BRPI0714722A2 - tetraidrofuro[3,2-b]pirrol-3-onas como inibidores de catepsina k - Google Patents

Abstract

TETRA-HIDROFURO[3,2-B]PIRROL-3-ONAS COMO INIBIDORES DE CATEPSINA K. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:XéCHouN; um dentre R^ 1^ e R^ 2^ é H, e o outro é selecionado de 0R^ 6^, SR^ 6^, NR^ 6^R^ 7^, N~ 3~, Me, Et, CF~ 3~, SOR^ 8^ e S0~ 2~R^ 8^; R^ 3^ é selecionado de terc-butilmetila, iso-propilmetila, sec-buti la, terc-butila, ciclopentila e ciclo-hexila; R^ 4^ é C~ 1-8~ alquila opcionalmente substituida ou C~ 3-8~ cicloalquila opcionalmente substituída R^ 6^ e R^ 7^ são cada qual independentemente selecionados de H, C~ 1-8~-alquila e C~ 3-8~-cicloalquila, ou R^ 6^ e R^ 7^ são ligados para formar um grupo cíclico juntamente com o nitrogénio ao qual eles estão ligados; e R^ 8^ é C~ 1-8~-alquila ou C~ 3-8~-cicloalquila. A invenção também se refere a composições farmacéuticas compreendendo compostos de fórmula (1), e ao emprego de tais compostos no tratamento de uma doença selecionada de osteoporose, doença de Paget, doença de Chagas, malária, doenças gengivais, hipercalcemia, doença óssea metabólica, doenças que envolvem degradação de matriz ou de cartilagem, e distúrbios de câncer ósseo tais como metástases ósseas e dor as- sociada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TETRA-HIDRO- FURO[3,2-B]PIRROL-3-ONAS COMO INIBIDORES DE CATEPSINA K".

A presente invenção refere-se a compostos que são inibidores de cisteína proteinases, composições farmacêuticas contendo os referidos compostos, e seu emprego em terapia. Mais especificamente, mas não ex- clusivamente, a invenção refere-se à compostos que são inibidores de ca- tepsina K e cisteína proteinases relacionadas do clã de CA. Tais compostos são particularmente úteis para o tratamento terapêutico in vivo de doenças nas quais a participação de uma cisteína proteinase está envolvida. ANTECEDENTES À INVENÇÃO

Proteinases formam um grupo significativo de moléculas biológi- cas que até esta data constituem aproximadamente 2% de todos os produ- tos de gene identificados em seguida à análise de vários programas de se- quenciamento de genoma concluídos. As proteinases evoluíram para partici- par em uma enorme faixa de processos biológicos, mediando seu efeito por clivagem de ligações de amida de peptídeo dentro da infinidade de proteínas encontradas na natureza. Esta ação hidrolítica é executada inicialmente iden- tificando-se, em seguida ligando-se à, superfícies eletrônicas tridimensionais particulares exibidas por uma proteína, que alinham a ligação para clivagem exatamente dentro do sítio catalítico de proteinase. A hidrólise catalítica em seguida começa por meio de ataque nucleofílico da ligação de amida a ser clivada ou por meio de uma cadeia lateral de aminoácidos da própria protei- nase, ou através da ação de uma molécula de água que é ligada à e ativada pela proteinase. Proteinases nas quais o nucleófilo atacante é a cadeia Iate- ral de tiol de um resíduo de Cys são conhecidas como cisteína proteinases. A classificação geral de 'cisteína proteinase' contém muitos membros encon- trados em uma ampla faixa de organismos de vírus, bactérias, protozoários, plantas e fungos em mamíferos.

Catepsina K e na verdade muitas outras proteinases cruciais pertencem à família de CAC1 do tipo papaína. Cisteína proteinases são classificadas em 'clãs' com base em uma similaridade na estrutura tridimen- sional ou uma disposição conservada de resíduos catalíticos na seqüência primária de proteinase. Adicionalmente, 'clãs' podem ser também classifica- dos em 'famílias' nas quais cada proteinase compartilha uma relação estatis- ticamente significante com outros membros quando comparando-se as por- ções da seqüência de aminoácidos que constituem as partes responsáveis pela atividade de proteinase (vide Barrett, A.J. e outros, em 'Handbook of proteolítica Enzymes', Eds. Barrett, A. J., Rawlings, N. D., e Woessner, J. F. Publ. Academic Press, 1998, para uma discussão completa).

Até esta data, cisteína proteinases foram classificadas em cinco clãs, CA1 CB1 CC, CD e CE (Barrett, A. J. e outros, 1998). Uma proteinase do mamão tropical 'papaína' forma a base do clã CA, que atualmente contém mais de 80 entradas distintas e completas em vários bancos de dados de seqüências com muitos mais esperados a partir dos atuais esforços de se- quenciamento de genoma. Proteinases do clã CA / família C1 foram implica- dos em um grande número de funções de manutenção e processos de do- ença, por exemplo proteinases humanas tais como catepsina K (osteoporo- se, osteoartrite), catepsina S (esclerose múltipla, artrite reumatóide, distúr- bios autoimunes), catepsina L (metástases), catepsina B (metástases, artri- te), catepsina F (processamento de antígeno), catepsina V (seleção de célu- las T), dipeptidil peptidase I (ativação de granulócito serina proteinase) ou proteinases parasitárias tais como falcipaína (parasita Plasmodium falcipa- rum da malária) e cruzipaína (infecção por Trypanosoma cruzí). Recente- mente uma proteinase bacteriana, estafilopaína (infecção por S. aureus) também foi experimentalmente designado para o clã CA.

Estruturas cristalográficas de raios X estão disponíveis para uma faixa das supracitadas proteinases em complexo com uma faixa de inibido- res por exemplo papaína (registros de PDB, 1pad, 1pe6, 1pip, 1pop, 4pad, 5pad, 6pad, 1ppp, 1the, 1csb, 1huc), catepsina K (1au0, 1au2, 1au3, 1au4, 1atk, 1mem, 1bgo, 1ayw, 1ayu, 1nl6, 1nlj, 1q6k, 1snk, 1tu6), catepsina L (1cs8, 1mhw), catepsina S (1 glo, 1ms6, 1npz), catepsina V (1fh0), dipeptidil peptidase I (1 jqp, 1k3b), catepsina B (1gmy, 1csb), catepsina F (1m6d), cru- zaína (uma forma recombinante de cruzipaína vide Eakin, A. E. e outros, 268(9), 6115-6118, 1993) (1ewp, Iaim1 2aim, 1F29, 1F2A, 1F2B, 1F2C), es- tafilopaína (1cv8). Cada uma das estruturas apresenta uma topologia de sítio ativo global similar, como seria esperado por sua classificação de 'clã' e 'fa- mília' e tal similaridade estrutural exemplifica um aspecto das dificuldades envolvidas na descoberta de um inibidor seletivo de catepsina K adequado para uso humano. Entretanto, diferenças sutis em termos da profundidade e forma complexa do sulco do sítio ativo de cada CAC1 proteinase são eviden- tes, o que pode ser explorado para o planejamento de inibidor seletivo. Adi- cionalmente, muitos dos atuais complexos de inibidores baseados em subs- trato de proteinases da família de CAC1 apresentam uma série de ligações de hidrogênio conservadas entre o inibidor e o esqueleto da proteinase, que contribuem significantemente para a potência do inibidor. Primeiramente uma ligação de hidrogênio bidentada é observada entre a proteinase Gly66 (C=O)/ inibidor N-H e a proteinase Gly66(NH)/ inhibitor (C=O), onde o inibi- dor (C=O) e (NH) são fornecidos por um resíduo de aminoácido NHCHRCO que constitui o elemento de ligação do subsítio S2 no inibidor (vide Berger, A. e Schecter, I. Philos. Trans. R. Soe. Lond. [Biol.], 257, 249-264, 1970 para uma descrição de nomenclatura de sítio de ligação de proteinase). Uma ou- tra ligação de hidrogênio entre a cadeia principal de proteinase (C=O) de asparagina ou ácido aspártico (158 a 163, o número de resíduos varia entre proteinases) e um inibidor (N-H) é freqüentemente observada, onde o inibi- dor (N-H) é fornecido pelo elemento de ligação do subsítio S1 no inibidor. Por conseguinte, o motivo X-NHCHRCO-NH-Y é amplamente observado entre os inibidores de CAC1 proteinases baseados em substrato da técnica anterior.

