KR20150042271A - N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피롤로피라졸 - Google Patents
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Abstract
통증을 포함하는 다양한 질환, 증후군, 상태 및 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 이러한 화합물은 하기와 같이 화학식 (I)으로 나타내어진다:
[화학식 (I)]
상기 식에서, R1, R2 , R3, Q 및 G 는 본 명세서에 정의된다.
[화학식 (I)]
상기 식에서, R1, R2 , R3, Q 및 G 는 본 명세서에 정의된다.
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2012년 8월 16일자로 출원된 미국 가출원 제61/683,780호의 출원에 대한 우선권 이익을 주장한다. 이에 의해, 전술된 관련 미국 특허 출원들의 전체 개시 내용이 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
미국 연방 정부의 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
하기에 기재된 본 발명의 연구 및 개발은 미국 연방 정부의 지원을 받지 않았다.
칼슘 이온은 유기체 및 세포의 생리학 및 생화학에 있어서 근본적인 역할을 한다. 이온 채널을 통한 세포내로의 칼슘 유입은 유전자 발현, 신호 전달, 신경전달물질 방출, 근육 수축 및 호르몬 분비를 비롯한 다양한 세포 반응 및 생리적 반응을 매개한다. 이온 채널은 이온 플럭스로의 채널을 게이팅하거나 개폐하는 것에 따라 분류된다. 전압 의존성(voltage-gated) 이온 채널은 원형질 막을 통한 전압 구배에 따라 개폐되는 반면에, 리간드 의존성 이온 채널은 채널에 대한 리간드의 결합에 따라 개폐된다. 전압 의존성 칼슘 채널의 분류는 세 가지의 그룹으로 나누어진다: (i) L형, N형, P형 및 Q형 채널을 포함하는 고 전압 활성화 채널; (ii) 중간 전압 활성화 R형 채널; 및 (iii) 저 전압 활성화 T형 채널.
N형 칼슘 채널은 주로 중추 및 말초 뉴런에 분포하며, 주로 시냅스전 신경말단(presynaptic nerve terminal)에 국한되어 있다. 이러한 채널은 탈분극에 의해 유발되는, 시냅스 엔딩(synaptic ending)으로부터의 신경전달물질의 방출에 필요한 칼슘 플럭스를 조절한다. 말초에서 중추신경계(CNS)로의 통증 신호의 전달은 그 중에서도 특히, 척수에 위치한 N형 칼슘 채널에 의해 매개된다. 표층 후각(superficial dorsal horn)에서의 N형 칼슘 채널 억제에 의해, 막 흥분성 저하 및 신경전달물질 방출 감소를 일으켜서, 통증 완화를 가져온다. 게다가, N형 칼슘 채널이 없는 녹아웃 마우스는 통증 동물 모델에서 통각 행동(nociceptive behavior) 감소를 나타낸다.
N형 칼슘 채널은 신경병증성 통증과 관련된 뉴런 감작 과정의 발달 및 유지를 매개하므로, 진통제의 개발에 있어서 매력적인 대상을 제공하는 것으로 나타났다. 세 가지의 N형 칼슘 채널 조절제가 통증 치료용으로 현재 승인되어 있다: 프리알트(Prialt)®로서 시판되는 ω-코노톡신 MVIIA (지코노타이드(ziconotide))는 N형 칼슘 채널을 강하게 선택적으로 차단하며, 심한 만성 통증의 치료에 사용됨; 뉴론틴(Neurontin)®으로 시판되는 가바펜틴(gabapentin), 및 리리카(Lyrica)®로서 시판되는 프레가발린(pregabalin)은 N형 칼슘 채널의 2 서브유닛에 고친화성으로 결합하며, 섬유근육통, 당뇨병성 신경통 및/또는 대상포진후 신경통의 치료에 사용됨.
본 발명의 목적은 N형 칼슘 채널 차단제를 제공하는데 있다. 또한 본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물의 투여에 의한 통증의 치료, 개선 또는 예방 방법을 제공하는데 있다. 그리고, 본 발명의 목적은 통증의 치료, 개선 또는 예방에 유용한, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 2,2-다이플루오로에톡시, 다이(C1-4알킬)아미노, 트라이플루오로메톡시, 플루오로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나; R2는 R1과, R1 및 R2가 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일 또는 1,3-벤조다이옥솔-4-일을 형성할 수 있으며;
R3는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 또는 플루오로이고;
Q는 Q1, Q2, 및 Q3:
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서,
R4는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노, 클로로 및 다이(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G는 4-메틸페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 2-클로로-퀴놀린-6-일, 모르폴린-4-일설포닐, 모르폴린-4-일(C1-4알킬)아미노설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, 트라이플루오로메틸설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐(여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 메톡시메틸카르보닐, 트라이플루오로메틸카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노메틸-카르보닐, 트라이플루오로메틸설포닐아미노메틸카르보닐, 트라이플루오로메톡시카르보닐, C1-4알킬설포닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 다이(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 피리디닐카르보닐, 푸라닐카르보닐 및 5-메틸아이속사졸-3-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 그 중에서도 특히, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하고/포함하거나, 이들로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이들로 구성되는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제를 혼합하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이러한 단계로 이루어지는 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 그 중에서도 특히, 화학식 (I)의 화합물을 사용하여, 통증 및 이러한 통증을 야기하는 질환과 같은, 질환, 증후군 또는 상태가 N형 칼슘 채널의 조절에 의해 영향을 받는, 인간 또는 다른 포유동물을 포함하는 대상에서 N형 칼슘 채널에 의해 조절되는 장애를 치료 또는 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 그 중에서도 특히, 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적 조성물 및 의약을 제조하는 방법을 제공한다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나를 초과하는 치환기가 가능한 경우, 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭한다. 따라서, 표기된 탄소 원자수 (예를 들어, C1-8)는 독립적으로 알킬 부분(moiety)의 탄소 원자의 개수를 말하거나, 보다 큰 알킬 함유 치환기의 알킬 부분을 말한다. 다수의 알킬기를 갖는 치환기, 예를 들어 (C1-6알킬)2아미노-에서, 다이알킬아미노의 C1-6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서, 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 말하며, 여기서 알케닐 사슬은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 알키닐 사슬은 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자로 된 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 그러한 고리의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸이 포함된다.
용어 "벤조-융합된 사이클로알킬"은 벤젠 고리에 융합된 5 내지 8원 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원(member)은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"에는 1 내지 2개의 구성원이 질소인 5원 내지 7원의 비방향족 환형 고리, 또는 0, 1 또는 2개의 구성원이 질소이고 2개 이하의 구성원이 산소 또는 황이고 적어도 1개의 구성원이 반드시 질소, 산소 또는 황 중 어느 하나인 5원 내지 7원의 비방향족 환형 고리가 포함되며; 여기서, 임의로, 고리는 0 내지 1개의 불포화 결합을 포함하고, 임의로, 고리가 6 또는 7원인 경우, 2개 이하의 불포화 결합을 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 바이사이클릭 고리를 형성하도록 연결된 2개의 5원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 그러한 기는 완전히 방향족인 것으로 간주되지 않으며, 헤테로아릴기로 지칭되지 않는다. 헤테로사이클이 바이사이클릭일 때, 헤테로사이클의 두 고리는 비방향족이며, 고리들 중 적어도 하나는 헤테로원자 고리 구성원을 포함한다. 헤테로사이클기의 예에는 피롤리닐(2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐을 포함함), 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 나타내지 않으면, 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "벤조-융합된 헤테로사이클릴"은 벤젠 고리에 융합된 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클 고리를 지칭한다. 헤테로사이클 고리는 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 달리 나타내지 않으면, 벤조-융합된 헤테로사이클 고리는 벤젠 고리의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착된다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 구성원의 불포화된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 지칭한다. 아릴 고리의 예에는 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 헤테로아릴에는 탄소 원자로 이루어지며 적어도 1개의 헤테로원자 구성원을 갖는 5원 또는 6원 방향족 고리가 포함된다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 중 1개의 구성원을 포함하며, 게다가, 3개 이하의 추가의 질소를 포함한다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 2개 이하의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐이 포함된다. 달리 나타내지 않으면, 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
용어 "포르밀"은 기 ―C(=O)H를 말한다.
용어 "옥소"는 기 (=O)를 말한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 어느 하나의 그들의 접두사 어근이 치환기 (예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)에 나타날 때마다, 그 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 표기된 탄소 원자수 (예를 들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬이 접두사 어근으로 나타나는 보다 큰 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자수를 말한다. 알킬 및 알콕시 치환기에 있어서, 표기된 탄소 원자 개수는 주어진 명시된 범위 내에 포함되는 독립적인 구성원 전부를 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 개별적으로 포함할 뿐만 아니라, 그의 하위 조합(예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 등)도 포함할 것이다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규칙 하에서, 표기된 곁사슬의 말단부가 먼저 기재되고 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6 알킬카르보닐" 치환기는 하기 화학식의 기를 말한다:
입체중심(stereocenter)에서의 용어 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배열임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 입체중심에서의 "*R" 또는 "*S"라는 용어는 입체중심이 순수한 그러나 공지되지 않은 배열의 것임을 표기하기 위하여 사용된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "RS"는 R- 및 S-배열의 조합으로서 존재하는 입체중심을 말한다. 이와 유사하게, 용어 "*RS" 또는 "*SR"은 R- 및 S-배열의 조합으로서 존재하며 당해 분자 내의 다른 입체중심에 대하여 공지되지 않은 배열의 것인 입체중심을 말한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두가 입체 결합 표기가 없이 도시된 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두 "RS"로 표지되며, 입체 결합 표기를 가지고 도시된 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 둘 모두 "*RS"로 표지되며, 입체 결합 표기를 가지고 도시된 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 공지된지 않은 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 표지되지 않은 입체중심은 R- 및 S-배열의 조합이다. 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 표지되지 않은 입체중심에 있어서, 절대적 입체화학적 특성은 도시된 바와 같다.
달리 나타내지 않으면, 분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 그의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 화학식 (I)의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며 당업계에 알려진 기술 및 본 명세서에 개시된 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위하여 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해된다.
용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료할 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 증상의 완화 또는 부분적인 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는, 본 발명의 화합물을 포함하는, 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "N형 칼슘 채널 차단제"는 N형 칼슘 채널과 상호작용하여, 이의 기능적 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거함으로써, 상기 채널을 통한 칼슘 이온의 유입 및 세포내 칼슘 농도의 상승을 감소시키는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "N형 칼슘 채널에 의해 조절되는"은 예를 들어, 통증 및 이러한 통증을 야기하는 질환과 같은, N형 칼슘 채널의 억제 및 이러한 통증의 감소로 이어지는 치료에 의해 영향을 받는 상태를 비롯하여, N형 칼슘 채널의 조절에 의해 영향을 받는 상태를 지칭하는데 사용된다.
