通道调节剂来治疗疼痛：以商品名市售的ω-芋螺毒素MVIIA(齐考诺肽)，其有效并且选择性地阻滞N型钙通道，并且适用于严重慢性疼痛的控制；以商品名市售的加巴喷丁和以商品名市售的普瑞巴林以高亲和力与N型钙通道的α2δ子单元相粘结，并且适用于纤维肌痛、糖尿病神经性疼痛和/或疱疹后神经痛的治疗。
本发明的目的是提供提供N型钙通道阻滞剂。本发明的另一个目的是提供通过施用式(I)的化合物，治疗、改善或预防疼痛的方法。本发明的又一个目的是提供可用于治疗、改善或预防疼痛的包含式(I)的化合物的药物组合物。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物以及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
其中
R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰基；
环A为苯基或杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基和吲哚基；
R2选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氰基、氟、氯、羟基、和二(C1-4烷基)氨基；
G为G1、G2、G3或G4；
其中
Q选自O、S、SO2、N-R4、CH2、CH(R5)、CF2、C(CH3)2、C(O)、和螺稠
W选自O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、SO2、和N-R4；
R3和R4各自独立地选自2，2，2-三氟乙基、二(C1-4烷基)氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3，5-二甲基异唑-4-基磺酰基；
R5为三氟甲基羰基氨基、氨基、或C1-4烷氧基羰基氨基；
本发明还特别提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
本发明还特别提供了使用式(I)的化合物治疗或改善受试者(包括人或其它哺乳动物)N型钙通道调节障碍的方法，其中所述疾病、综合症或病症受N型钙通道调节的影响，如疼痛以及导致此类疼痛的疾病。
本发明还特别提供了用于制备本发明化合物及其药物组合物和药剂的方法。
附图说明
图1示出化合物23在大鼠CFA炎性疼痛热辐射模式中的抗痛觉过敏效应。
具体实施方式
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在超过一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基基团的部分使用，均指具有1至8个碳原子的直链和支化的碳链。因此，碳原子数的指定数目(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数或指较大的含烷基的取代基的烷基部分。在具有多个烷基基团的取代基基团如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基基团可相同或不同。
术语“烷氧基”指-O-烷基基团，其中术语“烷基”为如上文所定义。
术语“烯基”和“炔基”是指具有2至更多个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯基链含有至少一个双键，并且炔基链含有至少一个三键。
术语“环烷基”指具有3至14个碳原子的饱和的或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“苯并稠合环烷基”是指稠合至苯环的5元至8元单环环烷基环。形成环烷基环的环碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。
术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环或二环环系，所述环成员包含碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、和S。包括在术语杂环基中的是具有5至7个成员的其中1至2个成员为氮的非芳族环状环，或具有5至7个成员的其中0、1或2个成员为氮并且至多2个成员为氧或硫并且至少一个成员必须为氮、氧或硫的非芳族环状环；其中，所述环任选包含零至一个不饱和键，并且任选地，当所述环具有6或7个成员时，它包含至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”还包括桥联而形成二环的两个5元单环杂环烷基基团。这类基团不被视为完全芳族的且不称为杂芳基基团。当杂环为二环时，杂环的两个环均为非芳族的并且环中的至少一个含有杂原子环成员。杂环基基团的示例包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧基基团。
术语“苯并稠合的杂环基”是指稠合至苯环的5元至7元单环杂环。所述杂环含有碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。形成所述杂环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。除非另外指明，否则苯并稠合的杂环在苯环碳原子上附接到其侧基基团。
术语“芳基”指6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的示例包括苯基及萘基。
术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环体系或二环芳族环体系，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括于术语杂芳基内。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选含有氮、氧或硫中的一个成员，此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。杂芳基基团的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧基基团。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。
术语“甲酰基”指基团-C(＝O)H。
术语“氧代”是指基团(＝O)。
每当术语“烷基”或“芳基”或任何一个其前缀词根出现于取代基名称时(如芳基烷基、烷基氨基)，该名称应当解释为包括上面针对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分或较大取代基的烷基部分中的碳原子数目，在所述较大取代基中烷基以其前缀词根出现。就烷基和烷氧基取代基而言，碳原子的指定数目包括在给出的规定范围内包括的所有独立成员。例如C1-6烷基将分别包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲，根据贯穿本公开内容使用的标准命名原则，指定侧链的末端部分首先被描述，随后是朝向附接点的相邻官能性。因此，例如“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式的基团：
烷基
术语立构中心处的“R”指明该立构中心只具有如本领域所定义的R-构型；同样，术语“S”意指该立构中心只具有S-构型。如本文所用，在立构中心处的术语“*R”或“*S”用于指明立构中心是具有纯的但未知的构型。如本文所用，术语“RS”指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。类似地，术语“*RS”或“*SR”是指以R-和S-构型的混合物存在并且相对于分子内其他立构中心具有未知构型的立构中心。
含有一个未画有立体键标号的立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有2个均未画有立体键标号的立构中心的化合物是4种非对映体的混合物。具有2个均标记为“RS”的立构中心并且画有立体键标号的化合物是具有所画出的相对立体化学的2-组分混合物。具有2个均标记为“*RS”的立构中心并且画有立体键标号的化合物是具有未知相对立体化学的2-组分混合物。未画有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。就画有立体键标号的未标记立构中心而言，绝对的立体化学是如所绘出的。
除非另外指明，否则旨在是分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当了解，式(I)的化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学稳定并且能够易于通过本领域已知技术及如本文所述的那些方法合成的化合物。
术语“受试者”指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
术语“治疗有效量”指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
术语“组合物”是指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
术语“N型钙通道阻滞剂”旨在涵盖与N型钙通道相互作用以显著降低或消除其功能活性，从而降低通过通道的钙离子流并且降低细胞内钙浓度上升的化合物。
使用术语“N型钙通道调节”表示受N型钙通道调节影响的病症，包括受N型钙通道抑制影响的病症，如疼痛、导致此类疼痛的疾病以及致使此类疼痛减弱的治疗
如本文所用，除非另外指明，否则术语“影响”或“受影响的”(当指受N型钙通道抑制的影响的疾病、综合征、病症或障碍时)应包括所述疾病、综合征、病症或障碍中的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重性的降低，和/或包括预防所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展，或者预防所述疾病、病症、综合征或障碍的发展。
式(I)的化合物可用于治疗、改善和/或预防受N型钙通道抑制影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式施用于受试者，所述受试者包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人。具体地，式(I)的化合物可用于治疗、改善和/或预防疼痛以及造成此疼痛的疾病、综合征、病症或障碍。更具体地，式(I)的化合物可用于治疗、改善和/或预防急性疼痛、炎性疼痛和/或神经性疼痛，包括向需要其的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物。
如本文所用，急性疼痛是指快速出现的疼痛，可具有变化的强度，但是是自限制的并且具有相对较短的持续时间。急性疼痛的示例包括但不限于术后疼痛、手术后疼痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫/动物咬伤和蜇伤、头痛、和/或与急性创伤或伤害相关联的任何疼痛。
炎性疼痛是指由炎性疾病、病症、综合征或障碍产生的疼痛，包括但不限于炎性肠病、过敏性肠综合征、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经源性膀胱或膀胱过动症、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、由物理创伤所致的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
本发明的另一个实施例涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性疼痛的方法。神经性疼痛是指涉及周边或中枢神经系统受损的疾病、综合征、病症和/或障碍，包括癌症疼痛、神经障碍、脊神经和周边神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、化学疗法引起的疼痛、疼痛慢性化、神经根痛、HIV疼痛、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、肉样瘤病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关联的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
本发明的实施例包括式(I)的化合物以及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
其中
a)R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰基；
b)R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯、和三氟甲基；
c)R1选自甲基、乙基、甲氧基、和异丙氧基；
d)环A为苯基；
e)环A为4位取代的苯基；
f)R2选自C1-4烷氧基、氰基、和氯；
g)R2选自甲氧基、氰基、和氯；
h)G为G1、G2、G3或G4；
其中
Q选自O、S、SO2、N-R4、CH2、CH(R5)、CF2、C(CH3)2、C(O)、和螺稠
W选自O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和SO2；
R3和R4各自独立地选自2，2，2-三氟乙基、二(C1-4烷基)氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3，5-二甲基异唑-4-基磺酰基；
R5为三氟甲基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基；
以及上文实施例a)至h)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的不同实施例组合的组合方式排除在外。
本发明的一个实施例涉及式(I)的化合物以及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
其中
R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰基；
环A为苯基或杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基和吲哚基；
R2选自C1-4烷氧基、氰基、和氯；
G为G1、G2、G3或G4；
其中
Q选自O、S、SO2、N-R4、CH2、CH(R5)、CF2、C(CH3)2、C(O)、和螺稠
W选自O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和SO2；
R3和R4各自独立地选自2，2，2-三氟乙基、二(C1-4烷基)氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3，5-二甲基异唑-4-基磺酰基；
R5为三氟甲基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基；
本发明的一个实施例涉及式(I)的化合物以及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
其中
R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯、和三氟甲基；
环A为苯基；
R2选自C1-4烷氧基、氰基、和氯；
G为G1、G2、G3或G4；
其中
Q选自O、S、SO2、N-R4、CH2、CH(R5)、CF2、C(CH3)2、C(O)、和螺稠
W选自O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和SO2；
R3和R4各自独立地选自2，2，2-三氟乙基、二(C1-4烷基)氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3，5-二甲基异唑-4-基磺酰基；
R5为三氟甲基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基；
本发明的一个实施例涉及式(I)的化合物以及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
其中
R1选自甲基、乙基、甲氧基、和异丙氧基；
环A为4位取代的苯基；
R2选自甲氧基、氰基、和氯；
G为G1、G2、G3或G4；
其中
Q选自O、S、SO2、N-R4、CH2、CH(R5)、CF2、C(CH3)2、C(O)、和螺稠
W选自O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和SO2；
R3和R4各自独立地选自2，2，2-三氟乙基、二(C1-4烷基)氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3，5-二甲基异唑-4-基磺酰基；
R5为三氟甲基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基；
本发明的其它实施例涉及式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐形式。
其选自：
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己酮；
1-乙酰基-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}哌啶；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基)哌啶；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1H-吡唑；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(三氟乙酰基)哌啶；
5-(4-氯苯基)-3-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
