JP2015524850A - N型カルシウムチャネル遮断剤としての置換ピラゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮出願特許第61/683,774号(2012年8月16日出願)の利益に関する優先権を請求する。前述の関連米国特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照することにより本明細書に援用される。
下に記載される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
R1は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
環Aは、フェニルであるか、又はピリジニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R2は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及びジ(C1〜4アルキル)アミノからなる群から選択され、
Gは、G1、G2、G3、又はG4であり、
Wは、O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、SO2、及びN−R4からなる群から選択され、
R3、及びR4は、それぞれ独立して、2,2,2−トリフルオロエチル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニルからなる群から選択され、
R5は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、アミノ、又はC1〜4アルコキシカルボニルアミノである)。
a)R1は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
b)R1は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
c)R1は、メチル、エチル、メトキシ、及びイソプロピルオキシからなる群から選択され、
d)環Aはフェニルであり、
e)環Aは4位でフェニル置換されており、
f)R2は、C1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
g)R2は、メトキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
h)Gは、G1、G2、G3、又はG4であり、
Wは、O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、及びSO2からなる群から選択され、
R3、及びR4は、それぞれ独立して、2,2,2−トリフルオロエチル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニルからなる群から選択され、
R5はトリフルオロメチルカルボニルアミノ又はC1〜4アルコキシカルボニルアミノであり、
但し、上記a)〜h)の実施形態の任意の組み合わせは、組み合わされ得る同一の置換基についての異なる実施形態の組み合わせは除外されるものと理解されたい)。
R1は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
環Aは、フェニルであるか、又はピリジニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R2は、C1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Gは、G1、G2、G3、又はG4であり、
Wは、O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、及びSO2からなる群から選択され、
R3、及びR4は、それぞれ独立して、2,2,2−トリフルオロエチル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニルからなる群から選択され、
R5は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はC1〜4アルコキシカルボニルアミノである)。
R1は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
環Aはフェニルであり、
R2は、C1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Gは、G1、G2、G3、又はG4であり、
Wは、O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、及びSO2からなる群から選択され、
R3、及びR4は、それぞれ独立して、2,2,2−トリフルオロエチル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニルからなる群から選択され、
R5は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はC1〜4アルコキシカルボニルアミノである)。
R1は、メチル、エチル、メトキシ、及びイソプロピルオキシからなる群から選択され、
環Aは4位でフェニル置換されており、
R2は、メトキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Gは、G1、G2、G3、又はG4であり、
Wは、O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、及びSO2からなる群から選択され、
R3、及びR4は、それぞれ独立して、2,2,2−トリフルオロエチル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニルからなる群から選択され、
R5はトリフルオロメチルカルボニルアミノ又はC1〜4アルコキシカルボニルアミノである。)
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキサノン;
1−アセチル−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}ピペリジン;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン;
5−(4−クロロフェニル)−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール;
tert−ブチル(cis−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキシル)カルバマート;
cis−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキサンアミン;
N−(cis−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキシル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン;
5−(4−クロロフェニル)−3−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−1−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール;
tert−ブチル4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン;
4−({5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチルエトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}オキシ)−1−(メチルスルホニル)ピペリジン;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−[(1−メチルエチル)スルホニル]ピペリジン;
tert−ブチル3−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−カルボキシラート;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
4−{[1−(2−tert−ブトキシフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−({1−[(1−メチルエチル)スルホニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−{[1−(フェニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1H−ピラゾール;