달리 나타내지 않으면, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(N형 칼슘 채널의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현 또는 상기 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발현의 예방을 포함할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 N형 칼슘 채널의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 그러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이러한 단계로 이루어진다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 통증, 및 이러한 통증을 일으키는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 유용하다. 더욱 구체적으로는, 화학식 (I)의 화합물은 급성 통증, 염증성 통증 및/또는 신경병증성 통증의 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 급성 통증, 염증성 통증 및/또는 신경병증성 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 급성 통증은 빠르게 나타나며, 다양한 중증도를 보이나 자기 한정성(self-limiting) 및 비교적 짧은 지속시간으로 될 수 있는 통증을 말한다. 급성 통증의 예에는 수술후 통증, 외과 수술후 통증, 치통, 화상, 일광화상, 곤충/동물 교상 및 자상, 두통 및/또는 급성 외상 또는 손상과 관련된 통증이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
염증성 통증은 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 또는 과민성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통 또는 지주막염이 포함되지만, 이에 한정되지 않는 염증성 질환, 상태, 증후군 또는 장애로부터 발생된 통증을 말한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 신경병증성 통증을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병증성 통증은 암 통증, 신경학적 장애, 척수 및 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 화학요법 유발성 통증(chemotherapy-induced pain), 페인 크로니피케이션(pain chronification), 척수 신경 근통(radicular pain), HIV 통증, 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 낭창, 유육종증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 연관된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증(stump pain), 환지통, 골절(bony fracture), 경구 신경병증성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 발열후(postfebrile) 신경염, 유주성 신경염, 분절성 신경염, 곰볼트(Gombault) 신경염, 신경세포염, 경추상완 신경통, 두부 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르튼 신경통(Morton's neuralgia), 코 섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 적색 신경통, 슬루더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형 구개 신경통, 안와상 신경통, 삼차신경통, 외음부통(vulvodynia) 또는 비디언(vidian) 신경통을 포함하는 말초 또는 중추신경계에 대한 손상을 수반하는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 말한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
a) R1은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 2,2-다이플루오로에톡시, 다이(C1-4알킬)아미노 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1은 에틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시, 다이플루오로에톡시, 다이메틸아미노 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
c) R3는 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;
d) Q는 Q1, Q2 및 Q3:
여기서,
R4는 클로로이고;
R5는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
e) Q는 Q1, Q2 및 Q3:
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
R4는 클로로이며;
R5는 독립적으로 C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
f) G는 4-메틸페닐, 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, 트라이플루오로메틸설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐(여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, 메톡시메틸카르보닐, 트라이플루오로메틸카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알킬설포닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 다이(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 피리디닐카르보닐 및 푸라닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
g) G는 메틸페닐, 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, 4-C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, 트라이플루오로메틸설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐(여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, 메톡시메틸카르보닐, 트라이플루오로메틸카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 다이(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 피리디닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
h) G는 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐(여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
그리고 상기 실시 형태 a) 내지 h)의 임의의 조합이되, 단, 동일한 치환기의 상이한 실시 형태가 조합되는 조합은 제외되는 것으로 이해된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 2,2-다이플루오로에톡시, 다이(C1-4알킬)아미노, 트라이플루오로메톡시, 플루오로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나; R2는 R1과, R1 및 R2가 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일 또는 1,3-벤조다이옥솔-4-일을 형성할 수 있으며;
R3는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 또는 플루오로이고;
Q는 Q1, Q2 및 Q3:
여기서,
R4는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G는 4-메틸페닐, 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, 트라이플루오로메틸설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)- 1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐(여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, 메톡시메틸카르보닐, 트라이플루오로메틸카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알킬설포닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 다이(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 피리디닐카르보닐 및 푸라닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 2,2-다이플루오로에톡시, 다이(C1-4알킬)아미노, 트라이플루오로메톡시, 플루오로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나; R2는 R1과, R1 및 R2가 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일 또는 1,3-벤조다이옥솔-4-일을 형성할 수 있으며;
R3는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 또는 플루오로이고;
Q는 Q1, Q2 및 Q3:
여기서,
R4는 클로로이고;
R5는 독립적으로 C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G는 메틸페닐, 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, 4-C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, 트라이플루오로메틸설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐(여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, 메톡시메틸카르보닐, 트라이플루오로메틸카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 다이(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 피리디닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 에틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시, 다이플루오로에톡시, 다이메틸아미노, 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나; R2는 R1과, R1 및 R2가 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일 또는1,3-벤조다이옥솔-4-일을 형성할 수 있으며;
R3은 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;
Q는 Q1, Q2 및 Q3:
여기서,
R4는 클로로이고;
R5는 독립적으로 C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G는 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐(여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 에틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시, 다이플루오로에톡시, 다이메틸아미노, 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이며;
R3은 수소, 메틸, 클로로, 또는 플루오로이고;
Q는 Q1, Q2 및 Q3:
여기서,
R4는 클로로이고;
R5는 독립적으로 C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G는 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐(여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
Cpd 1, tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트;
Cpd 2, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 3, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-[(트라이플루오로메틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 4, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(피리딘-3-일카르보닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 5, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(피리딘-4-일카르보닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 6, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(트라이플루오로아세틸)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 7, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(피리딘-2-일카르보닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 8, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(푸란-2-일카르보닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 9, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-[(5-메틸아이속사졸-3-일)카르보닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 10, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(메톡시아세틸)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 11, tert-부틸 {2-[3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
Cpd 12, N-{2-[3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}메탄설폰아미드;
Cpd 13, N-{2-[3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}-1,1,1-트라이플루오로메탄설폰아미드;
Cpd 14, tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트;
Cpd 15, 3-(4-클로로페닐)-5-(메틸설포닐)-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 16, 3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 17, 3-(4-클로로페닐)-5-[(4-메틸페닐)설포닐]-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 18, tert-부틸 {2-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
Cpd 19, tert-부틸 3-(4-클로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트;
Cpd 20, 3-(4-클로로페닐)-5-(메틸설포닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 21, 3-(4-클로로페닐)-5-(트라이플루오로아세틸)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 22, tert-부틸 {2-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
Cpd 23, 3-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]벤조니트릴;
Cpd 24, 메틸 4-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]벤조에이트;
Cpd 25, 4-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]벤조니트릴;
Cpd 26, 4-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드;
Cpd 27, 2-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]퀴놀린;
Cpd 28, tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트;
Cpd 29, tert-부틸 {2-[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
Cpd 30, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 31, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 32, 3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필설포닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 33, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
Cpd 34, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복스아미드;
Cpd 35, 3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 36, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 37, 3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로헥실설포닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 38, 2-(2-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}에틸)-1H-아이소인돌-1,3(2H)-다이온;
Cpd 39, 5-(벤질설포닐)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 40, 3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로펜틸설포닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 41, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸부틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 42, 1-(2-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}에틸)피롤리딘-2,5-다이온;
Cpd 43, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(2-페녹시에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 44, N-(2-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}에틸)메탄설폰아미드;
Cpd 45, N-(2-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}에틸)프로판-2-설폰아미드;
Cpd 46, N'-(2-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}에틸)-N,N-다이메틸설파미드;
Cpd 47, 메틸 3-{[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}프로파노에이트;
Cpd 48, 3-(4-클로로페닐)-5-[(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐]-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 49, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에톡시페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 50, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 51, 3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로펜틸설포닐)-2-(2-에톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 52, 3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로헥실설포닐)-2-(2-에톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 53, 5-(벤질설포닐)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-에톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 54, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에톡시페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
Cpd 55, 5-(아제판-1-일설포닐)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 56, 3-(4-클로로페닐)-N,N-다이에틸-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
Cpd 57, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 58, 메틸 1-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}피페리딘-4-카르복실레이트;
Cpd 59, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(모르폴린-4-일설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 60, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 61, 3-(4-클로로페닐)-5-{[(2S,6S)-2,6-다이메틸모르폴린-4-일]설포닐}-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 62, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피페리딘-1-일설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 63, 3-(4-클로로페닐)-N,N-다이메틸-2-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
Cpd 64, 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 65, 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3-(4-클로로페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
Cpd 66, 3-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 67, 3-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 68, 3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로헥실설포닐)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 69, 3-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
Cpd 70, 3-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 71, 3-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 72, 3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로헥실설포닐)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 73, 3-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 74, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 75, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 76, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5-[(1-메틸부틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 77, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 78, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 79, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 80, 3-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 81, 2-(1,3-벤조다이옥솔-4-일)-3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 82, 2-(1,3-벤조다이옥솔-4-일)-3-(4-클로로페닐)-5-[(2-메틸프로필)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 83, 2-(1,3-벤조다이옥솔-4-일)-3-(4-클로로페닐)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 84, 3-(4-클로로페닐)-2-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 85, 3-(4-클로로페닐)-2-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일)-5-[(2-메틸프로필)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 86, 3-(4-클로로페닐)-2-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸
Cpd 87, 3-(4-클로로페닐)-5-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)설포닐]-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 88, 2-[3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일]-N,N-다이메틸아닐린;
Cpd 89, 2-[3-(4-클로로페닐)-5-(에틸설포닐)-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일]-N,N-다이메틸아닐린;
Cpd 90, 3-(4-클로로페닐)-N,N-다이메틸-2-[2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
Cpd 91, 2-(2-tert-부톡시페닐)-3-(4-클로로페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
Cpd 92, 3-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 93, 3-{2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}퀴놀린;
Cpd 94, 2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 95, 3-(4-클로로페닐)-2-[2-(2,2-다이플루오로에톡시)페닐]-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
Cpd 96, 2-(2-메톡시페닐)-3-[6-(1-메틸에톡시)피리딘-3-일]-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
Cpd 97, 2-(2-메톡시페닐)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
의약에서의 용도의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 그러나, 다른 염이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 상기 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 더욱이, 화학식 (I)의 화합물이 산성 부분을 지니는 경우, 이의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 사차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 이염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트(엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산(sebaic acid), 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하는 염기를 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드러그는 요구되는 화합물로 생체 내에서 쉽게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 또는 예방 방법의 실시 양태에서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물을 사용한, 또는 구체적으로 개시되지 않을 수 있으나 환자에 투여한 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물을 사용한, 기술된 다양한 질환, 상태, 증후군 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본 명세서에 사용되는 용어 "화합물"이 화학식 (I)의 용매화된 화합물을 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다.
본 발명의 소정 실시 형태에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물이 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의하여 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나 기본적으로 이것으로 이루어진 약제학적 조성물을 포함한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-)-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (-)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 약제학적 조성물을 포함한 조성물로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (+)-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (+)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다.
