ES2607839T3

ES2607839T3 - Pirrolopyrazolas como bloqueadores de canales de calcio de tipo N

Info

Publication number: ES2607839T3
Application number: ES13762619.8T
Authority: ES
Inventors: Michael P. Winters; Zhihua Sui
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2012-08-16
Filing date: 2013-08-16
Publication date: 2017-04-04
Anticipated expiration: 2033-08-16
Also published as: SG11201501133WA; CN104936960A; IL237192A0; EA201590379A1; IN2015DN01230A; EP2885304B8; US20140051688A1; EP2885304B1; PE20151139A1; JP6250674B2; JP2015524853A; BR112015003359A2; US8846949B2; AU2013302473A1; CN104936960B; EP2885304A1; KR20150042271A; CL2015000359A1; PH12015500310A1; CR20150070A

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** donde R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, C1-4alcoxi, 2,2-difluoroetoxi, di(C1-4alquilo)amino, trifluorometoxi, flúor, y trifluorometilo; R2 es hidrógeno; o, R2 se puede tomar con R1 y el anillo de fenilo al que R1 y R2 están unidos para formar 2,3- dihidrobenzofurano-7-ilo o 1,3-benzodioxol-4-ilo; R3 es hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, o fluoro; Q se selecciona del grupo que consta de Q1, Q2, y Q3;**Fórmula** donde R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, ciano, fluoro, y cloro; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, ciano, cloro, y di(C1-4alquilo)amino; G se selecciona del grupo que consiste en 4-metilfenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2- cloro-quinolina-6-ilo, morfolina-4-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilo (C1-4alquilo)aminosulfonilo, 2,6-dimetilo-morfolina- 4-ilo-sulfonilo, C6-10arilo(C1-4)alquilsulfonilo, C6-10ariloxi(C1-4)sulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, C1- 4alcoxi(C1-4)alquilo-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1- 4alquilo)aminosulfonilo, di(C1-4alquil)aminosulfonilamino(C1-4)alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino(C1- 4)alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidina-1-ilo-(C1-4) alquilo-sulfonilo, (2H)-1,3-diona-1H-iso-indol-1-ilo-(C1-4) alquilo-sulfonilo, 1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-ilo)sulfonilo, C1-6alquilsulfonilo, di(C1-4alquilo) aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R6)-piperidina-1-ilo-sulfonilo en la que R6 es C1- 4alcoxicarbonilo o C1-4alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo, metoximetilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, C1-4alcoxi (C2- 4)alquilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilaminometilo-carbonilo, trifluorometilsulfonilaminometililcarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, C1-4alquilsulfonilaminometilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, di(C1- 4alquil)aminocarbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, piridinilcarbonilo, furanilcarbonilo, y 5- metilisoxazol-3-ilcarbonilo; y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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Pirrolopyrazolas como bloqueadores de canales de calcio de tipo N Descripcion

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

[0001] Los iones de calcio juegan un papel fundamental en la fisiologla y la bioqulmica de los organismos y de las celulas. La entrada de calcio en las celulas a traves de canales ionicos media una variedad de respuestas celulares y fisiologicas, incluyendo la expresion genica, la transduccion de senales, la liberacion de neurotransmisores, la contraccion muscular y la secrecion hormonal. Los canales de iones se clasifican por gating, o lo que abre y cierra el canal al flujo de iones. Los canales ionicos de voltaje abierto se abren o cierran dependiendo del gradiente de voltaje a traves de la membrana plasmatica, mientras que los canales ionicos ligados por el ligando se abren o cierran dependiendo de la union de ligandos al canal. La clasificacion de canales de calcio con voltaje cerrado los divide en tres grupos: (i) canales activados por alta tension, que incluyen canales de tipo L, N, P y Q; (ii) canales de tipo R activados por voltaje intermedio; y (iii) canales de tipo T activados a baja tension.

[0002] El canal de calcio de tipo N se distribuye principalmente en las neuronas centrales y perifericas, que se localiza principalmente en los terminales nerviosos presinapticos. Este canal regula el flujo de calcio requerido para la liberacion evocada por la despolarizacion de los neurotransmisores de las terminaciones sinapticas. La transmision de senales de dolor desde la periferia al sistema nervioso central (SNC) esta mediada, entre otros, por canales de calcio de tipo N situados en la medula espinal. La inhibicion del canal de calcio de tipo N en el cuerno dorsal superficial conduce a una disminucion de la excitabilidad de la membrana y la liberacion del neurotransmisor, dando lugar al alivio del dolor. Ademas, los ratones knock-out que carecen del canal de calcio de tipo N presentan comportamientos nociceptivos reducidos en modelos animales de dolor.

[0003] Se ha demostrado que canales de calcio de tipo N median en el desarrollo y mantenimiento de los procesos de sensibilizacion neuronal asociada con el dolor neuropatico y por lo tanto proporcionar objetivos atractivos para el desarrollo de farmacos analgesicos. Tres moduladores de los canales de calcio de tipo N son actualmente aprobados para el tratamiento del dolor: w-conotoxina MVIIA (ziconotida), comercializado como Prialt®, potente y selectivamente bloquea el canal de calcio de tipo N y esta indicado para el tratamiento del dolor cronico severo; gabapentina, comercializada como Neurontin®, y pregabalina, comercializada como Lyrica®, se unen con alta afinidad a la subunidad 2 del canal de calcio de tipo N y estan indicados para el tratamiento de la fibromialgia, el dolor del nervio diabetico y/o dolor de neuralgia post-herpetico.

[0004] Es un objeto de la presente invencion proporciona bloqueadores de canales de calcio de tipo N. Es tambien un objeto de la invencion proporcionar un metodo para tratar, mejorar o prevenir el dolor mediante la administracion de un compuesto de Formula (I). Y es un objeto de la invencion proporcionar una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I), util para tratar, aliviar o prevenir el dolor.

RESUMEN DE LA INVENCION

[0005] La presente invencion esta dirigida a un compuesto de Formula (I)

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donde

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R 1 se selecciona del grupo que consiste en Ci-4alquilo, Ci-4alcoxi, 2,2-difluoroetoxi, di(Ci-4alquilo)amino, trifluorometoxi, fluor, y trifluorometilo;

2 2 1 12 R es hidrogeno; o, R se puede tomar con R y el anillo de fenilo al que R y R estan unidos para formar

2,3-dihidrobenzofurano-7-ilo o 1,3-benzodioxol-4-ilo;

R 3 es hidrogeno, metilo, metoxi, cloro, o fluoro;

Q se selecciona del grupo que consiste en Q1, Q2, y Q3;

imagen2

donde

R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, ciano, fluoro, y cloro;

R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, C1-4alquilo, C%4alcoxi, ciano, cloro, y di(C1-4alquilo)amino;

G se selecciona del grupo que consiste en 4-metilfenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-cloro- quinolina-6-ilo, morfolina-4-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilo (C1-4alquilo)aminosulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4- ilsulfonilo, C6-10arilo(C1-4)alquilsulfonilo, C6-10ariloxi (C1-4)sulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, C1-4alcoxi(C1-4)alquilo- sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, di(C1- 4alquilo)aminosulfonilamino (C1-4)alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino (C1-4)alquilosulfonilo, 2,5-diona-pirrolidina-1- ilo-(C1.4)alquilo-sulfonilo(2H)-1,3-diona-1H-isoindol-1-ilo-(C1.4)alquilo-sulfonilo, 1,1-(dioxidotetrahidrotiofeno-3-

ilo)snlfonilo, C1-6alquilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilsulfonilo, 4-(R 6)- piperidina-1-ilo-sulfonilo donde R 6 es C1-4alcoxicarbonilo o C1-4alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo, metoximetilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, C1.4alcoxicarboniloamino(C2.4)alquilcarbonilo, C1-4alcoxicarbonilaminometilo-carbonilo,

trifluoromethylsulfonylaminomethylcarbonyl, trifluorometoxicarbonilo, C1-4alquilsulfonilaminometilo-carbonilo, C1. 4alcoxicarbonilo, di(C1-4alquilo)aminocarbonilo, C^alcoxicarbonilo, piridinilcarbonilo, furanilcarbonilo, y 5- metilisoxazol-3-ilcarbonilo;

y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

[0006] La presente invencion tambien proporciona, entre otras cosas, una composicion farmaceutica que comprende, que consiste en y/o consiste esencialmente en un vehlculo farmaceuticamente aceptable, un excipiente farmaceuticamente aceptable, y/o un diluyente farmaceuticamente aceptable, y un compuesto de Formula (I), o una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

[0007] Tambien se proporcionan procedimientos para preparar una composicion farmaceutica que comprende, consiste en, y/o consistente esencialmente en mezclar un compuesto de Formula (I) y un vehlculo farmaceuticamente aceptable, un excipiente farmaceuticamente aceptable, y/o una sal farmaceuticamente aceptable diluente.

[0008] La presente invencion proporciona ademas, entre otras cosas, metodos para tratar o mejorar un trastorno modulado por canal de calcio de tipo N en un sujeto, incluyendo un ser humano u otro mamlfero en el que la enfermedad, slndrome o condicion se ve afectado por la modulacion del canal de calcio de tipo N, tal como el dolor y las enfermedades que conducen a dicho dolor, utilizando un compuesto de formula (I).

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[0009] La presente invencion tambien proporciona, entre otras cosas, metodos para producir los presentes compuestos y composiciones farmaceuticas y medicamentos de los mismos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0010] Con referencia a los sustituyentes, el termino "independientemente" se refiere a la situacion en la que, cuando mas de un sustituyente es posible, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros.

[0011] El termino "alquilo", utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a cadenas de carbono lineales que tienen de 1 a 8 atomos de carbono. Por lo tanto, los numeros designados de atomos de carbono (por ejemplo Ci-8) se refieren independientemente al numero de atomos de carbono en un resto de alquilo o a la porcion de alquilo de un sustituyente que contiene alquilo mas grande. En grupos sustituyentes con multiples grupos de alquilo, tales como (Ci-6alquilo)2amino, los grupos Ci-6alquilo del dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.

[0012] El termino "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, donde el termino "alquilo" es como se ha definido anteriormente.

[0013] El termino "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo saturados o parcialmente saturados, monoclclicos o policlclicos de 3 a 14 atomos de carbono. Ejemplos de tales anillos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo.

[0014] El termino "arilo" se refiere a un monoclclico insaturado, aromatico o biclclico de 6 a 10 miembros de carbono. Ejemplos de anillos arilo incluyen fenilo y naftalenilo.

[0015] El termino halogeno o halo se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.

[0016] El termino "oxo" se refiere al grupo (= O).

[0017] Siempre que el termino "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus ralces prefijas aparecen en un nombre de un sustituyente (p.ej., arilalquilo, alquilamino) el nombre debe ser interpretado para incluir aquellas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo'' y "arilo". Los numeros designados de atomos de carbono (por ejemplo, C1-C6) se refieren independientemente al numero de atomos de carbono en un resto de alquilo, Un resto de arilo o en la porcion de alquilo de un sustituyente mas grande en el que el alquilo aparece como su ralz de prefijo para sustituyentes de alquilo y alcoxi, el numero designado de atomos de carbono incluye todos los miembros independientes incluidos dentro de un intervalo dado especificado. C1-6alquilo incluirla metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente, as! como sub-combinaciones de los mismos (por ejemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).

[0018] En general, bajo las reglas de la nomenclatura estandar usada en toda esta descripcion, la porcion terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de union. Asl, por ejemplo, un "C1-C6 alquilcarbonilo" sustituyente se refiere a un grupo de la formula:

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[0019] El termino "R" en un estereocentro designa que el estereocentro es puramente de la configuracion R segun se define en la tecnica; asimismo, el termino "S" significa que el estereocentro es puramente de la configuracion S. Como se usa en este documento, los terminos "*R" o "*S" en un estereocentro se usan para designar que el estereocentro sea de una configuracion pura pero desconocida. En la presente memoria, el termino "RS" se refiere a un estereocentro que existe como una mezcla de las configuraciones R y S. Del mismo modo, los terminos "*RS" o "*SR" se refieren a un estereocentro que existe como una mezcla de configuraciones R y S y es de configuracion desconocida en relacion a otro estereocentro dentro de la molecula.

[0020] Los compuestos que contienen un estereocentro dibujado sin denominacion de enlaces de estereo son una mezcla de 2 enantiomeros. Los compuestos que contienen 2 estereocentros ambos dibujados sin designaciones de enlaces de estereo son una mezcla de 4 diastereomeros. Los compuestos con 2 estereocentros marcados "RS" y dibujados con designaciones de enlaces estereo son una mezcla de dos componentes con estereoqulmica relativa como se ha dibujado. Los compuestos con 2 estereocentros marcados "*rS" y dibujados con designaciones de enlaces de estereo son una mezcla de dos componentes con una estereoqulmica relativa desconocida. Estereocentro sin etiqueta dibujada sin designaciones de enlace son una mezcla estereo de las configuraciones R y

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S. Para estereocentros sin etiqueta dibujados con designaciones de enlace de estereo, la estereoqulmica absoluta es como se representa.

[0021] A menos que se indique lo contrario, se pretende que la definition de cualquier sustituyente o variable en una localization particular en una molecula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molecula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitucion de los compuestos de Formula (I) pueden ser seleccionados por un experto en la tecnica para proporcionar compuestos que sean qulmicamente estables y que puedan sintetizarse facilmente tambien mediante tecnicas conocidas en la tecnica como los metodos aqul expuestos.

[0022] El termino "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamlfero, muy preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observation o experimento.

[0023] El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto activo o agente farmaceutico, que incluye un compuesto de la presente invention, que provoca la respuesta biologica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que esta siendo buscado por un investigador, un veterinario, un medico u otro cllnico, que incluye el alivio o el alivio parcial de los slntomas de la enfermedad, slndrome, condition o trastorno que se esta tratando.

[0024] El termino "composition" se refiere a un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades terapeuticamente eficaces, as! como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

[0025] El termino "bloqueador de canal de calcio de tipo N" pretende abarcar un compuesto que interactua con el canal de calcio de tipo N para reducir sustancialmente o eliminar su actividad funcional, disminuyendo de ese modo el flujo de iones de calcio a traves del canal y el aumento de las concentraciones intracelulares de calcio.

[0026] El termino "calcio de tipo N modulado por canal" se utiliza para referirse a la condicion de ser afectado por la modulation del canal de calcio de tipo N, incluyendo la condicion de ser afectado por la inhibition de canal de calcio de tipo N, como, por ejemplo, el dolor, las enfermedades que conducen a tal dolor y tratamientos que conducen a la reduccion de dicho dolor.

[0027] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el termino "efecto" o "afectados" (cuando se refiere a una enfermedad, slndrome, condicion o trastorno que se ve afectado por la inhibicion de los canales de calcio de tipo N) incluira una reduction de la frecuencia y/o gravedad de uno o mas slntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, slndrome, condicion o trastorno y/o incluyen la prevention del desarrollo de uno o mas slntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, slndrome, afeccion o trastorno o el desarrollo de la enfermedad, condicion, slndrome o trastorno.

[0028] Los compuestos de Formula (I) son utiles en metodos para tratar, mejorar y/o prevenir una enfermedad, un slndrome, una condicion o un trastorno que se ve afectada por la inhibicion de los canales de calcio de tipo N. Tales metodos comprenden, consisten y/o consisten esencialmente en administrar a un sujeto, incluyendo un animal, un mamlfero y un ser humano que necesita tal tratamiento, mejora y/o prevencion, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), o un enantiomero, diastereomero, solvato o una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En particular, los compuestos de Formula (I) son utiles para tratar, aliviar y/o prevenir el dolor, as! como enfermedades, slndromes, afecciones o trastornos que causan tal dolor. Mas particularmente, los compuestos de Formula (I) son utiles para tratar, aliviar y/o prevenir dolor agudo, dolor inflamatorio y/o dolor neuropatico, que comprende la administration a un sujeto necesitado de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), tal como se define aqul.

[0029] El dolor agudo, como se usa aqul, se refiere al dolor que aparece de manera rapida, puede ser de mayor o menor gravedad, pero es autolimitado y de duration relativamente corto. Ejemplos de dolor agudo incluyen, pero no se limitan a, dolor postoperatorio, dolor postquirurgico, dolor de muelas, quemaduras, quemaduras solares, mordeduras y picaduras de insectos/animales, dolor de cabeza y/o cualquier dolor asociado con trauma o lesion aguda.

[0030] El dolor inflamatorio se refiere al dolor que surge de una enfermedad inflamatoria, enfermedad, slndrome o trastorno, incluyendo pero no limitado a la enfermedad inflamatoria del intestino, slndrome del intestino irritable, dolor visceral, migrana, dolor postoperatorio, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor en las articulaciones, dolor abdominal, dolor en el pecho, dolor en el trabajo de parto, enfermedades musculoesqueleticas, enfermedades de la piel, dolor de muelas, piresis, quemaduras, quemaduras solares, mordedura de serpiente, picadura de serpiente venenosa, picadura de arana, picadura de insecto, vejiga neurogenica o hiperactiva , cistitis intersticial, infection del tracto urinario, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, picazon, eccema, faringitis, mucositis, enteritis, slndrome del intestino irritable, colecistitis, pancreatitis, slndrome doloroso post-mastectomla, dolor menstrual, endometriosis, trauma, cefalea, cefalea sinusal, cefalea tensional o arachnoiditis.