(顺式-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己基)氨基甲酸叔丁酯；
顺式-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己胺；
N-(顺式-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(环丙基磺酰基)哌啶；
5-(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟环己基)氧基]-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基)哌啶；
4-({5-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-[(1-甲基乙基)磺酰基]哌啶；
3-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
4-{[1-(2-叔丁氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基)哌啶；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-({1-[(1-甲基乙基)磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-{[1-(苯基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1H-吡唑；
4-({5-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}氧基)-1-[(1-甲基乙基)磺酰基]哌啶；
3-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
4-[(3-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-3，5-二甲基异唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
(1r，4r)-4-((1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃1-氧化物；
(1s，4s)-4-((1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃1-氧化物；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
(1r，4r)-4-((5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃1-氧化物；
(1s，4s)-4-((5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃1-氧化物；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，4，4-四甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-1H-吡唑；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2，2，6，6-四甲基环己酮；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2，2，6，6-四甲基环己醇；
4-{1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-1H-吡唑-5-基}苯甲腈；
4-{1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑-5-基}苯甲腈；
4-{1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑-5-基}苯甲腈；
4-[1-(2-甲氧基苯基)-3-{[(1s)-2，2，6，6-四甲基-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]氧基}-1H-吡唑-5-基]苯甲腈。
对于在医学中的使用，式(I)的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其它盐可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。式(I)的化合物合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可(例如)通过将化合物溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)溶液混合而形成。此外，如果式(I)的化合物含有酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，诸如季铵盐。因而，代表性的药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟基萘甲酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于药学上可接受的盐制备中的代表性的酸和碱包括酸，其包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯璜酸和十一碳烯酸；和以下碱，所述碱包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施例包括式(I)的化合物的前药。一般而言，此类前药将为化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施例的方法中，术语“施用”涵盖了治疗或预防对具体描述的化合物或未具体描述的化合物所叙述的多种疾病、病症、综合征和障碍，但该化合物在施用于患者后在体内转化成特定的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序在(例如)“Design of Prodrugs(前药设计)”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中有所描述。
根据本发明实施例的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作为对映体存在。在化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的一些结晶形式可作为多晶型存在，并且同样旨在包括在本发明中。此外，一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与常见有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(I)的化合物。
当用于制备根据本发明某些实施例的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，诸如通过与光学活性的酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并去除手性助剂而拆分化合物。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。
本发明的一个实施例涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(+)-对映体，由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，更优选少于约2％，并且更优选少于约1％的(-)-异构体，其可如下计算。
本发明的另一个实施例为一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(-)-对映体，由其组成和基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含表示少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(+)-异构体，其如下计算：
在用于制备本发明多个实施例的化合物的任何过程中，可能有必要和/或期望保护任何所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规的保护基团实现，诸如在Protective Groups in Organic Chemistry，第二版，J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，1999中所述的那些保护基团。使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
尽管本发明实施例的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的具体实施例涉及药用和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。
以举例的方式，在本发明实施例的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助悬剂、一种或多种包衣剂、一种或多种增溶剂、以及它们的组合混合。
视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可能在缓释制剂中施用该化合物。
可在其中施用本发明化合物的另外的口服剂型包括酏剂、溶液、糖浆剂和混悬剂；它们各自任选地包含矫味剂和着色剂。
作为另一种选择，式(I)的化合物可通过吸入(气管内或鼻内)施用或以栓剂或阴道栓剂形式施用，或者它们可以洗剂、溶液、霜膏、膏剂或扑粉的形式局部施用。例如，可将它们混入霜膏中，所述霜膏包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液，由其组成和/或基本上由其组成。以霜膏的重量计，它们也可以约1％至约10％的浓度掺入膏剂中，所述膏剂包含白蜡或白软石蜡碱以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)，由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用方法包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包含合适的载体、合适的赋形剂以及合适的稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，所述无菌水溶液可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个实例的方式，含有式(I)的化合物中的至少一种作为活性成分的药物组合物可根据常规药用混合技术，通过将一种或多种化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、一元醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其他成分以增加组合物的溶解度和保存性。注射用混悬剂或溶液也可用水性载体与适当添加剂如增溶剂和防腐剂一起制备。
在平均(70kg)的人的每日约1至约4次的服法中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物包含约0.1mg至约3000mg或其中任何特定量或范围，具体约1mg至约1000mg或其中任何特定量或范围；或更具体地，对于平均体重(70kg)的人，在每天约1至约4次的剂量中，约10mg至约500mg或其中任何特定量或范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式(I)的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
对于口服施用，药物组合物优选以含有约0.01、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)的化合物的片剂形式提供。
有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)的化合物的最佳剂量可容易地确定，并且将随所使用的特定化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进展而变化。另外，与待治疗的特定受试者相关联的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的治疗效果。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的使用是需要它的受试者所要求的。
作为N型钙通道阻滞剂，式(I)的化合物可用于治疗和/或预防受试者疾病、综合征、病症或障碍的方法，所述受试者包括动物、哺乳动物和人，其中所述疾病、综合症、病症或障碍受N型钙通道调节的影响。这种方法包括以下步骤，由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)的化合物、盐或溶剂化物施用至受试者，所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人。具体地，式(I)的化合物用于预防或治疗疼痛如炎性疼痛或神经性疼痛，或引起此类疼痛的疾病、综合征、病症或障碍。
一般合成方法
本发明的代表性化合物可根据下文所述的和在之后的方案和实例中说明的一般合成方法合成。由于方案是举例说明的，所以本发明不应被理解为受到所述方案中的化学反应和条件的限制。用于方案和实例中的不同原料可商购获得或者可通过精通本领域的技术人员熟知的方法制备。变量为如本文所定义。
用于本说明书，特别是用于所述方案和实例中的缩写为如下：
ACN            乙腈
AcOH           冰醋酸
aq.            含水的
Bn或Bzl        苄基
BOC            叔丁氧羰基
conc.          浓度
DCE            1，2-二氯乙烷
DCM            二氯甲烷
DIPEA或DIEA    二异丙基-乙胺
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
DMSO           二甲基亚砜
EA             乙酸乙酯
EGTA           乙二醇四乙酸
ESI            电喷射离子化
EtOAc或EA      乙酸乙酯
EtOH           乙醇
HR             一个或多个小时
HEK          人胚肾
HEPES        (4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC         高效液相色谱法
mCPBA        间氯过氧苯甲酸
MeOH         甲醇
MHz          兆赫兹
min          一分钟或数分钟
MS           质谱法
MS           甲磺酰基
NMR          核磁共振
RP           反相
RT           室温
Rt           保留时间
Sec          一秒或数秒
TEA或Et3N    三乙胺
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
TLC          薄层层析
TMS          四甲基硅烷
方案A示出属于式(I)G变型范畴内的某些G3中间体的合成途径，所述中间体可用于制备本发明化合物，其中G为G3并且W为O、S、S(O)、或S(O2)。
方案A
式A2可用中间体可商购获得，或可由科学文献中已知的方法如本文所述那些制得。式A1化合物可在约40-50℃温度下，与亲核物质如H2O以及过量的1-4N HCl水溶液经历酸催化或碱催化的双Michael加成反应约四天，获得式A2化合物，其中W为O。
类似地，可使用H2S作为亲核物质，在无机碱如KOH存在下，具有或不具有催化量的有机胺如哌啶，在质子溶剂如乙醇中，在回流条件以及连续缓慢鼓泡H2S下，制得其中W为S的式A2化合物。本领域普通技术人员将认识到，当W为S时，硫可被一或两当量的适宜氧化剂如间氯过苯甲酸氧化，分别获得其中W为S(O)或S(O2)的化合物。
式A2化合物可在常规还原剂如硼氢化钠存在下，在非质子有机溶剂如THF中还原成其对应的醇，获得式A3化合物。式A3化合物可经由甲磺酰氯的作用，在非亲核性叔胺碱如吡啶存在下，在约0℃初始温度下转变成其对应的甲磺酸酯，获得式A4化合物。
方案B示出式(I)-B化合物的合成途径，其中R1、R2和环A如本文定义，并且GB为G1、G2、或G4。
方案B
式B1和B2化合物是可商购获得的，或可经由科学文献中已知的方法制得。式B1化合物可缩合，随后在适当路易斯酸如三氯化磷存在下，在有机溶剂如二氯甲烷中，与式B2化合物成环，同时加热至介于约室温和约50至60℃的温度，以形成式B3化合物。
式B4化合物是可商购获得的，或可经由科学文献中已知的方法制得。式B3化合物可用式A4化合物或式B4化合物处理，其中GB为G1、G2或G4，并且LG为适宜的离去基团如但不限于溴、碘、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。反应可在无机碱如碳酸铯存在下，在非质子有机溶剂如甲苯等中在约115℃的温度下实施，获得式(I)-B化合物。
本领域的普通技术人员将认识到，式(I)-B化合物可具有某些取代基，所述取代基可进一步衍生获得在本发明范畴内的其它化合物。例如，当取代基R2为氯时，可使用常规的化学试剂如金属锌，在氰化锌、过渡金属催化剂和适宜配体存在下，转变对应的苯基氯化物或杂芳基氯化物，获得式(I)的化合物，其中R2为氰基。作为另外一种选择，苯基氯化物或杂芳基氯化物可在适宜胺存在下发生Buchwald-Hartwig胺化反应，获得芳基或杂芳基二烷基胺，其中R2为本发明的二(C1-4烷基)氨基。
具体实例
实例1