본 발명의 다양한 실시 형태의 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 대상 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 실시 형태의 화합물(이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물 포함)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 통상적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약제학적 또는 수의학적 진료와 관련하여 선택된 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명의 실시 형태의 약제학적 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 및 그 조합과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 고형 경구 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 필요에 따라, 한번에 적어도 하나의 제형으로 투여될 수 있다. 화합물을 서방형 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며; 이들은 각각 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 흡입(기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 질 좌약(pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제(dusting powder) 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 크림에 혼입될 수 있다. 또한 화학식 (I)의 화합물은 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 베이스를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 연고에 크림을 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체 내(intracavernosally), 정맥 내, 근육 내, 피하, 피내 또는 경막 내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적적한 담체, 적절한 부형제, 및 적절한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로서, 활성 성분으로서 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구 제제는 또한 주요 부위의 흡수 및 분해를 조절하기 위해 임의로 당과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 담체, 부형제 및 희석제는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 기타 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 가용화제 및 방부제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인(70 ㎏) 인간에서 1일 약 1 내지 약 4회의 요법으로, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 구체적으로는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위; 또는, 더욱 구체적으로는, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함하지만; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 치료할 질환, 증후군, 상태, 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
경구 투여에 있어서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 약 0.01, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 및 약 500 밀리그램의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회 및 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는, 화학식 (I)의 화합물의 최적 용량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가, 및 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 진행 정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 수준 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 (I)의 화합물의 사용이 그를 필요로 하는 대상에 필요할 때에는 언제나, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 상술한 조성물 및 투여 요법으로 투여될 수 있거나, 당업계에서 확립된 조성물 및 투여 요법에 의해 투여될 수 있다.
N형 칼슘 채널 차단제로서, 화학식 (I)의 화합물은 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 N형 칼슘 채널의 조절에 의해 영향을 받는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에서 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이러한 단계로 이루어진다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 염증성 통증 또는 신경병증성 통증과 같은 통증, 또는 이러한 통증을 일으키는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
일반적인 합성 방법
대표적인 본 발명의 화합물은 후술되는 하기 반응 도식 및 실시예에 예시된 후술되는 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응 도식은 실례이기 때문에, 본 발명은 반응 도식에 기재된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 반응 도식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 물질은 시판 중이거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다. 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
반응 도식 A는 화학식 (I)-A 및 중간체 A9 (여기서 Q, R1, R2 및 R3는 본 명세서에 정의된 바와 같고, G는 t-부톡시카르보닐기임)의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 A
화합물 A1는 시판되거나 과학 문헌에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 A1는 수소화나트륨 등의 강염기의 존재 하에 프로파르길 브로마이드로 알킬화하여, 화합물 A3을 얻을 수 있다. 화합물 A3은 팔라듐 촉매, 적절한 리간드, 요오드화구리 등의 적절한 커플링 시약의 존재 하에, 그리고 트라이에틸아민 등의 삼차 아민 염기의 존재하에 화학식 A4(여기서 Q는 본 명세서에 정의된 바와 같음)의 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드와 크로스 커플링하여, 화학식 A5의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 A5의 화합물은 EDC 및 HOBt 등의 적절한 아미드계 커플링 시약의 존재 하에 화학식 A6의 치환된 하이드라진과 또는 DCC와 커플링하여, 화학식 A7의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 A7의 화합물을 트라이페닐포스핀 및 사염화탄소로, 또는 POCl3로 처리하여 화학식 A8의 화합물을 얻고, 이를 트라이에틸아민 등의 삼차 아민 염기의 존재 하에, 약 100℃로 가열할 시, 화학식 (I)-A의 화합물을 얻는다. 트라이플루오로아세트산 등의 강산, 또는 염산 등의 무기산으로 처리에 의해 화학식 (I)-A의 화합물의 Boc 작용기를 제거하여, 화학식 A9의 중간체 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 B는 화학식 (I)-B (여기서, Q, R1, R2 및 R3는 명세서에 정의된 바와 같고, G는 설포닐기이며, RB는 C1-6알킬, C6-10아릴(C1-4)알킬, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 트라이플루오로메틸, C3-7사이클로알킬, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이(C1-4알킬)아미노, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬 및 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 본 발명에서 정의된 바와 같은 치환기임)의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 B
화학식 A9의 화합물을 트라이에틸아민 등의 유기 아민 염기의 존재 하에 RB-치환된 설포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 (I)-B의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 C는 화학식 (I)-C (여기서 Q, R1, R2 및 R3는 본 명세서에 정의된 바와 같고, G는 카르보닐기이며, RC 는 메톡시메틸, 트라이플루오로메틸, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬, C1-4알콕시카르보닐아미노메틸, C1-4알킬설포닐아미노메틸, C1-4알콕시, 다이(C1-4알킬)아미노 및 피리디닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 본 발명에서 정의된 바와 같은 치환기임)의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 C
화학식 A9의 화합물은 폴리스티렌 지지된(polystyrene-supported) CDI 등의 적절한 아미드계 커플링제의 존재 하에 그리고 HOBt 등의 커플링 활성화제의 존재 하에 화학식 C1의 RC-치환된 카르복실산과 커플링하여, 화학식 (I)-C의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 D는 화학식 (I)-D (여기서, Q, R1, R2 및 R3는 본 명세서에 정의된 바와 같고, G는 본 발명의 G에 의해 정의된 바와 같이, 헤테로아릴 또는 아릴 고리(ArD)임)의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 D
화학식 A9의 화합물은 팔라듐(II) 등의 전이 금속 촉매, 적절한 리간드 및 칼륨 또는 탄산 세슘 등의 무기 염기의 존재 하에 아릴 또는 화학식 D1의 헤테로아릴(ArD) 요오다이드와 커플링하여 화학식 (I)-D의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 E는 화학식 (I)-E (여기서, Q, R1, R2 및 R3 그리고 G는 본 명세서에 정의된 바와 같음)의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 E
화합물 A3는 브롬 등의 브롬화제의 존재 하에 브롬화되어 화합물 E1을 얻을 수 있다. 화합물 E1은 반응 도식 A에 기재된 방법을 사용하여 화학식 A6의 화합물과 커플링하여, 화학식 E2의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 E2의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 화학식 E3의 화합물로 전환될 수 있고, 염기의 존재 하에 약 100℃로 가열할 시, 화학식 E3의 화합물은 화학식 E4의 화합물로 고리화될 수 있다. 당업자에 공지된 통상적인 방법에 의한 아미노 탈보호시, 본 발명의 G기는 위의 반응 도식에 기재된 방법 중 하나에 의해 도입되어 화학식 E6의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 E6의 화합물은 팔라듐 (II) 아세트산염 등의 전이 금속 촉매, 적절한 리간드, 탄산나트륨 등의 무기 염기의 존재 하에 화학식 E7의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 크로스 커플링되어 화학식 (I)-E의 화합물을 얻을 수 있다.
구체적인 실시예
실시예 1
A. Ar 분위기 하에 0℃에서 DMF (40 mL) 중의 N-Boc-글리신 용액 (1a) (3.0 g, 17.1 mmol, 1.0 eq)에, 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 2.12 g, 53.1 mmol, 3.5 eq)을 10분 간격으로 2분량(portion)으로 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후에, 버블링을 늦추고 브롬화프로파르길 (1b) (톨루엔 중의 80%, 3.24 mL, 29.1 mmol, 1.7 eq)을 첨가하였다. 회색 용액을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 물을 조심스럽게 첨가하고 용액을 1 N HCl로 pH 3으로 만들었다. 수상을 DCM으로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 30 내지 50% 아세트산에틸/헥산 + 0.1% HOAc으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (80 g)로 정제하여, 화합물1c (3.17 g, 87%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 4.06 - 4.28 (m, 4H), 2.27 (t, J = 2.4 ㎐, 1H), 1.42 ― 1.52 (m, 9H).
B. 실온에서 DMF (30 mL) 중의 화합물 1c (2.83 g, 13.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트라이에틸아민 (30 mL) 이어서 4-클로로-1-요오도벤젠 (1d) (3.49 g, 14.6 mmol, 1.1 eq), (Ph3P)2PdCl2 (467 mg, 0.67 mmol, 0.05 eq) 및 요오드화구리 (253 mg, 1.33 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 용액을 Ar 분위기 하에 두고 80℃로 가열하였다. 2시간 후에, 용액을 농축시키고, DCM에 용해시켜, 연속적으로 1N HCl 및 포화 NaHCO3으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 20 내지 40% 아세트산에틸/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (150 g)로 정제하여, 화합물 1e (2.65 g, 62%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.30 (m, 2H), 4.39 (d, J = 30.8 ㎐, 2H), 4.19 (d, J = 25.5 ㎐, 2H), 1.42 ― 1.52 (m, 9H).
C. 아세토니트릴 (30 mL) 중의 화합물 1e (1.33 g, 4.10 mmol, 1.0 eq)의 용액에 EDCI (1.18 g, 6.15 mmol, 1.5 eq) 및 하이드록시벤조트라이아졸 수화물 (831 mg, 6.15 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 15 분 후에, 2-에틸페닐하이드라진 (1f) (976 mg, 7.17 mmol, 1.75 eq)을 첨가하였다. 1시간 후에, 물과 1N HCl을 첨가하여 수상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 NaHCO3로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 10 대 30 내지 40% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (115 g)로 정제하여, 화합물 1g (1.19 g, 66%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): C24H28ClN3O3에 대한 계산치: 464.2 (M+23); 실측치: 464.0.
D. 아세토니트릴 (75 mL) 중의 화합물 1g (1.19 g, 2.69 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트라이페닐포스핀 (2.11 g, 8.06 mmol, 3.0 eq) 이어서 사염화탄소 (0.78 mL, 8.06 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 2시간 후에, 염수를 첨가하고 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 0 내지 10% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (80 g)로 정제하여, 화합물 1h (718 mg, 58%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.74 (br. s., 1H), 7.37 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 1H), 4.22 - 4.57 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.42 - 1.58 (m, 9H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C24H27Cl2N3O2에 대한 계산치: 482.2 (M+23); 실측치: 481.9.
E. 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물 1h (718 mg, 1.56 mmol, 1.0 eq) 및 트라이에틸아민 (0.87 mL, 6.25 mmol, 4.0 eq)의 용액을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 용액을 냉각시켜, 물을 첨가하고, 수상을 EA로 추출하였다. 유기상을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 0 내지 15% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (40 g)로 정제하여, 화합물 1 (600 mg, 91%)을 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 7.17 - 7.28 (m, 4H), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 4.54 - 4.68 (m, 4H), 2.30 - 2.40 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.6 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C24H26ClN3O2에 대한 계산치: 424.2 (M+1); 실측치: 424.0
F. DCM (20 mL) 중의 화합물 1 (600 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 2시간 후에, 용액을 농축시켰다. DCM을 첨가하고, 용액을 NaHCO3로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜 화합물 1i (396 mg, 86%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 4H), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.38 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 0.98 - 1.04 (m, 3H). ESI-MS (m/z): C19H18ClN3에 대한 계산치: 324.1 (M+1); 실측치: 324.2.
실시예 1에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여 하기 화합물을 제조하였다:
Cpd 19: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.55 (ddd, J = 10.0, 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 6.98 - 7.06 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 1.53 (d, J = 2.0 ㎐, 9H). ESI-MS (m/z): C23H21ClF3N3O3에 대한 계산치: 480.1 (M+1); 실측치: 480.1.