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[0031] Los compuestos de Formula (I) de la presente invencion son utiles en metodos para tratar, mejorar y/o prevenir el dolor neuropatico. El dolor neuropatico se refiere a una enfermedad, slndrome, afeccion y/o trastorno que afecta al sistema nervioso periferico o central, incluyendo dolor de cancer, trastornos neurologicos, cirugla de la columna vertebral y del nervio periferico, tumor cerebral, lesion cerebral traumatica (TBI), dolor inducido por quimioterapia, dolor cronico, dolor radicular, dolor por VIH, traumatismo de la medula espinal, slndrome de dolor cronico, fibromialgia, slndrome de fatiga cronica, lupus, sarcoidosis, neuropatla periferica, neuropatla periferica bilateral, neuropatla diabetica, dolor central, neuropatlas asociadas con lesion espinal del cordon umbilical, apoplejla, esclerosis lateral amiotrofica (SLA), enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, neuritis ciatica, neuralgia de la articulacion mandibular, neuritis periferica, polineuritis, dolor de tocon, dolor de miembro fantasma, fracturas oseas, dolor neuropatico oral, dolor de Charcot, slndrome de Guillain-Barre, slndrome de boca ardiente, neuritis optica, neuritis postfebril, neuritis migratoria, neuritis segmentaria, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia genoculada, neuralgia glosofarlngea, neuralgia migranosa, neuralgia idiopatica, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia post-herpetica, causalgia, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbitaria, neuralgia del trigemino, vulvodinia o nevralgia vidiana.

[0032] Las realizaciones de la presente invencion incluyen un compuesto de Formula (I)

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donde

a) R1 se selecciona del grupo que consiste en Ci-4alquilo, Ci-4alcoxi 2,2-difluoroetoxi, di(Ci-4alquilo)amino, y trifluorometoxi;

i

b) R se selecciona del grupo que consiste de etilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, difluoroetoxi, dimetilamino, y trifluorometoxi;

c) R3 es hidrogeno, metilo, cloro, o fluoro;

d) Q se selecciona del grupo que consiste en Q1, Q2 y Q3;

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R 4 es cloro;

R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en Ci-4alquilo, Ci-4alcoxi y cloro;

e) Q se selecciona del grupo que consiste en Q1, Q2 y Q3;

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donde

R es cloro;

R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C^alcoxi y cloro;

f) G se selecciona del grupo que consiste en 4-metilfenilo, 2-cloro-quinolina-6-ilo, C6-10arilo(C1-4)alquilsulfonilo, C6-

10ariloxi(C1-4)alquilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, C1-4alcoxi(C1-4)alquilo-sulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, di(C1.4alquilo)aminosulfonilamino(C1. 4)alquilo-sulfonilo, C1.4alquilsulfonilamino(C1.4)alilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidona-1-ilo-(C1.4)alquilo-sulfonilo, (2H)-

1,3-diona-1H-isoindol-1-ilo-(C1-4)alquilo-sulfonilo, 1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-ilo)sulfonilo, C1-6alquilsulfonilo,

di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R 6)-piperidina-1-ilo-sulfonilo en la

que R6 es C^alcoxicarbonilo o C1-4alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilo-sulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4-ilo- sulfonilo, metoximetilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, C1-4alcoxicarbonilamino (C2-4)alquilo-carbonilo, C1-

4alcoxicarbonilaminometilo-carbonilo, C1-4alquilsulfonilaminometilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, di(C%

4alquilo)aminocarbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, piridinilcarbonilo, y furanilcarbonilo;

g) G se selecciona del grupo que consiste en metilfenilo, 2-cloro-quinolina-6-ilo, C6.10arilo(C1.4)alquilsulfonilo, C6.

10ariloxi (C1-4)alquilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, 4-C1-4alcoxi (C1-4)alquilo-sulfonilo,

trifluorometilsulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, di(C1-

4alquilo)amino-sulfonilamino(C1-4)alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino(C1-4)alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidina- 1-ilo-(C1-4)alquilsulfonilo, (2H)-1,3-diona-1H-isoindol-1-ilo-(C1-4)alquilo-sulfonilo, 1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-

ilo)sulfonilo, C1-6alquilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R

6)-piperidina-1 -ilsulfonilo en la que R 6 es C^alcoxicarbonilo o C^alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilo- sulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4-ilo-sulfonilo, metoximetilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, C1-4alcoxicarbonilamino (C2- 4)alquilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilaminometilo-carbonilo , C1-4alcoxicarbonilo, di(C1-4alquilo)aminocarbonilo, C1. 4alcoxicarbonilo, y piridinilcarbonilo;

h) G se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-quinolina-6-ilo, C6-10arilo(C1-4)alquilsulfonilo, C6-10ariloxi (C1.

4)alquilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, C1-4alcoxi (C1-4)alquilo-sulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2- trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilamino (C1-4)alquilo-sulfonilo, C1.

4alquilsulfonilamino) C1-4)alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidina-1-ilo-(C1-4) alquilo-sulfonilo, (2H)-1,3-diona-1H- isoindol-1-ilo-(C1-4)alquilo-sulfonilo, 1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-ilo)sulfonilo, C1-6alquilsulfonilo, di(C1-

4alquilo)aminosalfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R 6)-piperidina-1 -ilo-sulfonilo donde R 6 es C1-4alcoxicarbonilo o C1_4alquilo; azepan-1-ilsulfonilmorfolina-4-ilsulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4-ilsulfonilo, C1. 4alcoxicarbonilamino (C2-4)alquilo-carbonilo, y C1-4alcoxicarbonilo;

Y cualquier combinacion de las realizaciones a) a h) anteriores, con la condicion de que se entienda que las combinaciones en las cuales se combinarlan diferentes realizaciones del mismo sustituyente esten excluidas;

[0033] Una realizacion de la presente invencion esta dirigida a un compuesto de Formula (I)

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imagen7

donde

R 2 es hidrogeno; o, R 2 se puede tomar con R 1 y el anillo de fenilo al que R 1 y R 2 estan unidos para formar

2,3-dihidrobenzofurano-7-ilo o 1,3-benzodioxol-4-ilo;

R 3 es hidrogeno, metilo, metoxi, cloro, o fluoro;

Q se selecciona del grupo que consiste en Q1, Q2, y Q3;

imagen8

donde

R 4 se selecciona del grupo que consiste en cloro;

5

R se selecciona independientemente del grupo que consiste en C%4alcoxi y cloro;

G se selecciona del grupo que consiste en 4-metilfenilo, 2-cloro-quinolina-6-ilo, C6-10arilo(C1-4)alquilsulfonilo, C6- 10ariloxi(C1-4)alquilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, C1-4alcoxi(C1-4)alquilo-sulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilamino (C1- 4)alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino (C1-4)alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidona-1-ilo-(C1-4)alquilo-sulfonilo, (2H)-

di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R 6)-piperidina-1-ilo-sulfonilo en el que R6 es C^alcoxicarbonilo o C1-4alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilo-sulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4-ilo- sulfonilo, metoximetilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, C1-4alcoxicarbonilamino (C2-4)alquilo-carbonilo, C1.

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y enantiomeros, diastereoisomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

[0034] Una realizacion de la presente invencion esta dirigida a un compuesto de Formula (I)

imagen9

Formula (I)

donde

1

R se selecciona del grupo que consiste en C1.4alquilo, C1.4alcoxi, 2,2-difluoroetoxi, di(C1.4alquilo)amino, trifluorometoxi, fluoro, y trifluorometilo;

2,3-dihidrobenzofurano-7-ilo o 1,3-benzodioxol-4-ilo;

3

R es hidrogeno, metilo, metoxi, cloro, o fluoro;

Q se selecciona del grupo que consiste en Q1, Q2, y Q3;

imagen10

donde

R 4 es cloro;

R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C%4alcoxi y cloro;

G se selecciona del grupo que consiste en metilfenilo, 2-cloro-quinolina-6-ilo, C6-10arilo(C1 -4)alquilsulfonilo, C6-10ariloxi (C1-4)alquilsulfonilo, 3,5- dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, 4- C^alcoxi (C1 -4)alquilo-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, C3- 7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilamino(C1-

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4)alquilo-sulfonilo, Ci-4alquilsulfonilamino (Ci-4)alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidina-1-ilo-(Ci-4)alquilo-sulfonilo, (2H)-

1,3-diona-1H-isoindol-1-ilo-(Ci-4)alquilo-sulfonilo, 1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-ilo)sulfonilo, C1-6alquilsulfonilo,

di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R 6)-piperidina-1-ilsulfonilo en la que R 6 es C^alcoxicarbonilo o C^alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilo-sulfonilo, 2,6-dimetilo-morfolina-4- ilo-sulfonilo, metoximetilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, C1-4alcoxicarbonilamino (C2-4)alquilocarbonilo, C1.

4alcoxicarbonilaminometilocarbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, di(C1-4alquilo)aminocarbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, y

piridinilcarbonilo;

[0035] Una realizacion de la presente invencion esta dirigida a un compuesto de Formula (I)

imagen11

donde

R 1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, difluoroetoxi, dimetilamino, y trifluorometoxi;

2 2 1 12 R es hidrogeno; o, R se puede tomar con R y el anillo de fenilo al que R y R estan unidos para formar 2,3-

dihidrobenzofurano 7-ilo o 1,3-benzodioxol-4-ilo;

R 3 es hidrogeno, metilo, cloro, o fluoro;

Q se selecciona del grupo que consiste en Q1, Q2, y Q3;

imagen12

donde

R 4 es cloro;

5

R se selecciona independientemente del grupo que consiste en C%4alcoxi y cloro;

G se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-quinolina-6-ilo, C6-10arilo(C1-4)alquilsulfonilo, C6-10ariloxi (C1- 4)alquilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, C1-4alcoxi(C1-4)alquilo-sulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-

trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilamino (C1-4)alquilo-sulfonilo, C1-

4alquilsulfonilamino(C1-4)alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidina-1-ilo-(C1-4)alquilo-sulfonilo, (2H)-1,3-diona-1H-isoindol- 1-ilo-(C1-4)alquilo-sulfonilo, 1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-ilo)sulfonilo, C1-6alquilsulfonilo, di(C1_

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4alquilo)ammosulfonilo, pirrolidina-1 -ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R 6)-piperidina-1 -ilo-sulfonilo donde R 6 es C1-4alcoxicarbonilo o C1-4alquilo; azepan-1-ilsulfonilo, morfolina-4-ilo-sulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4-ilo-sulfonilo, C1-4alcoxicarbonilamino(C2.4)alquilo-carbonilo, y C1-4alcoxicarbonilo;

[0036] Una realization de la presente invention esta dirigida a un compuesto de Formula (I)

imagen13

donde

2

R es hidrogeno;

R3 es hidrogeno, metilo, cloro, o fluoro;

Q se selecciona del grupo que consiste en Q1, Q2, y Q3;

imagen14

donde

R 4 es cloro;

5

R se selecciona independientemente del grupo que consiste en C%4alcoxi y cloro;

G se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-quinolina-6-ilo, C6-10arilo(C1-4)alquilsulfonilo, C6-10ariloxi (C1- 4)alquilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, C^alcoxi (C1-4)alquilo-sulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2- trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilamino (C1-4)alquilo-sulfonilo, C1.

4alquilsulfonilamino (C1-4)alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidina-1-ilo-(C1_4) alquilo-sulfonilo, (2H)-1,3-diona-1H- isoindol-1-ilo-(C1-4)alquilo-sulfonilo, 1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-ilo)sulfonilo, C1-6alquilsulfonilo, di(C%

4alquilo)aminosulfonilo pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R 6)-piperidina-1 -ilo-sulfonilo donde R 6

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es Ci-4alcoxicarbonilo o Ci-4alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilo-sulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4-ilo- sulfonilo, C1-4alcoxicarbonilamino (C2-4)alquilo-carbonilo, y Ci-4alcoxicarbonilo;

[0037] Otras formas de realizacion de la presente invencion se refieren a un compuesto de Formula (I)

imagen15

Formula (I)

Seleccionado del grupo que consiste en

Cpd 1, terc-butilo 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c] pirazol-5 (4H) -carboxilato;

Cpd 2, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 3, 3,3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5 -[(trifluorometilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 4, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(piridina-3-ilcarbonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-cl] pirazol;

Cpd 5, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(piridina-4-ilcarbonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 6, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(trifluoroacetil) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 7, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(piridina-2-ilcarbonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 8, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(furano-2-ilcarbonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Comp 9, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-[(5-metilisoxazol-3-ilo) carbonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 10, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(metoxiacetilo)-2,4,5, 6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol:

Cpd 11, terc-butilo {2-[3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5(4H)-ilo]-2-oxoetilo} carbamato;

Cpd 12, N-{2-[3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H) ilo]-2-oxoetilo} metanosulfonamida;

Cpd 13, N-{2-[3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-2,6-di hidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)ilo]-2-oxoetilo}-1,1,1- trifluorometanosulfonamida;

Cpd 14, terc-butilo 3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometilo)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5(4H)-carboxilato; Cpd 15, 3-(4-clorofenilo)-5-(metilsulfonilo)-2-[2-(trifluorometilo)fenilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c]pirazol;

Cpd 16, 3-(4-clorofenilo)-5-[(1-metiletil)sulfonilo] 2-[2-(trifluorometilo)fenilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol

Cpd 17, 3-(4-clorofenilo)-5-[(4-metilfenilo)sulfonilo] 2-[2-(trifluorometilo)fenilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4-c ] pirazol;

Cpd 18, terc-butilo {2-[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometilo)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5(4H)-ilo]-2- oxoetilo} carbamato;

Cpd 19, terc-butilo 3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5(4H)-carboxilato; Cpd 20, 3-(4-clorofenilo)-5-(metilsulfonilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 21, 3-(4-clorofenilo)-5-(trifluoroacetil)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 22, terc-butilo-{2-[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6 dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo]-2- oxoetilo} carbamato;

Cpd 23, 3-[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo]benzonitrilo;

Cpd 24, Metilo 4-[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol 1-5(4H)-ilo] benzoato;

Cpd 25,4-[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] benzonitrilo; Cpd 26, 4-[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] -N-( 2- morfolina-4-ilo-etilo) bencenosulfonamida;

Cpd 27, 2-cloro-6-[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5(4H)ilo] quinolina; Cpd 28, terc-butilo 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-carboxilato;

Cpd 29, terc-butilo {2-[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo]-2-oxoetilo}

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carbamato;

Cpd 30, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 31, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 32, 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclopropilsulfonilo)-2-(2-metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 33, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-sulfonamida;

Cpd 34, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H) -carboxamida; Cpd 35, 3-(4-clorofenilo)-5-[(metiletilo)sulfonilo] 2-[2-(trifluorometoxi)fenilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; Cpd 36, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-[(2,2,2-trifluoroetilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; Cpd 37, 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclohexilsulfonilo)-2-(2-metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 38, 2-(2-{[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo etilo)-1H- isoindol-1,3 (2H)-diona;

Cpd 39, 5-(bencilsulfonilo)-3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol:

Cpd 40, 3-(4 clorofenilo)-5-(ciclopentilsulfonilo)-2-(2-metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol:

Cpd 41, 3-(4-clorofenilo)-2-( 2-metoxifenilo)-5-[(1-metilbutilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol:

Cpd 42, 1-(2-{[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} etilo) pirrolidina-2,5-diona;

Cpd 43, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-[(2-fenoxietilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 44, N-(2-{[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} etilo ) metanosulfonamida;

Cpd 45, N-(2-{[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo } etilo) propano-2-sulfonamida;

Cpd 46, N'-(2-{[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} etilo)-N,N- dimetilsulfamida;

Cpd 47, Metilo 3-{[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} propanoato de metilo;

Cpd 48, 3-(4-clorofenilo)-5-[(1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-ilo)sulfonilo] 2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,4,5,6- tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 49, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etoxifenilo)-5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 50, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 51, 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclopentilsulfonilo)-2-(2-etoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 52, 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclohexilsulfonilo)-2-(2-etoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 53, 5-(bencilsulfonilo)-3-(4-clorofenilo)-2-(2-etoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Comp 54, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etoxifenilo)-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-sulfonamida;

Cpd 55, 5-(azepan-1-ilsulfonilo)-3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol:

Cpd 56, 3-(4-clorofenilo)-N,N-dietilo-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-sulfonamida;

Cpd 57, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-[(4-metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4- c] pirazol;

Cpd 58, Metilo 1-{[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} piperidina-4-carboxilato de metilo;

Cpd 59, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-(morfolina-4-ilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 60, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-(pirrolidina-1-ilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 61, 3-(4-clorofenilo)-5-{[(2S, 6S)-2,6-dimetilmorfolina-4-ilo] sulfonilo}-2-(2-metoxifenilo)-2,4,5,6-

tetrahidropirrolo-[3,4-c] pirazol;

Cpd 62, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-(piperidina-1-ilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-e] pirazol;

Cpd 63, 3-(4-clorofenilo)-N,N-dimetilo-2-[2-(1-metilo-etoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol 5 (4H)

sulfonamida ;

Cpd 64, 2-(4-cloro-2-metoxifenilo)-3-(4-clorofenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4- c]

pirazol;

Cpd 65, 2-(4-cloro-2-metoxifenilo)-3-(4-clorofenilo)-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol 5 (4H)

sulfonamida;

Cpd 66, 3-(4-clorofenilo)-2-(4-metoxi-2-metilfenilo)-5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 67, 3-(4-clorofenilo)-2-(4-metoxi-2-metilfenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4- c]

pirazol;

Cpd 68, 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclohexilsulfonilo)-2-(4-metoxi-2-metilfenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; Cpd 69, 3-(4-clorofenilo)-2-(4-metoxi-2-metilfenilo)-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol 5 (4H)

sulfonamida;

Cpd 70, 3-(4-clorofenilo)-2-(4-fluoro-2-metoxifenilo)-5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 71, 3-(4-clorofenilo)-2-(4-fluoro-2-metoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4- c]

pirazol;

Cpd 72, 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclohexilsulfonilo)-2-(4-fluoro-2-metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; Cpd 73, 3-(4-clorofenilo)-2-(4-fluoro-2-metoxifenilo)-5-[(4-metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo] pirrolo tetrahidro-2,4,5,6 [