Acredita-se que catepsina K seja significante em doenças que envolvem perda excessiva de osso ou cartilagem. O osso consiste em uma matriz de proteína que incorpora cristais de hidroxiapatita. Aproximadamente 90% da proteína estrutural da matriz são colágeno do tipo I, com o restante compreendendo várias proteínas não-colagenosas tais como osteocalcina, proteoglicanos, osteopontina, osteonectina, trombospondina, fibronectina e sialoproteína óssea.

O osso esquelético não é uma estrutura estática mas continua- mente sofre um ciclo de reabsorção e substituição óssea. A reabsorção ós- sea é executada por osteoclastos, que são células multinucleares de linha- gem hematopoética. Os osteoclastos aderem à superfície do osso e formam uma zona selagem impermeável. A membrana na superfície apical dos oste- oclastos é dobrada a fim de criar um compartimento extracelular fechado entre o osteoclasto e a superfície do osso, que é acidificado através de bombas de próton na membrana do osteoclasto. Enzimas proteolíticas são secretadas no compartimento do osteoclasto. A acidez alta no compartimen- to faz com que a hidroxiapatita na superfície do osso seja dissolvida e as enzimas proteolíticas decompõem a matriz de proteína fazendo com que uma lacuna de reabsorção seja formada. Em seguida à reabsorção óssea, os osteoblastos produzem uma nova matriz de proteína que é mineralizada subseqüentemente.

Em estados de doença tais como osteoporose e doença de Pa- get, o ciclo de reabsorção e substituição óssea é interrompido conduzindo a uma perda líquida de osso com cada ciclo. Isto conduz ao enfraquecimento do osso e por conseguinte à risco aumentado de fratura do osso.

A catepsina K é expressa a um nível alto em osteoclastos e por esse motivo acredita-se que seja essencial para a reabsorção óssea. Por conseguinte, é provável que a inibição seletiva de catepsina K seja eficaz no tratamento de doenças que envolvem perda óssea excessiva. Estas incluem osteoporose, doenças gengivais tais como gengivite e periodontite, doença de Paget, hipercalcemia de processos malignos e doença óssea metabólica.

Além de osteoclastos, níveis altos de catepsina K também são encontrados em condroclastos da sinóvia de pacientes osteoartríticos. Por esse motivo parece que inibidores de catepsina K serão de uso no tratamen- to de doenças que envolvem degradação de matriz ou de cartilagem, em particular osteoartrite e artrite reumatóide.

Níveis elevados de catepsina K também são encontrados em células neoplásicas metastáticas o que sugere que inibidores de catepsina K também podem ser úteis para o tratamento de certas doenças neoplásicas.

Na técnica anterior, o desenvolvimento de inibidores de cisteína proteinase para uso humano foi recentemente uma área de intensa atividade (por exemplo vide Deaton1 D. N. e Kumar, S., Prog. Med. Chem. 42, 245-375, 2004; Bromme, D. e Kaleta, J., Curr. Pharm. Des., 8, 1639-1658, 2002; Kim, W. e Kang, K., Expert Opin. Ther. Patents, 12(3), 419-432, 2002; Leung- Toung, R. e outros Curr. Med. Chem., 9, 979-1002, 2002; Lecaille, F. e ou- tros, Chem. Rev., 102, 4459-4488, 2002; Hernandez, A. A. e Roush, W. R., Curr. Opin. Chem. Biol., 6, 459-465, 2002). Levando em consideração os membros da família de CAC1, ênfase particular foi colocada no desenvolvi- mento de inibidores de catepsinas humanas, principalmente catepsina K (os- teoporose), catepsina S (distúrbios autoimunes), catepsina L (metástases), catepsina B (metástases, artrite), catepsina F (processamento de antígeno), catepsina V (seleção de células T) e dipeptidil peptidase I (ativação de gra- nulócito serina proteinase), através do emprego de nitrilos peptídicos e pep- tidomiméticos (por exemplo vide WO-A-03041649, WO-A-03037892, WO-A- 03029200, WO-A-02051983, WO-A-02020485, US-A-20020086996, WO-A- 01096285, WO-A-0109910, WO-A-0051998, WO-A-0119816, W0-A-9924460, WO-A-0049008, WO-A-0048992, WO-A-0049007, WO-A-0130772, WO-A- 0055125, WO-A-0055126, WO-A-0119808, WO-A-0149288, WO-A-0147886), cetonas peptídicas e peptidomiméticas lineares e cíclicas (por exemplo vide Veber, D. F. e Thompson, S. K., Curr. Opin. Fármaco Discovery Dev., 3(4), 362-369, 2000, WO-A-02092563, WO-A-02017924, WO-A-01095911, WO-A- 0170232, WO-A-0178734, WO-A-0009653, WO-A-0069855, WO-A-0029408, WO-A-0134153 a WO-A-0134160, WO-A-0029408, WO-A-9964399, WO-A- 9805336, W0-A-9850533), cetoeterociclos (por exemplo vide WO-A-02080920, WO-A-03042197, WO-A-03024924, WO-A-0055144, WO-A-0055124), mo- nobactâmicos (por exemplo vide WO-A-0059881, WO-A-9948911, WO-A- 0109169), α-cetoamidas (por exemplo vide WO-A-03013518), cianoamidas (WO-A-01077073, WO-A-01068645), di-hidropirimidinas (por exemplo vide WO-A-02032879) e cianoaminopirimidinas (por exemplo vide WO-A-03020278, WO-A-03020721).

A técnica anterior descreve potentes inibidores in vitro, mas também destaca as muitas dificuldades no desenvolvimento de um produto terapêutico humano. Por exemplo, W0-A-9850533 e WO-A-0029408 des- crevem compostos que podem ser referidos como cetonas cíclicas (por e- xemplo 1'a-f) e são inibidores de cisteína proteinases com uma referência particular para proteinases da família de papaína e como uma modalidade mais preferida, catepsina K. WO-A-9850533 descreve compostos subse- qüentemente detalhados na literatura como inibidores potentes de catepsina K com boa biodisponibilidade oral (Witherington, J., lTetrahydrofurans as Se- Iective Cathepsin K Inhibitors11 encontro de RSC, Burlington House, Londres, 1999). Foi relatado que os compostos de W0-A-9850533 ligam-se à catep- sina K por meio da formação de uma ligação covalente reversível entre a carbonila de tetra-hidrofurano e o resíduo de cisteína catalítico de sítio ativo (Witherington, J., 1999). Adicionalmente, os mesmos compostos de cetona cíclica são descritos em W0-A-9953039 como parte de uma descrição ex- tensa de inibidores de cisteína proteinases associadas com doenças parasi- tárias, com particular referência ao tratamento de malária por inibição de fal- cipaína.