Cpd 28: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.34 - 7.43 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 6.7 ㎐, 2H), 7.01 - 7.09 (m, 3H), 6.88 - 6.94 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.56 (d, J = 9.6 ㎐, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). ESI-MS (m/z): C23H24ClN3O3에 대한 계산치: 426.2 (M+1); 실측치: 426.2.
실시예 2
DCM (1.5 mL) 중의 화합물 1i (18.5 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)의 용액에 메탄설포닐클로라이드 (6.7 μL, 0.09 mmol, 1.5 eq) 및 트라이에틸아민 (15.9 μL, 0.12 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 1시간 후에, DCM을 첨가하고 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 20 내지 40% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (8 g)로 정제하여, 화합물 2 (12.8 mg, 56%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.17 - 7.30 (m, 4H), 6.93 - 6.99 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.35 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.02 (t, J = 7.6 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C20H20ClN3O2S에 대한 계산치: 402.1 (M+1); 실측치: 402.1.
실시예 2에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여 하기 화합물을 제조하였다:
Cpd 3: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.35 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 4H), 6.92 - 6.98 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.35 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.03 (t, J = 7.6 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C20H17ClF3N3O2S에 대한 계산치: 456.1 (M+1); 실측치: 456.1.
Cpd 15: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.84 (dd, J = 5.8, 3.8 ㎐, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 5.6, 3.5 ㎐, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 6.93 - 7.00 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.64 (t, J = 1.5 ㎐, 2H), 2.98 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C19H15ClF3N3O2S에 대한 계산치: 442.1 (M+1); 실측치: 442.1.
Cpd 16: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.83 (dd, J = 5.6, 3.8 ㎐, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 5.4, 3.7 ㎐, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.93 - 6.99 (m, 2H), 4.75 (br. s., 2H), 4.70 (s, 2H), 3.40 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C21H19ClF3N3O2S에 대한 계산치: 470.1 (M+1); 실측치: 470.1.
Cpd 17: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.75 - 7.85 (m, 3H), 7.53 - 7.63 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C25H19ClF3N3O2S에 대한 계산치: 518.1 (M+1); 실측치: 518.1.
Cpd 20: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.54 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.48 (td, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 4.65 (d, J = 4.8 ㎐, 4H), 2.97 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C19H15ClF3N3O3S에 대한 계산치: 458.1 (M+1); 실측치: 458.1.
Cpd 30: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.58 - 4.72 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C19H18ClN3O3S에 대한 계산치: 404.1 (M+1); 실측치: 404.1.
Cpd 31: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.35 - 7.44 (m, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 6.99 - 7.09 (m, 3H), 6.88 - 6.95 (m, 1H), 4.63 - 4.79 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C21H22ClN3O3S에 대한 계산치: 432.1 (M+1); 실측치: 432.1.
Cpd 32: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 4.64 - 4.77 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.42 - 2.51 (m, 1H), 1.26 - 1.32 (m, 2H), 0.99 - 1.06 (m, 2H). ESI-MS (m/z): C21H20ClN3O3S에 대한 계산치: 430.1 (M+1); 실측치: 430.1.
Cpd 33: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 7.08 (m, 3H), 6.89 - 6.94 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.90 (s, 6H). ESI-MS (m/z): C20H21ClN4O3S에 대한 계산치: 433.1 (M+1); 실측치: 433.1.
Cpd 35: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.55 (dd, J = 7.6, 1.8 ㎐, 1H), 7.48 (td, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.33 (m, 3H), 6.96 - 7.03 (m, 2H), 4.71 (d, J = 10.6 ㎐, 4H), 3.39 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C21H19ClF3N3O3S에 대한 계산치: 486.1 (M+1); 실측치: 486.1.
Cpd 36: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 6.99 - 7.09 (m, 3H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 4.62 - 4.81 (m, 4H), 3.88 (q, J = 9.3 ㎐, 2H), 3.53 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C20H17ClF3N3O3S에 대한 계산치: 472.1 (M+1); 실측치: 472.1.
Cpd 37: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.35 - 7.44 (m, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 3H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 4.61 - 4.79 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.04 - 3.16 (m, 1H), 2.17 - 2.27 (m, 2H), 1.91 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 1.59 - 1.76 (m, 3H), 1.17 - 1.37 (m, 3H). ESI-MS (m/z): C24H26ClN3O3S에 대한 계산치: 472.1 (M+1); 실측치: 472.1.
Cpd 38: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.82 - 7.89 (m, 2H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 7.35 - 7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 6.98 - 7.09 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.60 - 4.76 (m, 4H), 4.23 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.47 - 3.57 (m, 5H). ESI-MS (m/z): C28H23ClN4O5S에 대한 계산치: 563.1 (M+1); 실측치: 563.1.
Cpd 39: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.30 - 7.44 (m, 7H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 6.89 - 6.95 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (s, 4H), 3.54 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C25H22ClN3O3S에 대한 계산치: 480.1 (M+1); 실측치: 480.1.
Cpd 40:1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 3H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 4.65 - 4.77 (m, 4H), 3.59 - 3.70 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.98 - 2.20 (m, 4H), 1.78 - 1.91 (m, 2H), 1.59 - 1.73 (m, 2H). ESI-MS (m/z): C23H24ClN3O3S에 대한 계산치: 458.1 (M+1); 실측치: 458.1.
Cpd 41: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 7.08 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 8.7, 1.1 ㎐, 1H), 4.64 - 4.78 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.21 (td, J = 6.7, 3.5 ㎐, 1H), 1.96 - 2.08 (m, 1H), 1.49 - 1.69 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.32 - 1.41 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C23H26ClN3O3S에 대한 계산치: 460.1 (M+1); 실측치: 460.1.
Cpd 42: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.01 - 7.08 (m, 3H), 6.89 - 6.94 (m, 1H), 4.60 - 4.75 (m, 4H), 4.04 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.73 (s, 4H). ESI-MS (m/z): C24H23ClN4O5S에 대한 계산치: 515.1 (M+1); 실측치: 515.1.
Cpd 43: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 4H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 6.88 - 6.97 (m, 4H), 6.71 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 4.68 (d, J = 12.6 ㎐, 4H), 4.44 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.62 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.56 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C26H24ClN3O4S에 대한 계산치: 510.1 (M+1); 실측치: 510.1.
Cpd 44: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.19 - 5.28 (m, 1H), 4.61 - 4.75 (m, 4H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 6.6, 4.8 ㎐, 2H), 3.01 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C21H23ClN4O5S2에 대한 계산치: 511.1 (M+1); 실측치: 511.1.
Cpd 45: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.68 (d, J = 11.9 ㎐, 4H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 6.6, 4.8 ㎐, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C23H27ClN4O5S2에 대한 계산치: 539.1 (M+1); 실측치: 539.1.
Cpd 46: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.06 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.62 - 4.73 (m, 4H), 3.58 - 3.66 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 6.6, 4.8 ㎐, 2H), 2.83 (s, 6H). ESI-MS (m/z): C22H26ClN5O5S2에 대한 계산치: 540.1 (M+1); 실측치: 540.1.
Cpd 47: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.54 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.48 (td, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 4.66 (d, J = 4.5 ㎐, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.91 (t, J = 7.3 ㎐, 2H). ESI-MS (m/z): C22H19ClF3N3O5S에 대한 계산치: 530.1 (M+1); 실측치: 530.1.
Cpd 48: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.49 (td, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 3H), 6.96 - 7.02 (m, 2H), 4.65 - 4.79 (m, 4H), 4.02 - 4.16 (m, 1H), 3.47 (d, J = 9.1 ㎐, 2H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 3.16 (dt, J = 13.4, 8.0 ㎐, 1H), 2.60 - 2.76 (m, 2H). ESI-MS (m/z): C22H19ClF3N3O5S2에 대한 계산치: 562.0 (M+1); 실측치: 562.0.
Cpd 49: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.47 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.63 (br. s., 4H), 3.75 (br. s., 2H), 2.96 (s, 3H), 1.01 (t, J = 6.9 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C20H20ClN3O3S에 대한 계산치: 418.1 (M+1); 실측치: 418.1.
Cpd 50: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.47 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 6.84 - 6.89 (m, 1H), 4.69 (br. s., 4H), 3.75 (br. s., 2H), 3.39 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.02 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C22H24ClN3O3S에 대한 계산치: 446.1 (M+1); 실측치: 446.1.
Cpd 51: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.47 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.37 (td, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.01 - 7.09 (m, 3H), 6.83 - 6.90 (m, 1H), 4.68 (br. s., 4H), 3.59 - 3.91 (m, 3H), 1.99 - 2.21 (m, 4H), 1.78 - 1.92 (m, 2H), 1.59 - 1.71 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.9 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C24H26ClN3O3S에 대한 계산치: 472.1 (M+1); 실측치: 472.1.
Cpd 52: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.47 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.37 (td, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 6.84 - 6.89 (m, 1H), 4.54 - 4.91 (m, 4H), 3.74 (br. s., 2H), 3.11 (tt, J = 12.1, 3.4 ㎐, 1H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 1.91 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 1.59 - 1.76 (m, 3H), 1.15 - 1.38 (m, 3H), 1.01 (t, J = 6.9 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C25H28ClN3O3S에 대한 계산치: 486.2 (M+1); 실측치: 486.2.
Cpd 53: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.46 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.29 - 7.42 (m, 6H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (td, J = 7.6, 1.1 ㎐, 1H), 6.90 - 6.97 (m, 2H), 6.84 - 6.90 (m, 1H), 4.23 - 4.56 (m, 6H), 3.76 (br. s., 2H), 1.04 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C26H24ClN3O3S에 대한 계산치: 494.1 (M+1); 실측치: 494.1.
Cpd 54: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.47 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.01 - 7.09 (m, 3H), 6.84 - 6.89 (m, 1H), 4.59 (br. s., 4H), 3.74 (br. s., 2H), 2.90 (s, 6H), 1.02 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C21H23ClN4O3S에 대한 계산치: 447.1 (M+1); 실측치: 447.1.
Cpd 55: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 3H), 6.88 - 6.94 (m, 1H), 4.48 - 4.65 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 4H), 1.72 - 1.83 (m, 4H), 1.62 - 1.70 (m, 4H). ESI-MS (m/z): C24H27ClN4O3S에 대한 계산치: 487.2 (M+1); 실측치: 487.2.
Cpd 56: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 8.7, 1.1 ㎐, 1H), 4.49 - 4.65 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.35 (q, J = 7.2 ㎐, 4H), 1.23 (t, J = 7.2 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C22H25ClN4O3S에 대한 계산치: 461.1 (M+1); 실측치: 461.1.
Cpd 57: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 3H), 6.89 - 6.94 (m, 1H), 4.52 - 4.68 (m, 4H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.78 - 2.90 (m, 2H), 1.68 - 1.77 (m, 2H), 1.43 - 1.57 (m, 1H), 1.20 - 1.34 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C24H27ClN4O3S에 대한 계산치: 487.2 (M+1); 실측치: 487.2.