3,4-c] pirazol;

Cpd 74, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxi-4-metilfenilo)-5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 75, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxi-4-metilfenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4- c]

pirazol;

Cpd 76, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxi-4-metilfenilo)-5-[(1-metilbutilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4- c]

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pirazol;

Cpd 77, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxi-4-metilfenilo)-5-[(4-metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidro-pirrolo [

3.4- c] pirazol;

Cpd 78, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 79, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4- c] pirazol,

Cpd 80, 3-(4-clorofenilo)-2-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5-[(4-metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo] tetrahidropirrolo-2,4,5,6 [

3.4- c] pirazol;

Cpd 81, 2-(1,3-benzodioxol-4-ilo)-3-(4-clorofenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4 c] pirazol; Cpd 82, 2-(1,3-benzodioxol-4-ilo)-3-(4-clorofenilo)-5-[(2-metilpropilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4 c] pirazol;

Cpd 83, 2-(1,3-benzodioxol-4-ilo)-3-(4-clorofenilo)-5-[(4-metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 84, 3-(4-clorofenilo)-2-(2,3-dihidro-1-benzofurano-7-ilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4- c] pirazol;

Cpd 85, 3-(4-clorofenilo)-2-(2,3-dihidro-1-benzofurano-7-ilo)-5-[(2-metilpropilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 86, 3-(4-clorofenilo)-2-(2,3-dihidro-1-benzofurano-7-ilo)-5-[(4-metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo]-2,4,5, 6- tetrahidropyirrolo [3,4-c] pirazol

Cpd 87, 3-(4-clorofenilo)-5-[(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)sulfonilo]-2-(2-metoxifenilo)-2 , 4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

Cpd 88, 2-[3-(4-clorofenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 5,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-2 (4H)-ilo]-N,N-dimetilo- anilina;

Cpd 89, 2-[3-(4-clorofenilo)-5-(etilsulfonilo)-5,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-2 (4H)-ilo]-N,N-dimetilanilina;

Cpd 90, 3-(4-clorofenilo)-N,N-dimetilo-2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5(4H)- sulfonamida;

Cpd 91, 2-(2-terc-butoxifenilo)-3-(4-clorofenilo)-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-sulfonamida; Cpd 92, 3-(6-cloropiridin-3-ilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; Cpd 93, 3-{2-(2-metoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol-3-ilo} quinolina;

Cpd 94, 2-(2-metoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo]-3-(6-metilpiridin-3-ilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; Cpd 95, 3-(4-clorofenilo)-2-[2-(2,2-difluoroetoxi)fenilo]-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol 5 (4H) sulfonamida;

Cpd 96, 2-(2-metoxifenilo)-3-[6-(1-metilo-etoxi) piridina-3-ilo]-5-[(1-metiletilo)sulfonilo]-2,4,5,6-tetrahidropirrolo- [3,4-c] pirazol;

Cpd 97, 2-(2-metoxifenilo)-3-(6-metoxipiridin-3-ilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

y formas de sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

[0038] Para uso en medicina, las sales de los compuestos de Formula (I) se refieren a "sales farmaceuticamente aceptables" no toxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser utiles en la preparacion de compuestos de Formula (I) o de sus sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Formula (I) incluyen sales de adicion de acido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solucion del compuesto con una solucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acido clorhldrico, acido sulfurico, acido fumarico, acido maleico, acido succlnico, acido acetico, acido benzoico, acido cltrico, acido tartarico, acido carbonico o acido fosforico. Ademas, cuando los compuestos de Formula (I) llevan un resto acido, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, tales como sales de amonio cuaternario. Asl, las sales farmaceuticamente aceptables representativas incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, sal de nitrato, N-metilglucamina de amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.

[0039] Los acidos y bases representativos que pueden usarse en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen acidos que incluyen acido acetico, 2,2-acido dicloroactico, aminoacidos acilados, acido adlpico, acido alglnico, acido ascorbico, L-acido aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, 4-acido acetamidobenzoico, (+)-acido canforico, acido canforsulfonico, (+) -(1S)-canfor-10-acido sulfonico, acido caprico, acido caproico, acido caprllico, acido cinamico, acido cltrico, acido ciclamico, acido dodecilsulfurico, acido etano-1,2- disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxi-etanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentlsico, acido glucoheptonico, D-acido gluconico, D-acido glucuronico, L-acido glutamico, a acido oxo- glutarico, acido glicolico, acido hipurico, acido bromhldrico, acido clorhldrico, (+)-L-acido lactico, (+)-DL-acido lactico, acido lactobionico, acido maleico, (-)L-acido malico, acido masonico, (+)DL-acido mandelico, acido metanosulfonico, naftaleno-2-sulfonico , acido naftaleno-1,5-disulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicotlnico, acido nltrico, acido

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oleico, acido orotico, acido oxalico, acido paimltico, acido pamoico, acido fosforico, L-acido piroglutamico, acido salicllico, acido 4-amino-salicllico, acido sebaico, acido estearico, acido succlnico, acido sulfurico, acido tanico, (+)-L- acido tartarico, acido tiocianico, acido p-toluenosulfonico y acido undecilenico; y bases incluyendo amonlaco, L- arginina, benetamina, benzatina, hidroxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)- etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, IH-imidazol, L-lisina, hidroxido de magnesio, 4- (2-hidroxietilo) morfolina, piperazina, hidroxido de potasio, 1 -(2-hidroxietilo) pirrolidina, hidroxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidroxido de zinc,

[0040] Se mencionan tambien profarmacos de los compuestos de Formula (I). En general, tales profarmacos seran derivados funcionales de los compuestos que son facilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los metodos de tratamiento o prevencion, el termino "administrar" abarca el tratamiento o prevencion de las enfermedades diferentes, condiciones, slndromes y trastornos descritos con el compuesto descrito especlficamente o con un compuesto que puede no estar descrito especlficamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo despues de la administracion a un paciente. Se describen procedimientos convencionales para la selection y preparation de derivados de profarmaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0041] Cuando los compuestos de acuerdo con realizaciones de esta invention tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiomeros. Cuando los compuestos poseen dos o mas centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereomeros. Es de entenderse que todos estos isomeros y sus mezclas estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion. Ademas, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales estan destinadas a ser incluidas en la presente invencion. Ademas, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes organicos comunes, y dichos solvatos tambien estan destinados a ser abarcados dentro del alcance de esta invencion. El experto en la tecnica entendera que el termino como se usa aqul, incluye los compuestos solvatados de Formula (I).

[0042] Cuando los procedimientos para la preparacion de los compuestos de acuerdo con ciertas realizaciones de la invencion dan lugar a mezcla de estereoisomeros, estos isomeros pueden separarse por tecnicas convencionales tales como cromatografla preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racemica, o los enantiomeros individuales se pueden preparar bien por slntesis enantioespeclfica o por resolution. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiomeros componentes por tecnicas estandar, tales como la formation de pares diastereomericos por formacion de sal con un acido opticamente activo, tales como acido di-p-toluoil-d-tartarico y -(- )/o (+)-acido di-p-toluoil-1-tartarico seguido de cristalizacion fraccionada y regeneration de la base libre. Los compuestos tambien pueden resolverse por formacion de esteres o amidas diastereomericas, seguido de separation cromatografica y elimination del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLc quiral.

[0043] Una realization de la presente invencion se refiere a una composition, que incluye una composition farmaceutica, que comprende, consiste en, y/o que consiste esencialmente en (+)-enantiomero de un compuesto de Formula (I) en la que dicha composicion esta sustancialmente libre de (-)-isomero de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de aproximadamente 25%, preferiblemente menos de aproximadamente 10%, mas preferiblemente menos de aproximadamente 5%, incluso mas preferiblemente menos de aproximadamente 2% e incluso mas preferiblemente menos de aproximadamente 1% de (-)isomero calculado como.

%(+) - enantiometro =_________(masa(+) - enantiometro)___________ x100

(masa(+) - enantiometro) + (masa(-) - enantiometro)

[0044] Otra realizacion de la presente invencion es una composicion, que incluye una composicion farmaceutica, que comprende, consiste en, y que consiste esencialmente en el (-)-enantiomero de un compuesto de Formula (I) en el que dicha composicion es sustancialmente libre del (+)-isomero de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre de significa menos de aproximadamente 25%, preferiblemente menos de aproximadamente 10%, mas preferiblemente menos de aproximadamente 5%, horno mas preferiblemente menos de aproximadamente 2% e incluso mas preferiblemente menos de aproximadamente 1% del (+)-isomero calculado como

%(+) - enantiometro =_________(masa(+) - enantiometro)___________ x100

(masa(+) - enantiometro) + (masa(-) - enantiometro)

[0045] Durante cualquiera de los procesos para la preparacion de los compuestos de las diversas realizaciones de la presente invencion, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edicion, JFW McOmie, Plenum Press, 1973; TW

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Greene & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; y TW Green & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edicion, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una etapa posterior conveniente usando metodos conocidos en la tecnica.

[0046] A pesar de que los compuestos de formas de realizacion de la presente invencion (incluyendo sus sales farmaceuticamente aceptables y solvatos farmaceuticamente aceptables) pueden administrarse solos, generalmente se administraran en mezcla con un vehlculo farmaceuticamente aceptable, un excipiente farmaceuticamente aceptable y/o un diluyente farmaceuticamente aceptable seleccionado con respecto a la via pretendida de administracion y farmaceutica estandar o de la practica veterinaria. Por lo tanto, las realizaciones particulares de la presente invencion se dirigen a composiciones farmaceuticas y veterinarias que comprenden compuestos de Formula (I) y al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable, excipiente farmaceuticamente aceptable, y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.

[0047] A modo de ejemplo, en las composiciones farmaceuticas de formas de realizacion de la presente invencion, los compuestos de Formula (I) se pueden mezclar con cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspension, agente(s) de recubrimiento, agente(s) solubilizante(s), y combinaciones de los mismos.

Las formas solidas de dosificacion oral, tales como comprimidos o capsulas, que contienen los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en al menos una forma de dosificacion a la vez, segun sea apropiado. Tambien es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberacion sostenida. Formas orales adicionales en las que se pueden administrar los presentes compuestos de la invencion incluyen elixires, soluciones, jarabes y suspensiones; cada uno que contiene opcionalmente agentes saborizantes y agentes colorantes.

[0048] Alternativamente, los compuestos de Formula (I) se pueden administrar por inhalacion (intratraqueal o intranasal) o en forma de un supositorio o pesario o pueden ser aplicados topicamente en forma de una locion, solucion, crema, pomada o polvo fino. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que comprende, consiste en, y/o que consiste esencialmente de una emulsion acuosa de polietilenglicoles o parafina llquida. Tambien se pueden incorporar, a una concentration de entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% en peso de la crema, en un unguento que comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en una cera blanca o base de parafina blanda blanca junto con cualesquiera estabilizantes y conservantes que puedan ser necesarios. Un medio alternativo de administracion incluye la administracion transdermica mediante el uso de un parche cutaneo o transdermico.

[0049] Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion (as! como los compuestos de la presente invencion solo) tambien se puede inyectar parenteralmente, por ejemplo por via intracavernosa, intravenosa, intramuscular, subcutanea, intradermica o por via intratecal. En este caso, las composiciones tambien incluiran al menos uno de un vehlculo adecuado, un excipiente adecuado, y un diluyente adecuado.

[0050] Para la administracion parenteral, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se utilizan mejor en forma de una solucion acuosa esteril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales y monosacaridos para hacer la solucion isotonica con la sangre.

[0051] Para la administracion bucal o sublingual, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden administrar en forma de comprimidos o pastillas, que pueden formularse de una manera convencional.

[0052] A modo de ejemplo adicional, composiciones farmaceuticas que contienen al menos uno de los compuestos de Formula (I) como ingrediente activo se pueden preparar mezclando el compuesto con un vehlculo farmaceuticamente aceptable, un diluyente farmaceuticamente aceptable, y/o un excipiente farmaceuticamente aceptable segun tecnicas de composition farmaceuticas convencionales. El vehlculo, excipiente y diluyente puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la via de administracion deseada (por ejemplo, oral, parenteral, etc.). Asl, para preparaciones orales llquidas, tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones, los vehlculos adecuados, excipientes y diluyentes incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales solidas, tales como polvos, capsulas y comprimidos, los vehlculos adecuados, excipientes y diluyentes adecuados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulation, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales solidas tambien pueden recubrirse opcionalmente con sustancias, tales como, azucares, o ser entericamente recubiertos fin de modular el sitio principal de absorcion y la desintegracion. Para la administracion parenteral, el portador, excipiente y diluyente por lo general incluyen agua esteril, y otros ingredientes se pueden anadir para aumentar la solubilidad y la preservation de la composicion. Suspensiones o soluciones inyectables tambien se pueden preparar utilizando vehlculos acuosos junto con aditivos adecuados, tales como solubilizantes y conservantes.

[0053] Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) o una composicion farmaceutica del mismo incluye un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3000 mg, o cualquier cantidad particular o variar en el mismo, en particular desde alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg, o cualquier cantidad particular o rango en el mismo; o, mas particularmente, desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, o cualquier cantidad o la gama de la misma, de ingrediente activo en un regimen de aproximadamente 1 a

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aproximadamente 4 veces por dla para una (70 kg) humano promedio; aunque, es evidente para un experto en la tecnica que la cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) variara a la vez que las enfermedades, slndromes, condiciones y trastornos que se traten.

[0054] Para la administracion oral, una composicion farmaceutica se proporciona preferiblemente en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 0,01, aproximadamente 10, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, y aproximadamente 500 miligramos de un compuesto de formula (I).

[0055] Ventajosamente, un compuesto de Formula (I) se puede administrar en una sola dosis diaria, o la dosificacion diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres y cuatro veces al dla.

[0056] Las dosificaciones optimas de un compuesto de Formula (I) a administrar pueden ser determinadas facilmente y variaran con el compuesto particular usado, el modo de administracion, la fuerza de la preparacion y el avance de la enfermedad, slndrome, condition o trastorno. Ademas, los factores asociados con el sujeto particular a tratar, incluyendo sujetos de genero, edad, peso, dieta y tiempo de administracion, dara como resultado la necesidad de ajustar la dosis para lograr un nivel terapeutico apropiado y el efecto terapeutico deseado. Las dosis anteriores son por lo tanto a modo de ejemplo del caso medio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se merecen intervalos de dosificacion mayores o menores, y estan dentro del alcance de esta invention.

[0057] Los compuestos de Formula (I) se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y reglmenes de dosificacion o mediante aquellas composiciones y reglmenes de dosificacion establecidos en la tecnica siempre que se requiera el uso de un compuesto de Formula (I) para un sujeto en necesidad del mismo.

[0058] Como bloqueadores de canales de calcio de tipo N, los compuestos de Formula (I) son utiles en metodos para tratar y/o prevenir una enfermedad, un slndrome, una condicion o un trastorno en un sujeto, incluyendo un animal, un mamlfero y un ser humano en el que la enfermedad, el slndrome de Down, la condicion o el trastorno se ve afectada por la modulation del canal de calcio tipo N. Tales metodos comprenden, consisten en y/o constan esencialmente en administrar a un sujeto, incluyendo un animal, un mamlfero, y un ser humano en necesidad de tal tratamiento o prevention una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto, sal o solvato de la formula (I) . En particular, los compuestos de Formula (I) son utiles para prevenir o tratar el dolor, como dolor inflamatorio o dolor neuropatico, o enfermedades, slndromes, trastornos o condiciones tales que causan dolor.

METODOS GENERALES DE SINTESIS

[0059] Los compuestos representativos de la presente invencion se pueden sintetizar de acuerdo con los metodos sinteticos generales descritos a continuation e ilustrados en los esquemas y ejemplos que siguen. Dado que los esquemas son una ilustracion, la invencion no debe interpretarse como limitada por las reacciones qulmicas y condiciones descritas en los esquemas. Los diversos materiales de partida usados en los esquemas y ejemplos estan disponibles comercialmente o se pueden preparar por metodos bien dentro de la experiencia de las personas versadas en la tecnica. Las variables son como se definen en el presente documento.

[0060] Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria descriptiva, particularmente los esquemas y ejemplos, son los siguientes:

ACN AcOH ac.

Bn o Bzl Boc conc.

DBU DCC DCE DCM DIBALH DIPEA o DIEA DMF DMSO EA EDCI EGTA ESI

EtOAc o EA EtOH h o hr(s)

acetonitrilo

acido acetico glacial

acuoso

bencilo

terc-butiloxicarbonilo

concentrado

1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno

N, N' diciclohexil-carbodiimida

1,2-dicloroetano

diclorometano

hidruro de diisobutilaluminio

diisopropil-etilo amina

N, N -dimetilformamida

dimetilsulfoxido

acetato de etilo

1-etilo-3-( 3-dimetilaminopropil) carbodiimida

etilenglicol acido tetraacetico

ionizacion por electrospray

acetato de etilo

etanol

hora o horas

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HEK: rinon embrionario humano

HEPES: (4-(2-hidroxietilo) -1-piperazineethane acido sulfonico

HPLC: cromatografla llquida de alto rendimiento

LAH: hidruro de aluminio de litio

LDA: diisopropilamida de litio

LHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio

mCPBA: meta-acido cloroperoxibenzoico

MeOH: metanol

MHz: megahercios

Min: minuto o minutos

SRA: espectrometrla de masas

Sra: metanosulfonilo

NMM: N-metilmorfolina

RMN: resonancia magnetica nuclear

PCC: clorocromato de piridinio

RP: fase inversa

RT: temperatura ambiente

Rt: tiempo de retencion

Sec: segundo o segundos

TBDMS: t-butildimetilsililo

TEA o Et3N: trietilamina

TFA: acido trifluoroacetico

THF: tetrahidrofurano

TIPS: triisopropilsililo

TLC: cromatografla en capa fina

TMS: tetrametilsilano

[0061] El Esquema A ilustra una ruta para la slntesis de compuestos de formula (I)-A y el intermedio A9, en el que 12 3

Q, R , R y R son como se definen en el presente documento, y G es un grupo t-butoxicarbonilo.