4−({5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチルエトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}オキシ)−1−[(1−メチルエチル)スルホニル]ピペリジン;
3−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−N−メトキシ−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド;
4−[(3−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)スルホニル]−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
(1r,4r)−4−((1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)−2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド;
(1s,4s)−4−((1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)−2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
(1r,4r)−4−((5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)−2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド;
(1s,4s)−4−((5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)−2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,4,4−テトラメチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキサノン;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキサノール;
4−{1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}ベンゾニトリル;
4−{1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}ベンゾニトリル;
4−{1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}ベンゾニトリル;
4−[1−(2−メトキシフェニル)−3−{[(1s)−2,2,6,6−テトラメチル−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]オキシ}−1H−ピラゾール−5−イル]ベンゾニトリル。
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
(実施例1)
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−((2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−1H−ピラゾール(化合物23)
フラスコに化合物1b(0.70g、2.14mmol)、化合物1d(0.61g、2.57mmol)、炭酸セシウム(1.39g、4.28mmol)及びトルエン(7mL)を充填し、115℃で12時間加熱した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(2×50mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Thomson Scientific 25gカートリッジ、カラムの10倍量の4〜40% EtOAc/ヘプタン)により精製し、白色固体として0.48g(51%)の化合物23を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.44(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.34(td,J=7.9,1.7Hz,1H),7.20〜7.25(m,2H),7.11〜7.16(m,2H),7.04(td,J=7.7,1.2Hz,1H),6.86(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),5.95(s,1H),5.06(tt,J=10.9,4.2Hz,1H),3.46(s,3H),2.22(dd,J=12.7,4.4Hz,2H),1.54(t,J=11.7Hz,2H),1.34(s,6H),1.31(s,6H)。マススペクトル(ESI,m/z):C25H29ClN2O3の理論値441.2(M+H)、実測値441.1。
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール(化合物36)
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール(化合物37)
(1r,4r)−4−((5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)−2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシドトリフルオロアセテート(化合物38)
(1s,4s)−4−((5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)−2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシドトリフルオロアセテート(化合物39)
4−{1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}ベンゾニトリル(化合物44)
4−(1−(2−メトキシフェニル)−3−(((1r,4r)−2,2,6,6−テトラメチル−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(化合物46)
4−{1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}ベンゾニトリル(化合物45)
4−{1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}ベンゾニトリル(化合物43)
1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール(化合物32)
実施例1に従って、工程(c)において、2,2,6,6−テトラメチル−ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを2,2,6,6−テトラメチル−ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(米国特許第20090105296号の記載に従って調製)に置き換え、工程(e)において化合物1bを化合物9aに置き換えて、化合物32を調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.35〜7.46(m,1H),7.28〜7.34(m,1H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),5.88(s,1H),4.92〜5.02(m,1H),3.77(s,3H),3.46(s,3H),2.36(dd,J=12.7,3.2Hz,2H),1.70(t,J=11.9Hz,2H),1.57(s,6H),1.52(s,6H)。マススペクトル(ESI,m/z):C26H32N2O3Sの理論値453.2(M+H)、実測値453.3。
1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール(化合物33)
(1r,4r)−4−((1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)−2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド(化合物34)
(1s,4s)−4−((1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)−2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド(化合物35)