Cpd 58: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 7.08 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 8.7, 1.1 ㎐, 1H), 4.54 - 4.68 (m, 4H), 3.67 - 3.77 (m, 5H), 3.53 (s, 3H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 2.41 - 2.51 (m, 1H), 1.97 - 2.06 (m, 2H), 1.75 - 1.88 (m, 2H). ESI-MS (m/z): C25H27ClN4O5S에 대한 계산치: 531.1 (M+1); 실측치: 531.1.
Cpd 59: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.57 - 4.72 (m, 4H), 3.73 - 3.80 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.27 - 3.35 (m, 4H). ESI-MS (m/z): C22H23ClN4O4S에 대한 계산치: 475.1 (M+1); 실측치: 475.1.
Cpd 60: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 7.08 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 8.7, 1.1 ㎐, 1H), 4.52 - 4.70 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.36 - 3.43 (m, 4H), 1.91 - 1.99 (m, 4H). ESI-MS (m/z): C22H23ClN4O3S에 대한 계산치: 459.1 (M+1); 실측치: 459.1.
Cpd 61: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.53 - 4.70 (m, 4H), 3.70 (ddd, J = 10.4, 6.3, 2.3 ㎐, 2H), 3.50 - 3.58 (m, 5H), 2.60 (dd, J = 12.1, 10.6 ㎐, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C24H27ClN4O4S에 대한 계산치: 503.2 (M+1); 실측치: 503.2.
Cpd 62: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 7.08 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 8.7, 1.1 ㎐, 1H), 4.53 - 4.69 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.24 - 3.33 (m, 4H), 1.52 - 1.71 (m, 6H). ESI-MS (m/z): C23H25ClN4O3S에 대한 계산치: 473.1 (M+1); 실측치: 473.1.
Cpd 63: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.51 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.35 (td, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.01 - 7.08 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.59 (br. s., 4H), 4.28 (dt, J = 12.1, 6.1 ㎐, 1H), 2.91 (s, 6H), 0.67 - 1.17 (m, 6H). ESI-MS (m/z): C22H25ClN4O3S에 대한 계산치: 461.1 (M+1); 실측치: 461.1.
Cpd 87: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.34 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 6.97 - 7.07 (m, 3H), 6.87 - 6.93 (m, 1H), 4.54 - 4.66 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C23H21ClN4O4S에 대한 계산치: 485.1 (M+1); 실측치: 485.1.
Cpd 88: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (td, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.3 ㎐, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 4.72 - 4.92 (m, 2H), 4.62 (d, J = 11.9 ㎐, 2H), 3.39 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.45 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C22H25ClN4O2S에 대한 계산치: 445.1 (M+1); 실측치: 445.1.
Cpd 89: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.40 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 6.99 - 7.06 (m, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 4.68 - 4.86 (m, 2H), 4.52 - 4.65 (m, 2H), 3.15 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7.5 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C21H23ClN4O2S에 대한 계산치: 431.1 (M+1); 실측치: 431.1.
Cpd 90: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.52 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.43 (td, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 6.98 - 7.04 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.54 - 4.69 (m, 4H), 4.05 (q, J = 8.2 ㎐, 2H), 2.91 (s, 6H). ESI-MS (m/z): C21H20ClF3N4O3S에 대한 계산치: 501.1 (M+1); 실측치: 501.1.
Cpd 91: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.58 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.33 (td, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 3H), 6.97 - 7.03 (m, 3H), 4.59 (br. s., 4H), 2.90 (s, 6H), 0.97 - 1.04 (m, 9H). ESI-MS (m/z): C23H27ClN4O3S에 대한 계산치: 475.2 (M+1); 실측치: 475.2.
Cpd 95: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.49 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (td, J = 7.6, 1.1 ㎐, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.50 - 5.81 (m, 1H), 4.55 - 4.68 (m, 4H), 3.89 (br. s., 2H), 2.91 (s, 6H). ESI-MS (m/z): C21H21ClF2N4O3S에 대한 계산치: 483.1 (M+1); 실측치: 483.1.
실시예 3
DCM (1.5 mL) 중의 화합물 1i (18.5 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)의 용액에 니코티노일 클라로이드-HCl (15.2 mg, 0.09 mmol, 1.5 eq) 및 트라이에틸아민 (23.8 μL, 0.18 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 1시간 후에, DCM을 첨가하고, 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 1 내지 3% MeOH/DCM으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (8 g)로 정제하여, 화합물 4 (12.2 mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.89 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.74 (dd, J = 4.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.89 - 7.97 (m, 1H), 7.31 - 7.48 (m, 3H), 7.13 - 7.30 (m, 4H), 6.97 - 7.06 (m, 1H), 6.85 - 6.94 (m, 1H), 4.99 (d, J = 24.0 ㎐, 2H), 4.73 (d, J = 10.6 ㎐, 2H), 2.29 - 2.41 (m, 2H), 1.02 (td, J = 7.6, 3.0 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C25H21ClN4O에 대한 계산치: 429.1 (M+1); 실측치: 429.1.
실시예 4
DMF (0.33 mL) 중의 2-푸로산 (7 mg, 0.06 mmol, 1.5 eq) 및 HOBt (9 mg, 0.07 mmol, 1.7 eq)의 용액에 폴리스티렌 지지된(PS)-카르보다이이미드 (64 mg, 1.25 mmol/g, 0.08 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 10분 후, DCM 중의 (1 mL) 화합물 1i (13 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 1.5시간 후에, 매크로다공성(macroporous:MP)-카르보네이트 수지 (65 mg)를 첨가하였다. 1.5시간 후에, 수지를 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세정하여, 여과액을 농축시켰다. 25 내지 45% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (8 g)로 정제하여, 화합물 8 (12.5 mg, 75%)을 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.57 - 7.64 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 5H), 6.98 - 7.06 (m, 2H), 6.53 - 6.59 (m, 1H), 5.19 (d, J = 20.5 ㎐, 2H), 4.89 - 5.02 (m, 2H), 2.38 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 0.98 - 1.08 (m, 3H). ESI-MS (m/z): C24H20ClN3O2에 대한 계산치: 418.1 (M+1); 실측치: 418.1.
실시예 4에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Cpd 5: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.72 - 8.83 (m, 2H), 7.37 - 7.50 (m, 3H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.14 - 7.30 (m, 4H), 6.97 - 7.04 (m, 1H), 6.86 - 6.92 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.65 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 2.29 - 2.41 (m, 2H), 1.02 (td, J = 7.6, 2.8 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C25H21ClN4O에 대한 계산치: 429.1 (M+1); 실측치: 429.1.
Cpd 6: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 5H), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 4.98 (d, J = 19.2 ㎐, 2H), 4.87 (d, J = 23.0 ㎐, 2H), 2.35 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.03 (td, J = 7.6, 1.0 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C21H17ClF3N3O에 대한 계산치: 420.1 (M+1); 실측치: 420.1.
Cpd 10: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.37 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 4H), 6.95 - 7.02 (m, 2H), 4.83 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.75 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 4.17 - 4.22 (m, 2H), 3.49 - 3.55 (m, 3H), 2.35 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.02 (td, J = 7.6, 1.3 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C22H22ClN3O2에 대한 계산치: 396.1 (M+1); 실측치: 396.1.
Cpd 11: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 5.53 (br. s., 1H), 4.66 - 4.84 (m, 4H), 4.05 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 2.35 (q, J = 7.7 ㎐, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.6 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C26H29ClN4O3에 대한 계산치: 481.2 (M+1); 실측치: 481.2.
Cpd 12: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.18 - 7.31 (m, 4H), 6.94 - 7.02 (m, 2H), 5.50 (q, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.66 - 4.86 (m, 4H), 4.07 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.05 (d, J = 2.5 ㎐, 3H), 2.35 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.02 (t, J = 7.6 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C22H23ClN4O3S에 대한 계산치: 459.1 (M+1); 실측치: 459.1.
Cpd 18: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.79 - 7.87 (m, 1H), 7.61 (td, J = 4.7, 1.3 ㎐, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 2H), 5.53 (br. s., 1H), 4.66 - 4.83 (m, 4H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). ESI-MS (m/z): C25H24ClF3N4O3에 대한 계산치: 521.2 (M+1); 실측치: 521.2.
Cpd 21: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 3H), 6.98 - 7.05 (m, 2H), 4.97 (d, J = 3.8 ㎐, 2H), 4.85 (d, J = 5.6 ㎐, 2H). ESI-MS (m/z): C20H12ClF6N3O2에 대한 계산치: 476.1 (M+1); 실측치: 476.1.
Cpd 22: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 6.97 - 7.04 (m, 2H), 5.52 (br. s., 1H), 4.66 - 4.79 (m, 4H), 4.04 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 1.47 (s, 9H). ESI-MS (m/z): C25H24ClF3N4O4에 대한 계산치: 537.2 (M+1); 실측치: 537.2.
Cpd 29: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 8.1, 5.3 ㎐, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.65 - 4.81 (m, 4H), 4.00 - 4.07 (m, 2H), 3.53 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 1.47 (s, 9H). ESI-MS (m/z): C25H27ClN4O4에 대한 계산치: 483.2 (M+1); 실측치: 483.2.
Cpd 34: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.93 (s, 6H). ESI-MS (m/z): C21H21ClN4O2에 대한 계산치: 397.1 (M+1); 실측치: 397.1.
실시예 5
A. 화합물 5a를 실시예 1의 화합물 1i의 합성에 대하여 기재된 절차에 따라, 단계 C에서 2-에틸페닐하이드라진 (1f) 대신에 2-트라이플루오로메톡시페닐하이드라진을 사용하여 제조하였다.
B. 톨루엔 (1 mL) 중의 화합물 5a (18 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2-클로로-6-요오도퀴놀린 (29 mg, 0.12 mmol, 2 eq), Pd2dba3 (5.5 mg, 0.006 mmol, 0.1 eq), BINAP (11 mg, 0.018 mmol, 0.3 eq) 및 탄산세슘 (78 mg, 0.24 mmol, 4 eq)을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 100℃로 가열하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 15 내지 30% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (8 g)로 정제하여, 화합물 27 (9.0 mg, 28%)을 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.95 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.45 (dq, J = 15.1, 7.7 ㎐, 1H), 7.46 (dq, J = 15.3, 7.7 ㎐, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 5H), 7.06 - 7.14 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 4.70 (d, J = 4.3 ㎐, 4H). ESI-MS (m/z): C27H17Cl2F3N4O에 대한 계산치: 541.1 (M+1); 실측치: 541.1.