Me

F o. .o /—( O / \ ,

Il \ N

;s:

[l'a] X =O, η = 1 [l'b] X = NR', η =1 [l'c] X = O, η = 2 [l'd] X = NR', η = 2 [l'e] X = NR', η = 3

"Tx=V"

[l'f] SB-462795, relacatib

Inibidores cíclicos de catepsina K da técnica anterior

Os inibidores cíclicos iniciais de GSK eram baseados em poten- tes, seletivos e reversíveis 3-amido-tetra-hidrofuran-4-onas [1'a], 3- amidopirrolidin-4-onas [1'b], 4-amido-tetra-hidropiran-3-onas [1'c], 4- amidopiperidin-3-onas [1'd] e 4-amidoazepan-3-onas [1'e, 1'f] (mostrados acima) [vide (a) Marquis, R. W. e outros, J. Med. Chem. 2001, 44, 725, e referências citadas neste; (b) Marquis, R. W. e outros, J. Med. Chem. 2001, 44, 1380, e referências citadas neste; (c) Yamashita, D. S. e outros, J. Med. Chem. 2006, 49(5), 1597-1612], Outros estudos revelaram que cetonas cíclicas [1'], em particular os análogos de anel de cinco membros [1'a] e [1'b], sofriam de instabilidade configuracional devido à fácil epimerização no centro situado α à cetona [Marquis, R. W. e outros, J. Med. Chem. 2001, 44, 1380; Fenwick, A. E. e ou- tros, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 199; WO 00/69855]. Isto impediu a otimização pré-clínica de inibidores de fórmulas [1'a-d] e conduziu ao desen- volvimento da série de azepanona [1'e] configuracionalmente mais estável, fornecendo o candidato clínico à inibidor de catepsina K relacatibe [1'f|. Entre- tanto, a literatura afirma claramente que azepanonas ainda são propensos a epimerização e de fato está relatado que relacatibe [1'f] existe como uma mistura termodinâmica de 9:1 de isômeros 4-S e 4-R [Yamashita, D. S. e outros, J. Med. Chem., 2006, 49(5), 1597-1612]. Como uma alternativa para o método de expansão de anel, a alquilação do α-carbono remove a capaci- dade de cetonas cíclicas [1'] de sofrerem α-enolização e consequentemente conduz à estabilidade configuracional. Entretanto, estudos mostraram que a α-metilação no sistema de 3-amidopirrolidin-4-ona [1'b] resulta em uma per- da substancial em potência versus catepsina K de Kiiapp = 0,18 a 50 nM.

Os compostos de cetona cíclica de WO-A-0069855 são conside- rados como sendo um avanço sobre os compostos de W0-A-9850533 devi- do à presença do β-substituinte no sistema de anel de cetona cíclica o qual produz estabilidade quiral melhorada ao α-carbono do sistema de anel de cetona cíclica. Entretanto, os compostos de WO-A-0069855 e na verdade aqueles de W0-A-9850533 descrevem uma exigência quanto a presença do motivo X-NHCHRCO-NH-Y de ligação de hidrogênio potencial que é ampla- mente observado entre os inibidores de CAC1 proteinases baseados em substrato da técnica anterior.

Estudos mais recentes investigaram sistemas 5,5-bicíclicos co- mo inibidores de CAC1 proteinases, por exemplo, cetonas bicíclicas de Λ/-(3- oxo-hexa-hidrociclopenta[b]furan-3a-il)acilamida [21] [(a) Quibell, M.; Ramjee, M. K., WO 02/57246; (b) Watts, J. e outros, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 2903-2925], andaimes com base em tetraidrofuro[3,2-£>]pirrol-3-ona [31] [(a) Quibell, M., W002/57270; (b) Quibell, M. e outros, Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 5689-5710], andaimes com base em c/s-6-oxoexa-hidro-2-oxa-1,4- diazapentaleno e c/s-6-oxo-hexa-hidropirrolo[3,2-c]pirazol [4'] [Wang, Y. e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1327-1331], e andaimes com base em c/'s-hexa-hidropirrolo[3,2-£>]pirrol-3-ona [5'] [a) Quibell, M., W004/07501; (b) Quibell, M. e outros, Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 609- 625].

[2'] [31] [4'] [5']

Inibidores 5,5-bicíclicos de CAC1 cisteinil proteinases

Estudos mostraram que os sistemas 5,5-bicíclicos acima- descritos exibem potência promissora como inibidores de uma faixa de alvos de CAC1 cisteinil proteinase mamífera e parasitária terapeuticamente atra- entes. Além disso, as séries 5,5-bicíclicas são quiralmente estáveis devido à uma preferência enérgica acentuada para uma geometria eis-fundida em vez de uma transfundida. Esta estabilidade quiral produz um avanço maior quando comparado a sistemas monocíclicos que freqüentemente apresen- tam potencial limitado com relação ao desenvolvimento pré-clínico devido à instabilidade quiral.

Os pedidos de PCT WO-A-02057270 e WO-A-04007501 descre- vem compostos bicíclicos nos quais a quiralidade da α-aminocetona está estabilizada (para uma revisão de considerações enérgicas em sistemas de anel fundidos vide (a) Toromanoff, E. Tetrahedron Report No 96, 36, 2809- 2931, 1980; (b) Eliel, E. L. e outros Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley: Nova Iorque, 1-1267, 1994). Estes compostos não contêm o motivo X-NHCHRCO-NH-Y e contudo os compostos são inibidores altamente poten- tes sobre uma ampla faixa de CAC1 cisteína proteinases. Em particular, al- guns dos compostos são inibidores potentes e seletivos de uma faixa de CAC1 proteinases mamíferas e parasitárias. Mais recentemente, Quibell1 Μ. e outros (Bioorg. Med. Chem. 12, 5689-5710, 2004) descreveram dois inibidores de catepsina K potentes e seletivos que têm um núcleo de tetraidrofuro[3,2-b]pirrol-3-ona, juntamente com potência in vitro e dados de seletividade in vitro. Outros parâmetros ci- néticos tais como taxas de associação (kon) e dissociação (koff) enzimáticas foram descritos, assim como parâmetros físico-químicos básicos tais como estabilidade plasmática e de microssoma, permeabilidade de Caco-2 e me- didas de Log D (pH 7>4).

Foi agora descoberto um gênero pequeno de tetraidrofuro[3,2- £>]pirrol-3-onas que apresenta potente inibição in vitro versus catepsina K humana. Vantajosamente, os compostos reivindicados também apresentam favoráveis propriedades farmacocinéticas e um subgrupo altamente preferi- do apresenta potente atividade de osteoclasto versus células humanas. DECLARAÇÃO DA INVENÇÃO Um primeiro aspecto da invenção refere-se a um composto de

fórmula (I), ou um sal, hidrato, complexo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste,

em que: X é CH ou N;

um dentre R1 e R2 é H, e o outro é selecionado de OR6, SR61 NR6R7, N3, Me, Et, CF3, SOR8 e SO2R8;

R3 é selecionado de terc-butilmetila, /'so-propilmetila, sec-butila, íerc-butila, ciclopentila e ciclo-hexila; R4 é Ci -β alquila opcionalmente substituída ou C3.s cicloalquila

opcionalmente substituída; R6 e R7 são cada qual independentemente selecionados de H, Ci-8-alquila e C3-8-cicloalquila, ou R6 e R7 são ligados para formar um grupo cíclico juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados; e

R8 é Ci-8-alquila ou C3-8-cicloalquila.

Como mencionado acima, os compostos de fórmula (I) exibem

eficácias surpreendentemente altas com relação à catepsina K humana. De fato, todos os compostos preparados até esta data exibem potente inibição in vitro versus catepsina K humana com Ki < 50 nM. Além disso, compostos preferidos de fórmula (I) também apresentam propriedades farmacocinéticas desejáveis e potente atividade de osteoclasto de espécie híbrida, contrário a muitos inibidores de catepsina K conhecidos na técnica. Além disso, com- postos preferidos de fórmula (I) também exibem estabilidade surpreenden- temente boa em ensaios de plasma e microssoma.

Um segundo aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica ou veterinária compreendendo um composto de fórmula (I) e um diluente, excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável ou veteri- nariamente aceitável.

Um terceiro aspecto da invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária tal como defi- nida acima, o referido processo compreendendo misturar um composto da invenção com um diluente, excipiente e/ou veículo farmaceuticamente acei- tável ou veterinariamente aceitável.

Um quarto aspecto da invenção refere-se à compostos de fór- mula (I) para emprego em medicina. Um quinto aspecto da invenção refere-se ao emprego de um

composto de fórmula (I) na preparação de um medicamento para o trata- mento de uma doença selecionada de osteoporose, doença de Paget, doen- ça de Chagas, malária, doenças gengivais, hipercalcemia, doença óssea metabólica, doenças que envolvem degradação de matriz ou de cartilagem, e distúrbios de câncer ósseo tais como metástases ósseas e dor associada.

Um sexto aspecto da invenção refere-se a um método de inibir uma cisteína proteinase em uma célula, o referido método compreendendo contactar a referida célula com um composto de fórmula (I).