1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール(化合物31)
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール(化合物6)
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール(化合物7)
5−(4−クロロフェニル)−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール(化合物10)
tert−ブチル4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物41)
1−アセチル−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}ピペリジン(化合物3)
室温にて、化合物17a(30mg、0.06mmol)及びNEt3(0.025mL、0.18mmol)のDCM(0.25mL)溶液に塩化アセチル(0.009mL)を加え、混合物を8時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をRP−HPLC(C18)で精製し、0.1% TFA/H2O中40〜100% CH3CNの直線勾配で18分間溶出し、白色固体として20mg化合物3を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.38(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.33(td,J=7.9,1.6Hz,1H),7.19〜7.23(m,2H),7.07〜7.13(m,2H),7.01(td,J=7.6,1.3Hz,1H),6.83〜6.89(m,1H),5.95(s,1H),4.91(tt,J=6.6,3.5Hz,1H),3.61〜3.87(m,3H),3.39〜3.50(m,4H),2.16(s,3H),1.85〜2.09(m,4H)。マススペクトル(ESI,m/z):C23H24ClN3O3の理論値426.1(M+H),426.1。
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド(化合物4)
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン(化合物5)
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン(化合物8)
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン(化合物9)
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン(化合物14)
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン(化合物15)
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−[(1−メチルエチル)スルホニル]ピペリジン(化合物21)
4−({5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチルエトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}オキシ)−1−[(1−メチルエチル)スルホニル]ピペリジン(化合物28)
室温にて、化合物25a(0.20g、0.42mmol)及びK2CO3(0.12g、0.84mmol)のアセトン(2mL)溶液に、ヨウ化イソプロピル(0.042mL、0.42mmol)を加え、混合物を60℃で8時間撹拌した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(2×50mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(Thomson Scientific 40gカートリッジ、カラムの10倍量の3〜40% EtOAc/ヘプタン)で精製し、白色固体として110mg(50%)の化合物28を得た。1H NMR(クロロホルム−d)d:7.45(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.25〜7.32(m,1H),7.16〜7.22(m,2H),7.09〜7.15(m,2H),7.00(td,J=7.6,1.3Hz,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),5.93(s,1H),4.87(tt,J=6.6,3.3Hz,1H),4.25(spt,J=6.1Hz,1H),3.60(ddd,J=12.5,8.5,3.5Hz,2H),3.35〜3.43(m,2H),3.20(spt,J=6.9Hz,1H),1.94〜2.12(m,4H),1.35(d,J=6.8Hz,6H),0.85〜1.02(m,6H)マススペクトル(ESI,m/z):C26H32ClN3O4Sの理論値518.2(M+H)、実測値518.1。
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキサノン(化合物2)
室温にて、化合物26a(50mg,mmol)のアセトン(2mL)溶液に6N HClを4滴加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(2×50mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(Thomson Scientific 12gカートリッジ、カラムの10倍量の3〜30% EtOAc/ヘプタン)で精製し、白色固体として28mg(63%)の化合物2を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.40(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.33(td,J=8.0,1.8Hz,1H),7.17〜7.24(m,2H),7.09〜7.15(m,2H),7.02(td,J=7.6,1.3Hz,1H),6.85(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),5.98(s,1H),5.02〜5.11(m,1H),3.47(s,3H),2.66〜2.79(m,2H),2.31〜2.44(m,4H),2.08〜2.19(m,2H)。マススペクトル(ESI,m/z):C22H21ClN2O3の理論値397.1(M+H)、実測値397.0。
4−({5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチルエトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}オキシ)−1−(メチルスルホニル)ピペリジン(化合物20)
4−{[1−(2−tert−ブトキシフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン(化合物24)
化合物28a(50mg、0.11mmol)のトルエン(0.5mL)溶液に、N,Nジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(0.5mL、mmol)を加え、混合物を80℃で30分間加熱した。反応物をEtOAc(25mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(2×25mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(Thomson Scientific 12gカートリッジ、カラムの10倍量の5〜40% EtOAc/ヘプタン)で精製し、白色固体として50mg(95%)の表題化合物を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.56(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.26〜7.31(m,1H),7.16〜7.23(m,3H),7.06〜7.12(m,2H),6.97(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),5.95(s,1H),4.87(quin,J=4.6Hz,1H),3.33〜3.45(m,4H),2.82(s,3H),2.10(d,4H),1.03(s,9H)。マススペクトル(ESI,m/z):C25H30ClN3O4Sの理論値504.2(M+H)、実測値504.0。