Esquema A

El

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Compuesto A1 es o bien comercialmente disponibles o se pueden preparar por metodos conocidos en la literatura cientifica. El compuesto A1 puede alquilarse con bromuro de propargilo en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, para proporcionar el Compuesto A3, Compuesto A3 puede ser transversalmente acoplado con un arilo o heteroarilo yoduro de formula A4 (en la que Q es como se define en el presente documento) en presencia de un catalizador de paladio, los ligandos apropiados, reactivos de acoplamiento adecuados, tales como yoduro de cobre, y en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina, para proporcionar un compuesto de formula A5. El compuesto de formula A5 se puede acoplar con una hidrazina sustituida de formula A6, en presencia de un reactivos de acoplamiento de tipo amida apropiados, tales como EDC y HOBt, o con DCC, para proporcionar un compuesto de formula A7. El tratamiento de un compuesto de formula A7 con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono, o con POCl3 proporciona un compuesto de formula A8, el cual, por calentamiento a aproximadamente 100°C en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina, proporciona un compuesto de formula -A (I). El grupo de funciones Boc de un compuesto de formula -A (I) se puede eliminar por tratamiento con un acido fuerte, tal como acido trifluoroacetico, o un acido mineral tal como acido clorhldrico para dar un compuesto intermedio de formula A9.

12 3

[0062] El Esquema B ilustra una ruta para la slntesis de compuestos de Formula (I) -B, en la que Q, R , R y R

B

son como se definen en el presente documento, y G es un grupo sulfonilo, en el que R es una sustituyente como se define por la presente invencion, incluyendo, pero no limitado a, C^alquilo, C6-10arilo(C1-4)alquilo, C6-10ariloxi (C% 4) alquilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, C^alcoxi (C1-4) alquilo, trifluorometilo, C3-7cicloalquilo, 2,2,2-trifluoroetilo, di(C% 4alquilo)amino, di(C1-4alquilo)amino sulfonilamino(C1-4)alquilo, C1-4alquilsulfonilamino(C1-4) alquilo, y 2,5-diona- pirrolidina-1-ilo-(C1-4alquilo).

Esquema B

imagen17

B

El compuesto de formula A9 se puede tratar con un R cloruro de sulfonilo sustituido en presencia de una amina organica, tal como trietilamina, para proporcionar un compuesto de la formula (I)-B.

base de

[0063] Esquema C ilustra una ruta para la slntesis de compuestos de Formula (I)-C, en la que Q, R 1 , R 2 y R 3 son como se definen en el presente documento, y G es un grupo carbonilo, en el que R C es una sustituyente como se define por la presente invencion, incluyendo, pero no limitado a, metoximetilo, trifluorometilo, C1- 4alcoxicarbonilamino(C2.4)alquilo, C1-4alcoxicarbonilaminometilo, C1-4alquilsulfonilaminometilo, C1-4alcoxi, di(C1. 4alquilo)amino, y piridinilo.

Esquema C

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C

El compuesto de formula A9 se puede acoplar con un R sustituido con acido carboxllico de formula C1 , en presencia de un agente de acoplamiento de tipo amida apropiado tal como CDI soportado en poliestireno, y en presencia de un agente activador de acoplamiento tal como HOBt, para proporcionar un compuesto de formula -C

(I).

[0064] Esquema D ilustra una ruta para la slntesis de compuestos de Formula (I)-D, en la que Q, R 1 , R 2 y R 3 son como se definen en el presente documento, y G es un anillo heteroarilo o arilo (ArD) segun la definicion de G de la presente invencion.

Esquema D

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Atomola^i'&nto ae arnica

Formula (1)-D

El compuesto de formula A9 se puede acoplar con un arilo o heteroarilo (ArD) de yoduro de formula D1 en presencia de un catalizador de metal de transicion tal como paladio (II), los ligandos adecuados, y una base inorganica tal como potasio o carbonato de cesio, para proporcionar un compuesto de formula -D (I).

[0065] Esquema E ilustra una ruta para la slntesis de compuestos de Formula (I)-E, en el que Q, R 1 , R 2 y R 3 , y G es como se define en el presente documento.

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Esquema E

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El compuesto A3 puede ser bromado en presencia de un reactivo de bromacion tal como bromo, para proporcionar el compuesto E1. El compuesto E1 se puede acoplar como con un compuesto de formula A6, utilizando los metodos descritos en el Esquema A, para proporcionar un compuesto de formula E2. Un compuesto de formula E2 se puede convertir en un compuesto de formula E3 utilizando los metodos descritos en el presente documento, y, tras el calentamiento a aproximadamente 100°C en presencia de una base, el compuesto de formula E3 se pueden ciclar a un compuesto de formula E4. Tras la desproteccion del amino por metodos convencionales conocidos para un experto en la tecnica, un G-grupo de la presente invencion puede ser introducido por uno de los metodos descritos en los esquemas en lo que antecede para proporcionar un compuesto de formula E6. Un compuesto de formula E6 puede ser cruzado junto con un arilo o acido boronico heteroarilo de formula E7, en presencia de un catalizador de metal de transition tal como paladio (II) acetato de etilo, los ligandos adecuados, y una base inorganica tal como carbonato de sodio, para proporcionar un compuesto de formula (I)-E.

Ejemplos especificos

Ejemplo 1

[0066]

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A. A una solucion de N-Boc-glicina (1a) (3,0 g, 17,1 mmol, 1,0 eq) en DMF (40 ml) a 0°C bajo un ambiente de Argon se anadio hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite, 2,12 g , 53,1 mmol, 3,5 eq) en 2 porciones, 10 minutos de diferencia. Despues de agitarse durante 1,5 horas, el burbujeo se habla ralentizado y bromuro de propargilo (1b) fue anadido (80% en tolueno, 3,24 ml, 29,1 mmol, 1,7 eq). La solucion gris se dejo calentar a ta durante la noche. Se anadio agua cuidadosamente, y la solucion se llevo a pH 3 con 1 N HCl. La fase acuosa se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna (80 g), eluyendo con 30-50% de acetato de etilo/hexanos + 0,1% HOAc, proporcionaron el Compuesto 1c (3,17 g, 87%). 1 H RMN (cloroformo-d) 5: 4.6 a 4.28 (m, 4H), 2,27 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,42-1,52 (m, 9H).

B. A una solucion de compuesto 1c (2,83 g, 13,3 mmol, 1,0 eq) en DMF (30 ml) a ta se le anadio trietilamina (30 ml) seguido de 4-cloro-1-yodobenceno (1d) (3,49 g, 14,6 mmol, 1,1 eq), (Ph3P)2PdCl2 (467 mg, 0,67 mmol, 0,05 eq) y yoduro de cobre (253 mg, 1,33 mmol, 0,1 eq). La solucion se puso en una atmosfera de argon y se calento a 80°C. Despues de 2 horas, la solucion se concentro, se disolvio en DCM, se lavo secuencialmente con 1 N HCl y bicarbonato sodico saturado NaHCO3 , se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna (150 g), eluyendo con 20-40% de acetato de etilo/hexanos, proporciono el compuesto 1e (2,65 g, 62%). 1H NMR (CHLOROFORM-d) 8: 7,30-7,36 (m, 2H), 7,27 a 7.30 (m, 2H), 4,39 (d, J = 30,8 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 25,5 Hz, 2H ), 1,42-1,52 (m, 9H C. a una solucion del compuesto 1e (1,33 g, 4,10 mmol, 1,0 eq) en acetonitrilo (30 ml) se anadio EDCI (1,18 g, 6,15 mmol, 1,5 eq) e hidrato de hidroxibenzotriazol ( 831 mg, 6,15 mmol, 1,5 eq). Despues de 15 min, 2-etilfenilhidrazina (1f) se anadio (976 mg, 7,17 mmol, 1,75 eq). Despues de 1 hr, se anadieron agua y 1 N HCl, se extrajo la fase acuosa con DCM, las fases organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 , se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatografla en columna (115 g), eluyendo con 10 a 30 un 40% de EA/hexanos, dio el compuesto 1g (1,19 g , 66%) ESI-MS (m/z): Calculado para C24H28ClN3O3:.. 464,2 (m + 23); encontrado: 464,0.

D. A una solucion del compuesto 1g (1,19 g, 2,69 mmol, 1,0 eq) en acetonitrilo (75 ml) se anadio trifenilfosfina (2,11 g, 8,06 mmol, 3,0 eq) seguido de tetracloruro de carbono (0,78 ml, 8,06 mmol, 3,0 eq). Despues de 2 horas, se anadio salmuera y la mezcla de reaccion se extrajo con EA. Las PHA organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatografla en columna (80 g), eluyendo con 0 a

10% EA/hexanos, compuesto 1h (718 mg, 58%), 1 H RMN (cloroformo-d) 5: 7,74 (Br s, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m,2H), 7,19 a 7,27 (m, 2H), 7,7 a 7,19 (m, 2H), 6,85-6,93 (m, 1H), 4,22-4,57 (m, 4H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,42-1,58 (m, 9H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H27Cl2N3O2: 482,2 (M + 23); encontrado: 481,9.

E. Una solucion del compuesto 1h (718 mg, 1,56 mmol, 1,0 eq) y trietilamina (0,87 ml, 6,25 mmol, 4,0 eq) en tolueno (20 ml) se calentaron a 100°C durante la noche. La solucion se enfrio, se anadio agua, y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatografla en columna (40 g), eluyendo con 0 a 15% EA/hexanos, dio el compuesto 1 (600

mg, 91%), 1 H NMR (cloroformo-d) 5 : 7,36 - 7,42 (m, 1H) , 7,31-7,35 (m, 1H), 7,17 - 7,28 (m, 4H), 6,95- 7,01 (m, 2H), 4,54 - 4,68 (m, 4H), 2,30 - 2,40 (m, 2H), 1,54 ( s, 9H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H26ClN3O2: 424,2 (M+1); encontrado: 424,0

F. A una solucion de compuesto 1 (600 mg, 1,42 mmol, 1,0 eq) en DCM (20 ml) se anadio acido trifluoroacetico (2 ml). Despues de 2 horas, se concentro la solucion. Se anadio DCM, la solucion se lavo con NaHCO3, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro para dar el compuesto 1i (396 mg, 86%). 1 H NMR (CHL OROFORM-d) 5: 7,35-7,41 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7.16 hasta 7,26 (m, 4H), 6,95-7,01 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,38 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,98-1,04 (m, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C19H18ClN3: 324,1 (M+1); encontrado: 324,2.

[0067] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 1 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales y metodos de purificacion conocidos por los expertos en la materia de partida, se prepararon los siguientes compuestos:

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Cpd 19 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,55 (ddd, J = 1 0,0, 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,21-7,33 (m, 3H), 6,98-7,06 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,57 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 2,0 Hz, 9H). ESI-MS (m/z): Calc. para C23H21ClF3N3O3: 480,1 (M+1); encontrado: 480,1.

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Cpd 28 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,34-7,43 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 2H), 7.1 hasta 7.9 (m, 3H), 6,886,94 (m , 1H), 4,62 (s, 2H), 4,56 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). ESI-MS (m/z): Calc. para C23H24ClN3O3: 426,2 (M+1); encontrado: 426,2.

Ejemplo 2

[0068]

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[0069] A una solucion de compuesto 1i (18,5 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) en DCM (1,5 ml) cloruro de metanosulfonilo se anadio (6,7 m L, 0,09 mmol, 1,5 eq) y trietilamina (15,9 m L, 0,12 mmol, 2,0 eq). Despues de 1 h, se anadio DCM, y la solucion se lavo con NaHCO3 acuoso saturado . La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna (8 g), eluyendo Con 20 para 40% de EA/hexanos, dio el compuesto 2 (12,8 mg, 56%). 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,39-7,45 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,17 a 7.30 (m, 4H), 6,93-6,99 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,35 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C20H20ClN3O2S: 402,1 (M+1); encontrado: 402,1.

[0070] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 2 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales y metodos de purificacion conocidos por los expertos en la materia de partida, se prepararon los siguientes compuestos:

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Cpd 3

[0071] Cpd 3 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,39-7,46 (m, 1H), 7,35 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,17 a 7.31 (m, 4H), 6,92-6,98 ( m, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,35 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C20H17ClF3N3O2S: 456,1 (M+1); encontrado: 456,1.

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Cpd 15: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,84 (dd, J = 5,8, 3,8 Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 5,6, 3,5 Hz, 1H), 7,21 a 7,26 (m, 2H), 6,93-7,00 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,64 (t, J = 1,5 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C19H15ClF3N3O2S: 442,1 (M+1); encontrado: 442,1.

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Cpd 17: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,75-7,85 (m, 3H), 7,53-7,63 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 a 7,25 (m, 3H ), 6,87-6,95 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C25H19ClF3N3O2S: 518,1 (m+1); encontrado: 518,1.

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Cpd 20: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,54 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,23-7,33 (m, 3H), 6,97-7,03 (m, 2H), 4,65 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 2,97 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C19H15ClF3N3O3S: 458,1 (M+1); encontrado: 458,1.

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Cpd 30

Cpd 30: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36-7,44 (m, 2H), 7,21 a 7,26 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H ), 4,58-4,72 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C19H18ClN3O3S: 404,1 (M+1); encontrado: 404,1.

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Cpd 31

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Cpd 31 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,35-7,44 (m , 2H), 7.19 hasta 7,25 (m, 2H), 6,99-7,09 (m, 3H), 6,88-6,95 (m, 1H), 4,63-4,79 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,38 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C21H22ClN3O3S: 432,1 (M+1); encontrado: 432,1.

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Cpd 32: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36-7,43 (m, 2H), 7,20 a 7,26 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 3H), 6,89-6,95 (m, 1H), 4,64 - 4,77 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 2,42-2,51 (m, 1H), 1,26 - 1,32 (m, 2H), 0,99 - 1,06 (m, 2H). ESI-MS (m/z): Calc. para C21H20ClN3O3S: 430,1 (M+1); encontrado: 430,1.

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Cpd 33

Cpd 33 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36-7,43 (m, 2H), 7,20 a 7,25 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 3H), 6,89-6,94 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,90 (s, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C20H21ClN4O3S: 433,1 (M+1); encontrado: 433,1.

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Cpd 35: 1 H NMR (CH LOROFORM-d) 5: 7,55 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H) , 7,22-7,33 (m, 3H), 6,96-7,03 (m, 2H), 4,71 (d, J = 10,6 Hz, 4H), 3,39 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C21H19C lF3N3O3S: 486,1 (M+1); encontrado: 486,1.

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Cpd 36: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,37-7,44 (m, 2H), 7,21 a 7,26 (m, 2H), 6,99-7,09 (m, 3H), 6,89-6,95 (m, 1H), 4,62-4,81 (m, 4H), 3,88 (q, J = 9,3 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C20H17ClF3N3O3S : 472,1 (M+1); encontrado: 472,1.

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Cpd 37: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,35- 7,44 (m, 2H), 7.19 hasta 7,25 (m, 2H), 6,99 - 7,08 (m, 3H), 6,89 - 6,95 (m, 1H) , 4,61-4,79 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3.4 a 3.16 (m, 1H), 2.17 a 2.27 (m, 2H), 1,91 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,59-1,76 (m, 3H), 1,17-1,37 (m, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H26ClN3O3S: 472,1 (M+1); encontrado: 472,1.

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Cpd 39: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7.30 - 7,44 (m, 7H), 7,17 a 7,23 (m, 2H), 7,2 a 7,8 (m, 1H), 6,89-6,95 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,37 (s, 4H), 3,54 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C25H22ClN3O3S: 480,1 (M+1); encontrado: 480,1.

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Cpd 40 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36-7,43 (m, 2H), 7,20 a 7,25 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 3H), 6,89-6,95 (m, 1H), 4,65- 4,77 (m, 4H), 3,59 - 3,70 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 1,98 - 2,20 (m, 4H), 1,78 - 1,91 (m, 2H), 1,59 - 1,73 (m, 2H) . ESI- MS (m/z): Calc. para C23H24ClN3O3S: 458,1 (M+1); encontrado: 458,1.

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Cpd 41 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36 - 7,44 (m, 2H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,00 - 7,08 (m, 3H), 6,92 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 4,64-4,78 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,21 (td, J = 6,7, 3,5 Hz, 1H), 1,96-2,08 (m, 1H), 1,49-1,69 (m , 2H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,32-1,41 (m, 1H), 0. 96 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C23H26ClN3O3S: 460,1 (m+1); encontrado: 460,1.

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Cpd 42: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,37-7,44 (m, 2H), 7,21 a 7,26 (m, 2H), 7.1 a 7,8 (m, 3H), 6,89-6,94 (m, 1H), 4,60 - 4,75 (m, 4H), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,73 (s, 4H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H23ClN4O5S: 515,1 (M+1); encontrado: 515,1.

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Cpd 43: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,37-7,45 (m, 2H), 7.15 hasta 7,24 (m, 4H), 7.3 a 7.10 (m, 1H), 6,88-6,97 (m, 4H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 12,6 Hz, 4H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,56 (s , 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C26H24ClN3O4S: 510,1 (M+1); encontrado: 510,1.

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(s, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C21H23CIN4O 5S2: 511,1 (M+1); encontrado: 511,1.

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Cpd 45: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,37-7,45 (m, 2H), 7,21 a 7,26 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H ..), 5,02 (br s, 1H), 4,68 (d, J = 11,9 Hz, 4H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 6,6, 4 . 8 Hz, 2H), 3.15 a 3.25 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C23H27ClN4O5S2: 539,1 (M+1); encontrado: 539,1.