Um sétimo aspecto da invenção refere-se à método de inibir uma cisteína proteinase em um paciente, o referido método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de fórmula (I).

Um oitavo aspecto da invenção refere-se a um método de tra- tamento de uma doença selecionada de osteoporose, doença de Paget, do- ença de Chagas, malária, doenças gengivais, hipercalcemia, doença óssea metabólica, doenças que envolvem degradação de matriz ou de cartilagem, e distúrbios de câncer ósseo tais como metástases ósseas e dor associada, em um paciente, o referido método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de fórmula (I).

Um nono aspecto da invenção refere-se ao emprego de um composto de acordo com a invenção em um ensaio para identificação de outros compostos candidatos capazes de inibir uma ou mais cisteína protei- nases.

Um décimo aspecto da invenção refere-se ao emprego de um composto de fórmula (I) na validação de uma cisteína proteinase conhecida ou putativa como um alvo terapêutico.

Um décimo primeiro aspecto da invenção refere-se a um pro- cesso de preparação de um composto de fórmula (I). DESCRIÇÃO DETALHADA

O termo 'alquila' como aplicado aqui inclui cadeias de carbono alifático de cadeia linear e ramificada estável que podem ser opcionalmente substituídas. Exemplos preferidos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, hexila, heptila e quaisquer isô- meros simples destes. Substituintes adequados incluem, por exemplo, um ou mais grupos Cv6 alcóxi, OH, COOH, COOMe, NH2, NMe2, NHMe, NO2, CN, CF3 e/ou halo. Adicionalmente, onde o grupo alquila contém dois ou mais átomos de carbono contíguos, um grupo alqueno (-CH=CH-) ou grupo alquino (-C^C-) pode estar presente. Além disso, o grupo alquila pode op- cionalmente conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, para produzir éteres, tioéteres, sulfonas, sulfonamidas, aminas substituídas, amidinas, guanidinas, ácidos carboxílicos, carboxamidas. Se o heteroátomo está loca- lizado em um terminal de cadeia então ele é adequadamente substituído com um ou dois átomos de hidrogênio. Por exemplo, o grupo CH3-CH2-O- CH2-CH2- está definido em 'alquila' como uma C4 alquila que contém um he- teroátomo centralmente posicionado enquanto que o grupo CH3-CH2-CH2- CH2- está definido em 'alquila' como uma C4 alquila não-substituída.

De preferência, o grupo alquila é um grupo C-ι-β alquila, mais preferivelmente um grupo Ci-6, até mais preferivelmente um grupo Ci-4 alqui- Ia.

Tal como empregado aqui, o termo "cicloalquila" refere-se a um grupo alquila cíclico (isto é um anel carbocíclico) que pode ser substituído (mono- ou poli-) ou não-substituído. Substituintes adequados incluem, por exemplo, um ou mais grupos C-|.6 alquila, Ci-6 alcóxi, OH, COOH, COOMe, NH2, NMe2, NHMe, NO2, CN, CF3 e/ou halo. De preferência, o grupo cicloal- quila é um grupo C3.8 cicloalquila, mais preferivelmente um C3-6-cicloalquila, até mais preferivelmente um grupo C3.4 cicloalquila. Exemplos incluem ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares. Além disso, o próprio anel carbocíclico pode opcionalmente conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, para produzir um grupo heterocicloalquila tal como tetra- hidrofurano, pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina.

'Halogênio' ou 'halo' como aplicado aqui abrange F, Cl, Br, I.

'Heteroátomo' como aplicado aqui abrange O, S, P e N, mais preferivelmente, O, S e N. A presente invenção inclui todos os sais, hidratos, solvatos,

complexos e pró-fármacos dos compostos desta invenção. O termo "com- posto" é pretendido para incluir todos os tais sais, hidratos, solvatos, com- plexos e pró-fármacos, a menos que o contexto requeira de outra forma.

Em particular, a pessoa versada observará que o grupo cetona do núcleo de biciclo de compostos de fórmula (I) pode existir em formas al- ternativas tais como o hidrato (como mostrado abaixo), e a invenção esten- de-se a todas as tais formas alternativas.

ο

OH

Hidrato

As abreviações e símbolos comumente empregados nas técni-

cas peptídicas e químicas são empregados aqui para descrever compostos da presente invenção, seguindo-se as diretrizes gerais apresentadas pela Comissão Mista sobre Nomenclatura Bioquímica da IUPAC-IUB como des- crito em Eur. J. Biochem., 158, 9-, 1984. Os compostos de fórmula (I) e os intermediários e materiais de partida empregados em sua preparação são designados de acordo com as regras de nomenclatura da IUPAC em que os grupos característicos têm prioridade decrescente para citação como o gru- po de origem.

porção central é o aminoácido (S)-ciclo-hexilglicina.

Em uma modalidade altamente preferida, R3 é ciclopentila de modo que a porção central é o aminoácido (S)-ciclopentilglicina.

Em uma modalidade preferida, R3 é /so-propilmetila de modo que a porção central é o aminoácido (S)-Ieucina.

Em uma modalidade preferida, R3 é terc-butila de modo que a

Em uma modalidade preferida, o composto da invenção é de

fórmula Ia

15

(Ia)

em que X, R1, R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.

Em modalidade mais preferida, R3 é ciclo-hexila de modo que a porção central é o aminoácido (S)-terc-butilglicina.

Em outra modalidade preferida, R3 é sec-butila de configuração S de modo que a porção central é o aminoácido (2S, 3S)-isoleucina.

Em outra modalidade preferida, R3 é terc-butilmetila de modo que a porção central é o aminoácido (S)-terc-butilalanina.

Em uma modalidade altamente preferida, R3 é terc-butilmetila de modo que a porção central é o aminoácido (S)-terc-butilalanina.

Em uma modalidade preferida, X é CH.

Em outra modalidade preferida, X é N. Em uma modalidade preferida, R4 é um grupo C3-6 cicloalquila

não-substituído.

Em uma modalidade preferida, R4 é um grupo Ci-6 alquila opcio- nalmente substituído por um ou mais grupos Ci-6 alcóxi.

Até mais preferivelmente, R4 é selecionado de metila, etila, n-pro- pila, isopropila, ciclopropila, n-butila, s-butila, i-butila, terc-butila, ciclobutila e 2-metóxietila.

Contudo até mais preferivelmente, R4 é selecionado de metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila e 2-metóxietila.

Em uma modalidade preferida, R3 é selecionado de terc-butil- metila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila e ciclo-hexila.

Em outra modalidade preferida, R3 é ciclopentila ou ciclo-hexila.

Em uma modalidade preferida, R6 e R7 são cada qual indepen- dentemente H, Ci-4-alquila ou C3-6-cicloalquila.

Em modalidade mais preferida, R6 e R7 são cada qual indepen- dentemente selecionados de H, metila, etila, isopropila, n-propila, /'so-butila, sec-butila, terc-butila, ciclopropila e ciclobutila.

Em outra modalidade preferida, R6 e R7 são ligados para formar um grupo alquileno,

H2 C

NO>(CH2)P em que ρ é 1, 2, 3 ou 4.

Em uma modalidade preferida, um dentre R1 e R2 é H, e o outro é selecionado de Me, Et, CF3, OH, OMe1 OEt, OnPr, OiPr, O-ciclopropila, O- ciclobutila, SH, SMe, SEt, SnPr, SiPr, S-ciclopropila, S-ciclobutila, NH2, NH- Me1 NHEt, NHnPr, NHiPr1 NH-ciclopropila, NH-ciclobutila, NMe2, N3, SOMe, SOEt, SOnPr1 SOiPr, SO-ciclopropila, SO-ciclobutila, SO2Me, SO2Et, SO2nPr, SO2lPr1 S02-ciclopropila, S02-ciclobutila e

Mais preferivelmente, um dentre R1 e R2 é H, e o outro é sele- cionado de OH1 OMe, OEt, OnPr, OiPr, O-ciclopropila, O-ciclobutila, SH, SMe, SEt, SnPr1 SiPr, S-ciclopropila, S-ciclobutila, NH2, NHMe, NHEt, NHnPr, NHiPr1 NH-ciclopropila, NH-ciclobutila, NMe2, N3, SOMe, SOEt, SOnPr1 SOi" Pr, SO-ciclopropila, SO-ciclobutila, SO2Me1 SO2Et, SO2nPr1 SO2iPr, SO2- ciclopropila, S02-ciclobutila e

Até mais preferivelmente, um dentre R1 e R2 é H, e o outro é selecionado de OH, OMe, OEt, OnPr, OiPr, O-ciclopropila, O-ciclobutila, SH1 SMe, SEt, SnPr, SiPr1 S-ciclopropila, S-ciclobutila, NH2, NHMe, NHEt, NHnPr, NHiPr, NMe2 e N3.