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-((2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H-吡唑(Cpd 23)
a)N′-(2-甲氧基苯基)乙酰肼，1a
RT下向(2-甲氧基苯基)肼(7.40g，53.56mmol)的54mL甲苯溶液中，缓慢加入乙酸酐(5.57mL，58.91mmol)，并且使混合物在RT下静置1小时。形成的沉淀经由过滤收集，并且用甲苯洗涤，获得7.78g(80％)灰白色固体，为化合物1a。1H NMR(氯仿-d)δ：7.48(br.s.，1H)，6.77-6.99(m，4H)，6.33(br.s.，1H)，3.89和3.88(旋转异构体，s，3H)，2.05和2.15(旋转异构体，s，3H)。
b)5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3(2H)-酮，1b
向化合物1a(2.90g，16.09mmol)和3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(3.65g，16.09mmol)的混合物的10mL DCE中，滴加三氯化磷(1.41mL，16.09mmol)。将混合物加热至50℃，并且所有固体溶解。50℃下2小时后，将混合物冷却至RT，并且经由过滤收集沉淀。沉淀在水与EtOAc之间分配，并且将有机相在硫酸钠上干燥、过滤并且浓缩，获得2.50g(49％)白色固体状化合物1b。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.29-7.42(m，4H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95-7.09(m，2H)，5.93(s，1H)，3.44(s，3H)。质谱(ESI，m/z)：C16H13ClN2O2计算值301.1(M+H)，实验值301.2。
c)2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇，1c
向2，2，6，6-四甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(根据PCT国际专利申请WO2010021680制得)(2.30g，14.72mmol)的14mL THF和5mL乙醇中加入硼氢化钠(0.56g，14.72mmol)，并且将混合物在RT下搅拌8小时。混合物用50mL EtOAc稀释，并且用50mL 0.2N HCl和50mL盐水洗涤。水层再次用EtOAc(3×50mL)萃取并且将有机级分合并，在硫酸钠上干燥并且浓缩，获得2.30g(99％)白色固体状化合物1c，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(氯仿-d)δ：4.13(tt，J＝11.4，4.3Hz，1H)，1.94(dd，J＝12.5，4.2Hz，2H)，1.28(s，6H)，1.27-1.22(m，8H)。
d)2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯，1d
在0℃下向化合物1c(1.44g，9.10mmol)和吡啶(1.90mL，13.65mmol)的混合物的23mL DCM中，加入甲磺酰氯(0.78mL，10.01mmol)，并且使混合物在RT下搅拌1小时。混合物用40mL DCM稀释，用40mL NaHCO3和40mL盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并且浓缩，获得2.10g(97％)白色固体状化合物1d，其无需进一步纯化即可使用。1HNMR(氯仿-d)δ：5.05(tt，J＝11.4，4.4Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.02(dd，J＝12.6，4.5Hz，2H)，1.50(t，J＝11.9Hz，2H)，1.23(s，6H)，1.20(s，6H)。
e)5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-((2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基) 氧基)-1H-吡唑，Cpd 23
向烧瓶中加入化合物1b(0.70g，2.14mmol)、化合物1d(0.61g，2.57mmol)、碳酸铯(1.39g，4.28mmol)、和甲苯(7mL)，并且在115℃下加热12小时。反应用EtOAc(50mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，并且使有机层在Na2SO4上干燥并且蒸发。粗产物经由硅胶层析(Thomson Scientific 25g料筒，4-40％EtOAc/庚烷溶液，10柱体积)纯化，获得0.48g(51％)白色固体状化合物23。1H NMR(氯仿-d)δ：7.44(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.34(td，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.04(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.06(tt，J＝10.9，4.2Hz，1H)，3.46(s，3H)，2.22(dd，J＝12.7，4.4Hz，2H)，1.54(t，J＝11.7Hz，2H)，1.34(s，6H)，1.31(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C25H29ClN2O3计算值441.2(M+H)，实验值441.1。
实例2
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑(Cpd 36)
根据实例1中所述的方法制备化合物36，用2，2，6，6-四甲基二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(根据美国专利20090105296制得)替代步骤(c)中的2，2，6，6-四甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。1H NMR(氯仿-d)δ：7.43(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.02(tt，J＝11.2，3.3Hz，1H)，3.45(s，3H)，2.37(dd，J＝12.6，3.3Hz，2H)，1.72(t，J＝11.9Hz，2H)，1.54(s，6H)，1.35(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C25H29ClN2O2S计算值457.2(M+H)，实验值457.2。
实例3
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑(Cpd 37)
向化合物36(50mg，0.11mmol)的0.5mL DCM溶液中，加入mCPBA(77％，47mg，0.21mmol)，并且将混合物在RT下搅拌1小时。将溶液浓缩并且经由RP-HPLC纯化，在C18柱上用线性梯度的40-60％CH3CN的0.1％TFA在15分钟内洗脱，冻干后获得38mg(74％)白色固体状化合物37。1H NMR(氯仿-d)δ：7.32-7.41(m，2H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.06-5.16(m，1H)，3.47(s，3H)，2.24-2.41(m，4H)，1.58(s，6H)，1.50(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C25H29ClN2O4S计算值489.1(M+H)，实验值489.1
实例4
(1r，4r)-4-((5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃1-氧化物三氟乙酸酯(Cpd 38)
和
(1s，4s)-4-((5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃1-氧化物三氟乙酸酯(Cpd 39)
化合物38和39根据实例3中所述的方法，使用1.5当量mCPBA制得，并且经由RP-HPLC纯化，在C18柱上用线性梯度的40-60％CH3CN的0.1％TFA在15分钟内洗脱。将洗脱的第一化合物随意指定为化合物38(顺式)，并且将第二化合物随意指定为化合物39(反式)。
Cpd 38：1H NMR(氯仿-d)δ：7.39(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.02(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.86-5.03(m，1H)，3.45(s，3H)，2.08-2.14(m，4H)，1.43(s，6H)，1.42(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C25H29ClN2O3S计算值473.2(M+H)，实验值473.2。
Cpd 39：1H NMR(氯仿-d)δ：7.39(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.01-7.06(m，1H)，6.86(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.91-4.99(m，1H)，3.46(s，3H)，3.43(dt，J＝3.1，1.6Hz，1H)，2.40(dd，J＝14.5，3.5Hz，4H)，1.43(s，6H)，1.34(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C25H29ClN2O3S计算值473.2(M+H)，实验值473.2。
实例5
4-{1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑-5-基}苯甲腈(Cpd 44)
向微波小瓶中加入化合物36(90.0mg，0.20mmol)、氰化锌(35.0mg，0.30mmol)、锌(3.8mg，0.06mmol)、Pd(t-Bu3)2(10.1mg，0.020mmol)、和0.8mL N，N-二甲基乙酰胺，并且在170℃下加热1小时。将混合物直接负载到12g硅胶料筒(Thomson Scientific)上并且用线性梯度的3-40％EtOAc/庚烷洗脱10柱体积，获得76mg(86％)白色固体状化合物44。1H NMR(氯仿-d)δ：7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.35(td，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01-7.10(m，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.01(tt，J＝11.2，3.3Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.35(dd，J＝12.8，3.3Hz，2H)，1.70(t，J＝11.9Hz，2H)，1.55(s，6H)，1.52(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C26H29N3O2S计算值448.2(M+H)，实验值448.2。
实例6
4-(1-(2-甲氧基苯基)-3-(((1r，4r)-2，2，6，6-四甲基-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(Cpd 46)
化合物46根据实例4中所述方法，由化合物44制得。化合物纯，但是构型未知，并且随意指定为顺式。1H NMR(氯仿-d)δ：7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.36(td，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.06(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.96(tt，J＝11.1，3.9Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.09-2.17(m，2H)，2.01-2.07(m，2H)，1.40(s，6H)，1.38(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C26H29N3O3S计算值464.2(M+H)，实验值464.2。
实例7
4-{1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑-5-基}苯甲腈(Cpd 45)
化合物45根据实例3中所述方法，由化合物44制得。1H NMR(氯仿-d)δ：7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07(t，J＝7.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.15(tt，J＝10.2，3.7Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.34-2.41(m，2H)，2.22-2.32(m，2H)，1.59(s，6H)，1.50(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C26H29N3O4S计算值480.1(M+H)，实验值480.1。
实例8
4-{1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-1H-吡唑-5-基}苯甲腈(Cpd 43)
化合物43根据实例5中所述方法，由化合物23制得。1H NMR(氯仿-d)δ：7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝6.3Hz，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.00-5.12(m，1H)，3.40(s，3H)，2.20(dd，J＝12.1，2.7Hz，2H)，1.51(t，J＝11.5Hz，2H)，1.32(s，6H)，1.29(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C26H29N3O3计算值432.2(M+H)，实验值432.2。
实例9
1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑(Cpd 32)
a)1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3(2H)-酮，9a
化合物9a根据实例1步骤(b)中所述方法制得，替换3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.35-7.43(m，1H)，7.29(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.05-7.11(m，3H)，7.00(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.79-6.84(m，2H)，5.85(s，1H)，3.70(s，3H)，3.49(s，3H)。
b)1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃- 4-基)氧基]-1H-吡唑，Cpd 32
根据实例1制备化合物32，用2，2，6，6-四甲基二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(根据美国专利20090105296制得)替代步骤(c)中的2，2，6，6-四甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮；并且用化合物9a替代步骤(e)中的化合物1b。1HNMR(氯仿-d)δ：7.35-7.46(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，5.88(s，1H)，4.92-5.02(m，1H)，3.77(s，3H)，3.46(s，3H)，2.36(dd，J＝12.7，3.2Hz，2H)，1.70(t，J＝11.9Hz，2H)，1.57(s，6H)，1.52(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C26H32N2O3S计算值453.2(M+H)，实验值453.3。
实例10
1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑(Cpd 33)
化合物33根据实例3中所述方法，由化合物32制得。1H NMR(氯仿-d)δ：7.30-7.39(m，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝7.7Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，5.89(s，1H)，5.02-5.12(m，1H)，3.77(s，3H)，3.50(s，3H)，2.23-2.43(m，4H)，1.58(s，6H)，1.50(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C26H32N2O5S计算值485.2(M+H)，实验值485.2。
实例11
(1r，4r)-4-((1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃1-氧化物(Cpd 34)
和