tert−ブチル4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物18)
実施例1工程(e)に記載の手順に従って、化合物29b及び市販1−Boc−4−メタンスルホニルオキシピペリジンから化合物18を調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.29〜7.39(m,2H),7.12〜7.25(m,4H),7.04〜7.10(m,2H),5.99(s,1H),4.85(tt,J=7.7,3.8Hz,1H),3.77(d,J=10.6Hz,2H),3.25〜3.35(m,2H),2.41(q,J=7.4Hz,2H),1.98〜2.09(m,2H),1.73〜1.88(m,2H),1.49(s,10H),1.07(t,3H)。マススペクトル(ESI,m/z):C27H32ClN3O3の理論値481.2(M+H)、実測値481.9。
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン(化合物19)
0℃にて、3mL DCM中化合物30a(130mg、0.26mmol)及びNEt3(0.091mL、0.66mmol)に、メタンスルホニルクロリド(0.024mL、0.32mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、RP−HPLC(C18)で精製し、0.1% TFA/H2O中40〜100% CH3CNの直線勾配で18分間溶出し、白色固体として70mg(46%)の化合物19を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.25〜7.31(m,1H),7.21〜7.25(m,1H),7.06〜7.16(m,4H),6.98(d,J=8.6Hz,2H),5.91(s,1H),4.79(quin,J=4.7Hz,1H),3.23〜3.39(m,4H),2.74(s,3H),2.31(q,J=7.6Hz,2H),1.96〜2.05(m,4H),0.97(t,3H)。マススペクトル(ESI,m/z):C23H26ClN3O3Sの理論値460.0(M+H)、実測値460.1。
5−(4−クロロフェニル)−3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−1−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール(化合物17)
tert−ブチル(cis−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキシル)カルバマート(化合物11)
実施例1、工程(e)に記載の手順に従って、化合物32a及び化合物1bから表題化合物11を調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.42(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.30〜7.36(m,1H),7.19〜7.25(m,2H),7.09〜7.16(m,2H),7.02(td,J=7.6,1.1Hz,1H),6.86(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),5.95(s,1H),4.78(br.s.,1H),4.53(br.s.,1H),3.48(s,3H),2.08〜2.17(m,2H),1.61〜1.84(m,6H),1.47(s,9H)。マススペクトル(ESI,m/z):C27H32ClN3O4の理論値498.0(M+H)、実測値498.0。
cis−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキサンアミントリフルオロアセテート(化合物12)
N−(cis−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキシル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(化合物13)
5−(4−クロロフェニル)−3−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール(化合物16)
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,4,4−テトラメチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール(化合物40)
トルエン(2mL)中化合物1b(50mg、0.17mmol、1当量)懸濁液に化合物36d(60mg、0.2mmol、1.2当量)及びCs2CO3(108mg、0.33mmol、2当量)を加え、懸濁液を一晩125℃に加熱した。続いて水及び1N HClを加え、混合物をDCMにより抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(8g)により精製し、20〜40%EtOAc/ヘプタンにより溶出して、表題化合物40を得た。30〜90% ACN/H2Oにより溶出してHPLCにより更なる精製を行い、表題化合物40(25.3mg、34%)を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.29〜7.36(m,1H),7.15〜7.23(m,J=8.1Hz,2H),7.07〜7.14(m,J=8.3Hz,2H),7.02(t,J=7.7Hz,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),5.94(s,1H),4.42(d,J=7.8Hz,2H),3.47(s,3H),2.88(t,J=7.8Hz,1H),1.48(s,6H),1.38(s,6H)。ESI−MS(m/z):C24H27ClN2O3の理論値427.2(M+1);実測値:427.2。
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキサノン(化合物41)
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキサノール(化合物42)
tert−ブチル3−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−カルボキシラート(化合物22)
フラスコに化合物1b(0.20g、0,67mmol)、化合物39b(0.18g、0.73mmol)、炭酸セシウム(0.26g、0.8mmol)及びDMF(3mL)を装填し、80℃で6時間、70℃で18時間加熱した。減圧下でDMFを除去し、残渣をEtOAcで希釈し、水及び飽和水性NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取TLCにより精製し、化合物22を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.45(s,9H),3.44(s,3H),4.02〜4.09(m,2H),4.28(dd,J=9.9,6.6Hz,2H),5.19(ddd,J=6.6,4.2,2.4Hz,1H),5.93(s,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.98〜7.06(m,1H),7.07〜7.14(m,2H),7.17〜7.24(m,2H),7.29〜7.36(m,1H),7.38(dd,J=7.7,1.6Hz,1H)。マススペクトル(ESI,m/z):C24H26ClN3O4の理論値455.2(M+H)、実測値455.2。
4−[(3−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)スルホニル]−3,5−ジメチルイソオキサゾール(化合物30)
フラスコに装填した化合物40a(33mg、0.09mmol)、TEA(0.052mL、0.37mmol)及びTHF(3mL)を3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホニルクロリド(36mg、0.185mmol)により処理した。混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcにより希釈し、続いて10%クエン酸、水、及び飽和NaClにより洗浄した。EtOAc画分を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、18.8mg(39%)の化合物40bを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.44(s,3H),2.66(s,3H),3.44(s,3H),3.96(dd,J=9.3,5.1Hz,2H),4.19〜4.28(m,2H),5.16〜5.29(m,1H),5.92(s,1H),6.82〜6.87(m,1H),7.02(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.08(m,2H),7.20(m,2H),7.33〜7.37(m,2H)。マススペクトル(ESI,m/z):C24H23ClN4O5Sの理論値515.1(M+H)、実測値515.1