Em uma modalidade altamente preferida, R1 é OH1 OMe, OEt1 SMe, NH2, NHMe1 NMe2 ou N3 e R2 é H; ou R2 é OH, OMe, OEt, SMe, NH2, NHMe, NMe2 ou N3 e R1 é H.

Em uma modalidade ainda mais preferida, R1 é OH, OMe, OEt, NH2, NHMe1 SMe ou N3l e R2 é H; ou R2 é OH1 OMe, NH2 ou N3, e R1 é H.

Em uma modalidade altamente preferida, o composto da inven- ção é selecionado dos seguintes: /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hiclro2/-/-furo[3,2-/?]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5/-/,6H,6aA7)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1 - il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3)2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-£»]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-

il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-t)]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1 -il)-/V-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/\/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-fc]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aW)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutari-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-í>]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-t»]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-climetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-fc]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida N-{(S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

/\/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida /S/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- £»]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida /N/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/^

0Χ00ί-ΜίάΓ02Η-ίυΓ0[3,2-έ)]ρϊΓΓΘΐ-4{5Η,6/-/,63/-/)-ϊΙ)-2-0Χ0ΘΐίΙ)όΘηζ3Γηϊά8 A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- fc]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H6H,6aAV)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-0-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-

ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1 -propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-/?]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxocli- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2H'l)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-

il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-í7]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4l4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida

4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fe]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-fo]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4)4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida 4-(4-etilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-jb]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-

il)benzamida

4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t)]pirrol-

4(5H,6H,6a/^H'l)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-

il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a^/)-il)-4-metil·1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-£)]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3l2-6]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzami^^ 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-

hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida 4-(4-etilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/^)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-jb]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-0-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

4-(4-i'sopropilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperazin-4-

il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-/V-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzam 4-(1-etilpipendin-4-il)-/N/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-/\/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í)]pirrol-4(5H>6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/\/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/\/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 - il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-fc»]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-r il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclobütilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida

4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2/-/-íuro[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-/3]pirrol-4(5Hl6H,6aH)-il)-3I3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida 4-(4-ciclobütilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1 -propilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- /b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ^]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- t>]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-/3]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- jb]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1 -etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzam /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-d]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5/-/,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fe]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc>]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 - il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í7]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS>6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-isopropilpiperidin-4- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4^

il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)benzamida 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ô]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc)]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aSI6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-

hidro2/-/-furo[3,2-í)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-i!)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc>]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ó]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzami^ A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-í»]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-í?]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol· 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í}]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-

hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -metilpiperidin-4-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6aAy)H'l)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-isopropilpiperidin-4- il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3)2-í7]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-

il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/\/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-

hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í)]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil·1-oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aA^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamid A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-33-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t)]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin

il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(1 -propilpiperidin-4- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/^

furo[3,2-ó]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-i[)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-/?]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fo]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-0-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida N-{{S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3- oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í7]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t)]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpipeNdin-4-il)benzairiida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida

A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)pipendin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/-0-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3- oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-£)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t»]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í}]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í}]pirrol- 4(5H,6H,6aW)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida

A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-d]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í7]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1 -metilpiperidin-4-il)benzamida

A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í}]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-í>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6af?)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -propilpiperazin-1 - il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6af?)-6-amino-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t)]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -ciclopropilpiperazin-1 - il)benzamida

A/-((S)-1-((3aSI6S,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -ciclobutilpiperazin-1 - il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6a/:?)-6-amino-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-

4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3)2-ò]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6a/?)-6-amino-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-Í7]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6S,6a/7)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4^ropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6S,6af?)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6S,6af?)-6-amino-3-oxodi-hiclro2H-furo[3)2-fc]pirrol-

4(5H,6/-/,6aH)-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6S,6afí)-6-amino-3-oxocli-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-1 -ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1 -il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6S,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6S,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2-b]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6S,6aA?)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol·

4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(ciclopropilpiperazin-1-il)benzami^^ A/-((S)-2-((3aS,6S,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2-í7]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(ciclobutilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol· 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aH)-6-(metilamino)-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-fc]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aF?)-6-(metilamino)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3-oxodi-

hidro2/-/-furo[3,2-jb]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6a/?)-6-(metilamino)-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-b]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3-oxod hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6a/?)-6-(metilamino)-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-t)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6a/?)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida

4-(4-isopropilpiperazin-1-il-/\/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3-

oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-í?]pirrol-4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-

3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aH)-6-(metilamino)-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6af?)-6-(metilamino)-3-

oxodi-hidro2/-/-füro[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5/-/,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -propilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6afO-6-(metilamino)-3- oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-jb]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6a/^-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/N/-((S)-1-((3aS,6S,6af?)-6-(metilamino)-3-oxodi·

hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclobütilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6a/^-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t)]pirrol-

4(5/-/,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-

il)benzamida

4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6a^?)-6-(metilamino)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6af?)-6-(metilamino)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2 ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6af?)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2 ^]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida 4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-A/-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6a/?)-6- (metilamino)-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2- oxoetil)benzamida

/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2 ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6a/^-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2 ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6afí)-6- (metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2- oxoetil)benzamida

/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ô]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6afí)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aR)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6af?)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzamida 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6afí)-6- (metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2- oxoetil)benzamida

A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6a/?)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida

/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6a/:?)-6-(metilamino)-3-oxodi-hidro2/-/-füro[3l2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6afí)-6- (metilamino)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2- oxoetil)benzamida

4-(4-metilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t)]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida 4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-^]pirrol-4(5H,6H,6a/-0-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il) ben- zamida

4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-

hidr&2H-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-etilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/-0-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida

4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-

hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-

hid^H-furo^^-^pirrol^íõH.eH.ea^O-iO^^-dimetil-l-oxopentan^-

il)benzamida

4-(4-metilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2/-/- furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida 4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida

4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-í>]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-

hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-metilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-ô]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida

4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-to]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-(2-metóxietil)piperazin-í-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-metilpiperidin-4-il)-/\/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(1-etilpiperidin-4-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1 -isopropilpiperidin-4-il)-A/-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-fc)]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-t)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-metilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2/-/- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida 4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidra^ furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida

4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-i>]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 -il)-A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aAV)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

4-(1-etilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida

4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6K6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-fc>]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-{(3aS,6S)6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-füro[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-

ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida

/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-

ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-0-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida

/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-

ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpÍperazin-1-il)benzamida

A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-

b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-

il)benzamida

/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-

ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-lHl)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-

3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pi>rol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ^]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ó]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzam /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-íl)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)'2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzamida 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- fo]pirrol-4(5H6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a^0H'l)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ^pirrol^íSH.eH^aHJ-iO^-oxoetiO^-íl-isopropilpiperidin^-iObenzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzam /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pÍrrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-t)]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-/?]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1 - il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin

il)benzamida

/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-füro[3,2-d]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -isopropilpiperidin-4- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-/3]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-Í7]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc»]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azído-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 - il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-

4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-fc»]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6SI6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t»]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-lH'l)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í)]pirroi- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t)]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-£>]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t)]pirrol- 4(5H,6H,6aA7)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-£>]pirrol-

4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S)6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3)2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-etilpipendin-4-il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S)6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-í?]pirrol-

4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-isopropilpiperidin-4-

il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í>]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-íl)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-Í7]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclobutilpiperidin-4-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-/?]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S)6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-6]pirrol-