Y'

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Cl

Cpd 46

Cpd 46 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,37-7,44 (m, 2H), 7,21 a 7,26 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 3H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H ), 5,06 ( t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,62-4,73 (m, 4H), 3,58-3,66 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,35 (dd, J = 6,6, 4,8 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H). ESI-MS (m/z): Calcd1 para C22H26ClN5O5S2: 540,1 (M+1); encontrado: 540,1.

imagen46

Cpd 47: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,54 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,23-7,33 (m, 3H), 6,97-7,03 (m, 2H), 4,66 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H19ClF3N3O5S: 530,1 (M+1); encontrado: 530,1.

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Cpd 48 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,52-7,57 (m, 1H), 7,49 (td, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 4,65- 4,79 (m, 4H), 4,02-4,16 (m, 1H), 3,47 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,36 - 3,45 (m, 1H), 3,16 (dt, J = 13,4, 8,0 Hz, 1H), 2,60 - 2,76 (m, 2H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H19ClF3N3O5S2: 562,0 (M+1); encontrado: 562,0.

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Cpd 49 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,47 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,00 - 7,10 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,63 (br. s., 4H), 3,75 (br. s., 2H), 2,96 (s, 3H), 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C20H20ClN303S: 418,1

(M+1); encontrado: 418,1.

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Cpd 50 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,47 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7.19 a 7,25 (m, 2H), 7,00-7,09 (m , 3H), 6,84-6,89 (m, 1H), 4,69 (br s, 4H), 3,75 (br s, 2H), 3,39 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (d, J.... = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H24ClN3O3S: 446,1 (M+1); encontrado: 446,1.

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Cpd 51 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,47 (dd , J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7.19 a 7,25 (m, 2H),

7.1 a 7.9 (m, 3H), 6,83 -(. br s, 4H). 6,90 (m, 1H), 4,68, 3,59 - 3,91 (m, 3H), 1,99 - 2,21 (m, 4H), 1,78 - 1,92 (m, 2H), 1,59-1,71 (m, 2H), 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H26ClN3O3S: 472,1 (M+1); encontrado: 472,1.

imagen51

Cpd 52: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,47 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7.19 a 7,25 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 3H), 6,84-6,89 (m, 1H), 4,54-4,91 (m, 4H), 3,74 (.. br s, 2H), 3,11 (tt, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H) , 02/16 a 02/26 (m, 2H), 1,91 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,59 - 1,76 (m, 3H), 1.15- 1.38 (m, 3H), 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 3H ). ESI-MS (m/z): Calc. para C25H28ClN3O3S: 486,2 (M+1); encontrado: 486,2.

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Cpd 53

Cpd 53 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,46 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 6H), 7.16 a 7,23 (m, 2H), 7,06 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,90 - 6,97 (m, 2H), 6,84 - 6,90 (m, 1H), 4,23 -.. 4,56 (m, 6H), 3,76 (br s, 2H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C26H24ClN3O3S: 494,1 (M+1); encontrado: 494,1.

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(m, 3H), 6,84-6,89 (m, 1H), 4,59, 3,74 (br s, 2H..), 2,90 (s, 6H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz (br s, 4H.). , 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C21H23ClN4O3S: 447,1 (M+1); encontrado: 447,1.

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Cpd 55 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36-7,43 (m, 2H), 7,20 a 7,25 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 3H), 6,88-6,94 (m, 1H), 4,48 - 4,65 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,40 - 3,47 (m, 4H), 1,72-1,83 (m, 4H), 1,62-1,70 (m, 4H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H27ClN4O3S: 487,2 (M+1); encontrado: 487,2.

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Cpd 56 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,35-7,43 (m, 2H), 7.19 hasta 7,25 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 3H), 6,91 (dd, J = 8,7,

1,1 Hz , 1H), 4,49-4,65 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,35 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,23 ( t, J = 7,2 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H25ClN4O3S: 461,1 (M+1); encontrado: 461,1.

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Ci

Cpd 57

Cpd 57 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,35-7,43 (m, 2H), 7,20 a 7,25 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 3H), 6,89-6,94 (m, 1H), 4,52-4,68 (m, 4H), 3,70 - 3,80 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,78 - 2,90 (m, 2H), 1,68 - 1,77 (m, 2H), 1,43-1,57 (m, 1H) , 1,201,34 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H27ClN4O3S: 487,2 (M+1); encontrado: 487,2.

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Cpd 59: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36-7,44 (m, 2H), 7,20 a 7,26 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 3H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H ), 4,57-4,72 (m, 4H), 3,73-3,80 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,27-3,35 (m, 4H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H23ClN4O4S:

475,1 (M+1); encontrado: 475,1.

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Cpd 60: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36-7,43 (m, 2H), 7,20 a 7,25 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 3H), 6,92 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz , 1H), 4,52-4,70 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,36-3,43 (m, 4H), 1,91-1,99 (m, 4H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H23ClN4O3S: 459,1 (M+1); encontrado: 459,1.

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Cpd 61: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36-7,44 (m, 2H), 7,20 a 7,26 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 3H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H ), 4,53-4,70 (m, 4H), 3,70 (ddd, J = 10,4, 6,3, 2,3 Hz, 2H), 3,50-3,58 (m, 5H), 2,60 (dd, J = 12,1, 10,6 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H27ClN4O4S: 503,2 (M+1); encontrado: 503,2.

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Cpd 62: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36-7,43 (m, 2H), 7,20 a 7,25 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 3H), 6,92 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz , 1H), 4,53-4,69 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,24-3,33 (m, 4H), 1,52-1,71 (m, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C23H25ClN4O3S: 473,1 (M+1); encontrado: 473,1.

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Cpd 63 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,51 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 2H),

7.1 a 7,8 (m, 3H), 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,59 (br s, 4H..), 4,28 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 2,91 (s, 6H ), 0,67-1,17 (m, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H25ClN4O3S: 461,1 (M+1); encontrado: 461,1.

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Cpd 87 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,34-7,43 (m, 2H), 7,20 a 7,26 (m, 2H), 6,97-7,07 (m, 3H), 6,87-6,93 (m, 1H), 4,54 - 4,66 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C23H21ClN4O4S: 485,1 (M+1); encontrado: 485,1.

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Cpd 88 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7.36 - 7,43 (m, 1H), 7,31 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7.16 a 7,22 (m, 2H), 7,02 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 4,72-4,92 (m, 2H), 4,62 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,39 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H25ClN4O2S: 445,1 (M+1); encontrado: 445,1.

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Cpd 89 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,40 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,17 hasta 7,22 (m, 2H), 6,997,06 (m , 1H), 6,94-6,99 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 4,68-4,86 (m, 2H), 4,52-4,65 (m, 2H), 3,15 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,45 (t, J = 7,5 Hz, 3H ). ESI-MS (m/z): Calc. para C21H23ClN4O2S: 431,1 (M+1); encontrado: 431,1.

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Cpd 90 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,52 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,17 a 7,25 (m, 3H), 6,98-7,04 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,54-4,69 (m, 4H), 4,05 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 2,91 (s, 6H). ESI-MS (m/z):Calculado. para C21H20ClF3N4O3S: 501,1 (M+1); encontrado: 501,1.

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Cpd 91 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,58 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 7 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7.16 a 7,24 (m, 3H ), 6,97 -.. 7,03 (m, 3H), 4,59 (br s, 4H), 2,90 (s, 6H), 0.97- 1.04 (m, 9H). ESI-MS (m/z): Calc. para C23H27ClN4O3S: 475,2 (M+1); encontrado: 475,2.

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Ejemplo 3

[0072]

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[0073] A una solucion de compuesto 1i se anadio (18,5 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) en DCM (1,5 ml) cloruros de nicotinollo HCl (15,2 mg, 0,09 mmol, 1,5 eq) y trietilamina (23,8 m L, 0,18 mmol , 3,0 eq). Despues de 1 h, se anadio DCM, la solucion era wa cobertizo con NaHCO3 acuoso saturado, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna (8 g), eluyendo con 1-3% de MeOH/DCM, dio el compuesto 4 (12,2 mg,

50%). 1 H NMR (cloruro ROFORM-d) 5: 8,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,89-7,97 (m, 1H), 7,31-7,48 (m, 3H), 7.13 a 7.30 (m, 4H), 6,97-7,06 (m, 1H), 6,85-6,94 (m, 1H), 4,99 (d, J = 24,0 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,29-2,41 (m, 2H), 1,02 (td, J = 7,6, 3,0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C25H21ClN4O: 429,1 (M+1); encontrado: 429,1.

Ejemplo 4

[0074]

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[0075] A una solucion de 2-furoico acido (7 mg, 0,06 mmol, 1,5 eq) y HOBt (9 mg, 0,07 mmol, 1,7 eq) en DMF (0,33 ml) se anadio poliestireno compatible (PS) carbodiimida (64 mg, 1,25 mmol/g, 0,08 mmol, 2 eq). Despues de 10 minutos, el compuesto 1i (13 mg, 0,04 mmol, 1,0 eq) en DCM (1 ml) se anadio. Despues de 1,5 horas, se anadio resina macroporosa (MP) -carbonate (65 mg). Despues de 1,5 horas, las resinas se recogieron por filtracion, se lavaron con DCM, y el filtrado se concentro. La purificacion por cromatografla en columna (8 g), eluyendo con 2545% de EA/hexanos, dio el compuesto 8 (12,5 mg, 75%). 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,57-7,64 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7.19 a 7.31 (m, 5H), 6,98-7,06 ( m, 2H), 6,53-6,59 (m, 1H), 5,19 (d, J = 20,5 Hz, 2H), 4,89-5,02 (m, 2H), 2,38 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,98-1,08 (m, 3H). ESI- MS (m/z): Calc. para C24H20Cl N3O2: 418,1 (M+1); encontrado: 418,1.

[0076] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 4 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales y metodos de purificacion conocidos por los expertos en la materia de partida, se prepararon los siguientes compuestos:

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Cpd 6: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,39-7,46 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7.18 a 7.30 (m, 5H), 6,95-7,01 (m, 2H), 4,98 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 4,87 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 2,35 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,03 (td, J = 7 0,6, 1,0 Hz, 3H) . ESI-MS (m/z): Calc. para C21H17ClF3N3O: 420,1 (M+1); encontrado: 420,1.

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Cpd 10: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,37-7,45 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7.18 a 7.30 (m, 4H), 6,95-7,02 (m, 2H), 4,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4.17 a 4.22 (m, 2H), 3,49-3,55 (m, 3H), 2,35 (q, J = 7,4 Hz, 2H),

1,02 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H22ClN3O2: 396,1 (M+1); encontrado: 396,1.

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Cpd 11 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,38-7,46 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,24 a 7.30 (m, 2H), 7.19 hasta 7,24 (m, 2H), 6,93-7,01 (m, 2H), 5,53 (br s, 1H..), 4,66 - 4,84 (m, 4H), 4,05 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,35 (q, J = 7,7 Hz, 2H) , 1,47 (s, 9H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Ca LCD. para C26H29ClN4O3: 481,2 (M+1); encontrado: 481,2.

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Cpd 12 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,39-7,46 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7.18 a 7.31 (m, 4H), 6,94-7,02 (m, 2H), 5,50 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 4,66-4,86 (m, 4H), 4,07 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 2. 5 Hz, 3H), 2,35 (q, J = 7,6 Hz, 2H),

1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H23ClN4O3S: 459,1 (M+1); encontrado: 459,1.

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Cpd 18 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,79-7,87 (m, 1H), 7,61 (td, J = 4,7, 1,3 Hz, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,21 a 7,25 (m , 2H ), 6,93-7,02 (m, 2H), 5,53 (br s, 1H), 4,66 -.. 4,83 (m, 4H), 3,99 - 4,10 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). ESI-MS (m/z): Calculado. para C25H24ClF3N4O3: 521,2 (M+1); encontrado: 521,2.

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Cpd 21: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,52-7,59 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 1H). 7,39-7,45 (m, 1H), 7,23-7,34 (m, 3H), 6,987,05 (m, 2H), 4,97 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 5,6 Hz, 2H) . ESI-MS (m/z): Calc. para C20H12ClF6N3O2: 476,1 (M+1); encontrado: 476,1.

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Cpd 22: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,52-7,59 (m, 1H), 7,45- 7. 51 (m, 1H), 738 a 7,45 (m, 1H), 7,23-7,33 (m, 3H) , 6,97 -(br. s, 1H) 7,04 (m, 2H), 5,52, 4,66 - 4,79 (m, 4H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H). ESI-MS (m/z): Calc. para C25H24ClF3N4O4: 537,2 (M+1); encontrado: 537,2.

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Cpd 34 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,35-7,42 (m, 2H), 7.19 hasta 7,25 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 3H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 4,74 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,93 (s, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C21H21ClN4O2: 397,1 (M+1); encontrado: 397,1.

Ejemplo 5

[0077]

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[0078] A. Compuesto 5a se preparo de acuerdo con los procedimientos descritos para la slntesis del compuesto 1i en el Ejemplo 1, sustituyendo 2-trifluorometoxifenilhidrazina para 2-etilfenilhidrazina (1f) en el paso C.

[0079] B. A una solucion del compuesto 5a se anadio (18 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) en tolueno (1 ml) 2-cloro-6- yodoquinolina (29 mg, 0,12 mmol, 2 eq), Pd2dba3 (5,5 mg, 0,006 mmol, 0,1 eq) , BINAP (11 mg, 0,018 mmol, 0,3 eq) y carbonato de cesio (78 mg, 0,24 mmol, 4 eq), y la mezcla se calento a 100°C durante 3 dlas. Se anadio agua, y la mezcla de reaccion se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron. La purification por cromatografla en columna (8 g), eluyendo con 15-30% de EA/hexanos, dio el compuesto 27 (9,0 mg, 28%). 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (dq, J = 15,1, 7,7 Hz, 1H ), 7,46 (dq, J = 15,3, 7,7 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 7.6 a 7.14 (m, 2H), 6,78 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 4,3 Hz, 4H). ESI-MS (m/z): Calc. para C27H17Cl2F 3N4O: 541,1 (M+1); encontrado: 541,1.

Ejemplo 6

[0080]

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A. A una solucion de KOH (3,27 g, 58,3 mmol, 7 eq) en H2O (50 ml) a 0°C se anadio bromo (1,33 g, 8,32 mmol, 1 eq). Despues de 15 min, el compuesto 6a (1,77 g, 8,32 mmol, 1 eq) en metanol (15 ml) se anadio gota a gota durante 2 min, y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 0°C. La solucion se hizo acida con HCl concentrado, despues se extrajo con EA. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , fallaron, y se concentraron. La purificacion por cromotografla de columna (160 g), eluyendo con 25 a 50% EA/hexanos + 0,1% HOAc, dio el compuesto 6b (1,207 mg, 47%). 1 H NMR (cloroformo-d) d : 4,00-4,32 (m, 4H), 1,35-1,52 (m, 9H).

B. A una solucion del compuesto 6b (1,189 mg, 4,07 mmol, 1 eq) en THF (20 ml) a ta en una atmosfera de argon se anadio N -metilmorfolina (0,47 ml, 4,27 mmol, 1,05 eq) seguido por cloroformiato de isobutilo (0,56 mL, 4,27 mmol, 1,05 eq). Despues de 30 min, una solucion de 2-metoxifenilhidrazina-HCl (746 mg, 4,27 mmol, 1,05 eq) y N- Metilo morfolina (0,47 ml, 4,27 mmol, 1,05 eq) en THF (20 ml) (pre-agito durante 20 se anadio min) y la solucion se agito durante 60 min. NaHCO3 acuosa saturada y salmuera se anadieron secuencialmente, y la mezcla acuosa se extrajo con EA. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatografla en columna (40 g), eluyendo con 25 a 50%. EA/hexanos, dio el compuesto 6c (1,29 g, 77%). ESI- MS (m/z): Calc. para C17H22BrN3O4: 412,1 (M+1): encontrado: 412,1.

C. A una solucion del compuesto 6c (1,29 g, 3,14 mmol, 1 eq) en acetonitrilo (20 ml) a ta se anadio tetracloruro de carbono (0,91 ml, 9,41 mmol, 3 eq) seguido de trifenilfosfina (2,47 g, 9,41 mmol, 3 eq). Despues de 2 horas, se anadio salmuera y la solucion acuosa se extrajo con EA. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatografla en columna (40 g), eluyendo con 3-8% de EA/hexanos, dio el compuesto 6d (604 mg, 45%). 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 8,17, 7,3 (br s, 1H.). 4 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81-6,98 (m, 3H), 4,33-4,51 (m, 2H), 4.2 a 4.28 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,39-1,60 (m, 9H).

D. Una solucion del compuesto 6d (604 mg, 1,4 mmol, 1 eq) y trietilamina (0,78 ml, 5,6 mmol, 4 eq) en tolueno (12 ml) se calento a 110°C durante 3 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la fase acuosa se extrajo con DCM. El organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna cro-, eluyendo con 15-30% de EA/hexanos, dio c ompound 6e (411 mg, 74%). 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,43-7,50 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2 a 7.10 (m, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,53 (s , 1H), 4,47 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,52 (d, J = 1,8 Hz, 9H). ESI-MS (m/z): Calc. para C17H20BrN3O3: 394 0,1 (M+1); encontrado:

394.0.

E. Una solucion de compuesto 6e (411 mg, 1,04 mmol, 1 eq) en acido trifluoroacetico (1 ml) y DCM (5 ml) se agito durante 3 hrs y se concentro. El residuo se disolvio en dCm y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para dar 6f compuesto (290 mg, 95%). 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,45 (td, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,01-7,09 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,97 (br. s., 1H). ESI-MS (m/z): Calc. para C12H12BrN3O: 294,0 (M+1); encontrado: 294,0.