(1s，4s)-4-((1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2，2，6，6-四甲基四氢-2H-噻喃1-氧化物(Cpd 35)
化合物34和35根据实例4中所述方法，由化合物32制得。将洗脱的第一化合物随意指定为34(顺式)，并且将第二化合物随意指定为35(反式)。
Cpd 34：1H NMR(MeOD)δ：7.42(td，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.01-7.08(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.00(s，1H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，2.40(dd，J＝14.5，3.3Hz，2H)，1.84-1.93(m，2H)，1.45(s，6H)，1.37(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C26H32N2O4S计算值469.2(M+H)，实验值469.2。
Cpd 35：1H NMR(氯仿-d)δ：7.38(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝3.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.72-6.78(m，2H)，5.88(s，1H)，4.90-4.98(m，1H)，3.76(s，3H)，3.46(s，3H)，2.01-2.18(m，4H)，1.41(s，6H)，1.38(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C26H32N2O4S计算值469.2(M+H)，实验值469.2。
实例12
1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-1H-吡唑(Cpd 31)
化合物31根据实例1步骤(e)中所述方法制得，用化合物9a替代化合物1b。1H NMR(氯仿-d)d：7.39(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.35(td，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.01(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，6.76-6.81(m，2H)，5.93(s，1H)，5.00(tt，J＝10.9，4.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.53(s，3H)，2.22(dd，J＝12.9，4.3Hz，2H)，1.56(t，J＝11.7Hz，2H)，1.34(s，6H)，1.31(s，6H)；质谱(ESI，m/z)：C26H32N2O4计算值437.2(M+H)，实验值437.1。
实例13
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吡唑(Cpd6)
化合物6根据实例1中所述方法制得，用可商购获得的四氢-4H-吡喃-4-醇替代化合物1c。1H NMR(氯仿-d)δ：7.39(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.06-7.15(m，2H)，7.01(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.85(tt，J＝8.2，4.0Hz，1H)，3.92-4.05(m，2H)，3.58(ddd，J＝11.7，8.8，3.0Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.07-2.18(m，2H)，1.78-1.95(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C21H21ClN2O3计算值385.1(M+H)，实验值385.1
实例14
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1H-吡唑(Cpd7)
化合物7根据实例1中所述方法制得，用可商购获得的四氢-4H-噻喃-4-醇替代化合物1c。1H NMR(氯仿-d)δ：7.41(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09-7.16(m，2H)，7.04(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.01(quin，J＝4.7Hz，1H)，3.74-3.93(m，3H)，3.60-3.70(m，1H)，3.49(s，3H)，1.99-2.12(m，4H)。质谱(ESI，m/z)：C21H21ClN2O2S计算值401.0(M+H)，实验值401.0
实例15
5-(4-氯苯基)-3-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑(Cpd 10)
RT下向化合物7(40.0mg，0.10mmol)的2mL DCM溶液中加入mCPBA(60mg，57-80％)，并且将混合物搅拌1小时，反应用EtOAc(50mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，并且使有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且蒸发。粗产物经由硅胶层析(Thomson Scientific 12g料筒，5-50％EtOAc/庚烷，10柱体积)纯化，获得50mg(43％)白色固体状化合物10。1H NMR(氯仿-d)δ：7.31-7.43(m，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，5.97(s，1H)，4.99-5.07(m，1H)，3.49(s，3H)，3.39-3.47(m，2H)，2.92-3.02(m，2H)，2.64(dd，J＝14.0，3.4Hz，2H)，2.23-2.46(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C21H21ClN2O4S计算值433.0(M+H)，实验值433.0。
实例16
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(Cpd 41)
化合物41根据实例1步骤(e)中所述方法制得，用1-Boc-4-甲磺酰氧基哌啶替代化合物1d。1H NMR(氯仿-d)δ：7.40(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.06-7.14(m，2H)，7.01(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.82-6.86(m，1H)，5.94(s，1H)，4.78-4.87(m，1H)，3.75(br.s.，2H)，3.46(s，3H)，3.25-3.35(m，2H)，2.05(s，2H)，1.75-1.87(m，2H)，1.47(s，9H)。质谱(ESI，m/z)：C26H30ClN3O4计算值483.2(M+H)，实验值483.9。
实例17
1-乙酰基-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}哌啶(Cpd 3)
a)4-((5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)哌啶三氟乙酸 酯，17a
向化合物41的12mL DCM溶液中，加入4mL TFA，并且将混合物在RT下搅拌1小时。将混合物浓缩，并且将残留物从甲醇/水中重结晶，获得380mg(83％)白色固体。1H NMR(氯仿-d)d：8.14(br.s.，1H)，7.86(br.s.，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.25-7.33(m，3H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，6.93-7.04(m，2H)，6.19(s，1H)，4.91(br.s.，1H)，3.64(s，3H)，3.34-3.58(m，4H)，2.22-2.38(m，4H)。质谱(ESI，m/z)：C21H22ClN3O2计算值384.1(M+H)，384.0。
b)1-乙酰基-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}哌 啶，Cpd 3
RT下向化合物17a(30mg，0.06mmol)和NEt3(0.025mL，0.18mmol)的0.25mL DCM溶液中，加入乙酰氯(0.009mL)，并且将混合物搅拌8小时。将混合物浓缩，并且残留物经由RP-HPLC(C18)纯化，用线性梯度的40-100％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液在18分钟内洗脱，获得20mg白色固体状化合物3。1H NMR(氯仿-d)δ：7.38(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.33(td，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.01(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.83-6.89(m，1H)，5.95(s，1H)，4.91(tt，J＝6.6，3.5Hz，1H)，3.61-3.87(m，3H)，3.39-3.50(m，4H)，2.16(s，3H)，1.85-2.09(m，4H)。质谱(ESI，m/z)：C23H24ClN3O3计算值426.1(M+H)，426.1。
实例18
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(Cpd 4)
RT下向化合物17a(30mg，0.06mmol)和NEt3(0.025mL，0.18mmol)的0.25mL DCM溶液中，加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.008mL，0.09mmol)，并且将混合物搅拌8小时。将混合物浓缩，并且残留物经由RP-HPLC(C18)纯化，用线性梯度的40-100％CH3CN的0.1％TFA/H2O在18分钟内洗脱，获得18mg白色固体状化合物4。1HNMR(MeOH)δ：7.40-7.46(m，1H)，7.38(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，6.12(s，1H)，4.68-4.75(m，1H)，3.59-3.52(m，3H)，3.13-3.22(m，2H)，2.87(s，6H)，2.01-2.14(m，2H)，1.73-1.93(m，J＝12.8，8.4，4.1，4.1Hz，2H)。质谱(ESI，m/z)：C24H27ClN4O3计算值455.2(M+H)，实验值455.0。
实例19
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基)哌啶(Cpd 5)
RT下向化合物17a(30mg，0.06mmol)和NEt3(0.025mL，0.18mmol)的0.25mL DCM溶液中，加入甲磺酰氯(0.006mL，0.08mmol)，并且将混合物搅拌8小时。将混合物浓缩，并且将残留物经由RP-HPLC(C18)纯化，用线性梯度的40-100％CH3CN的0.1％TFA/H2O在18分钟内洗脱，获得17mg白色固体状化合物5(50％)。1HNMR(氯仿-d)δ：7.29-7.41(m，2H)，7.19-7.24(m，2H)，7.06-7.14(m，2H)，7.01(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.83(quin，J＝4.5Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.26-3.45(m，4H)，2.80(s，3H)，2.03-2.15(m，4H)。质谱(ESI，m/z)：C22H24ClN3O4S计算值462.1(M+H)，实验值462.1.
实例20
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶(Cpd 8)
向化合物17a(100mg，0.07mmol)和NEt3(0.030mL，0.21mmol)的0.5mL DCE溶液中，加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(16mg，0.07mmol)，并且将混合物在80℃下加热8小时。将混合物浓缩，并且将残留物经由RP-HPLC(C18)纯化，用线性梯度的40-100％CH3CN的0.1％TFA/H2O在18分钟内洗脱，获得12mg(38％)白色固体状化合物8。1H NMR(MeOH)δ：7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.05-7.11(m，2H)，6.91-6.97(m，2H)，6.02(s，1H)，4.60-4.68(m，1H)，3.74(q，J＝9.3Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.25-3.35(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，1.97-2.17(m，4H)。质谱(ESI，m/z)：C23H23ClF3N3O2计算值466.1(M+H)，实验值466.0。
实例21
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(三氟乙酰基)哌啶(Cpd 9)
向化合物17a(100mg，0.20mmol)和NEt3(0.100mL，0.72mmol)的1mL DCM溶液中，加入三氟乙酸酐(0.035mL，0.25mmol)，并且将混合物在RT下搅拌1小时。将混合物直接负载在12g硅胶料筒(ThomsonScientific)上，并且用3-30％EtOAc/庚烷洗脱10柱体积，获得65mg(67％)白色固体状化合物9。1H NMR(氯仿-d)δ：7.41(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09-7.16(m，2H)，7.04(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.01(quin，J＝4.7Hz，1H)，3.74-3.93(m，3H)，3.60-3.70(m，1H)，3.49(s，3H)，1.99-2.12(m，4H)。质谱(ESI，m/z)：C23H21ClF3N3O3计算值480.1(M+H)，实验值480.1。
实例22
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶(Cpd 14)
向化合物17a(250mg，0.50mmol)和NEt3(0.21mL，1.51mmol)的5mL DCE溶液中，加入N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)(0.20g，0.56mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌1小时。反应用EtOAc(50mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，并且使有机层在Na2SO4上干燥并且蒸发。粗产物经由硅胶层析(ThomsonScientific 24g料筒，5-40％EtOAc/庚烷，10柱体积)纯化，获得190mg(39％)白色固体状化合物14。1H NMR(氯仿-d)δ：7.40(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.35(d，J＝1.5Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.03(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.85-6.90(m，1H)，5.98(s，1H)，4.97(quin，J＝4.5Hz，1H)，3.56-3.78(m，4H)，3.49(s，3H)，2.03-2.18(m，4H)。质谱(ESI，m/z)：C22H21ClF3N3O4S计算值516.1(M+H)，实验值516.0。
实例23
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(环丙基磺酰基)哌啶(Cpd 15)
0℃下向化合物17a(75mg，mmol)和NEt3(0.063mL，0.45mmol)的1mL DCM溶液中，加入环丙基磺酰氯(0.014mL)，并且将混合物在RT下搅拌1小时。将混合物浓缩，并且将残留物经由RP-HPLC(C18)纯化，用线性梯度的40-100％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液在18分钟内洗脱，获得58mg(80％)白色固体状化合物15。1H NMR(氯仿-d)δ：7.33-7.41(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.98(s，1H)，4.79-4.86(m，1H)，3.49-3.58(m，5H)，3.35-3.44(m，2H)，2.31(tt，J＝8.0，4.8Hz，1H)，2.04-2.16(m，4H)，1.16-1.22(m，2H)，0.98-1.04(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C24H26ClN3O4S计算值488.1(M+H)，实验值488.1.