실시예 6
A. 0℃에서 H2O (50 mL) 중의 KOH (3.27 g, 58.3 mmol, 7 eq)의 용액에 브롬(1.33 g, 8.32 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 15분 후, 메탄올 (15 mL) 중의 화합물 6a (1.77 g, 8.32 mmol, 1 eq)을 2분에 걸쳐서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진한 HCl로 산성으로 만든 다음에 EA로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 25 내지 50% EA/헥산 + 0.1% HOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (160 g)로 정제하여, 화합물 6b (1207 mg, 47%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 4.00 - 4.32 (m, 4H), 1.35 ― 1.52 (m, 9H).
B. Ar 분위기 하에 실온에서 THF (20 mL) 중의 화합물 6b (1189 mg, 4.07 mmol, 1 eq)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.47 mL, 4.27 mmol, 1.05 eq), 이어서 아이소부틸클로로포르메이트 (0.56 mL, 4.27 mmol, 1.05 eq)를 첨가하였다. 30분 후에, THF (20 mL) 중의 2-메톡시페닐하이드라진-HCl (746 mg, 4.27 mmol, 1.05 eq) 및 N-메틸모르폴린 (0.47 mL, 4.27 mmol, 1.05 eq)의 용액을 (20분 동안 미리교반시킴) 첨가하고 용액을 60분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 및 염수를 연속적으로 첨가하고 수성 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 25 내지 50% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (40 g)로 정제하여, 화합물 6c (1.29 g, 77%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): C17H22BrN3O4에 대한 계산치: 412.1 (M+1); 실측치: 412.1.
C. 실온에서 아세토니트릴 (20 mL) 중의 화합물 6c (1.29 g, 3.14 mmol, 1 eq)의 용액에 사염화탄소 (0.91 mL, 9.41 mmol, 3 eq), 이어서 트라이페닐포스핀 (2.47 g, 9.41 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 2시간 후에, 염수를 첨가하고 수용액을 EA로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 3 내지 8% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (40 g)로 정제하여, 화합물 6d (604 mg, 45%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.17 (br. s., 1H), 7.34 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.81 - 6.98 (m, 3H), 4.33 - 4.51 (m, 2H), 4.02 - 4.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.39 - 1.60 (m, 9H).
D. 톨루엔 (12 mL) 중의 화합물 6d (604 mg, 1.4 mmol, 1 eq) 및 트라이에틸아민 (0.78 mL, 5.6 mmol, 4 eq)의 용액을 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 15 내지 30% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 6e (411 mg, 74%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.43 - 7.50 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.52 (d, J = 1.8 ㎐, 9H). ESI-MS (m/z): C17H20BrN3O3에 대한 계산치: 394.1 (M+1); 실측치: 394.0.
E. 트라이플루오로아세트산 (1 mL) 및 DCM (5 mL) 중의 화합물 6e (411 mg, 1.04 mmol, 1 eq)의 용액을 3시간 동안 교반하여 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시켜, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 화합물 6f (290 mg, 95%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.45 (td, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.97 (br. s., 1H). ESI-MS (m/z): C12H12BrN3O에 대한 계산치: 294.0 (M+1); 실측치: 294.0.
F. 실온에서 DCM (5 mL) 중의 화합물 6f (290 mg, 0.99 mmol, 1 eq)에 다이아이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 2.96 mmol, 3 eq), 이어서 아이소프로필설포닐 클로라이드 (0.22 mL, 1.97 mmol, 2 eq)를 대략 18시간 동안 첨가하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 20 내지 40% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (24 g)로 정제하여, 화합물 6g (281 mg, 71%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.48 (td, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.58 (d, J = 1.5 ㎐, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.37 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C15H18BrN3O3S에 대한 계산치: 400.0 (M+1); 실측치: 400.0.
G. 다이메톡시에탄 (1 mL) 및 2 M 탄산나트륨 (0.25 mL) 중의 화합물 6g (16 mg, 0.04 mmol, 1 eq)의 용액에 2-클로로-5-피리딘보론산 (19 mg, 0.12 mmol, 3 eq), 팔라듐 아세트산염 (1 mg, 0.004 mmol, 0.1 eq) 및 트라이-o-톨릴포스핀 (1.2 mg, 0.004 mmol, 0.1 eq)을 바이알에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물을 첨가하여, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 20 대 40 내지 50% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (8 g)로 정제하여, 화합물 92 (6.5 mg, 36%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.3, 2.5 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.96 - 7.04 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 14.9 ㎐, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.32 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C20H21ClN4O3S에 대한 계산치: 433.1 (M+1); 실측치: 433.1.
Cpd 93: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.67 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.65 - 7.77 (m, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.06 (td, J = 7.6, 1.1 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C24H24N4O3S에 대한 계산치: 449.2 (M+1); 실측치: 449.2.
Cpd 96: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.96 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.5 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.54 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.24 (quin, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.71 (d, J = 14.1 ㎐, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.38 (quin, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.31 (d, J = 6.3 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C23H28N4O4S에 대한 계산치: 457.2 (M+1); 실측치: 457.2.
Cpd 97: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.98 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.71 (d, J = 12.4 ㎐, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.38 (quin, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.45 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C21H24N4O4S에 대한 계산치: 429.2 (M+1); 실측치: 429.2.
실시예 7
A. 메탄올 (60 mL) 중의 5-클로로-2-니트로아니솔 (7a) (2.67 g, 14.2 mmol) 및 5% Pt/C (200 mg)의 현탁액을 수소 기체 분위기 하에 두고 3일간 교반하였다. 현탁액을 규조토를 통해 여과하여, 농축시켰다. 15 내지 30% EA/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (40 g)로 정제하여, 화합물 7b (1.69 g, 76%)를 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 6.70 - 6.83 (m, 2H), 6.58 - 6.64 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (br. s., 2H). ESI-MS (m/z): C7H8ClNO에 대한 계산치: 158.0 (M+1); 실측치: 158.0.
B. 0℃에서 진한 HCl (25 mL) 및 아세트산 (10 mL) 중의 화합물 7b (1.69 g, 10.7 mmol, 1 eq)의 현탁액에 수중 (10 mL)의 아질산나트륨 (740 mg, 10.7 mmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 현탁액을 1.5시간 동안 60℃로 가온시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (25 mL) 중의 SnCl2 (5.32 g, 23.6 mmol, 2.2 eq)의 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 침전물을 여과에 의해 수집하여 화합물 7c (2.06 g, 93%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.94 (br. s., 2H), 7.72 (br. s., 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
실시예 7에서 상기한 절차에 따라, 그리고 적절한 시약, 출발 물질 및 당업자에게 알려진 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물에 대한 중간체를 제조하였다:
Cpd 7d: 1H NMR (유리 염기, 클로로포름-d) δ: 6.89 (dd, J = 8.7, 5.7 ㎐, 1H), 6.60 - 6.69 (m, 1H), 6.52 - 6.60 (m, 1H), 3.0 ― 5.0 (brd. s, 3 H), 3.82 (s, 3H).
Cpd 7e: 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (br. s., 2H), 7.36 (br. s., 1H), 6.88 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.80 - 6.84 (m, 1H), 6.69 - 6.75 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Cpd 7f: 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.96 (br. s., 2H), 7.82 (br. s., 1H), 7.16 (t, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 13.1, 2.8 ㎐, 1H), 6.79 (dt, J = 8.8, 1.4 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H).
Cpd 7g: 1H NMR (유리 염기, 클로로포름-d) δ: 6.78 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.40 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.89 (s, 2H).
Cpd 7h: 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.97 (br. s., 2H), 7.75 (br. s., 1H), 6.90 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 1H), 4.58 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 3.19 (t, J = 8.8 ㎐, 2H).
본 발명의 하기 화합물을 실시예 7 및, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 제조된 중간체를 사용하여 제조하였다.
Cpd 64: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.34 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 6.99 - 7.07 (m, 3H), 6.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.70 (d, J = 12.9 ㎐, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C21H21Cl2N3O3S에 대한 계산치: 466.1 (M+1); 실측치: 466.1.
Cpd 65: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.34 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 3H), 6.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.58 (s, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.90 (s, 6H). ESI-MS (m/z): C20H20Cl2N4O3S에 대한 계산치: 467.1 (M+1); 실측치: 467.1.
Cpd 67: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 2H), 6.74 - 6.81 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.40 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C22H24ClN3O3S에 대한 계산치: 446.1 (M+1); 실측치: 446.1.
Cpd 68: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 6.75 ― 6.80 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.05 - 3.17 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 1.60 - 1.77 (m, 3H), 1.19 - 1.38 (m, 4H). ESI-MS (m/z): C25H28ClN3O3S에 대한 계산치: 486.2 (M+1); 실측치: 486.2.
Cpd 69: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 6.94 - 7.01 (m, 2H), 6.74 - 6.80 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 1.96 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C21H23ClN4O3S에 대한 계산치: 447.1 (M+1); 실측치: 447.1.
Cpd 70: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 (dd, J = 8.6, 6.1 ㎐, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.00 - 7.06 (m, 2H), 6.76 (td, J = 8.2, 2.5 ㎐, 1H), 6.65 (dd, J = 10.2, 2.7 ㎐, 1H), 4.56 - 4.72 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C19H17ClFN3O3S에 대한 계산치: 422.1 (M+1); 실측치: 422.1.
Cpd 71: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 (dd, J = 8.8, 6.1 ㎐, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 6.98 - 7.06 (m, 2H), 6.75 (td, J = 8.2, 2.8 ㎐, 1H), 6.65 (dd, J = 10.2, 2.7 ㎐, 1H), 4.61 - 4.80 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (quin, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C21H21ClFN3O3S에 대한 계산치: 450.1 (M+1); 실측치: 450.1.
Cpd 72: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 (dd, J = 8.6, 6.1 ㎐, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.75 (td, J = 8.2, 2.5 ㎐, 1H), 6.65 (dd, J = 10.4, 2.5 ㎐, 1H), 4.59 - 4.80 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.04 - 3.16 (m, 1H), 2.22 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 1.91 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 1.60 - 1.77 (m, 3H), 1.15 - 1.37 (m, 3H). ESI-MS (m/z): C24H25ClFN3O3S에 대한 계산치: 490.1 (M+1); 실측치: 490.1.
Cpd 73: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.36 (dd, J = 8.6, 6.1 ㎐, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.71 - 6.78 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 10.1, 2.5 ㎐, 1H), 4.50 - 4.69 (m, 4H), 3.75 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.78 - 2.90 (m, 2H), 1.67 - 1.77 (m, 2H), 1.42 - 1.55 (m, 1H), 1.27 (qd, J = 12.3, 4.0 ㎐, 2H), 0.97 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C24H26ClFN4O3S에 대한 계산치: 505.1 (M+1); 실측치: 505.1.
Cpd 74: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.21 - 7.26 (m, 3H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.55 - 4.71 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C20H20ClN3O3S에 대한 계산치: 418.1 (M+1); 실측치: 418.1.
Cpd 75: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.24 (dd, J = 8.2, 5.9 ㎐, 3H), 7.03 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.61 - 4.80 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.38 (dt, J = 13.7, 6.9 ㎐, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C22H24ClN3O3S에 대한 계산치: 446.1 (M+1); 실측치: 446.1.