3−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−N−メトキシ−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド(化合物29)
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−{[1−(フェニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1H−ピラゾール(化合物27)
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1H−ピラゾール(化合物26)
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−({1−[(1−メチルエチル)スルホニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−1H−ピラゾール(化合物25)
インビトロアッセイ
(実施例1)
機能アッセイ:N型カルシウムチャネル拮抗作用
N型カルシウムチャネルサブユニットの、サブユニットα1B(Cav2.2)、β3及びα2δを共発現する安定な細胞株(HEK親)を使用した。これらの細胞を通常通りに単層として増殖させた。10% FBS、2mM L−グルタミン、100I.U./mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、400μg/mL G418及び200μg/mL Zeocin(分割比=1:5)を加えた、低グルコース含量ダルベッコ改変イーグル培地中で、細胞を、37℃下、5% CO2中で維持した。式(I)の化合物は、入手可能な場合、未希釈化合物から10mM母液としてDSMOで調製した。あるいは、社内で用意した5又は10mM DMSO母液を使用した。
6種類の濃度応答実験から、代表的な式(I)の化合物のIC50値を決定し、最大応答の50%を阻害するのに必要とされる前記化合物濃度を表す。50mM KCl添加により達成された最大蛍光強度(FI)は、FDSSソフトウェアから転送し、更にGraphPad Prism 3.02(Graph Pad Software Inc.,San Diego,CA,U.S.A.)により解析した。データは、各条件50mM KClの存在下、4つずつのウェル由来のカウント数の最大平均、並びに緩衝液の存在下のカウント数の最小平均に対し正規化した。シグモイド様濃度応答又はシグモイド様濃度応答(可変スロープ)のいずれかの非線形回帰曲線に当てはめた分析を使用して、理論曲線を作成し、GraphPad Prismにより求められる最適曲線を用い、IC50値を記録した。得られたデータを表2に示す。
自動化電気生理アッセイ
細胞を、T175フラスコ内で50%〜90%コンフルエンスまで増殖させた。使用する際、細胞はDetachin(Genlantis、San Diego、CA、USA)により酵素処理し、遠心分離し、すすぎ洗いし、及び25mM HEPES(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、U.S.A.)を加えた293SFM II培地(Life Technologies、Grand Island、NY、U.S.A.)に再懸濁し、濃度を2〜3×106個/mLとした。細胞を、QPatch−HT(Sophion Biosciences、North Brunswick、NJ、U.S.A.)上の自動細胞調製ステーションに加え、続いて穏やかに撹拌しながら10〜30分回復させて、アッセイプロトコルを開始した。自動細胞調製中、細胞を回収し、遠心分離し、及び132mM NaCl、1.8mM CaCl2、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、10mMグルコース、及び10mM HEPES(pH=7.4)を含有させスクロースにより約315m0smに調整した細胞外(EC)溶液に再懸濁した。135mM CsCl、10mM EGTA、4MgATP、0.3 NaGTP、及び20mM HEPES(pH=7.2)を含有させ、脱イオン水及びEC溶液により約290m0smに調整した細胞内溶液により、QPlateを下塗りした。準備したQPlateのウェルに、QPatch−HTのロボット式ピペットにより細胞を加えた。
(実施例3)
フロイント完全アジュバント(CFA)により引き起こされる痛覚過敏
げっ歯目にフロイント完全アジュバント(CFA)を足底内注射することにより、熱的及び機械的刺激の両方に対する明白な過敏症により特徴づけられる持続的な炎症反応が生じる。この反応のピークは注射後24〜72時間であり、数週間にわたって持続し得る。この試験は、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどのNSAIDS、モルヒネなどのオピオイド、及び特にN型カルシウムチャネル遮断薬ジコノチド(幾種類かの神経因性疼痛を含む、重度の慢性疼痛を管理するための、Prialt(登録商標)として市販)などの数多の有効な臨床薬の鎮痛性、抗アロディニア及び/又は抗痛覚過敏効果を予測している。
Claims (20)
- 式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩
R1は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
環Aは、フェニルであるか、又はピリジニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R2は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及びジ(C1〜4アルキル)アミノからなる群から選択され、
Gは、G1、G2、G3、又はG4であり、
Wは、O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、SO2、及びN−R4からなる群から選択され、
R3、及びR4は、それぞれ独立して、2,2,2−トリフルオロエチル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニルからなる群から選択され、
R5は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、アミノ、又はC1〜4アルコキシカルボニルアミノである)。 - R1が、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、メトキシ、及びイソプロピルオキシからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- 環Aがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが4位で置換されたフェニルである、請求項5に記載の化合物。
- R2が、C1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、メトキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- GがG1、G2、G3、又はG4である、請求項1に記載の化合物
Qは、O、S、SO2、N−R4、CH2、CH(R5)、CF2、C(CH3)2、C(O)、及びスピロ縮合した
Wは、O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、及びSO2からなる群から選択され、
R3、及びR4は、それぞれ独立して、2,2,2−トリフルオロエチル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニルからなる群から選択され、そして、
R5は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はC1〜4アルコキシカルボニルアミノである)。 - 請求項1に記載される通りの式(I)の化合物であって、
R1は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