实例24
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-[(1-甲基乙基)磺酰基]哌啶(Cpd 21)
0℃下向化合物17a(0.38g，0.76mmol)和NEt3(0.43mL，3.05mmol)的5mL DCM溶液中，加入异丙基磺酰氯(0.093mL，0.84mmol)，并且将混合物在RT下搅拌1小时。反应用EtOAc(50mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，并且使有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且蒸发。粗产物经由硅胶层析(Thomson Scientific24g料筒，12-100％EtOAc/庚烷，10柱体积)纯化，获得360mg(91％)白色固体状化合物21。1H NMR(氯仿-d)δ：7.41(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.35(td，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.03(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.90(tt，J＝6.4，3.3Hz，1H)，3.61(ddd，J＝12.6，8.6，3.5Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.38-3.46(m，2H)，3.22(quin，1H)，1.96-2.15(m，4H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)。质谱(ESI，m/z)：C24H28ClN3O4S计算值490.1(M+H)，实验值490.1。
实例25
4-({5-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}氧基)-1-[(1-甲基乙基)磺酰基]哌啶(Cpd 28)
a)2-(5-(4-氯苯基)-3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)苯 酚，25a
-78℃下向化合物21(0.36g，0.74mmol)的2mL DCM溶液中加入1M三溴化硼的DCM(0.88mL，0.88mmol)溶液，并且将混合物搅拌1小时。反应用EtOAc(50mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，并且使有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且蒸发。粗产物经由硅胶层析(Thomson Scientific 40g料筒，6-50％EtOAc/庚烷，10柱体积)纯化，获得200mg(57％)白色固体状化合物25a。
b)4-({5-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}氧基)-1- [(1-甲基乙基)磺酰基]哌啶，Cpd 28
RT下向化合物25a(0.20g，0.42mmol)和K2CO3(0.12g，0.84mmol)的混合物的2mL丙酮中，加入异丙基碘(0.042mL，0.42mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌8小时。反应用EtOAc(50mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，并且使有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且蒸发。粗产物经由硅胶层析(Thomson Scientific 40g料筒，3-40％EtOAc/庚烷，10柱体积)纯化，获得110mg(50％)白色固体状化合物28。1H NMR(氯仿-d)d：7.45(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.00(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.87(tt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，4.25(spt，J＝6.1Hz，1H)，3.60(ddd，J＝12.5，8.5，3.5Hz，2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.20(spt，J＝6.9Hz，1H)，1.94-2.12(m，4H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)，0.85-1.02(m，6H)。质谱(ESI，m/z)：C26H32ClN3O4S计算值518.2(M+H)，实验值518.1。
实例26
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己酮(Cpd 2)
a)3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)-5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H- 吡唑，26a
化合物26a根据实例1中所述的方法制得，用4-羟基环己酮单乙烯缩酮替代步骤(c)中的2，2，6，6-四甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。1H NMR(氯仿-d)δ：7.40(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.05-7.14(m，2H)，7.00(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.79-6.86(m，1H)，5.94(s，1H)，4.76(quin，J＝5.1Hz，1H)，3.91-4.01(m，4H)，3.45(s，3H)，1.98-2.06(m，4H)，1.88-1.97(m，2H)，1.64(dt，2H)。
b)4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己酮，Cpd 2
RT下向化合物26a(50mg，mmol)的2mL丙酮溶液中，加入4滴6NHCl，并且将混合物在RT下搅拌1小时。反应用EtOAc(50mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，并且使有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且蒸发。粗产物经由硅胶层析(ThomsonScientific 12g料筒，3-30％EtOAc/庚烷，10柱体积)纯化，获得28mg(63％)白色固体状化合物2。1H NMR(氯仿-d)δ：7.40(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.33(td，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.02(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.02-5.11(m，1H)，3.47(s，3H)，2.66-2.79(m，2H)，2.31-2.44(m，4H)，2.08-2.19(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C22H21ClN2O3计算值397.1(M+H)，实验值397.0。
实例27
4-({5-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(Cpd 20)
标题化合物采用实例25中所述的方法，由实例19中的化合物5制得。1H NMR(氯仿-d)δ：7.44(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.00(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.79(quin，J＝4.5Hz，1H)，4.29(spt，J＝6.1Hz，1H)，3.31-3.44(m，4H)，2.81(s，3H)，2.09(q，4H)，0.98(m，6H)。质谱(ESI，m/z)：C24H28ClN3O4S计算值490.1(M+H)，实验值490.1。
实例28
4-{[1-(2-叔丁氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基)哌啶(Cpd 24)
a)2-(5-(4-氯苯基)-3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)苯 酚，28a
化合物28a根据实例25步骤(a)中所述的方法制得，用实例19中的化合物5替代化合物21。
b)4-{[1-(2-叔丁氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺 酰基)哌啶，Cpd 24
向化合物28a(50mg，0.11mmol)的0.5mL甲苯溶液中，加入N，N二甲基甲酰胺二叔丁缩醛(0.5mL，mmol)，并且将混合物在80℃下加热30分钟。反应用EtOAc(25mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(50mL)洗涤，并且使有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且蒸发。粗产物经由硅胶层析(Thomson Scientific 12g料筒，5-40％EtOAc/庚烷溶液，10柱体积)纯化，获得50mg(95％)白色固体状标题化合物。1HNMR(氯仿-d)δ：7.56(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.16-7.23(m，3H)，7.06-7.12(m，2H)，6.97(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.87(quin，J＝4.6Hz，1H)，3.33-3.45(m，4H)，2.82(s，3H)，2.10(d，4H)，1.03(s，9H)。质谱(ESI，m/z)：C25H30ClN3O4S计算值504.2(M+H)，实验值504.0.
实例29
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(Cpd 18)
a)N′-(2-乙基苯基)乙酰肼，29a
化合物29a根据实例1步骤(a)中所述方法制得，用(2-乙基苯基)肼替代(2-甲氧基苯基)肼。1H NMR(氯仿-d)δ：7.25(br s，0.6H)，7.14-7.23(m，2H)，6.85-7.00(m，2H)，6.82(br s 0.4，2H)，6.16(br.s.，0.6H)，5.85(br s，0.4H)，2.46-2.75(m，2H)，2.06-2.17(m，3H)，1.30(t，3H)(旋转异构体)。
b)5-(4-氯苯基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-3(2H)-酮，29b
化合物29b根据实例1步骤(b)中所述方法制得，用化合物29a替代化合物1a。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.31-7.42(m，4H)，7.25(td，J＝7.3，2.0Hz，1H)，7.11-7.18(m，3H)，6.02(s，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
c)4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔 丁酯，Cpd 18
化合物18根据实例1步骤(e)中的方法，由化合物29b和可商购获得的1-Boc-4-甲磺酰氧基哌啶制得。1H NMR(氯仿-d)δ：7.29-7.39(m，2H)，7.12-7.25(m，4H)，7.04-7.10(m，2H)，5.99(s，1H)，4.85(tt，J＝7.7，3.8Hz，1H)，3.77(d，J＝10.6Hz，2H)，3.25-3.35(m，2H)，2.41(q，J＝7.4Hz，2H)，1.98-2.09(m，2H)，1.73-1.88(m，2H)，1.49(s，10H)，1.07(t，3H)。质谱(ESI，m/z)：C27H32ClN3O3计算值481.2(M+H)，实验值481.9。
实例30
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基)哌啶(Cpd 19)
a)4-((1-(2-乙基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)哌啶三氟乙 酸酯，30a
RT下向化合物18(700mg，1.50mmol)的5mL DCM溶液中，加入5mL TFA，并且将混合物搅拌1小时。将混合物浓缩，并且未进一步纯化即使用。1H NMR(MeOH)δ：7.41-7.47(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.21-7.33(m，4H)，7.15-7.21(m，2H)，6.24(s，1H)，4.83-4.89(m，1H)，3.44(ddd，J＝12.8，9.0，3.7Hz，2H)，3.20-3.30(m，2H)，2.36(q，J＝7.6Hz，2H)，2.06-2.30(m，4H)，1.02(t，3H)。
b)4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基) 哌啶，Cpd 19
0℃下向化合物30a(130mg，0.26mmol)和NEt3(0.091mL，0.66mmol)的3mL DCM溶液中，加入甲磺酰氯(0.024mL，0.32mmol)，并且使反应在RT下搅拌2小时。将混合物浓缩，并且将残留物经由RP-HPLC(C18)纯化，用线性梯度的40-100％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液在18分钟内洗脱，获得70mg(46％)白色固体状化合物19。1H NMR(氯仿-d)δ：7.25-7.31(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.06-7.16(m，4H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，5.91(s，1H)，4.79(quin，J＝4.7Hz，1H)，3.23-3.39(m，4H)，2.74(s，3H)，2.31(q，J＝7.6Hz，2H)，1.96-2.05(m，4H)，0.97(t，3H)。质谱(ESI，m/z)：C23H26ClN3O3S计算值460.0(M+H)，实验值460.1。
实例31
5-(4-氯苯基)-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑(Cpd 17)
化合物17根据实例1中的方法，由实例29中的化合物29b和可商购获得的4-羟基环己酮单乙烯缩酮制得。1H NMR(氯仿-d)δ：7.29-7.38(m，2H)，7.14-7.24(m，4H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，5.99(s，1H)，4.79(quin，J＝5.2Hz，1H)，3.95-4.04(m，4H)，2.42(q，J＝7.6Hz，2H)，2.00-2.07(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)，1.66(dt，J＝12.8，6.1Hz，2H)，1.07(t，3H)。质谱(ESI，m/z)：C25H27ClN2O3计算值439.2(M+H)，实验值438.9.
实例32
(顺式-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(Cpd 11)
a)(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲磺酸酯，32a
0℃下向可商购获得的(反式-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.09g，5.06mmol)和NEt3(1.06mL，7.59mmol)的10mL DCM溶液中，加入甲磺酰氯(0.46mL，6.07mmol)，并且将反应在RT下搅拌2小时。反应用EtOAc(50mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥、过滤，然后减压浓缩滤液，获得1.40g(94％)白色固体状化合物11，其无需进一步纯化即可用于下一步。
b)(顺式-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己基) 氨基甲酸叔丁酯，Cpd 11
标题化合物11根据实例1步骤(e)中的方法，由化合物32a和化合物1b制得。1H NMR(氯仿-d)δ：7.42(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.09-7.16(m，2H)，7.02(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.78(br.s.，1H)，4.53(br.s.，1H)，3.48(s，3H)，2.08-2.17(m，2H)，1.61-1.84(m，6H)，1.47(s，9H)。质谱(ESI，m/z)：C27H32ClN3O4计算值498.0(M+H)，实验值498.0。
实例33
顺式-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己胺三氟乙酸酯(Cpd 12)
RT下向化合物11(200mg，0.40mmol)的2mL DCM溶液中加入2mLTFA，并且将混合物搅拌1小时。浓缩混合物，并且残留物经由RP-HPLC(C18)纯化，用线性梯度的40-100％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液在18分钟内洗脱，获得150mg(73％)白色固体状化合物12。1H NMR(氯仿-d)δ：10.49(br.s.，1H)，7.95(br.s.，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.19-7.26(m，2H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，5.98(s，1H)，4.65(br.s.，1H)，3.52(s，3H)，3.14(br.s.，1H)，2.19(d，J＝13.6Hz，2H)，1.86(br.s.，4H)，1.55(d，2H)。质谱(ESI，m/z)：C22H24ClN3O2计算值398.1(M+H)，实验值398.1.