Cpd 76: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.20 - 7.26 (m, 3H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.63 - 4.77 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.96 - 2.07 (m, 1H), 1.49 - 1.68 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.31 - 1.40 (m, 1H), 0.93 - 1.00 (m, 3H). ESI-MS (m/z): C24H28ClN3O3S에 대한 계산치: 474.2 (M+1); 실측치: 474.2.
Cpd 77: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.20 - 7.26 (m, 3H), 7.00 - 7.07 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.51 - 4.68 (m, 4H), 3.75 (d, J = 12.4 ㎐, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.78 - 2.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.68 - 1.76 (m, 2H), 1.49 (ddd, J = 14.3, 7.2, 3.5 ㎐, 1H), 1.20 - 1.34 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C25H29ClN4O3S에 대한 계산치: 501.2 (M+1); 실측치: 501.2.
Cpd 78: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.34 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 6.77 (ddd, J = 8.8, 2.7, 1.1 ㎐, 1H), 6.66 (dd, J = 11.6, 2.8 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 4.8 ㎐, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). ESI-MS (m/z): C19H17ClFN3O3S에 대한 계산치: 422.1 (M+1); 실측치: 422.1.
Cpd 79: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.34 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 8.8, 2.7, 1.1 ㎐, 1H), 6.65 (dd, J = 11.6, 2.5 ㎐, 1H), 4.70 (dd, J = 10.4, 1.5 ㎐, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.38 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C21H21ClFN3O3S에 대한 계산치: 450.1 (M+1); 실측치: 450.1.
Cpd 80: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.34 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 8.8, 2.7, 1.1 ㎐, 1H), 6.65 (dd, J = 11.6, 2.8 ㎐, 1H), 4.59 (dd, J = 9.9, 1.5 ㎐, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 2.78 - 2.91 (m, 2H), 1.67 - 1.78 (m, 2H), 1.42 - 1.55 (m, 1H), 1.20 - 1.34 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C24H26ClFN4O3S에 대한 계산치: 505.1 (M+1); 실측치: 505.1.
Cpd 81: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 6.82 - 6.90 (m, 2H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.70 (d, J = 3.5 ㎐, 4H), 3.37 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C21H20ClN3O4S에 대한 계산치: 446.1 (M+1); 실측치: 446.1.
Cpd 82: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.75 - 6.82 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 6.3, 3.3 ㎐, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.57 (d, J = 1.8 ㎐, 4H), 2.87 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.28 (dt, J = 13.3, 6.8 ㎐, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C22H22ClN3O4S에 대한 계산치: 460.1 (M+1); 실측치: 460.1.
Cpd 83: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.27 - 7.32 (m, 2H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 6.83 - 6.89 (m, 2H), 6.77 - 6.83 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.59 (d, J = 2.8 ㎐, 4H), 3.74 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 2.84 (td, J = 12.2, 2.4 ㎐, 2H), 1.65 - 1.77 (m, 2H), 1.42 - 1.57 (m, 1H), 1.19 - 1.33 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C24H25ClN4O4S에 대한 계산치: 501.1 (M+1); 실측치: 501.1.
Cpd 84: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.19 - 7.33 (m, 3H), 7.02 - 7.16 (m, 3H), 6.84 - 6.94 (m, 1H), 4.70 (d, J = 9.1 ㎐, 4H), 4.44 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 3.31 - 3.46 (m, 1H), 3.23 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C22H22ClN3O3S에 대한 계산치: 444.1 (M+1); 실측치: 444.1.
Cpd 85: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.20 - 7.29 (m, 3H), 7.03 - 7.12 (m, 3H), 6.84 - 6.90 (m, 1H), 4.64 (d, J = 4.8 ㎐, 4H), 4.44 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 3.23 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 2.94 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.35 (dt, J = 13.3, 6.6 ㎐, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). ESI-MS (m/z): C23H24ClN3O3S에 대한 계산치: 458.1 (M+1); 실측치: 458.1.
Cpd 86: 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.19 - 7.29 (m, 3H), 7.02 - 7.13 (m, 3H), 6.83 - 6.91 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.1 ㎐, 4H), 4.44 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 3.74 (d, J = 12.4 ㎐, 2H), 3.23 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 2.83 (td, J = 12.2, 2.4 ㎐, 2H), 1.67 - 1.75 (m, 2H), 1.41 - 1.57 (m, 1H), 1.19 - 1.33 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). ESI-MS (m/z): C25H27ClN4O3S에 대한 계산치: 499.2 (M+1); 실측치: 499.2.
하기에 예시된 표 1의 화합물을 본 명세서에 기재된 반응 도식 및 구체적인 실시예에 따라 제조하였다.
[표 1]
생물학적 실시예
시험관 내 분석
실시예 1
기능 분석: N형 칼슘 채널의 길항작용
N형 칼슘 채널 서브유닛 중 α1B (Cav2.2), β3 및 α2δ서브유닛을 공발현하는 안정한 세포주 (HEK 친세포)를 사용하였다. 이들 세포를 통상 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 100 I.U./mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신, 400 ㎍/mL G418 및 200 ㎍/mL 제오신이 보충된 저농도 글루코스 함유 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 단분자층으로서 성장시켰다 (분할비 = 1:5). 세포를 5% CO2에서 37℃에서 유지시켰다. 화학식 (I)의 화합물을 가능하다면, 순수 화합물로 DMSO 중의 10 mM 스톡으로서 제조하였다. 아니면, 인하우스에서 제공된 5 또는 10 mM DMSO 스톡 용액을 사용하였다.
KCl 탈분극에 대한 칼슘 동원 반응 (calcium mobilization response)을 하마마츠 코퍼레이션(Hamamatsu Corporation; Bridgewater, NJ U.S.A.)의 기능적인 약물 스크리닝 시스템 (Functional Drug Screening System; FDSS)을 이용하여, BD 칼슘 분석 염료 (Calcium Assay Dye; BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, U.S.A.)의 존재하에, 칼슘 매개성 형광 신호 강도를 측정하여 평가하였다.
분석 24시간 전에, 세포를 투명 바닥의 폴리-D-라이신 코팅된 384-웰 플레이트 (BD Biosciences)에 웰당 5,000개의 세포의 밀도로 배양 배지에 씨딩하여, 5% CO2에서 37 ℃에서 하룻밤 동안 성장시켰다. 분석 일에, 성장 배지를 제거하여, 세포에 5% CO2 하에 37 ℃에서 35분간, 이어서 실온에서 25분간 BD 칼슘 분석 염료 (BD Biosciences)를 로딩하였다. FDSS를 이용하여, 세포를 다양한 농도의 대표적인 화학식 (I)의 화합물에 노출시키고, 세포내 칼슘을 3분간의 추가 측정 동안에 50 mM KCl을 첨가하기 5분 전에 측정하였다.
계산 및 공식
대표적인 화학식 (I)의 화합물에 대한 IC50 값을 6-포인트 농도-반응 실험으로부터 측정하였으며, 이는 최대 반응의 50%를 억제하는데 요구되는 상기 화합물의 농도를 나타낸다. 50 mM KCl의 첨가 시에 달성된 최대 형광 강도 (FI)를 FDSS 소프트웨어로부터 엑스포트(export)하고, 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 3.02 (Graph Pad Software Inc., San Diego, CA, U.S.A.)를 사용하여 추가로 분석하였다. 데이터를 50 mM KCl의 존재하에서의 각 조건에 대한 사중(quadruplicate) 웰로부터의 최대 평균 카운트 및 완충액의 존재하에서의 최소 평균 카운트로 정규화하였다. 이론 곡선을 S자형(sigmoidal) 농도-반응 또는 S자형 농도-반응 (가변 기울기)의 비선형 회귀 곡선 적합 분석(nonlinear regression curve-fitting analysis)을 이용하여 생성하고, 그래프패드 프리즘에 의해 결정된 최적 적합(best-fit) 곡선을 갖는 IC50 값을 기록하였다. 얻어진 데이터를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
실시예 2
자동 전기 생리학 분석
세포를 T175 플라스크에서 50% 내지 90% 컨플루언스(confluence)로 증식시켰다. 사용 시에, 세포를 효소에 의해 데타친(Detachin; Genlantis, San Diego, CA USA)으로 처리하여, 원심분리하고, 린스하여, 2-3 × 106개 세포/mL의 농도로 25 mM HEPES (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO U.S.A.)가 보충된 293 SFM II 배지 (Life Technologies, Grand Island, NY U.S.A.)에 재현탁시켰다. 세포를 QPatch-HT (Sophion Biosciences, North Brunswick, NJ U.S.A.)의 자동 세포 제조 스테이션에 첨가하고, 서서히 교반하면서 10 내지 30분간의 회복기 후에, 분석 프로토콜을 개시하였다. 자동 세포 제조 시에, 세포를 수집하고, 원심분리하여, 수크로스로 약 315 m0sm으로 조절된, 132 mM NaCl, 1.8 mM CaCl2, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl2, 10 mM 글루코스, 및 10 mM HEPES (pH = 7.4)를 함유하는 세포외 (EC) 용액에 재현탁시켰다. QPlate를 탈이온수 및 EC 용액으로 약 290 m0sm으로 조절된, 135 mM CsCl, 10 mM EGTA, 4 MgATP, 0.3 NaGTP, 및 20 mM HEPES (pH = 7.2)를 함유하는 세포내 용액으로 프라이밍하였다. 제조된 QPlate 웰에 QPatch-HT의 로봇 피펫으로 세포를 첨가하였다.
안정한 전세포 패치 클램프에서 측정되는 세포에 대해서는, EC 용액을 140 mM TEA-Cl, 10 mM BaCl2, 0.8 mM MgCl2, 10 mM 글루코스 및 10 mM HEPES (pH = 7.4)를 함유하는 바륨 (Ba)/트라이에틸암모늄 (TEA) 용액으로 교체하였다. 높은 (40 mM) BaCl2 농도를 TEA-Cl (90 mM)로 조절하여, 오스몰 농도를 유지시켰다. -80 ㎷의 정지 전위로부터, 탈분극 펄스 트레인 (5 ㎐에서의 15개의 펄스, +20 ㎷)을 8개의 트레인에 대하여 30초마다 1회(총 4 분) 세포에게 전달하여, 생성된 전류를 컨트롤 기간 동안에 측정하였다(화합물 무첨가). 이러한 프로토콜을 화합물의 첨가 유무에 관계없이 각각의 대조 완충액의 후속 첨가에 대하여 반복하였다 (총 3회의 기간, 각 기간은 4개의 트레인 포함). 각각의 약물 농도의 존재하에서 각 기간의 최종 트레인의 제1 및 제15 펄스에서 발생된 전류를 각각의 펄스에서 컨트롤 기간 동안에 발생된 전류로 정규화하였다 (각각, 저주파 및 고주파 자극을 나타냄). 제2 및 제3 약물 적용 기간으로부터의 데이터를 각 세포에 대하여 분석하였다. 60―100 μM CdCl2를 함유하는 Ba/ TEA 용액의 최종 첨가에 의해 모든 N형 전류를 차단하여, 각 세포에 대한 전류를 "제로"로 하였다. 모든 완충액/ 화합물 첨가를 QPatch-HT의 "스피팅(spitting)" 특징을 이용하여 행하는데, 각 기록 기간의 개시 시에 5 μL 용액을 3회 반복하여 첨가하였다.