4(5H3H,6a^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamid

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol·

4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hÍdro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3)3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-íl)-4-(1-propilpiperidin-4-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-jb]pirrol-

4(5H)6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-ciclobutilpiperidin-4-

il)benzamida

A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-

ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-

ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida

/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ^]pirrol-4(5H,6HJ6afy)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-,Dbenzamida

/V-ÍÍSJ-l-ciclopentil^-ÍÍSaS.eS.ea^-e-azido-S-oxodi-hid^Ay-fürofS^-

ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilPiperazin-1-il)benzamida

^■((5)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-

ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/7-furo[3)2-

ò]p.Yrol-4(5HJ6H,6a^-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-lH'l)-A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-

oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aAy)-il)-2-oxoetÍI)benzamida

A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S)6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2A/-furo[3,2-

/?]pirrol-4(5H,6H,6a/^H'l)-2-oxoetil)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida

A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-

ò]pirrol-4(5H,6H)6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4H'l)benzam^

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-

oxodi-hidro2/V-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6/y,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida

^■((5)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-£)]pirrol-

4(5H,6/V,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

^-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/V-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida

A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aSI6SI6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3>2-ò]pirrol-

4(5H,6/V,6aAy)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida

/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aSI6S>6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida

A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS)6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)benzamida

A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aSI6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2-ò]pirrol-

4(5AY,6H6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-

oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-4(5A/,6/-/,6af/)-il)-2-oxoetil)benzamida

A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aSI6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-/?]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-£>]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-£>]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-cic!o-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-

il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-/b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1 -((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-jb]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-/b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-

il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-í)]pirrol-4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6ff,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-

hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-t»]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H!6H,6a/-0-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6ff,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol-

4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentari-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-

il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-A/-((2S,3S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-fo]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-£)]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1 -il)-A/-((S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t»]pirrol-4(5H,6H,6aA7)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida ((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

N-((S)-1 -((3aS)6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6/:f,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6H,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-fo]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzarriida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4^ropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6/:?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-

fc]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-

il)benzamida

/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a^0-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3- oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-í}]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4H'l)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ô]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6R,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6/=?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ^]pirrol-4(5H,6H,6a^0-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6/?,6aS)-6-hidróxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- t)]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ^pirrol^íSH.eH.ea/^-iO^-oxoetilJ-^íl-isopropilpiperidin^-iObenzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6/:?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzam /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-

ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-c^

oxodi-hidro2H-furo[3,2-t»]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-((3aS)6/?)6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 - il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS)6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í3]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida

4-(4-isopropilpiperazin-1-i!)-/\/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((SaS.efí.eaSJ-e-metóxi-S-oxodi- hidro2H-furo[3,2-fc)]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-£>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-fe]pirrol-4(5H>6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H^ furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2Ay-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6/V,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-

il)benzamida

4-(4H'sopropilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6/y,6a/V)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-(2-metóxietil)piperazin-lH'l)-/V-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-o^ hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-lH^)-/V-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2/V-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(1-ciclopropi1piperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-y,6H,6aAV)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-£»]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6a6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/V-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aAy)Hl)-3-metil-1-oxopentan-2Hl)-4K4-metilpiperazin-1-il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/K(2S,3S)-1-((3aS,6HJ6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-

furo[3,2-ò]pirrol-4(5/V,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/V-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-

il)benzamida 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5HI6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-

il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-A/-((2S,3S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-etilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamid 4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1 -((3aS,6F?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2/-/-furo[3,2-/?]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-íl)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ó]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutari-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida

4-(4-etilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- füro[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobütan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6/=?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6/=?I6aS)-6-metóxi-3-oxodl·

hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-

hidro2/-/-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3J2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2- il)benzamida

4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-t)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-

il)benzamida

/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aSI6R,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- /?]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-ii)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- í?]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- t»]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6/:?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6/7,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS)6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- b]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -ciclopentil^-ÍÍSaS.efí.eaSJ-e-metóxi-S- oxodi-hidro2/7-furo[3,2-t)]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- d]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- fe]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1 -il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2- £>]pirrol-4(5H,6H,6afO-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida 4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-A/-((S)-1 -ciclo-exil^-ÍÍSaS^^eaSJ-e-metóxi-S- oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-0-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-füro[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida 4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pírrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6/?,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc>]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aSp6/?,6afl)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í)]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6/?,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3I2-£>]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2H'l)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6a6a/?)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5/-/,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentari-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fíI6a^)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2-í?]pirrol-

4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6/?,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6fí,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6/?,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6fí,6af?)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1 -il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6fí,6af?)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6fí,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í7]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-2-((3aS,6fí,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol· 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6fí,6af?)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2-í7]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6fí,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^H'l)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6f?,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2-í7]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-1 -ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1 - il)benzamida

/V-((S)-2-((3aS,6f?,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)benzam^ A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 - il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-£»]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t)]pirrol- 4(5H,6H,6a/-0-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í7]pirrol-

4(5H,6/-/,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-isopropilpiperidin-4-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6HI6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxíetil)piperidin-4- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6/=?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ô]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-

4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-í7]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6f?)6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t»]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5/-/,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-4-metiM -oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1 - il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((S)-1 -((3aS,6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t»]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6/=?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)benzamida

/V-((S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5/-/,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6F?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS)6ff,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3)2-í?]pirrol-

4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-

il)benzamida

/V-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6ff,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-£>]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t»]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -propilpiperidin-4-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-isopropilpiperidin-4- il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -(2-metóxietil)piperidin-4- il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-

4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-

il)benzamida

A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -ciclobutilpiperidin-4- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aSI6ff,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2-í3]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzami^ A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t)]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2-ò]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-

il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-

4(5H,6H,6a^0-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5H,6H,6a/^)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-1-((3aS!6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-

il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc>]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(1 -ciclopropilpiperidin-4- il)benzamida

/V-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t»]pirrol-

4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-ciclobutilpipeNdin-4-

il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-

4(5/-/,6/-/,6a/-y)-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-1 -ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1 -il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-1 -ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 - il)benzamida

/V-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6fíI6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3)2-Í7]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-1-ciclopentÍI-2-oxoetil)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-1 -ciclopentil-2-oxoetil)-4-(1 -ciclopropilpiperidin-4- il)benzamida

/V-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-1 -ciclopentil-2-oxoetil)-4-(1 -ciclobutilpiperidin-4- il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6ff,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í3]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-1 -ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6/=?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6/=f,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-

4(5H,6H,6a^0-i0-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t)]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-/?]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)benzami^ /V-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol-

4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1-metilpiperidin-4Hl)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-1 -ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1 -etilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6H,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6a6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í)]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-1 -ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1 -isopropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4- il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-1 -ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1 -ciclopropilpiperidin-4- il)benzamida

A/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fo]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)benzamida Em uma modalidade altamente preferida, o composto da inven- ção é selecionado dos EXEMPLOS 1,2,4, 5, 6, 7, 8,13,14,15,16, 22, 27 e 38 como descrito na seção de Exemplos acompanhantes.

Em uma modalidade ainda mais altamente preferida, o compos- to da invenção é selecionado dos EXEMPLOS 2, 14 e 22 como descrito na seção de Exemplos acompanhantes. Contudo em uma modalidade ainda mais altamente preferida, o

composto da invenção é selecionado dos EXEMPLOS 60, 61 e 75 como descrito na seção de Exemplos acompanhantes. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Um outro aspecto da invenção refere-se a uma composição far- macêutica que compreende um composto da invenção misturado com um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Ou- tros materiais ativos também podem estar presentes, conforme possa ser considerado adequado ou recomendável para a doença ou condição sendo tratada ou prevenida. Embora os compostos da presente invenção (incluindo seus sais

farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis) possam ser administrados sozinhos, eles geralmente são administra- dos em mistura com um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico, particu- larmente para terapia humana. As composições farmacêuticas podem ser para uso humano ou animal em medicina humana e veterinária.