環Aは、フェニルであるか、又はピリジニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R2は、C1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Gは、G1、G2、G3、又はG4であり、
Wは、O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、及びSO2からなる群から選択され、
R3、及びR4は、それぞれ独立して、2,2,2−トリフルオロエチル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニルからなる群から選択され、
R5は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はC1〜4アルコキシカルボニルアミノである、化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、製薬上許容され得る塩。 - 請求項1に記載される通りの式(I)の化合物であって、
R1は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
環Aはフェニルであり、
R2は、C1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Gは、G1、G2、G3、又はG4であり、
Wは、O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、及びSO2からなる群から選択され、
R3、及びR4は、それぞれ独立して、2,2,2−トリフルオロエチル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニルからなる群から選択され、
R5は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はC1〜4アルコキシカルボニルアミノである、
化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びこれらの製薬上許容され得る塩。 - 請求項1に記載される通りの式(I)の化合物
R1は、メチル、エチル、メトキシ、及びイソプロピルオキシからなる群から選択され、
環Aは4位でフェニル置換されており、
R2は、メトキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Gは、G1、G2、G3、又はG4であり、
Wは、O、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、及びSO2からなる群から選択され、
R3、及びR4は、それぞれ独立して、2,2,2−トリフルオロエチル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニルからなる群から選択され、
R5は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はC1〜4アルコキシカルボニルアミノである、
化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。 - 請求項1に記載される通りの式(I)の化合物であって、
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキサノン;
1−アセチル−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}ピペリジン;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン;
5−(4−クロロフェニル)−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール;
tert−ブチル(cis−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキシル)カルバマート;
cis−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキサンアミン;
N−(cis−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}シクロヘキシル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン;
5−(4−クロロフェニル)−3−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−1−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール;
tert−ブチル4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン;
4−({5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチルエトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}オキシ)−1−(メチルスルホニル)ピペリジン;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−[(1−メチルエチル)スルホニル]ピペリジン;
tert−ブチル3−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−カルボキシラート;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
4−{[1−(2−tert−ブトキシフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−({1−[(1−メチルエチル)スルホニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−{[1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−{[1−(フェニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−1H−ピラゾール;
4−({5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(1−メチルエトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}オキシ)−1−[(1−メチルエチル)スルホニル]ピペリジン;
3−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−N−メトキシ−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド;
4−[(3−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)スルホニル]−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチル−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
1−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチル−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−{[(1s)−2,2,6,6−テトラメチル−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]オキシ}−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−{[(1r)−2,2,6,6−テトラメチル−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]オキシ}−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,4,4−テトラメチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキサノン;
4−{[5−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}−2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキサノール;
4−{1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}ベンゾニトリル;