폐쇄 상태 불활성화를 조사하기 위해, 세포를 -80 내지 +10 ㎷의 펄스의 채널 활성화 50-msec 탈분극 단계, 이어서 10 ㎷의 단위로 증가되는 -130 내지 -60 ㎷의 범위의 전압의 5-sec 불활성화 단계, 그 다음에 -80 내지 +10 ㎷의 50-ms 단계에 처하게 하여, 잔류 전류를 평가하였다. 활성화 전압 펄스로부터의 전류를 -130 ㎷ 단계를 따르는 시험 펄스의 피크값으로 정규화하고, 볼츠만 방정식(Boltzman equation)에 피팅하여, V1/2를 얻었다. 로스코비틴 (Roscovitine; Sigma-Aldrich)을 다이메틸 설폭사이드 중의 100 mM 스톡으로서 제조하여, 표시된 작업 농도로 희석하였다. 테트란드린(Tetrandrine; Sigma-Aldrich)을 산성수 (pH = 2.0) 중의 4 mM 스톡으로서 제조하여, 외부 용액의 작업 농도로 희석하였다. ω-코노톡신 MVIIA (Sigma-Aldrich)을 0.1% 소 혈청 알부민 V (Life Technologies)와 함께, 0.3 mg/mL 스톡 수용액으로서 제조하였다. 화학식 (I)의 화합물을 처음에 다이메틸 설폭사이드로 희석한 다음에, 수중의 10% 플루로닉(pluronic) F-127(Life Technologies)으로 희석하고, 1분간 초음파 처리하여, EC 완충액으로 희석시켰다. 비히클 대조군을 모든 실험에서 병행하여 실시하였다.
달리 명시되지 않는 한, 전기 생리학적 결과를 비교하는 통계는 쌍대 비교(pair-wise comparison)를 위한 피셔의 최소 제곱법(Fisher's least squares) 결정 시험과 함께 일원배치 분산 분석을 이용하였다. 얻어진 데이터를 하기 표 3 및 4에 나타낸다.
[표 3]
[표 4]
상술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실시가 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
Claims (17)
- 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 2,2-다이플루오로에톡시, 다이(C1-4알킬)아미노, 트라이플루오로메톡시, 플루오로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소이거나; R2는 R1과, R1 및 R2가 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일 또는 1,3-벤조다이옥솔-4-일을 형성할 수 있으며;
R3는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 또는 플루오로이고;
Q는 Q1, Q2, 및 Q3:
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서,
R4는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노, 클로로 및 다이(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G는 4-메틸페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 2-클로로-퀴놀린-6-일, 모르폴린-4-일설포닐, 모르폴린-4-일(C1-4알킬)아미노설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, 트라이플루오로메틸설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐 (여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 메톡시메틸카르보닐, 트라이플루오로메틸카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노메틸-카르보닐, 트라이플루오로메틸설포닐아미노메틸카르보닐, 트라이플루오로메톡시카르보닐, C1-4알킬설포닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 다이(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 피리디닐카르보닐, 푸라닐카르보닐 및 5-메틸아이속사졸-3-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, R1은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 2,2-다이플루오로에톡시, 다이(C1-4알킬)아미노 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제2항에 있어서, R1은 에틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시, 다이플루오로에톡시, 다이메틸아미노 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3는 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, Q는 Q1, Q2 및 Q3:
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
R4는 클로로이며;
R5는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제5항에 있어서, Q는 Q1, Q2 및 Q3:
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
R4는 클로로이며;
R5는 독립적으로 C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서, G는 4-메틸페닐, 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, 트라이플루오로메틸설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐 (여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, 메톡시메틸카르보닐, 트라이플루오로메틸카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알킬설포닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 다이(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 피리디닐카르보닐 및 푸라닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제7항에 있어서, G는 메틸페닐, 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, 4-C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, 트라이플루오로메틸설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐 (여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, 메톡시메틸카르보닐, 트라이플루오로메틸카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 다이(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 피리디닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제8항에 있어서, G는 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐 (여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,
R1이 C1-4알킬, C1-4알콕시, 2,2-다이플루오로에톡시, 다이(C1-4알킬)아미노, 트라이플루오로메톡시, 플루오로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소이거나; R2가 R1과, R1 및 R2가 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일 또는 1,3-벤조다이옥솔-4-일을 형성할 수 있으며;
R3가 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 또는 플루오로이고;
Q가 Q1, Q2, 및 Q3:
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서,
R4가 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가 독립적으로 C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G가 4-메틸페닐, 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, 트라이플루오로메틸설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐 (여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, 메톡시메틸카르보닐, 트라이플루오로메틸카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알킬설포닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 다이(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 피리디닐카르보닐 및 푸라닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 (I)]
.
- 제1항에 있어서,
R1이 C1-4알킬, C1-4알콕시, 2,2-다이플루오로에톡시, 다이(C1-4알킬)아미노, 트라이플루오로메톡시, 플루오로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소이거나; R2가 R1과, R1 및 R2가 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일 또는 1,3-벤조다이옥솔-4-일을 형성할 수 있으며;
R3가 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 또는 플루오로이고;
Q가 Q1, Q2, 및 Q3:
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서,
R4가 클로로이고;
R5가 독립적으로 C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G가 메틸페닐, 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, 4-C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, 트라이플루오로메틸설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐 (여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, 메톡시메틸카르보닐, 트라이플루오로메틸카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노메틸-카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 다이(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 피리디닐카르보닐인로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 (I)]
.
- 제1항에 있어서,
R1이 에틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시, 다이플루오로에톡시, 다이메틸아미노 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소이거나; R2가 R1과, R1 및 R2가 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일 또는 1,3-벤조다이옥솔-4-일을 형성할 수 있으며;
R3가 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;
Q가 Q1, Q2, 및 Q3:
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서,
R4가 클로로이고;
R5가 독립적으로 C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G가 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐 (여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 (I)]
.
- 제1항에 있어서,
R1이 에틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시, 다이플루오로에톡시, 다이메틸아미노 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소이며;
R3가 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;
Q가 Q1, Q2, 및 Q3:
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서,
R4가 클로로이고;
R5가 독립적으로 C1-4알콕시 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G가 2-클로로-퀴놀린-6-일, C6-10아릴(C1-4)알킬설포닐, C6-10아릴옥시(C1-4)알킬설포닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일-설포닐, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬-설포닐, C3-7사이클로알킬설포닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, C1-4알킬설포닐아미노(C1-4)알킬-설포닐, 2,5-다이온-피롤리딘-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, (2H)-1,3-다이온-1H-아이소인돌-1-일-(C1-4)알킬-설포닐, 1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐, C1-6알킬설포닐, 다이(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-(R6)-피페리딘-1-일설포닐 (여기서, R6은 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알킬임), 아제판-1-일설포닐, 모르폴린-4-일설포닐, 2,6-다이메틸모르폴린-4-일설포닐, C1-4알콕시카르보닐아미노(C2-4)알킬-카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 (I)]
.
- 제1항에 있어서,
tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-[(트라이플루오로메틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(피리딘-3-일카르보닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(피리딘-4-일카르보닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(트라이플루오로아세틸)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(피리딘-2-일카르보닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(푸란-2-일카르보닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-[(5-메틸아이속사졸-3-일)카르보닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-5-(메톡시아세틸)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
tert-부틸 {2-[3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
N-{2-[3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}메탄설폰아미드;
N-{2-[3-(4-클로로페닐)-2-(2-에틸페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}-1,1,1-트라이플루오로메탄설폰아미드;
tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트;
3-(4-클로로페닐)-5-(메틸설포닐)-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-[(4-메틸페닐)설포닐]-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
tert-부틸 {2-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트;
3-(4-클로로페닐)-5-(메틸설포닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-(트라이플루오로아세틸)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
tert-부틸 {2-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
3-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]벤조니트릴;
메틸 4-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]벤조에이트;
4-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]벤조니트릴;
4-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드;
2-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]퀴놀린;
tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트;
tert-부틸 {2-[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필설포닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복스아미드;
3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로헥실설포닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
2-(2-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}에틸)-1H-아이소인돌-1,3(2H)-다이온;
5-(벤질설포닐)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로펜틸설포닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸부틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
1-(2-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}에틸)피롤리딘-2,5-다이온;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(2-페녹시에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
N-(2-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}에틸)메탄설폰아미드;
N-(2-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}에틸)프로판-2-설폰아미드;
N'-(2-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}에틸)-N,N-다이메틸설파미드;
메틸 3-{[3-(4-클로로페닐)-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}프로파노에이트;
3-(4-클로로페닐)-5-[(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)설포닐]-2-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에톡시페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로펜틸설포닐)-2-(2-에톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로헥실설포닐)-2-(2-에톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
5-(벤질설포닐)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-에톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-에톡시페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
5-(아제판-1-일설포닐)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-N,N-다이에틸-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
메틸 1-{[3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]설포닐}피페리딘-4-카르복실레이트;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(모르폴린-4-일설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-{[(2S,6S)-2,6-다이메틸모르폴린-4-일]설포닐}-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피페리딘-1-일설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-N,N-다이메틸-2-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3-(4-클로로페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
3-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로헥실설포닐)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
3-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-(사이클로헥실설포닐)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5-[(1-메틸부틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(메틸설포닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
2-(1,3-벤조다이옥솔-4-일)-3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
2-(1,3-벤조다이옥솔-4-일)-3-(4-클로로페닐)-5-[(2-메틸프로필)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
2-(1,3-벤조다이옥솔-4-일)-3-(4-클로로페닐)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일)-5-[(2-메틸프로필)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일)-5-[(4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-5-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)설포닐]-2-(2-메톡시페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
2-[3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일]-N,N-다이메틸아닐린;
2-[3-(4-클로로페닐)-5-(에틸설포닐)-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일]-N,N-다이메틸아닐린;
3-(4-클로로페닐)-N,N-다이메틸-2-[2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
2-(2-tert-부톡시페닐)-3-(4-클로로페닐)-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
3-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-{2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}퀴놀린;
2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸;
3-(4-클로로페닐)-2-[2-(2,2-다이플루오로에톡시)페닐]-N,N-다이메틸-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
2-(2-메톡시페닐)-3-[6-(1-메틸에톡시)피리딘-3-일]-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸; 및
2-(2-메톡시페닐)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-[(1-메틸에틸)설포닐]-2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
[화학식 (I)]
.
- 제1항 또는 제14항의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 고형 경구 제형인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 시럽, 엘릭시르(elixir) 또는 현탁액인 약제학적 조성물.
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