F. Al compuesto 6f (290 mg, 0,99 mmol, 1 eq) en DCM (5 ml) a ta se anadio diisopropiletilamina (0,52 ml, 2,96 mmol, 3 eq) seguido de cloruro de isopropilsulfonilo (0,22 ml, 1,97 mmol, 2 eq) durante aproximadamente 18 horas. Saturada acuosa de NaHCO3 se anadio, y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatografla en columna (24 g), eluyendo con 20-40% de EA/hexanos, dio el compuesto 6g (281 mg, 71%). 1H NMR (cloroformo-d) 5: 7,48 (td, J =

8.0. 1,8 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,2 a 7.10 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,58 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,37 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C15H18BrN3O3S: 400,0 (M+1); encontrado:

400.0.

G. A una solucion de compuesto 6 g (16 mg, 0,04 mmol, 1 eq) en dimetoxietano (1 ml) y carbonato de sodio 2 M (0,25 ml) en un vial se anadio 2-cloro-5-piridinboronico acido (19 mg, 0,12 mmol, 3 eq), acetato de paladio (1 mg, 0,004 mmol, 0,1 eq) y tri-o-tolilfosfina (1,2 mg, 0,004 mmol, 0,1 eq). La mezcla se calento a 80°C durante 15 minutos. La mezcla se enfrio a ta, se anadio agua, y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificacion por cromatografla en columna (8 g), eluyendo con 20 a 40 un 50% de EA/hexanos, dio el compuesto 92 (6,5 me, 36%). 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 - 7,04 (m, 1H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 14,9 Hz, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,32 (quin , J = 6,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C20H21ClN4O3S: 433,1 (M+1); encontrado: 433,1.

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Cpd 93: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 8,67 (d, J = 2,3 H z, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,657,77 (m, 2H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,06 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,41 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,1 Hz, 6H). ESI-

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MS (m/z): Calc. para C24H24N4O3S: 449,2 (M+1); encontrado: 449,2.

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Cpd 96 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,34-7,44 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H ), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,24 (quin, J = 6,2 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 14,1 Hz, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,38 (quin, J = 6,9 Hz, 1H ), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C23H28N4O4S: 457,2 (M+1); encontrado: 457,2.

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Cpd 97 : 1 H NMR (cloroformo - d) 5: 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,33-7,45 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 12,4 Hz, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,60 ( s, 3H), 3,38 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 6H). ESI-MS (m/z) : Calc. para C21H24N4O4S : 429,2 (M+1); encontrado: 429,2.

Ejemplo 7

[0081]

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A. Una suspension de 5-cloro-2-nitroanisol (7a) (2,67 g, 14,2 mmol) y 5% Pt/C (200 mg) en metanol (60 ml) se coloco bajo una atmosfera de gas hidrogeno y se agito 3 dlas. La suspension se filtro a traves de tierra de diatomeas y se concentro. La purificacion por columna Chrom atography (40 g), eluyendo con 15-30% de EA/hexanos, dio el compuesto 7b (1,69 g, 76%). 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 6,70-6,83 (m, 2H), 6,58-6,64 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (.. Br s, 2H). ESI-MS (m/z): Calc. para C7H8ClNO: 158,0 (M+1); encontrado: 158,0.

B. A una suspension del compuesto 7b (1,69 g, 10,7 mmol, 1 eq) en HCl concentrado (25 ml) y acido acetico (10 ml) a 0°C se anadio una solucion de nitrito de sodio (740 mg, 10,7 mmol, 1 eq) en agua (10 ml) gota a gota. La suspension se calento a 60°C durante 1,5 hrs. La solucion se enfrio a 0°C y una solucion de SnCh (5,32 g, 23,6 mmol, 2,2 eq) en HCl concentrado (25 ml) se anadio. Despues de 30 minutos, una precipatate se recogio por filtracion para dar compuesto 7c (2,06 g, 93%). 1 H NMR (DMSO-d6) 5:(Br s, 2H) 9,94, 7,72 (Br s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 3,85 (s, 3H ).

[0082] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 7 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales y metodos de purificacion conocidos por los expertos en la tecnica, se prepararon los siguientes intermedios a los compuestos de la presente invencion:

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Cpd 7d : 1 H NMR (base libre, cloroformo-d) 5: 6,89 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 6,60-6,69 (m, 1H), 6. 52 a 6,60 (m, 1H), 3,0-5,0 (. brd s, 3 H), 3,82 (s, 3H).

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Cpd 7e: 1 H NMR (DMSO-d6 ) 5: (.. Br s, 2H) 9,38, 7,36 (.. Br s, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80-6,84 ( m, 1H), 6,69-6,75 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).

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Cpd 7f: 1 H NMR (DMSO-d6 ) 5: (9.96 .. Br s, 2H), 7,82, 7,16 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, (br s, 1H.). J = 13,1, 2,8 Hz, 1H), 6,79 (dt, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).

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Cpd 7g: 1 H NMR (base libre, cloroformo-d) 5: 6,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,89 (s, 2H).

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Cpd 7h: 1 H NMR (DMSO-d6 ) 5:(Br s, 2H) (.. Br s, 1H) 9,97, 7,75, 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H). 6,77-6,82 (m, 1H), 4,58 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H).

[0083] Utilizando los intermedios preparados por Ejemplo 7 y los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, se

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prepararon los siguientes compuestos de la presente invencion:

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Cpd64: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 a 7,29 (m, 2H), 6,99 - 7,07 (m, 3H), 6,90 (d , J = 2,0 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 12,9 Hz, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,38 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,1 Hz , 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C21H21Cl2N3O3S: 466,1 (M+1); encontrado: 466,1.

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Cpd65: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7 0,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 a 7,26 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 3H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 4H), 3,53 (s, 3H), 2,90 (s, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C20H20Cl2N4O3S: 467,1 (M+1); encontrado: 467,1.

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Cpd67 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,20 a 7,26 (m, 2H) , 07.14 a 07.19 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 6,74-6,81 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,40 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H) . ESI- MS (m/z): Calc. para C22H24ClN3O3S: 446,1 (M+1); encontrado: 446,1.

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Cpd68: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,20 a 7,25 (m, 2H), 7.14 a 7,20 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 6,75-6,80 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3.5 hasta 3,17 (m, 1H), 2.17 a 2.28 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,91 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,60-1,77 (m, 3H), 1 0,19-1,38 (m, 4H). ESI-MS (m/z): Calc. para C25H28ClN3O3S: 486,2 (M+1); encontrado: 486,2,

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Cpd69 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,14 - 7,19 (m, 1H), 6,94 - 7,01 (m, 2H), 6,74 - 6,80 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 1,96 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C21H23ClN4O3S: 447,1 (M+1); encontrado: 447,1.

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Cpd 70: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36 (dd, J = 8,6, 6,1 Hz, 1H), 7,23 a 7,29 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 6,76 (td, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H) , 4,56-4,72 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C19H17ClFN3O3S: 422,1 (M+1); encontrado: 422,1.

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Cpd 72: 1 H NMR (CHLOROFQRM-d) 5: 7,36 (dd, J = 8,6, 6,1 Hz, 1H), 7,21 hasta 7,29 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,75 ( td, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 10,4, 2,5 Hz, 1H), 4,59-4,80 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3.4 a 3.16 (m, 1H) , 2,22 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,91 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,60-1,77 (m, 3H), 1,15-1,37 (m, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H25ClFN3O3S: 490,1 (M+1): encontrado: 490,1.

imagen101

Cpd 73 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,36 (dd, J = 8,6, 6,1 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,716,78 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 10,1, 2,5 Hz, 1H), 4,50-4,69 (m, 4H), 3,75 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,78 - 2,90 (m, 2H), 1,67 - 1,77 (m, 2H), 1,42-1,55 (m, 1H), 1,27 (qd, J = 12,3, 4,0 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 3H ). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H26ClFN4O3S: 505,1 (M+1); encontrado: 505,1.

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Cpd 74 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,21 a 7,26 (m, 3H), 7.1 a 7.7 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,55-4,71 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C20H20ClN3O3S: 418,1 (M+1); encontrado: 418,1.

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Cpd 76: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,20 a 7,26 (m, 3H), 7.1 a 7.7 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,63-4,77 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3.16 a 3.26 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,96-2,07 (m, 1H), 1,49-1,68 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31-1,40 (m, 1H), 0,93-1,00 (m, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H28ClN3O3S: 474,2 (M+1); encontrado: 474,2.

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Cpd 77: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,20 a 7,26 (m, 3H), 7,00-7,07 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,51-4,68 (m, 4H), 3,75 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2. 78 a 2,90 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,68-1,76 ( m, 2H), 1,49 (ddd, J = 14,3, 7,2, 3,5 Hz, 1H), 1,20-1,34 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C25H29ClN4O3S: 501,2 (M+1); encontrado: 501,2.

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Cpd 78: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,34 (t, J = 8. 7 Hz, 1H), 7,26 a 7.31 (m, 2H), 7,2 a 7.9 (m, 2H), 6,77 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,96 (s, 3H) . ESI-MS (m/z): Calc. para C19H17ClFN3O3S: 422,1 (M+1); encontrado: 422,1.

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Cpd 80: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,34 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 a 7.30 (m, 2H), 7,2 hasta 7.9 (m, 2H), 6,76 (ddd, J = 8,8,2,7, 1,1 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 9,9, 1,5 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (d , J = 12,1 Hz, 2H), 2,78-2,91 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,42-1,55 (m, 1H), 1,20-1,34 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H26ClFN4O3S: 505,1 (M+1); encontrado: 505,1.

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Cpd 81: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,27-7,33 (m, 2H), 7.7 a 7.15 (m, 2H), 6,82-6,90 (m, 2H), 6,78-6,82 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,70 (d, J = 3,5 Hz, 4H), 3,37 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C21 H20ClN3O4S: 446,1 (M+1); encontrado: 446,1.

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Cpd 82 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,20 a 7,25 (m, 2H), 7.1 a 7.7 (m, 2H), 6,75

6,82 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz , 1H), 5,75 (s, 2H), 4,57 (d, J = 1,8 Hz, 4H), 2,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,28 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H22ClN3O4S: 460,1 (M+1); encontrado: 460,1.

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Cpd 83: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,27-7,32 (m, 2H), 7,8 a 7.15 (m, 2H), 6,83-6,89 (m, 2H), 6,77-6,83 (m, 1H), 5,82 (s, 2H), 4. 59 (d, J = 2,8 Hz, 4H), 3,74 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,84 (td, J = 12,2, 2,4 Hz, 2H), 1.65- 1.77 ( m, 2H), 1.421.57 (m, 1H), 1,19-1,33 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C24H25ClN4O4S: 501,1 (M+1); encontrado: 501,1.

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Cpd 84: 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,19-7,33 (m, 3H), 7,2 a 7.16 (m, 3H), 6,84-6,94 (m, 1H), 4,70 (d, J = 9,1 Hz, 4H ), 4,44 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,31-3,46 (m, 1H), 3,23 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H22ClN3O3S: 444,1 (M+1); encontrado: 444,1 .

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Cpd 85 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7,20 a 7,29 (m, 3H), 7,03-7,12 (m, 3H), 6,84 - 6,90 (m, 1H), 4,64 (d, J = 4,8 Hz , 4H), 4,44 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,35 (dt, J = 13.3,6.6 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ESI-MS (m/z): Calc. para C23H24ClN3O3S: 458,1 (M+1); encontrado: 458,1.

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Cpd 86 : 1 H NMR (cloroformo-d) 5: 7.19 a 7,29 (m, 3H), 7,2 a 7.13 (m, 3H), 6,83-6,91 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 4H ), 4,44 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,83 (td, J = 12,2, 2,4 Hz, 2H ), 1,671,75 (m, 2H), 1,41-1,57 (m, 1H), 1,19-1,33 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): Calc. para C25H27ClN4O3S: 499,2 (M+1); encontrado: 499,2.

[0084] Los compuestos de la Tabla 1, ejemplificados en lo que sigue, se prepararon de acuerdo con los esquemas y ejemplos especlficos descritos en el presente documento.

Tabla 1. Los compuestos de Formula (I)

G

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Formula (I)

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N° Comp: R1 R2 R3 Q GRAMO

1: etilo H H 4-clorofenilo t-butiloxi carboxilo

2: etilo H H 4-clorofenilo metanosulfonilo

3: etilo H H 4-clorofenilo sulfonilo trifluorometilo

4: etilo H H 4-clorofenilo piridina-3-ilo carbonilo

5: etilo H H 4-clorofenilo piridina-4-ilo carbonilo

6: etilo H H 4-clorofenilo carbonilo trifluorometilo

7: etilo H H 4-clorofenilo piridina-2-ilo carbonilo

8: etilo H H 4-clorofenilo carbonilo furano-2-ilo

9: etilo H H 4-clorofenilo 5-metilo, isoxazol-3-ilo carbonilo

10: etilo H H 4-clorofenilo carbonilo metoximetilo

11: etilo H H 4-clorofenilo t butiloxi carbonilamino metilcarbonilo

12: etilo H H 4-clorofenilo metanosulfonilamino carbonilo de metilo

13: etilo H H 4-clorofenilo trifluorometilo sulfonilamino metilcarbonilo

14: trifluorometilo H H 4-clorofenilo t-butiloxi carbonilo

15: trifluorometilo H H 4-clorofenilo metanosulfonilo

diecisei s: trifluorometilo H H 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

17: trifluorometilo H H 4-clorofenilo 4-metilfenilo sulfonilo

18: trifluorometilo H H 4-clorofenilo t butiloxi carbonilamino metilcarbonilo

19: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo t -butoxicarbonilo

20: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo metanosulfonilo

21: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo carbonilo trifluorometilo

22: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo t butiloxi carbonilamino metilcarbonilo

23: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo 3-cianofenilo

24: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo carbonilfenilo 4-metoxi

25: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo 4-cianofenilo

26: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo 4-(2-(4-ilo- morfolina)aminosulfonilo acetato)fenilo

27: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo 2-cloro quinolina-6-ilo

28: metoxi H H 4-clorofenilo t -butoxicarbonilo

29: metoxi H H 4-clorofenilo t-butoxicarbonilo aminometilo carbonilo

30: metoxi H H 4-clorofenilo metanosulfonilo

31: metoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

32: metoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo ciclopropilo

33: metoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo dimetilamino

34: metoxi H H 4-clorofenilo carbonilo dimetilamino

35: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

36: metoxi H H 4-clorofenilo 2,2,2-sulfonilo trifluoroetilo

37: metoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo ciclohexilo

38: metoxi H H 4-clorofenilo 2-(1 H-1,3-dioxo-isoindol-2-ilo) etilsulfonilo

39: metoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo fenilmetilo

40: metoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo ciclopentilo

41: metoxi H H 4-clorofenilo 1 (R, S) metilbutilo)sulfonilo

42: metoxi H H 4-clorofenilo 2-(2,5-dioxo-pirrolidina-1-ilo) etilsulfonilo

43: metoxi H H 4-clorofenilo 2-(feniloxi) etilo sulfonilo

44: metoxi H H 4-clorofenilo 2-(sulfonilamino metano) etilsulfonilo

45: metoxi H H 4-clorofenilo 2-(sulfonilamino isopropilo) etilsulfonilo

5

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46: metoxi H H 4-clorofenilo 2-(sulfonilamino dimetilamino) etilsulfonilo

47: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo 2-(metoxi carbonilo)sulfonilo de etilo

48: metoxi trifluoro H H 4-clorofenilo 1, 1 -dioxido tetrahidro-tiofen- 3(R,S)-ilo)sulfonilo

49: etoxi H H 4-clorofenilo metanosulfonilo

50: etoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

51: etoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo ciclopentilo

52: etoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo ciclohexilo

53: etoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo fenilmetilo

54: etoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo dimetilamino

55: metoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo azepan-1-ilo

56: metoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo dietilamino

57: metoxi H H 4-clorofenilo 4-metilo, piperidina-1-ilo sulfonilo

58: metoxi H H 4-clorofenilo 4-(metoxi carbonilo) piperidina-1-ilo sulfonilo

59: metoxi H H 4-clorofenilo morfolina-4-ilo sulfonilo

60: metoxi H H 4-clorofenilo pirrolidina-1-ilo sulfonilo

61: metoxi H H 4-clorofenilo (2S, 6S)-2,6-dimetilo sulfonilo morfolina-4-ilo

62: metoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo piperidina-1-ilo

63: isopropiloxi H H 4-clorofenilo sulfonilo dimetilamino

64: metoxi H cloro 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

65: metoxi H cloro 4-clorofenilo sulfonilo dimetilamino

66: metilo H metoxi 4-clorofenilo metanosulfonilo

67: metilo H metoxi 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

68: metilo H metoxi 4-clorofenilo sulfonilo ciclohexilo

69: metilo H metoxi 4-clorofenilo sulfonilo dimetilamino

70: metoxi H fluoro 4-clorofenilo metanosulfonilo

71: metoxi H fluoro 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

72: metoxi H fluoro 4-clorofenilo sulfonilo ciclohexilo

75: metoxi H fluoro 4-clorofenilo 4-metilo piperidina-1-ilo sulfonilo

74: metoxi H etilo 4-clorofenilo metanosulfonilo

75: metoxi H etilo 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

76: metoxi H metilo 4-clorofenilo 1 (R,S) metilbutilo)sulfonilo

77: metoxi H metilo 4-clorofenilo 4-metilo, piperidina-1-ilo sulfonilo

78: fluoro H metoxi 4-clorofenilo metanosulfonilo

79: fluoro H metoxi 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

80: fluoro H metoxi 4-clorofenilo 4-metilpiperidina-1-ilsulfonilo

81: R se toma con R y el J 1 anillo de fenilo al que R y R2 estan ambos unidos para formaR1,3- benzodioxol-4-ilo H 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

82: R2 se toma con R1 y el anillo de fenilo al que R y R2 estan ambos unidos para formaR1,3- benzodioxol-4-ilo H 4-clorofenilo (2-metilo)sulfonilo propilo