Exemplos de tais excipientes adequados para as várias formas diferentes de composições farmacêuticas descritas aqui podem ser encon- trados no "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2- Edição, (1994), Edi- tado por A Wade e PJ Weller. O veículo, ou, se mais de um estiver presente, cada um dos veículos, deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não danoso ao receptor. Veículos ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem-

conhecidos na técnica farmacêutica, e são descritos, por exemplo, em Re- mington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).

Exemplos de veículos adequados incluem lactose, amido, glico- se, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares. E- xemplos de diluentes adequados incluem etanol, glicerol e água.

A escolha do veículo, excipiente ou diluente farmacêutico pode ser selecionada com respeito à rotina pretendida de administração e prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas podem compreender como, ou além de, o veículo, excipiente ou diluente, qualquer(quaisquer) adequado(s) aglutinante(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agen- te(s) de revestimento, agente(s) solubilizante(s).

Exemplos de aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose, lactose anidrosa, lactose de fluxo livre, beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como a- cácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetil celulose e polietileno glicol.

Exemplos de lubrificantes adequados incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares.

Preservativos, estabilizantes, corantes e até agentes aromati- zantes podem ser fornecidos na composição farmacêutica. Exemplos de preservativos incluem benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres de ácido p- hidroxibenzóico. Antioxidantes e agentes de suspensão também podem ser empregados.

De acordo com um outro aspecto da invenção, nesse contexto é fornecido um processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária como descrito acima, o processo compreendendo introduzir o(s) composto(s) ativo(s) em associação com o veículo, por exemplo por mistura.

Em geral, as formulações são preparadas introduzindo-se uni- formemente e intimamente em associação o agente ativo com veículos líqui- dos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então se necessário dando-se forma ao produto. A invenção estende-se à métodos para a prepa- ração de uma composição farmacêutica compreendendo introduzir um com- posto de fórmula geral (I) em conjunção ou associação com um portador ou veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável. SAIS / ÉSTERES

Os compostos da invenção podem estar presentes como sais ou ésteres, em particular sais ou ésteres farmaceuticamente e veterinariamente aceitáveis.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção

incluem sais de adição de ácido ou de base adequados destes. Uma revisão de sais farmacêuticos adequados pode ser encontrada em Berge e outros, J Pharm Sei, 66, 1 19 (1977). Sais são formados, por exemplo com ácidos i- norgânicos fortes tais como ácidos minerais, por exemplo ácidos hidroálicos tais como cloridrato, bromidrato e hidroiodeto, ácido sulfúrico, ácido fosfóri- co, sulfato, bissulfato, hemissulfato, tiocianato, persulfato e ácidos sulfôni- cos; com ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácidos alcanocar- boxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que são não-substituídos ou substituí- dos (por exemplo, por halogênio), tais como ácido acético; com ácidos dicar- boxílicos saturados ou não-saturados, por exemplo oxálico, malônico, sucí- nico, maléico, fumárico, ftálico ou tetraftálico; com ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácido ascórbico, glicólico, lático, málico, tartárico ou cítrico; com aminoácidos, por exemplo ácido aspártico ou glutâmico; com ácido benzói- co; ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos (CrC4)-alquil- ou aril-sulfônicos que são não-substituídos ou substituídos (por exemplo, por um halogênio) tais como ácido metano- ou p-tolueno-sulfônico. Sais que não são farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis ainda assim podem ser valiosos como intermediários.

Sais preferidos incluem, por exemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, gliconato, citrato, tartarato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digliconato, ciclopentanato, glicoepta- nato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, tartarato, lactobionato, pivalato, canforato, undecanoato e sucinato, ácidos sulfônicos orgânicos tais como metanossulfonato, etanossulfonato, sulfonato de 2- hidroxietano, canforsulfonato, 2-naftalenossulfonato, benzenossulfonato, p- clorobenzenossulfonato e p-toluenossulfonato; e ácidos inorgânicos tais co- mo cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, sulfato, bissulfato, hemissulfato, tioci- anato, persulfato, ácidos fosfóricos e sulfônicos.

Esteres são formados ou empregando-se ácidos orgânicos ou álcoois/hidróxidos, dependendo do grupo funcional sendo esterificado. Áci- dos orgânicos incluem ácidos carboxílicos, tais como ácidos alcanocarboxíli- cos de 1 a 12 átomos de carbono que são não-substituídos ou substituídos (por exemplo, por halogênio), tais como ácido acético; com ácido dicarboxíli- co saturado ou não-saturado, por exemplo oxálico, malônico, sucínico, ma· léico, fumárico, ftálico ou tetraftálico; com ácidos hidroxicarboxílicos, por e- xemplo ácido ascórbico, glicólico, lático, málico, tartárico ou cítrico; com a- minoácidos, por exemplo ácido aspártico ou glutâmico; com ácido benzóico; ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos (CrC4)-alquil- ou aril- sulfônicos que são não-substituídos ou substituídos (por exemplo, por um halogênio) tais como ácido metano- ou p-tolueno-sulfônico. Hidróxidos ade- quados incluem hidróxidos inorgânicos, tais como hidróxido de sódio, hidró- xido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio. Álcoois incluem alcanoálcoois de 1 a 12 átomos de carbono que podem ser não-substituídos ou substituídos (por exemplo por um halogênio). ENANTIÔMEROS / TAUTÔMEROS

Em todos os aspectos da presente invenção anteriormente dis- cutidos, a invenção inclui, onde adequado todos os enantiômeros, diastere- oisômeros e tautômeros dos compostos da invenção. A pessoa versada na técnica reconhecerá compostos que possuem propriedades ópticas (um ou mais átomos de carbono quirais) ou características tautoméricas. Os enanti- ômeros e/ou tautômeros correspondentes podem ser isolados / preparados por métodos conhecidos na técnica.

Enantiômeros são caracterizados pela configuração absoluta de

seus centros quirais e descritos pelas regras de sequenciamento de R e S de Cahn, Ingold e Prelog. Tais convenções são bem-conhecidas na técnica (por exemplo vide 'Advanced Organic Chemistry1, 3ã edição, ed. March, J., John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1985).

Compostos da invenção contendo um centro quiral podem ser

empregados como uma mistura racêmica, uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou a mistura racêmica pode ser separada empregando-se téc- nicas bem-conhecidas e um enantiômero individual pode ser empregado sozinho.

ISÔMEROS ESTÉREOS E GEOMÉTRICOS

Alguns dos compostos da invenção podem existir como estere- oisômeros e/ou isômeros geométricos - por exemplo eles podem possuir um ou mais centros assimétricos e/ou geométricos e desse modo podem existir em duas ou mais formas estereoisoméricas e/ou geométricas. A presente

invenção contempla o emprego de todos os estereoisômeros e isômeros geométricos individuais desses agentes inibidores, e misturas destes. Os termos empregados nas reivindicações abrangem estas formas, contanto que as referidas formas retenham a atividade funcional adequada (embora não necessariamente no mesmo grau).

A presente invenção também inclui todas as variações isotópi-

cas adequadas do agente ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Uma variação isotópica de um agente da presente invenção ou um sal far- maceuticamente aceitável deste é definida como aquela em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo que tem o mesmo número atômico mas uma massa atômica diferente da massa atômica normalmente encon- trada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados no agente e sais farmaceuticamente aceitáveis deste incluem isótopos de hi- drogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro tais como 2H, 3H, 13C1 14C, 15N, 17O1 180,31P, 32P1 35S, 18F e 36CI1 respectivamen- te. Certas variações isotópicas do agente e sais farmaceuticamente aceitá- veis destes, por exemplo, aquelas em que um isótopo radioativo tal como 3H ou 14C está incorporado, são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármaco e/ou substrato. Isótopos triciados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos com relação a sua facilidade de prepara- ção e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos tais como deutério, isto é, 2H1 pode fornecer certas vantagens terapêuticas que são o resultado da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e consequentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias. Por exemplo, a invenção in- clui compostos de fórmula geral (I) onde todo átomo de hidrogênio foi substi- tuído por um átomo de deutério. Variações isotópicas do agente da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis deste desta invenção geral- mente podem ser preparadas por meio de procedimentos convencionais que empregam variações isotópicas adequadas de reagentes adequados. PRÓ-FÁRMACOS

A invenção também inclui os compostos da presente invenção na forma de pró-fármaco, isto é compostos covalentemente ligados que libe- ram o fármaco origem ativo de acordo com fórmula geral (I) in vivo. Tais pró- fármacos são geralmente compostos da invenção em que um ou mais gru- pos adequados foram modificados de modo que a modificação possa ser revertida na administração a um paciente humano ou mamífero. A reversão normalmente é executada por uma enzima naturalmente presente em tal paciente, entretanto é possível para um segundo agente ser administrado junto com um tal pró-fármaco a fim de executar a reversão in vivo. Exemplos de tais modificações incluem éster (por exemplo, qualquer daqueles descri- tos acima), em que a reversão pode ser executada por uma esterase etc. Outros tais sistemas são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica.