实例34
N-(顺式-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(Cpd 13)
0℃下向化合物12(25mg，0.05mmol)和吡啶(0.012mL，0.147mmol)的1mL DCM溶液中，加入三氟甲磺酸酐(0.010mL，0.063mmol)，并且将反应在RT下搅拌2小时。反应用EtOAc(25mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥、过滤、并且减压浓缩，获得22mg(74％)白色固体状化合物13。1H NMR(氯仿-d)δ：7.33-7.40(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.02(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.38(d，J＝7.1Hz，1H)，5.98(s，1H)，4.76-4.81(m，1H)，3.91-4.03(m，1H)，3.52(s，3H)，2.22(dd，J＝12.6，3.3Hz，2H)，1.67-1.90(m，6H)。质谱(ESI，m/z)：C24H23ClF3N3O3计算值494.0(M+H)，实验值494.0。
实例35
5-(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟环己基)氧基]-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑(Cpd16)
向化合物2(20mg，0.05mmol)(实例26)和0.0006mL乙醇(0.2当量)的0.5mL DCM溶液中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.016mL，0.090mmol)，并且将混合物在RT下搅拌过夜。加入另一部分的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.016mL，0.090mmol)，并且将混合物再搅拌8小时。浓缩残留物，并且经由RP-HPLC(C18)纯化，用线性梯度的40-100％CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液在18分钟内洗脱，获得16mg(60％)白色固体状标题化合物16。1H NMR(氯仿-d)δ：7.24-7.32(m，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，6.93(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.75-4.83(m，1H)，3.43(s，3H)，1.79-2.50(m，8H)。质谱(ESI，m/z)：C22H21ClF2N2O2计算值419.0(M+H)，实验值419.0。
实例36
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，4，4-四甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-1H-吡唑(Cpd 40)
a)4-重氮-2，2，5，5-四甲基-二氢呋喃-3-酮，36a
向2，2，5，5-四甲基四氢呋喃-3-酮(0.32mL，2.08mmol，1当量)、2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮化物(1.79g，5.2mmol，2.5当量)、18-冠-6(55mg，0.21mmol，0.1当量)、和溴化四丁基铵(335mg，1.04mmol，0.5当量)的苯(30mL)溶液中，加入KOH(30mL 50％水溶液)。将溶液温热至40℃并且剧烈搅拌。5小时后，冷却反应混合物，用水稀释，并且用醚萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。经由层析(40g)纯化，用5至15％的EA/庚烷洗脱，获得化合物36a(400mg，96％)。1H NMR(氯仿-d)δ：1.60(s，6H)，1.37(s，6H)。
b)2，2，4，4-四甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯，36b
用紫外光将氩气下石英烧瓶中化合物36a(400mg，2.38mmol)的甲醇(10mL)溶液照射过夜。将溶液浓缩，获得化合物36b(347mg，85％)，其无需进一步纯化即可用于后续反应中。1H NMR(氯仿-d)δ：3.69(s，3H)，3.31(s，1H)，1.48(s，12H)。
c)2，2，4，4-四甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇，36c
0℃下向化合物36b(347mg，2.01mmol，1当量)的THF(5mL)溶液中，加入LiAlH4(1.0mL 1M的THF溶液，1.0mmol，0.5当量)，并且将混合物在RT下搅拌8小时。向反应中加入酒石酸盐(1mL)，然后将反应搅拌20分钟，接着滗出。滗出的溶液随后用DCM和1N HCl洗涤，并且使有机相在MgSO4上干燥、过滤、并且浓缩，获得化合物36c(274mg，70％纯，66％)。
d)4-甲基苯磺酸(2，2，4，4-四甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酯，36d
向化合物36c(274mg，1.33mmol，1当量)的DCM(5mL)溶液中，加入对甲基苯磺酰氯(507mg，2.66mmol，2当量)和吡啶(0.27mL，3.32mmol，2.5当量)，并且使反应在RT下搅拌3天。将水和1 N HCl加入到反应混合物中，然后用DCM萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。经由层析(12g)纯化，用10至50％EtOAc/庚烷洗脱，获得化合物36d(139mg，35％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.75-7.84(m，J＝7.8Hz，2H)，7.31-7.41(m，J＝8.1Hz，2H)，4.21(d，J＝8.1Hz，2H)，2.70(t，J＝7.9Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.39(s，6H)，1.22(s，6H)。
e)5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2，2，4，4-四甲基氧杂环丁烷-3-基)甲 氧基]-1H-吡唑，Cpd 40
向化合物1b(50mg，0.17mmol，1当量)的甲苯(2mL)悬浮液中，加入化合物36d(60mg，0.2mmol，1.2当量)和Cs2CO3(108mg，0.33mmol，2当量)，并且将悬浮液在125℃下加热过夜。随后加入水和1N HCl，并且用DCM萃取混合物。合并的有机萃取物在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。经由层析(8g)纯化，用20至40％EtOAc/庚烷洗脱，获得化合物40。经由HPLC进行额外的纯化，用30至90％ACN/H2O洗脱，获得标题化合物40(25.3mg，34％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.15-7.23(m，J＝8.1Hz，2H)，7.07-7.14(m，J＝8.3Hz，2H)，7.02(t，J＝7.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.42(d，J＝7.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.88(t，J＝7.8Hz，1H)，1.48(s，6H)，1.38(s，6H)。ESI-MS(m/z)：C24H27ClN2O3计算值：427.2((M+1)；实验值：427.2.
实例37
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2，2，6，6-四甲基环己酮(Cpd 41)
55℃下将化合物2(实例26，82mg，0.2mmol)和碘甲烷(0.1mL，1.65mmol)的DMSO(0.2mL)溶液滴加到粉末化KOH(232mg，4mmol)的DMSO(0.2mL)悬浮液中。将所得混合物搅拌60分钟，冷却至室温，并且用水稀释。水溶液用EtOAc萃取。EtOAc级分用饱和NaCl洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤，并且将滤液减压浓缩。所得残留物经由二氧化硅柱层析纯化，获得化合物41。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.18(s，6H)，1.23(s，6H)，1.96(dd，J＝13.4，9.6Hz，2H)，2.34(dd，J＝13.4，4.8Hz，2H)，3.45(s，3H)，5.20(dt，J＝9.6，4.8Hz，1H)，5.87-6.02(m，1H)，6.79-6.89(m，1H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.16-7.24(m，2H)，7.29-7.38(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)。质谱(ESI，m/z)：C26H29ClN2O3计算值453.2(M+H)，实验值453.2。
实例38
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2，2，6，6-四甲基环己醇(Cpd 42)
化合物41(实例37，10mg，0.02mmol)的MeOH溶液用硼氢化钠(1mg，0.02mmol)处理，并且将混合物搅拌18小时。通过加入几滴水将反应淬灭。减压移除MeOH，并且将残留物置于水中，并且用EtOAc萃取。EtOAc级分用饱和NaCl洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤，并且将滤液减压浓缩。所得残留物经由制备性二氧化硅TLC纯化，获得化合物42。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.03(s，6H)，1.04-1.07(m，6H)，1.43(d，J＝12.1Hz，2H)，2.13(dd，J＝12.4，3.0Hz，2H)，3.12(br.s.，1H)，3.39-3.48(m，3H)，4.77(ddd，J＝11.3，7.4，4.3Hz，1H)，5.92(s，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28-7.35(m，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)。质谱(ESI，m/z)：C26H31ClN2O3计算值455.2(M+H)，实验值455.2。
实例39
3-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Cpd 22)
a)3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，39a
RT下向3-羟基氮杂环丁烷(5g，68.5mmol)的20mL乙腈溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(11.54g，52.87mmol)和三乙胺(7.4mL，53.09mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。减压移除溶剂，并且用己烷粉化残留物，并且将己烷滗出。高真空干燥残余的油，获得7.78g(80％)灰白色固体状化合物39a。1H NMR(氯仿-d)δ：1.43(s，9H)，3.55-3.60(m，1H)，3.75-3.83(m，2H)，4.07-4.18(m，2H)，4.49-4.63(m，1H)。
b)3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，39b
将化合物39a(1.0g，5.78mmol)和三乙胺(1.8mL，12.9mmol)混合物的10mL DCE溶液在冰浴中冷却，并且用甲磺酰氯(0.72mL，9.30mmol)处理。搅拌混合物，并且使其在4小时内升至室温。反应混合物用DCM稀释，并且依次用水和饱和NaCl洗涤。分开有机层，在Na2SO4上干燥、过滤，并且将滤液减压浓缩。粗制化合物39b无需进一步纯化即可使用。
c)3-((5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯，Cpd 22
向烧瓶中加入化合物1b(0.20g，0,67mmol)、化合物39b(0.18g，0.73mmol)、碳酸铯(0.26g，0.8mmol)和DMF(3mL)，并且在80℃下加热6小时，然后在70℃下加热18小时。减压移除DMF，并且残留物用EtOAc稀释，并且用水和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层在Na2SO4上干燥、过滤，并且将滤液减压浓缩。所得残留物经由硅胶制备性TLC纯化，获得化合物22。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45(s，9H)，3.44(s，3H)，4.02-4.09(m，2H)，4.28(dd，J＝9.9，6.6Hz，2H)，5.19(ddd，J＝6.6，4.2，2.4Hz，1H)，5.93(s，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98-7.06(m，1H)，7.07-7.14(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.29-7.36(m，1H)，7.38(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)。质谱(ESI，m/z)：C24H26ClN3O4计算值455.2(M+H)，实验值455.2。
实例40
4-[(3-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-3，5-二甲基异唑(Cpd 30)
a)3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑盐 酸盐，40a
向烧瓶中加入化合物22(实例39，1g，2.2mmol)，并且用4N HCl的二氧杂环己烷(10mL)溶液处理。将混合物在室温下搅拌5小时。减压移除二氧杂环己烷，并且两次将残留物从甲苯中蒸出。所得油化合物40a无需进一步纯化即可使用。
b)4-[(3-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}氮杂环丁 烷-1-基)磺酰基]-3，5-二甲基异 唑，40b
向烧瓶中加入化合物40a(33mg，0.09mmol)、TEA(0.052mL，0.37mmol)和THF(3mL)，用3，5-二甲基异唑-4-磺酰氯(36mg，0.185mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物减压浓缩，并且残留物用EtOAc稀释，并且依次用10％柠檬酸、水、和饱和NaCl洗涤。EtOAc级分在无水Na2SO4上干燥、过滤，并且将滤液减压浓缩。残留物经由二氧化硅柱层析纯化，获得18.8mg(39％)化合物40b。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.44(s，3H)，2.66(s，3H)，3.44(s，3H)，3.96(dd，J＝9.3，5.1Hz，2H)，4.19-4.28(m，2H)，5.16-5.29(m，1H)，5.92(s，1H)，6.82-6.87(m，1H)，7.02(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.20(m，2H)，7.33-7.37(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C24H23ClN4O5S计算值515.1(M+H)，实验值515.1
实例41
3-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(Cpd 29)
使用化合物40a(33mg，0.09mmol)、TEA(0.052mL，0.37mmol)并且用甲氧基(甲基)氨基甲酰氯(23mg，0.185mmol)替代3，5-二甲基异唑-4-磺酰氯，经由实例40的改型，制得标题化合物29。经由二氧化硅柱层析纯化，获得21.9mg标题化合物29。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.10(s，3H)，3.45(s，3H)，3.61(s，3H)，4.18-4.23(m，2H)，4.45(dd，J＝10.7，5.9Hz，2H)，5.25(ddd，J＝6.5，4.1，2.5Hz，1H)，5.94(s，1H)，6.82-6.87(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.11(m，2H)，7.21(m，2H)，7.31-7.36(m，1H)，7.39(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)。质谱(ESI，m/z)：C22H23ClN4O4计算值443.1(M+H)，实验值443.1。
实例42
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-{[1-(苯基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1H-吡唑(Cpd 27)