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83: R se toma con R y el J 1 anillo de fenilo al que R y R2 estan ambos unidos para formaR1,3- benzodioxol-4-ilo H 4-clorofenilo 4-Metilo piperidina-1-ilo sulfonilo

84: 2 1 R se toma con R y el anillo de fenilo al que R y R2 estan ambos unidos para formaR2,3 - dihydrobenzofuran-7-ilo H 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

85: 2 1 R se toma con R y el anillo de fenol a la que R y R2 estan unidos ambos para formaR2,3- dihidrobenzofurano-7-ilo H 4-clorofenilo (2-Metilo)sulfonilo propilo

86: R2 se toma con R1 y el anillo de fenilo al que R y R2 estan unidos ambos para formaR2,3- dihidrobenzofurano-7-ilo H 4-clorofenilo 4-metilo, piperidina-1-ilo sulfonilo

87: metoxi H H 4-clorofenilo (3,5-dimetilo isoxazol-4- ilo)sulfonilo

88: dimetilamino H H 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

89: dimetilamino H H 4-clorofenilo etilsulfonilo

90: 2,2,2-trifluoroetoxi H H 4-clorofenilo dimetilaminosulfonilo

91: t-butoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo dimetilamino

92: metoxi H H 6-cloro piridina-3- ilo sulfonilo isopropllico

93: metoxi H H quinolina-3-ilo sulfonilo isopropllico

94: metoxi H H 6-metilo piridina- 3-ilo sulfonilo isopropllico

95: 2,2-difluoroetoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo dimetilamino

96: metoxi H H 6-(oxi isopropilo) piridina-3-ilo sulfonilo isopropllico

97: metoxi H H 6-metoxi piridina- 3-ilo sulfonilo isopropllico

87: metoxi H H 4-clorofenilo (3,5-dimetilo isoxazol-4- ilo)sulfonilo

88: dimetilamino H H 4-clorofenilo sulfonilo isopropllico

89: dimetilamino H H 4-clorofenilo etilsulfonilo

90: 2,2,2-trifluoroetoxi H H 4-clorofenilo dimetilaminosulfonilo

91: t-butoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo dimetilamino

92: metoxi H H 6-cloro piridina-3- ilo sulfonilo isopropllico

93: metoxi H H quinolina-3-ilo sulfonilo isopropllico

94: metoxi H H 6-Metilo piridina- 3-ilo sulfonilo isopropllico

95: 2,2-difluoroetoxi H H 4-clorofenilo sulfonilo dimetilamino

96: metoxi H H 6-(oxi isopropilo) piridina-3-ilo sulfonilo isopropllico

97: metoxi H H 6-metoxi piridina- 3-ilo sulfonilo isopropllico

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Ejemplos bioloqicos Ensayos in vitro Ejemplos 1

Ensayo funcional: Antaqonismo de canal de calcio de tipo N

[0085] Una llnea celular estable (de hecho de los padres) de co-expresi6n de la ann (Cav2.2), y a25 se utilizo subunidades de las subunidades de canales de calcio de tipo N. Estas celulas se cultivaron de forma rutinaria como monocapas en Dulbecco's Modified Eaqle Medium que contiene baja qlucosa suplementado con 10% de FBS, 2 mM L-qlutamina, 100 lU/ml de penicilina, 100 |jg/ml de estreptomicina, 400 |jg/ml de G418 y 200 |jg/ml de zeocina (relacion de division = 1: 5). Las celulas se mantuvieron en 5% de CO2 a 37°C. Los compuestos de Formula (I) se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO de compuesto puro, si esta disponible. De lo contrario, se utilizaron los 5 o 10 mM de soluciones madre de DMSO proporcionados en-casa.

[0086] Las respuestas de movilizacion de calcio para despolarizacion de KCl se evaluaron mediante la medicion de la intensidad de calcio mediada por la senal fluorescente en presencia de BD tinte de ensayo de calcio (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, EE.UU.), utilizando un sistema funcional de deteccion de droqas (FDSS) por Hamamatsu Corporation (Bridqewater, NJ EE.UU.).

[0087] Veinticuatro horas antes del ensayo, las celulas se sembraron en 384 placas de pocillos recubiertas de poli- D-lisina (BD Biosciences) a una densidad de 5.000 celulas por pocillo en medio de cultivo y se hicieron crecer durante la noche en 5% de CO2 a 37°C. En el dla del ensayo, se retiraron los medios de crecimiento, y las celulas se carqaron con colorante de ensayo de calcio BD (BD Biosciences) durante 35 min a 37°C bajo 5% de CO2 y despues durante 25 min a temperatura ambiente. Utilizando el FDSS, las celulas se expusieron a los compuestos representativos de Formula (I) a concentraciones variables, y el calcio intracelular se midio durante 5 min antes de la adicion de KCl 50 mM para 3 minutos adicionales de medicion.

Calculos y formulas

[0088] Valores IC50 para los compuestos representativos de Formula (I) se determinaron a partir de experimentos de concentracion-respuesta de seis puntos y representan la concentracion de dicho compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta maxima. La intensidad de fluorescencia maxima (FI) obtenida tras la adicion de KCl madre fue exportada desde el software FDSS y analizada adicionalmente utilizando GraphPad Prism 3,02 (GraphPad Software Inc, San Dieqo, CA, EE.UU.). Los datos se normalizaron a los recuentos medios maximos de los pocillos por cuadruplicado para cada condicion en presencia de 50 mM KCl y para los recuentos promedio de mlnimos en presencia de tampon. Curvas teoricas se qeneraron utilizando analisis de reqresion no lineal de ajuste de curva siqmoidal de cualquiera de concentracion-respuesta siqmoidal o de concentracion-respuesta (pendiente variable), y los valores IC50 con la curva de mejor ajuste determinado por GraphPad Prism. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2.

Compuesto No: FDSS IC50 ( m M) % de inhibicion (%) a 0,33 m M % de inhibicion (%) a 1 m M

1: 0,180

2: 0,085

3: 0,150

4: 0,200

5: 0,200

6: 0,180

7: 58

8: 0,600

9: 63

10: 0,280

11: 0,100

12: 0,520

13: 59

14: 60

15: 0,280

16: 0,160

17: 0,300

18: 0,480

19: 0,300

20: 0,040

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

21: 0,300

22: 0,240

23: 52

24: 64

25: 57

26: 57

27: 0,093

28: 0,073

29: 0,180

30: 0,021

31: 0,010 94

32: 0,021

33: 0,009

34: 0,170

35: 0,027

36: 0,015

37: 0,016

38: 0,053

39: 0,027

40: 0,012

41: 0,019 90

42: 0,048

43: 0,100

44: 0,009

45: 0,013

46: 0,005

47: 0,031

48: 0,077

49: 0,002

50: 0,003

51: 0,005

52: 0,002

53: 0,007

54: 0,002

55: 0,007

56: 0,003

57: 0,008 95

58: 0,005

59: 0,002

60: 0,002

61: 0,005

62: 0,004

63: 0,003

64: 0,033 86

65: 0,150 74

66: 35

67: 0,190 61

68: 0,130 71

69: 0,130 69

70: 0,075 74

71: 0,021 91

72: 0,095 82

75: 0,024 93

74: 0,047 82

75: 0,032 93

76: 0,021 90

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

77: 0,056 82

78: 0,200 62

79: 0,180 61

80: 0,140 62

81: 0,020 89

82: 0,028 87

83: 0,020 92

84: 0,010 94

85: 0,014 94

86: 0,007 96

87: 0,017 89

88: 0,005 96

89: 0,028 90

90: 0,085 80

91: 0,063 87

92: 0,016 86

93: 0,100

94: 46

95: 0,050 79

96: 0,130 79

97: 0,043 67

Ejemplo 2

Ensayo de electrofisiologla automatizado

[0089] Las celulas se cultivaron en matraces T175 a 50% -90% de confluencia. En el momento de uso, las celulas se trataron enzimaticamente con Detachin (Genlantis, San Diego, CA, EE.UU.), se centrifugaron, se aclararon, y se resuspendieron en medios 293 SFM II (Life Technologies, Grand Island, NY EE.UU.) suplementado con HEPES 25 mM (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO EE.UU.) a una concentracion de 2-3 x 106 celulas/ml. Las celulas se anaden a la estacion de preparacion de celulas automatizada en QPatch-HT (Sophion Biosciences, North Brunswick, NJ EE.UU.), y despues de un perlodo de recuperacion de 10 a 30 minutos con agitacion suave, se inicio el protocolo de ensayo. Durante la preparacion de celulas automatizada, se recogieron las celulas, se centrifugaron y se resuspendieron en una solucion extracelular (EC) que contiene NaCl 132 mM, 1,8 mM CaCh , KCl 5,4 mM, 0,8 mM MgCl2 , glucosa 10 mM, y HEPES 10 mM (pH = 7.4), ajustado con sacarosa a aproximadamente 315 m0sm. El QPlate se cebo con una solucion intracelular que contiene 135 mM CsCl, 10 mM EgTA, 4 MgATP, 0.3 NaGTP, y HEPES 20 mM (pH = 7,2), se ajusto a aproximadamente 290 m0sm con agua desionizada y la solucion CE. Las celulas se anadieron a los pocillos QPlate preparados por pipetas roboticas de QPatch-HT.

[0090] Para las celulas determinadas para estar en patch clamp de celula completa estable, la solucion CE se sustituyo con una solucion de bario (Ba)/trietilamonio (TEA) que contiene 140 mM de TEA-Cl, 10 mM BaCl2, 0,8 mM MgCl2 , glucosa 10 mM y HEPES 10 mM (pH = 7,4). Concentraciones altas (40 mM) BaCl se hicieron con ajustes para TEA-Cl (90 mM) para mantener la osmolaridad. Desde un potencial de reposo de -80 mV, un tren de impulsos de despolarizacion (15 impulsos a 5 Hz, 20 mV) fue entregado a la celula una vez cada 30 segundos durante ocho trenes (4 min en total), y las corrientes resultantes se midieron durante un perlodo de control (sin compuesto). Este protocolo se repitio para cada adicion posterior de tampon de control con o sin compuesto (tres perlodos de peaje, cada uno con cuatro trenes). La corriente generada en pulsos primero y quinto del ultimo tren de cada perlodo, en presencia de cada concentracion de farmaco se normalizo a la corriente generada durante el perlodo de control en los respectivos pulsos (que representan la estimulacion de baja y alta frecuencia, respectivamente). Los datos de los perlodos segundo y tercero de aplicacion de drogas se analizaron para cada celula. Una adicion final de la solucion Ba/TEA contiene 60-100 pM CdCl2 se hizo para bloquear todoa corriente de tipo N y poner a "cero" las corrientes para cada celula. Todas las adiciones de tampon/compuestos se hicieron usando una funcion de "escupir" del QPatch-HT, el cual anadio tres repeticiones de solucion 5 pL al inicio de cada periodo de registro.

[0091] Para examinar la inactivacion en estado cerrado, las celulas se sometieron a un pulso de paso de despolarizacion de 50 mseg de activacion de canales de -80 a +10 mV, seguido de un paso de no activacion de 5 segundos a voltajes que van desde -130 hasta -60 mV en incrementos de 10 mV y despues un paso 50-ms de -80 a + 10 mV para evaluar la corriente restante. Las corrientes de impulso de tension de activacion se normalizaron al valor de pico del impulso de prueba despues del paso -130 mV y el ajuste a una ecuacion de Boltzman para obtener el V1/2. Roscovitina (Sigma-Aldrich) se preparo como un archivo 100 mM en dimetilsulfoxido y se diluye a las

5

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15

20

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30

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40

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concentraciones de trabajo indicadas. La tetrandrina (Sigma-Aldrich) se prepare como una accion 4 mM en agua acida (pH = 2,0) y despues se diluyo a concentraciones de trabajo en la solucion externa. w-Conotoxin MVIIA (Sigma-Aldrich) se prepare como una solucion madre de 0,3 ml/mg en agua, con 0,1% de albumina de suero bovino V (Life Technologies). Los compuestos de Formula (I) se diluyeron primero en sulfoxido de dimetilo y despues en 10 % de pluronic F-127 en agua (Life Technologies), se sonico durante 1 min y se diluyo en tampon de EC. Vehlculos de control se ejecutan en paralelo en todos los experimentos.

[0092] A menos que se indique lo contrario, las estadlsticas de la comparacion entre los resultados electrofisiologicos utilizo un analisis de varianza de una sola via con la prueba la determinacion de menos plazas de Fisher para la comparacion por pares. Los datos resultantes se muestran en las Tablas 3 y 4, abajo.

Tabla 3.

QPatch a baja frecuencia

N° Comp: % de inhibicion a diversas concentraciones (pM)

: 0,03 0,05 0,1 0,25 1

2: -9

5: 0 11

6: 16

11: 14 37

20: 5

22: 13

27: -1

28: 25

30: 28

31: 11

32: -6 10 57 74

33: 74

35: 22

36: 42

37: 61

40: 57

41: 7 80

44: -2

45: 26

46: -8

47: 8

49: 18

50: 42

51: 37

52: 40

54: 36

55: 25

56: 28

57: 69

58: 53

59: 28

60: 29

61: 53

62: 20

64: 12

65: -8

71: -30

75: -34

76: -3

81: -19

82: 4

83: 12

84: -3

85: 13

86: 20

87: 31

88: 26

89: 10

92: 14

95: -4

97: 40

5

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25

30

35

40

45

50

55

60

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Tabla 4.

QPatch a alta frecuencia

N° Comp: % de inhibicion a diversas concentraciones (pM)

: 0,03 0,05 0,1 0. 25 1

2: 22

5: 12 37

6: 23

11: 31 68

20: 30

22: 28

28: 52

30: 49

31: 47

32: -5 23 64 83

33: 78

35: 42

: 0,03 0,05 0,1 0,25 1

36: 58

37: 75

40: 69

41: 40 91

44: -5

45: 26

46: -6

47: 36

49: 22

50: 50

51: 47

52: 50

54: 46

55: 54

56: 36

57: 82

58: 52

59: 51

60: 44

61: 50

62: 45

64: 24

65: 1

71: 1

75: -28

76: 30

82: 15

83: 27

84: 7

85: 37

86: 33

87: 49

88: 47

89: 34

92: 10

95: 23

97: 60

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Reivindicaciones

1 Un compuesto de Formula (I)

imagen1

donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, C^alcoxi, 2,2-difluoroetoxi, di(Ci-4alquilo)amino, trifluorometoxi, fluor, y trifluorometilo;

R2 es hidrogeno; o, R2 se puede tomar con R1 y el anillo de fenilo al que R1 y R2 estan unidos para formar 2,3- dihidrobenzofurano-7-ilo o 1,3-benzodioxol-4-ilo;

R3 es hidrogeno, metilo, metoxi, cloro, o fluoro;

Q se selecciona del grupo que consta de Q1, Q2, y Q3;

imagen2

donde

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, C^alquilo, C^alcoxi, ciano, fluoro, y cloro;

R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, ciano, cloro, y di(C1-4alquilo)amino;

G se selecciona del grupo que consiste en 4-metilfenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2- cloro-quinolina-6-ilo, morfolina-4-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilo (C1-4alquilo)aminosulfonilo, 2,6-dimetilo-morfolina- 4-ilo-sulfonilo, C6-10arilo(C1-4)alquilsulfonilo, C6-10ariloxi(C1-4)sulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, C1. 4alcoxi(C1-4)alquilo-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1- 4alquilo)aminosulfonilo, di(C1-4alquil)aminosulfonilamino(C1-4)alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino(C1-

4)alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidina-1 -ilo-(C1_4) alquilo-sulfonilo, (2H)-1,3-diona-1H-iso-indol-1-ilo-(C1-4)

alquilo-sulfonilo, 1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-ilo)sulfonilo, C1-6alquilsulfonilo, di(C1-4alquilo) aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R6)-piperidina-1-ilo-sulfonilo en la que R6 es C1- 4alcoxicarbonilo o C1_4alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo, metoximetilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, C1-4alcoxi (C2. 4)alquilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilaminometilo-carbonilo, trifluorometilsulfonilaminometililcarbonilo,

trifluorometoxicarbonilo, C1-4alquilsulfonilaminometilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, di(C1-

4alquil)aminocarbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, piridinilcarbonilo, furanilcarbonilo, y 5- metilisoxazol-3-ilcarbonilo; y enantiomeros, diastereomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

2 El compuesto de la reivindicacion 1 en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en C1_4alquilo, C1-4alcoxi,

2,2-difluoroetoxi, di(C1-4alquilo)amino, y trifluorometoxi.

3 El compuesto de la reivindicacion 2 en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, difluoroetoxi, dimetilamino, y trifluorometoxi.

4 El compuesto de la reivindicacion 1 en el que R3 es hidrogeno, metilo, cloro, o fluoro.

5 El compuesto de la reivindicacion 1 en el que Q se selecciona del grupo que consta de Q1, Q2, y Q3;

5

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35

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45

50

55

60

65

imagen3

donde

R4 es cloro;

R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C^alquilo, C^alcoxi, y cloro.

6 El compuesto de la reivindicacion 5 en la que Q se selecciona del grupo que consta de Q1, Q2, y Q3;

imagen4

donde

R4 es cloro;

R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-4alcoxi y cloro.