4−{1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}ベンゾニトリル;
4−{1−(2−メトキシフェニル)−3−[(2,2,6,6−テトラメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}ベンゾニトリル;
4−[1−(2−メトキシフェニル)−3−{[(1s)−2,2,6,6−テトラメチル−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]オキシ}−1H−ピラゾール−5−イル]ベンゾニトリル;
からなる群から選択される化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1又は13に記載の化合物と、製薬上許容され得るキャリア、製薬上許容され得る賦形剤、及び製薬上許容され得る希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、医薬組成物。
- 前記組成物が固形経口投与形態である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がシロップ、エリキシル剤又は懸濁物である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 治療に有効な量の請求項1又は13に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の炎症性疼痛の処置方法。
- 前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、内臓痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、リウマチ様関節炎、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモ咬症、虫刺され、神経原性/過活動膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎/過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項17に記載の方法。
- 治療に有効な量の請求項1又は13に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の神経因性疼痛の処置方法。
- 前記神経因性疼痛が、癌性疼痛、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷(TBI)、化学療法により誘発される疼痛、慢性疼痛、根性痛、HIV疼痛、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、顎関節疼痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経因性疼痛、シャルコー痛、複合性局所疼痛症候群I及びII(CRPSI/II)、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経痛(Gombault's neuritis)、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン病、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はヴィディアン神経痛である、請求項19に記載の方法。
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WO2018001973A1 (en) * | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Pyrazole derivatives having activity against pain |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996038442A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | G.D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
JP2003530345A (ja) * | 2000-04-07 | 2003-10-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | 急性、慢性疼痛及び/またはニューロパシー性疼痛及び片頭痛の治療のための医薬組成物 |
WO2004060367A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors |
WO2009000085A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Painceptor Pharma Corporation | Quinoline and quinazoline derivatives useful as modulators of gated ion channels |
US20100094006A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-15 | Ghilsoo Nam | Novel pyrazolylmethylamine compounds as calcium channel modulators and preparation method thereof |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1287174B1 (it) | 1996-11-15 | 1998-08-04 | Angelini Ricerche Spa | Diaril-ciclometilenpirazoli farmacologicamente attivi,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
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WO2010021680A2 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
KR20150042271A (ko) | 2012-08-16 | 2015-04-20 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피롤로피라졸 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996038442A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | G.D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
JP2003530345A (ja) * | 2000-04-07 | 2003-10-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | 急性、慢性疼痛及び/またはニューロパシー性疼痛及び片頭痛の治療のための医薬組成物 |
WO2004060367A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors |
WO2009000085A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Painceptor Pharma Corporation | Quinoline and quinazoline derivatives useful as modulators of gated ion channels |
US20100094006A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-15 | Ghilsoo Nam | Novel pyrazolylmethylamine compounds as calcium channel modulators and preparation method thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 22, JPN6017015644, 2012, pages 4080 - 4083 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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