向烧瓶中加入化合物40a(20mg，0.05mmol)、TEA(0.035mL，0.25mmol)和THF(2mL)，并且用苯甲酰氯(0.15mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，并且残留物用EtOAc稀释，并且依次用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl和饱和NaCl水溶液洗涤。EtOAc级分在无水Na2SO4上干燥、过滤，并且将滤液减压浓缩。残留物经由二氧化硅制备性TLC纯化，然后经由反相HPLC纯化，获得化合物27。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 3.36(s，3H)，4.04(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27(br.s.，1H)，4.33-4.44(m，1H)，4.44-4.56(m，1H)，5.12(tt，J＝6.6，4.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，6.88(dd，J＝8.5，1.1Hz，1H)，6.94(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.18(m，2H)，7.24-7.45(m，5H)，7.53-7.59(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C26H22ClN3O3计算值460.1(M+H)，实验值460.1。
实例43
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1H-吡唑(Cpd 26)
向烧瓶中加入化合物40a(20mg，0.05mmol)、TEA(0.035mL，0.25mmol)和THF(2mL)，并且用甲磺酰氯(0.15mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18小时。减压移除溶剂，并且残留物用EtOAc稀释，并且依次用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl和饱和NaCl水溶液洗涤。EtOAc级分在无水Na2SO4上干燥、过滤，并且将滤液减压浓缩。残留物经由二氧化硅制备性TLC纯化，获得化合物26。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm2.84(s，3H)，3.37(s，3H)，3.91(dd，J＝10.2，4.7Hz，2H)，4.15(dd，J＝10.4，6.6Hz，2H)，5.04-5.12(m，1H)，5.97(s，1H)，6.90(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，6.93-6.99(m，1H)，7.09(m，2H)，7.19(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.29-7.35(m，1H)。质谱(ESI，m/z)：C20H20ClN3O4S计算值434.1(M+H)，实验值434.1。
实例44
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-({1-[(1-甲基乙基)磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)-1H-吡唑(Cpd 25)
向烧瓶中加入化合物40a(20mg，0.05mmol)、TEA(0.035mL，0.25mmol)和THF(2mL)，并且用异丙基磺酰氯(0.15mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18小时。减压移除溶剂，并且残留物用EtOAc稀释，并且依次用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl和饱和NaCl水溶液洗涤。EtOAc级分在无水Na2SO4上干燥、过滤，并且将滤液减压浓缩。残留物经由二氧化硅制备性TLC纯化，获得化合物25。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，3.09(quin，J＝6.8Hz，1H)，3.37(s，3H)，3.91-3.98(m，2H)，4.13(dd，J＝9.9，6.3Hz，2H)，5.07(tt，J＝6.4，4.7Hz，1H)，5.97(s，1H)，6.90(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，6.93-6.99(m，1H)，7.09(m，2H)，7.19(m，2H)，7.28(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.29-7.36(m，1H)。质谱(ESI，m/z)：C22H24ClN3O4S计算值462.1(M+H)，实验值462.1。
下文示例的表1中的化合物根据本文所述的方案和具体实例制备。
表1.式(I)的化合物
生物学实例
体外测定
实例1
功能分析：N型钙通道对抗
使用共表达N型钙通道子单元的α1B(Cav2.2)，β3和α2δ子单元的稳定细胞系(HEK亲本)。在包含少量葡萄糖的Dulbecco’s Modified Eagle培养基中，例行使这些细胞作为单层生长，所述培养基用10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、100I.U./mL青霉素、100μg/mL链霉素、400μg/mL G418、和200μg/mL Zeocin(分流比＝1∶5)增补。5％CO2中使细胞在37℃下。如果可用，将式(I)的化合物由纯化合物配制为10mM的DMSO原液。否则，使用机构内部提供的5或10mM DMSO原液。
通过采用Hamamatsu Corporation(Bridgewater，NJ，U.S.A.)的功能性药物筛选体系(FDSS)，在BD钙分析染料(BD Biosciences，FranklinLakes，NJ，U.S.A.)存在下测定钙介导的荧光信号的强度，评定对KCl去极化的钙流响应。
分析前二十四小时，将细胞以培养基中5,000个细胞每孔的密度接种于透明基底的聚-D-赖氨酸涂覆的384孔板(BD Biosciences)中，并且在5％CO2中，在37℃下生长过夜。评定当天，移除生长培养基，并且在37℃和5％CO2下用BD钙分析染料(BD Biosciences)将细胞承载35分钟，然后在室温下承载25分钟。使用FDSS，使细胞接触不同浓度的代表性式(I)的化合物，并且测定细胞内钙，5分钟后加入50mM KCl，以再次进行3分钟测定。
计算和配方
代表性式(I)的化合物的IC50值由六点浓度-响应实验测定，并且代表抑制50％最大响应所需的所述化合物浓度。由FDSS软件输出加入50mM KCl后获得的最大荧光强度(FI)，并且使用GraphPad Prism 3.02(Graph Pad Software Inc.，San Diego，CA，U.S.A.)进一步分析。将数据相对于50mM KCl存在下对于每个条件由重复的四个孔获得的最大平均计数归一化，并且相对于缓冲剂存在下的最小平均计数归一化。使用反曲浓度-响应或反曲浓度-响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合分析生成理论曲线，并且报导经由GraphPad Prism确定的最佳拟合曲线的IC50值。所得数据示于表2中。
表2。
化合物编号 FDSS IC50(μM) 0.33μM下的抑制％(％)
1 0.03
2 0.028
3 0.026
4 0.014
5 0.015
6 0.015 98
7 0.028
8 0.031
9 0.0314
10 0.03
11 0.062
12 0.4
13 0.011
14 0.024
15 0.009
16 0.041
17 0.081
18 0.05
19 0.0985
20 0.0215
21 0.036 95
22 0.067 90
23 0.0076 96
24 57
25 0.036 92
26 0.031 91
27 0.085 87
28 0.007 96
29 0.014 94
30 0.008 93
31 0.0094 97
32 0.006 93
33 0.003 94
化合物编号 FDSS IC50(μM) 0.33μM下的抑制％(％)
34 0.0045 94
35 0.0076 91
36 0.0059 91
37 0.0019 98
38 0.0027 98
39 0.0015 99
40 0.0031 95
41 0.0097 92
42 0.039 78
43 0.0072 90
44 0.012 87
45 0.0024 99
46 0.014 90
实例2
自动电生理分析
细胞在T175烧瓶中生长至50％-90％融合。使用时，用Detachin(Genlantis，San Diego，CA，U.S.A.)以酶促方法处理细胞，离心、淋洗，并且重新悬浮于以25mM HEPES(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，U.S.A.)增补的293SFM II培养基(Life Technologies，Grand Island，NY，U.S.A.)中，至2-3×106细胞/mL的浓度。将细胞加入到QPatch-HT(Sophion Biosciences，North Brunswick，NJ，U.S.A.)上的自动细胞制备台，并且在温和搅拌下，在10至30分钟恢复周期后，开始实施分析方案。自动细胞制备期间，收集细胞、离心并且重新悬浮于细胞外(EC)溶液中，所述溶液包含132mM NaCl、1.8mM CaCl2、5.4mM KCl、0.8mMmgCl2、10mM葡萄糖、和10mM HEPES(pH＝7.4)，用蔗糖调节至约315m0sm。用细胞内溶液涂布QPlate，所述溶液包含135mM CsCl、10mMEGTA、4mgATP、0.3NaGTP、和20mM HEPES(pH＝7.2)，用去离子水和EC溶液调节至约290m0sm。用QPatch-HT机器人移液器将细胞加入到准备好的QPlate孔中。
对于确定在稳定的全细胞膜片钳中的细胞，将EC溶液替换为钡(Ba)/三乙铵(TEA)溶液，所述溶液包含140mM TEA-Cl、10mMBaCl2、0.8mM mgCl2、10mM葡萄糖、和10mM HEPES(pH＝7.4)。制得高浓度(40mM)BaCl2，用TEA-Cl(90mM)调节以保持同渗容摩。自-80mV静态电位，每30秒向细胞递送一次一系列去极化脉冲(5Hz下15个脉冲，+20mV)，递送八个系列(共4分钟)，并且测定对照期间(无化合物)的所得电流。对于每次后续添加具有或不具有化合物的对照缓冲液(共三个周期，每个周期四个系列)，重复该方案。将每个药物浓度存在下每个周期最后系列的第1次和第15次脉冲产生的电流相对于对照期间相应脉冲(分别代表低频和高频刺激)下产生的电流归一化。对每个细胞分析第二和第三药物施用期间的数据。最后进行包含60-100μM CdCl2的Ba/TEA溶液的加入，以阻隔所有N型电流，并且使每个细胞的电流归零。使用QPatch-HT的“分流”特征进行所有缓冲液/化合物的加入，所述QPatch-HT在每个记录周期开始时加入三份重复的5μL溶液。
为研究闭态失活，使细胞经历-80至+10mV的通道活化50ms去极化步骤脉冲，然后经历5秒非活化步骤，电压以10mV增量在-130至-60mV范围内，接着经历50ms的-80至+10mV的步骤，以评定剩余电流。将来自激发电压脉冲的电流相对于-130mV步骤后测试脉冲的峰值归一化，并且拟合Boltzman公式，获得V1/2。将Roscovitine(Sigma-Aldrich)配制成100mM的二甲基亚砜原液，并且稀释至指定的工作浓度。将Tetrandrine(Sigma-Aldrich)配制成4mM的酸性水原液(pH＝2.0)，然后在外部溶液中稀释至工作浓度。将ω-Conotoxin MVIIA(Sigma-Aldrich)配制成具有0.1％牛血清白蛋白V(Life Technologies)的0.3mg/mL的水原液。首先将式(I)的化合物稀释到二甲基亚砜中，然后稀释到10％pluronic F-127的水溶液(Life Technologies)中，超声1分钟，并且稀释到EC缓冲液中。在所有实验中，进行载体对照物的平行测定。
除非另外指明，电生理结果之间比较的统计值采用单向方差分析，两两相比采用费希尔最小二乘法判定测试。所得数据示于下表3和4中。
表3。
表4。
活有机体内的分析
实例3
完全弗氏佐剂(CFA)诱导的痛觉过敏
啮齿目动物的完全弗氏佐剂(CFA)脚底注射造成长期持续的炎性反应，其特征在于对热和机械性刺激的显著过敏，其峰值介于注射后24-72小时之间，并且可持续几周。该测试预测许多有效临床试剂的止痛效应、抗异常疼痛效应和/或抗痛觉过敏效应，所述临床试剂包括对乙酰氨基酚、NSAIDS如阿司匹林和布洛芬、鸦片样物质如吗啡、以及尤其N型钙通道阻滞剂齐考诺肽，其以商品名市售，用于控制严重的慢性疼痛，包括若干类型的神经性疼痛。
为了评估式(I)测试化合物是否会逆转已建立的超敏反应，将100mL的CFA(悬浮于1∶1的盐水与热杀灭的肺结核分枝杆菌的矿物油乳液中)注入到斯普拉-道来大鼠(通常为150-350g范围内的雄性)的单个后爪中。
将每只大鼠置于温热的玻璃表面上的测试箱中，并使其适应大约10min。然后使辐射热刺激(光束)透过玻璃依次聚焦于各后爪的跖面上。当脚爪移动或到达截止时间(在约5安培下，辐射加热20秒)时，通过光电续电器自动关闭热刺激。记录每只动物在注射CFA之前对热刺激的最初(基线)反应潜伏期。在足跖内注射CFA后24小时，接着再评估动物对热刺激的反应潜伏期，并将其与动物基线反应时间比较。只有表现出响应潜伏(即痛觉过敏)期降低至少25％的大鼠才被包括在进一步的分析中。在CFA注射后的潜伏期评估后，即刻将测试化合物或载体(通常为聚乙二醇硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素，羟丙基β-环糊精或PEG-400)腹膜内注射或口服施用于大鼠。以固定的时间间隔(通常为30、60和120分钟)评估后化合物处理退缩潜伏期。式(I)的化合物23的所得数据示于图1中。
尽管上述说明书提出了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入以下权利要求书及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型、改变和/或修改。

Claims (20)

1. 一种式（I）的化合物以及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，
　式（I）
其中
R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰基；
环A为苯基或杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基和吲哚基；
R2选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氰基、氟、氯、羟基、和二(C1-4烷基)氨基；
G为G1、G2、G3或G4；
其中
Q选自O、S、SO2、N-R4、CH2、CH(R5)、CF2、C(CH3)2、C(O)、和螺稠；
W选自O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、SO2、和N-R4；
R3和R4各自独立地选自2,2,2-三氟乙基、二(C1-4烷基)氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3,5-二甲基异唑-4-基磺酰基；
R5为三氟甲基羰基氨基、氨基、或C1-4烷氧基羰基氨基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯、和三氟甲基。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中R1选自甲基、乙基、甲氧基、和异丙氧基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中环A为苯基。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中环A为4位取代的苯基。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自C1-4烷氧基、氰基、和氯。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中R2选自甲氧基、氰基、和氯。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其中G为G1、G2、G3、或G4；
其中
Q选自O、S、SO2、N-R4、CH2、CH(R5)、CF2、C(CH3)2、C(O)、和螺稠；
W选自O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和SO2；
R3和R4各自独立地选自2,2,2-三氟乙基、二(C1-4烷基)氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3,5-二甲基异唑-4-基磺酰基；并且
R5为三氟甲基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基。
10. 根据权利要求1所述的式（I）的化合物以及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，
　式（I）
其中
R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰基；
环A为苯基或杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基和吲哚基；
R2选自C1-4烷氧基、氰基、和氯；
G为G1、G2、G3或G4；
其中
Q选自O、S、SO2、N-R4、CH2、CH(R5)、CF2、C(CH3)2、C(O)、和螺稠；
W选自O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和SO2；
R3和R4各自独立地选自2,2,2-三氟乙基、二(C1-4烷基)氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3,5-二甲基异唑-4-基磺酰基；
R5为三氟甲基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基。
11. 根据权利要求1所述的式（I）的化合物以及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，
　式（I）
其中
R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯、和三氟甲基；
环A为苯基；
R2选自C1-4烷氧基、氰基、和氯；
G为G1、G2、G3或G4；
其中