7 El compuesto de la reivindicacion 1 en la que G se selecciona del grupo que consiste en 4-metilfenilo, 2-cloro-

quinolina-6-ilo, C6-10arilo (C1-4) alquilsulfonilo, C6-10ariloxi(C1-4)sulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo,

trifluorometilsulfonilo, C1-4alcoxi (C1-4) alquilo-sulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C% 4alquilo)amino-sulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilamino (C1-4) alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino (C1-4) alquilo- sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidina-1-ilo-(C1.4)alquilo-sulfonilo, (2H)-1,3-diona-1H-isoindol-1-ilo-(C1.4) alquilo-sulfonilo, 1,1- dioxidotetrahidrotiofen-3-ilo)sulfonilo, C1_6alquilsulfonilo, di(C1_4alquilo aminosulfonilo), pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R6)-piperidina-1-ilo-sulfonilo en donde R6 es C1-4alcoxi o C1-4alquilo; azepan-1-ilo- sulfonilo, morfolina-4-ilsulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4-ilo-sulfonilo, metoximetilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, C1- 4alcoxicarbonilamino (C2-4)alquilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilaminometilo-carbonilo, C1-4alquilsulfonilaminometilo- carbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, di(C1-4alquil)aminocarbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, piridinilcarbonilo, y furanilcarbonilo.

8 El compuesto de la reivindicacion 7, en el que G se selecciona del grupo que consiste en metilfenilo, 2-cloro-

quinolina-6-ilo, C6.10arilo (C1-4) alquilsulfonilo, C6.10ariloxi (C1-4) alquilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, 4-C1. 4alcoxi(C1-4)alquilo-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifl uoroetilsulfonilo, di(C1.

4alquil)aminosulfonilo, di(C1-4alquil)aminosulfonilamino (C1-4) alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino (C1-4)sulfonilo alquilo, 2,5-diona-pirrolidina-1-ilo-(C1-4) alquilo-sulfonilo, (2H)-1,3-diona-1H-isoindol-1-ilo-(C1-4) alquilo-sulfonilo, - (idotetrahidrotiofeno-3 1, 1 -bioxido ilo)sulfonilo, C1-6alquilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo- sulfonilo, piperidina-1-ilsulfonilo, 4-(R6)-piperidina-1-ilo-sulfonilo en la que R6 es C1-4alcoxicarbonilo o C1-4alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo, morfo-lin-4-ilo-sulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4-ilo-sulfonilo, metoximetilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, C1-4alcoxi (C2.4)alquilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilaminometilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, di(C1-4alquil)aminocarbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, y piridinilcarbonilo. 9

9 El compuesto de la reivindicacion 8 en la que G se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-quinolina-6-ilo,

C6-10arilo(C1-4)alquilsulfonilo, C6-10ariloxi(C1-4)alquilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, C1-4alcoxi(C1-4)alquilo- sulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, di(C1-

4alquil)aminosulfonilamino (C1-4) alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino (C1-4) alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidona-

1-ilo-(C1-4)alquilsulfonilo, (2H)-1,3-diona-1H-isoindol-1-ilo-(C1-4sulfonilo) alquilo-sulfonilo, 1,1-diox-

(idotetrahidrotiofeno- 3-ilo), C1-6alquilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo- sulfonilo, 4-(R6) -piperidina-1-ilo-sulfonilo en la que R6 es C^alcoxicarbonilo o C1-4alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo,

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morfolina-4-ilo-sulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4-ilo-sulfonilo, C1.4alcoxicarbonilamino (C2-4)alquilo-carbonilo, y C1. 4alcoxicarbonilo.

10 El compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1

imagen5

donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en C^alquilo, C1-4alcoxi, 2,2-difluoroetoxi, di(C1-4alquilo)amino, trifluorometoxi, fluor, y trifluorometilo;

R2 es hidrogeno; o, R2 se puede tomar con R1 y el anillo de fenilo al que R1 y R2 estan unidos para formar

2,3-dihidrobenzofurano-7-ilo o 1,3-benzodioxol-4-ilo;

R3 es hidrogeno, metilo, metoxi, cloro, o fluoro;

Q se selecciona del grupo que consta de Q1, Q2, y Q3;

imagen6

donde

R4 se selecciona del grupo que consiste en cloro;

R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de C^alcoxi y cloro;

G se selecciona del grupo que consiste en 4-metilfenilo, 2-cloro-quinolina-6-ilo, C6-10arilo (C1-4alquilsulfonilo), C6-10ariloxi (C1-4) alquilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, C1-4alcoxi (C1-4) alquilo-sulfonilo, C3.7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquilo)amino-sulfonilo, di(C1.

4alquil)aminosulfonilamino (C1-4) alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino (C1-4) alquilo-sulfonilo, 2,5-diona- pirrolidina-1-ilo-(C1-4) alquilsulfonilo, (2H)-1,3-diona-1H-isoindol-1-ilo-(C1-4) alquilo-sulfonilo, 1,1-

dioxidotetrahidrotiofen-3-ilo)sulfonilo , C1-6alquilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-

sulfonilo, piperidina-1-ilsulfonilo, 4-(R6)-piperidina-1-ilo-sulfonilo en la que R6 es C^alcoxicarbonilo o C1. 4alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilo-sulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4-ilo-sulfonilo, metoximetilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, C^alcoxi (C2-4)alquilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilaminometilo- carbonilo, C1-4alquilsulfonilaminometilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, di(C1-4alquilo)aminocarbonilo, C1-

4alcoxicarbonilo, piridinilcarbonilo, y furanilcarbonilo;

y enantiomeros, diastereomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

11 El compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1

imagen7

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R1 se selecciona del grupo que consiste en Ci-4alquilo, Ci-4alcoxi, 2,2-difluoroetoxi, di(Ci-4alquilo)amino, trifluorometoxi, fluor, y trifluorometilo;

R2 es hidrogeno; o, R2 se puede tomar con R1 y el anillo de fenilo al que R1 y R2 estan unidos para formar

2,3-dihidrobenzofurano-7-ilo o 1,3-benzodioxol-4-ilo;

R3 es hidrogeno, metilo, metoxi, cloro, o fluoro;

Q se selecciona del grupo que consta de Q1, Q2, y Q3;

imagen8

donde

R4 es cloro;

R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de C^alcoxi y cloro;

G se selecciona del grupo que consiste en metilfenilo, 2-cloro-quinolina-6-ilo, C6-10arilo(C1-4)alquilsulfonilo, C6- 10ariloxi(C1-4)alquilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo-sulfonilo, 4-C1-4alcoxi(C1-4)alquilo-sulfonilo,

trifluorometilsulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilo, di(C% 4alquil)aminosulfonilamino(C1-4)alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino (C1-4)alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-

pirrolidona-1 -ilo-(C1_4) alquilsulfonilo, (2H)-1,3-diona-1H-isoindol-1-ilo-(C1.4)alquilo-sulfonilo, 1,1- dioxidotetrahidrotiofen-3-ilo)sulfonilo, C1-6alquilsulfonilo, di(C1-4alquil)aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R6)-piperidina-1-ilo-sulfonilo en la que R6 es C^alcoxicarbonilo o C1-4alquilo; azepan-1-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilsulfonilo, 2,6-dimetilmorfolina-4-ilo-sulfonilo, metoximetilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, C1-4alcoxicarbonilamino (C2-4)alquilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilaminometilo-carbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, di(C1-4alquilo)aminocarbonilo, C1-4alcoxicarbonilo, y piridinilcarbonilo; y enantiomeros, diastereomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
12. El compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1

imagen9

donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, difluoroetoxi, dimetilamino, y trifluorometoxi;

R2 es hidrogeno; o, R2 se puede tomar con R1 y el anillo de fenilo al que R1 y R2 estan unidos para formar

2,3-dihidrobenzofurano-7-ilo o 1,3-benzodioxol-4-ilo;

R3 es hidrogeno, metilo, cloro, o fluoro;

Q se selecciona del grupo que consta de Q1, Q2, y Q3;

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R4 es cloro;

R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-4alcoxi y cloro;

G se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-quinolina-6-ilo, C6-10arilo (C1-4) alquilsulfonilo, C6-10ariloxi (C1-4)sulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol- 4-ilo-sulfonilo, C1-4alcoxi (C1_4)alquilo-sulfonilo, C3_7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquil)aminosulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilamino (C1-4)alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino (C1-4)alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidina-1-ilo-(C1-4)alquilo -sulfonilo, (2H)-1,3-diona- 1H-isoindol-1-ilo-(C1-4)alquilo-sulfonilo, 1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-ilo)sulfonilo, C1-6alquilsulfonilo, di(C% 4alquil)aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R6)-piperidina-1 -ilo-sulfonilo en la que R6 es C^alcoxicarbonilo o C1-4alquilo ; azepan-1-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilo-sulfonilo, 2,6- dimetilmorfolina-4-ilo-sulfonilo, C1-4alcoxicarbonilamino (C2-4) carbonilo, y C^alcoxicarbonilo; y enantiomeros, diastereomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
13. El compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1

imagen11

donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, difluoroetoxi, dimetilamino, y trifluorometoxi;

R2 es hidrogeno;

R3 es hidrogeno, metilo, cloro, o fluoro;

Q se selecciona del grupo que consta de Q1, Q2, y Q3;

imagen12

donde

R4 es cloro;

R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de C^alcoxi y cloro;

G se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-quinolina-6-ilo, C6-10arilo (C1-4) alquilsulfonilo, C6-10ariloxi (C1-4)sulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol- 4-ilo-sulfonilo, C1-4alcoxi (C1-4)alquilo-sulfonilo, C3-7cicloalquilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, di(C1-4alquil)aminosulfonilo, di(C1-4alquilo)aminosulfonilamino (C1-4)alquilo-sulfonilo, C1-4alquilsulfonilamino (C1_4)alquilo-sulfonilo, 2,5-diona-pirrolidina-1-ilo-(C1.4)alquilo -sulfonilo, (2H)-1,3-diona- 1H-isoindol-1-ilo-(C1.4)alquilo-sulfonilo, 1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-ilo)sulfonilo, C1_6alquilsulfonilo, di(C1. 4alquilo)aminosulfonilo, pirrolidina-1-ilo-sulfonilo, piperidina-1-ilo-sulfonilo, 4-(R6)-piperidina-1 -ilo-sulfonilo en la que R6 es C^alcoxicarbonilo o C1-4alquilo ; azepan-1-ilo-sulfonilo, morfolina-4-ilo-sulfonilo, 2,6-dimetilo ilmorfolina-4-ilo-sulfonilo, C1-4alcoxicarbonilamino (C2-4)alquilo-carbonilo, y C^alcoxicarbonilo; y enantiomeros, diastereomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
14. El compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1

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seleccionado del grupo que consiste en

terc-butilo 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-carboxilato; 3-(4-clorofenilo)-2- (2-etilfenilo)-5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5- [(trifluorometilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(piridina-3- ilcarbonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(piridina-4-ilcarbonilo) 2,4,5,6- tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(trifluoroacetil) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(piridina-2-ilcarbonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4- clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(furano-2-ilcarbonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2- etilfenilo)-5-[(5-metilisoxazol-3-ilo) carbonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol ;

3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-5-(metoxiacetilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; terc-butilo {2-[3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)ilo]-2-oxoetilo} carbamato; N-{2-[3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)ilo]-2-oxoetilo} metanosulfonamida; N-{2-[3-(4-clorofenilo)-2-(2-etilfenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)ilo]-2-oxoetilo}-1,1,1- trifluorometanosulfonamida;

terc-butilo 3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometilo)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-carboxilato; 3-(4- clorofenilo)-5-(metilsulfonilo)-2-[2-(trifluorometilo)fenilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2-[2-(trifluorometilo)fenilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-5-[(4-metilfenilo)sulfonilo] 2-[2-(trifluorometilo)fenilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; terc-butilo {2-[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometilo)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo]-2-oxoetilo} carbamato;

terc-butilo 3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-carboxilato;

3- (4-clorofenilo)-5-(metilsulfonilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4- clorofenilo)-5-(trifluoroacetil)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

terc-butilo {2-[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo]-2-oxoetilo} carbamato; 3- [3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)ilo] benzonitrilo;

4- [3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] benzoato; 4-[3-(4- clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)ilo] benzonitrilo; 4-[3-(4-clorofenilo)-

2- [2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo]-N-(2-morfolina-4-ilo-etilo) bencenosulfonamida; 2-cloro-6-[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] quinolina;

terc-butilo 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H) -carboxilato;

terc-butilo {2-[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo]-2-oxoetilo}

carbamato;

3- (4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclopropilsulfonilo)-2-(2-metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H) sulfonamida; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H) carboxamida; 3-(4-clorofenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2-[2-(trifluorometoxi)fenilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-[(2,2,2-trifluoroetilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol ; 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclohexilsulfonilo)-2-(2-metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 2-(2-{[3-(4-

clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} etilo)-1 H-isoindol-1,3 (2H)- diona; 5-(bencilsulfonilo)-3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclopentilsulfonilo)-2-(2-metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-

2- (2-metoxifenilo)-5-[(1-metilbutilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 1-(2-{[3-(4-clorofenilo)-2-(2- metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} etilo) pirrolidona lidine-2,5-diona;

3- (4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-[(2-fenoxietilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

N-(2-{[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} etilo)

metanosulfonamida;

N-(2-{[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} etilo) pro- panel-2- sulfonamida;

N'-(2-{[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} etilo)-N, N-

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dimetilsulfamida;

Metilo 3-{[3-(4-clorofenilo)-2-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} propanoato;

3-(4-clorofenilo)-5-[(1,1-diox-(idotetrahidrotiofeno-3-ilo)sulfonilo] 2-[2-(trifluorometoxi)fenilo] 2,4,5,6

tetrahidropirrolo [3, 4-c] pirazol;

3-(4-clorofenilo)-2-(2-etoxifenilo)-5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclopentilsulfonilo)-2-(2-etoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclohexilsulfonilo)-2-(2-etoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

5-(bencilsulfonilo)-3-(4-clorofenilo)-2-(2-etoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-etoxifenilo)-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H) sulfonamida; 5-(azepan-1-ilsulfonilo)-3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-N,N-dietilo-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H) sulfonamida; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-[(4-metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; Metilo 1-{[3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-ilo] sulfonilo} piperidina-4- carboxilato de metilo;

3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-(morfolina-4-ilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4- clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-(pirrolidina-1-ilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-5- {[(2S, 6S)-2,6-dimetilmorfolina-4-ilo] sulfonilo}-2-(2-metoxifenilo) pirrolo 2,4,5,6-tetrahidro- [3,4-c] pirazol; 3-(4- clorofenilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-(piperidina-1-ilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)- N,N-dimetilo-2-[2-(1-metilo-etoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H) -sulfonamida; 2-(4-cloro-2- metoxifenilo)-3-(4-clorofenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 2-(4-cloro-2- metoxifenilo)-3-(4-clorofenilo)-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-sulfonamida; 3-(4-clorofenilo)- 2-(4-metoxi-2-metilfenilo)-5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(4-metoxi-2- metilfenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclohexilsulfonilo)- 2-(4-metoxi-2-metilfenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(4-metoxi-2-metilfenilo)-N,N- dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5(4H)-sulfonamida; 3-(4-clorofenilo)-2-(4-fluoro-2-metoxifenilo)-5- (metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(4-fluoro-2-metoxifenilo)-5-[(1- metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-5-(ciclohexilsulfonilo)-2-(4-fluoro-2- metoxifenilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(4-fluoro-2-metoxifenilo)-5-[(4- metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4-c pirazol]; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxi-4-metilfenilo)-5- (metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxi-4-metilfenilo)-5-[(1- metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxi-4-metilfenilo)-5-[(1- metilbutilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-metoxi-4-metilfenilo)-5-[(4- metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4-c pirazol]; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-fluoro-4-metoxifenilo)- 5-(metilsulfonilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5-[(1- metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5-[(4- metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4-c pirazol]; 2-(1,3-benzodioxol-4-ilo)-3-(4-clorofenilo)-5- [(1 -metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 2-(1,3-benzodioxol-4-ilo)-3-(4-clorofenilo)-5-[(2- metilpropilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 2-(1,3-benzodioxol-4-ilo)-3-(4-clorofenilo)-5-[(4- metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2,3-dihidro-1- benzofurano-7-ilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3, 4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-2-(2,3- dihidro-1-benzofurano-7-ilo)-5-[(2-metilpropilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3, 4-c] pirazol; 3-(4-clorofenilo)-

2- (2,3-dihidro-1-benzofurano-7-ilo)-5-[(4-metilpiperidina-1-ilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidro - pirrolo [3,4-c] pirazol 3- (4-clorofenilo)-5-[(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)sulfonilo]-2-(2-metoxifenilo) 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol; 2-[3- (4-clorofenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] -5,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-2 (4H)-ilo]-N,N-dimetilo-anilina; 2-[3-(4- clorofenilo)-5-(etilsulfonilo)-5,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-2 (4H)-ilo]-N,N-dimetilanilina; 3-(4-clorofenilo)-N,N- dimetilo-2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo]-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol 5 (4H)-sulfonamida; 2-(2-terc- butoxifenilo)-3-(4-clorofenilo)-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol-5 (4H)-sulfonamida; 3-(6-cloropiridin-3- ilo)-2-(2-metoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol ;

3- {2-(2-metoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahydropyrro lo [3,4-c] pirazol-3-ilo}quinolina; 2-(2- metoxifenilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo]-3-(6-metilpiridin-3-ilo) 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol ; 3-(4-clorofenilo)-2-[2-(2,2-difluoroetoxi)fenilo]-N,N-dimetilo-2,6-dihidropirrolo [3,4-c] pirazol 5 (4H) sulfonamida; 2- (2-metoxifenilo)-3-[6-(1-metilo-etoxi) piridina-3-ilo]-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6 tetrahidropirrolo [3, 4-c] pirazol; 2-(2-metoxifenilo)-3-(6-metoxipiridin-3-ilo)-5-[(1-metiletilo)sulfonilo] 2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol;

y formas de sal farmaceuticamente aceptables de los mismos.
15. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1 o 14 y al menos uno de un vehlculo farmaceuticamente aceptable, un excipiente farmaceuticamente aceptable, y un diluyente farmaceuticamente aceptable.