Q选自O、S、SO2、N-R4、CH2、CH(R5)、CF2、C(CH3)2、C(O)、和螺稠；
W选自O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和SO2；
R3和R4各自独立地选自2,2,2-三氟乙基、二(C1-4烷基)氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3,5-二甲基异唑-4-基磺酰基；
R5为三氟甲基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基。
12. 根据权利要求1所述的式（I）的化合物以及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，
　式（I）
其中
R1选自甲基、乙基、甲氧基、和异丙氧基；
环A为4位取代的苯基；
R2选自甲氧基、氰基、和氯；
G为G1、G2、G3或G4；
其中
Q选自O、S、SO2、N-R4、CH2、CH(R5)、CF2、C(CH3)2、C(O)、和螺稠；
W选自O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和SO2；
R3和R4各自独立地选自2,2,2-三氟乙基、二(C1-4烷基)氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3,5-二甲基异唑-4-基磺酰基；
R5为三氟甲基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基。
13. 根据权利要求1所述的式（I）的化合物以及其药学上可接受的盐形式，
　　式（I）
其选自：
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己酮；
1-乙酰基-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}哌啶；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基)哌啶；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1H-吡唑；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(三氟乙酰基)哌啶；
5-(4-氯苯基)-3-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
(顺式-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己基)氨基甲酸叔丁酯；
顺式-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己胺；
N-(顺式-4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(环丙基磺酰基)哌啶；
5-(4-氯苯基)-3-[(4,4-二氟环己基)氧基]-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基)哌啶；
4-({5-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-[(1-甲基乙基)磺酰基]哌啶；
3-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
4-{[1-(2-叔丁氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基)哌啶；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-({1-[(1-甲基乙基)磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-{[1-(苯基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1H-吡唑；
4-({5-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}氧基)-1-[(1-甲基乙基)磺酰基]哌啶；
3-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
4-[(3-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-3,5-二甲基异唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2,2,6,6-四甲基-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-[(2,2,6,6-四甲基-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-{[(1s)-2,2,6,6-四甲基-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]氧基}-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-{[(1r)-2,2,6,6-四甲基-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]氧基}-1H-吡唑；
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2,2,4,4-四甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-1H-吡唑；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2,2,6,6-四甲基环己酮；
4-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-2,2,6,6-四甲基环己醇；
4-{1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-1H-吡唑-5-基}苯甲腈；
4-{1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑-5-基}苯甲腈；
4-{1-(2-甲氧基苯基)-3-[(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-1H-吡唑-5-基}苯甲腈；
4-[1-(2-甲氧基苯基)-3-{[(1s)-2,2,6,6-四甲基-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]氧基}-1H-吡唑-5-基]苯甲腈。
14. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1或13所述的化合物以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
16. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆、酏剂或混悬剂。
17. 一种对需要治疗的受试者治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或13所述的化合物。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述炎性疼痛归因于炎性肠病、肠易激综合征、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经源性膀胱/膀胱过动症、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、疼痛、由物理创伤所致的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
19. 一种对需要治疗的受试者治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或13所述的化合物。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述神经性疼痛为癌症疼痛、神经障碍、脊神经和周边神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤（TBI）、化学疗法引起的疼痛、疼痛慢性化、神经根痛、HIV疼痛、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、肉样瘤病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关联的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征（CRPS I/II）、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9974775B2 (en) 2013-08-16 2018-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN108368092A (zh) * 2015-10-08 2018-08-03 格吕伦塔尔有限公司 吡唑基取代的四氢吡喃砜
CN108473480A (zh) * 2015-10-08 2018-08-31 格吕伦塔尔有限公司 吡唑基取代的四氢吡喃砜

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2888234B1 (en) 2012-08-21 2017-12-06 Janssen Pharmaceutica NV Haptens of aripiprazole and their use in immunoassays
EP2888287A4 (en) 2012-08-21 2016-04-20 Ortho Clinical Diagnostics Inc ANTIBODIES AGAINST PALIPERIDONE HAPTENES AND THEIR USE
AU2013305965B2 (en) 2012-08-21 2017-08-24 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to paliperidone and use thereof
EP3333195B1 (en) 2012-08-21 2020-08-05 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to quetiapine and use thereof
AU2013305901B2 (en) 2012-08-21 2017-10-26 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to olanzapine and use thereof
US20140057303A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to Olanzapine Haptens and Use Thereof
JP6389176B2 (ja) 2012-08-21 2018-09-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． アリピプラゾールハプテンに対する抗体及びその使用
US9664700B2 (en) 2012-08-21 2017-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to risperidone and use thereof
WO2014031645A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to risperidone haptens and use thereof
PT3663317T (pt) 2012-08-21 2023-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorpos para haptenos de quetiapina e sua utilização
AU2013305879B2 (en) 2012-08-21 2017-10-12 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to aripiprazole and use thereof
EP3390449A1 (en) 2015-12-17 2018-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Antibodies to risperidone and use thereof
AU2016370853A1 (en) 2015-12-17 2018-06-07 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to quetiapine and use thereof
WO2018001973A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Pyrazole derivatives having activity against pain

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038442A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1287174B1 (it) 1996-11-15 1998-08-04 Angelini Ricerche Spa Diaril-ciclometilenpirazoli farmacologicamente attivi,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
US20010036943A1 (en) * 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
NZ546834A (en) 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
FR2864958B1 (fr) 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
TWI411607B (zh) 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
WO2009000085A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Painceptor Pharma Corporation Quinoline and quinazoline derivatives useful as modulators of gated ion channels
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
WO2010014257A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Purdue Pharma L.P. Tetrahydropyridinyl and dihydropyrrolyl compounds and the use thereof
EP2324032B1 (en) 2008-08-19 2014-10-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
KR101052065B1 (ko) * 2008-10-15 2011-07-27 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 피라졸릴메틸아민-피페라진 유도체와 이의 제조방법
US8901314B2 (en) 2012-08-16 2014-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazoles as N-type calcium channel blockers
KR20150042270A (ko) 2012-08-16 2015-04-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. N형 칼슘 채널 차단제로서의 사이클로펜틸피라졸
EP2885304B8 (en) 2012-08-16 2016-12-07 Janssen Pharmaceutica NV Pyrrolopyrazoles as n-type calcium channel blockers

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038442A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NALIN L.SUBASINGHE等: "A novel series of pyrazolylpiperidine N-type calcium channel blockers", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
SHASHIKANT V. BHANDARI等: "Design, synthesis and pharmacological screening of novel nitric oxide donors containing 1,5-diarylpyrazolin-3-one as nontoxic NSAIDs", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9974775B2 (en) 2013-08-16 2018-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN108368092A (zh) * 2015-10-08 2018-08-03 格吕伦塔尔有限公司 吡唑基取代的四氢吡喃砜
CN108473480A (zh) * 2015-10-08 2018-08-31 格吕伦塔尔有限公司 吡唑基取代的四氢吡喃砜

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