Um pró-fármaco pode por exemplo constituir um derivado de cetal ou hemicetal da funcionalidade de cetona exocíclica presente no an- daime de tetra-hidro-furo[3,2-£>]pirrol-3-ona. SOLVATOS

A presente invenção também inclui formas de solvato dos com- postos da presente invenção. Os termos empregados nas reivindicações abrangem estas formas. POLIMORFOS

A invenção também se refere aos compostos da presente inven- ção em suas várias formas cristalinas, formas polimórficas e formas (an)hidrosas. Está bem-estabelecido dentro da indústria farmacêutica que compostos químicos podem ser isolados em qualquer de tais formas varian- do-se ligeiramente o método de purificação e/ou a forma de isolamento dos solventes empregados na preparação sintética de tais compostos. ENSAIOS

Outro aspecto da invenção refere-se ao emprego de um com- posto da invenção conforme definido aqui anteriormente em um ensaio para a identificação de outros compostos candidatos que influenciam a atividade de uma ou mais cisteína proteinases.

De preferência, o ensaio é capaz de identificar compostos can- didatos que são capazes de inibir uma ou mais CAC1 cisteína proteinases. Mais preferivelmente, o ensaio é um ensaio de ligação competi-

tivo.

De preferência, o composto candidato é gerado por modificação da SAR convencional de um composto da invenção.

Tal como empregada aqui, a expressão "modificação da SAR convencional" refere-se à métodos padrão conhecidos na técnica para varia- ção de um determinado composto por meio de derivação química.

Por conseguinte, em um aspecto, o composto identificado pode agir como um modelo (por exemplo, um padrão) para o desenvolvimento de outros compostos. Os compostos empregados em um tal teste podem ser livres em solução, anexados a um suporte sólido, conduzidos em uma super- fície celular, ou localizados intracelularmente. A supressão da atividade ou a formação de complexos de ligação entre o composto e o agente sendo tes- tado pode ser medida.

O ensaio da presente invenção pode ser uma análise, por meio da qual vários agentes são testados. Em um aspecto, o método de ensaio da presente invenção é uma análise de alta produtividade.

Esta invenção também contempla o emprego de ensaios de análise de fármaco competitivos em que anticorpos neutralizadores capazes de ligarem um composto especificamente competem com um composto de teste quanto à ligação a um composto.

Outra técnica para análise fornece a análise de alta produtivida- de (HTS) de agentes que têm adequada afinidade de ligação às substâncias e é baseada no método descrito em detalhes em WO 84/03564.

Espera-se que os métodos de ensaio da presente invenção se- jam adequados tanto para análise em pequena escala quanto em grande escala de compostos de teste assim como em ensaios quantitativos.

De preferência, o ensaio de ligação competitivo compreende contactar um composto da invenção com uma cisteína proteinase na pre- sença de um substrato conhecido da referida enzima e detectar qualquer mudança na interação entre a referida cisteína proteinase e o referido subs- trato conhecido.

Um outro aspecto da invenção fornece um método de detectar a ligação de um Iigante a uma cisteína proteinase, compreendendo o referido método as etapas de:

(i) contatar um Iigante com cisteína proteinase na presença de um substrato conhecido da referida enzima;

(ii) detectar qualquer mudança na interação entre a referida en- zima e o referido substrato conhecido;

e em que o referido Iigante é um composto da invenção. Um aspecto da invenção refere-se a um processo que compre- ende as etapas de:

(a) executar um método de ensaio descrito aqui anteriormente;

(b) identificar um ou mais Iigantes capazes de ligarem-se a um domínio de ligação de ligante; e

(c) preparação de uma quantidade dos referidos um ou mais

ligantes.

Outro aspecto da invenção fornece um processo que compreen- de as etapas de:

(a) executar um método de ensaio descrito aqui anteriormente;

(b) identificar um ou mais ligantes capazes de ligarem-se a um domínio de ligação de ligante; e

(c) preparação de uma composição farmacêutica compreenden- do os referidos um ou mais ligantes.

Outro aspecto da invenção fornece um processo que compreen-

de as etapas de:

(a) executar um método de ensaio descrito aqui anteriormente;

(b) identificar um ou mais ligantes capazes de ligarem-se a um domínio de ligação de ligante;

(c) modificação dos referidos um ou mais ligantes capazes de

ligarem-se a um domínio de ligação de ligante;

(d) executar o método de ensaio descrito aqui anteriormente;

(e) opcionalmente preparar uma composição farmacêutica com- preendendo os referidos um ou mais ligantes.

A invenção também se refere a um ligante identificado pelo mé-

todo descrito aqui anteriormente.

Ainda outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um ligante identificado pelo método descrito aqui anteriormente.

Outro aspecto da invenção refere-se ao emprego de um ligante

identificado pelo método descrito aqui anteriormente na preparação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento de um ou mais distúrbios selecionados de osteoporose, doença de Paget, doença de Chagas, malária, doença gengival tal como gengivite ou periodontite, hipercalcemia, doença óssea metabólica e doenças que envolvem degradação de matriz ou de car- tilagem, tais como osteoartrite, artrite reumatóide e doenças neoplásicas.

Os métodos acima referidos podem ser empregados para tria- gem quanto a um Iigante útil como um inibidor de uma ou mais cisteína pro- teinases.

Os compostos de fórmula geral (I) são úteis tanto como recursos de laboratório quanto como agentes terapêuticos. No laboratório certos com- postos da invenção são úteis em estabelecer se uma cisteína proteinase conhecida ou recentemente descoberta contribui para uma função bioquími- ca crítica ou pelo menos significante durante o estabelecimento ou progres- são de um estado de doença, um processo geralmente referido como Vali- dação de alvo'.

De acordo com um outro aspecto da invenção, nesse contexto é fornecido um método de validação de uma cisteína proteinase conhecida ou putativa como um alvo terapêutico, o método compreendendo:

(a) avaliar a ligação in vitro de um composto como descrito aci- ma a uma cisteína proteinase conhecida ou putativa isolada, fornecendo uma medida de potência; e, opcionalmente, uma ou mais dentre as etapas de:

(b) avaliar a ligação do composto à proteinases homólogas inti- mamente relacionadas dentre as proteinases de manutenção alvo e geral (por exemplo tripsina) para fornecer uma medida de seletividade;

(c) monitorar um marcador funcional com base em células de uma atividade de cisteína proteinase particular, na presença do composto; e

(d) monitorar um marcador funcional com base em modelo ani- mal de uma atividade de cisteína proteinase particular na presença do com- posto.

A invenção por conseguinte fornece um método de validação de uma cisteína proteinase conhecida ou putativa como um alvo terapêutico. Abordagens e níveis diferentes de complexidade são adequados à inibição eficaz e 'validação' de um alvo particular. Em primeiro lugar, o método com- preende avaliar a ligação in vitro de um composto de fórmula geral (I) a uma cisteína proteinase conhecida ou putativa isolada, fornecendo uma medida de 'potência'. Uma avaliação adicional da ligação de um composto de fórmu- Ia geral (I) à proteinases homólogas intimamente relacionadas dentre as pro- teinases de manutenção alvo e geral (por exemplo tripsina) fornece uma medida de 'seletividade'. Um segundo nível de complexidade pode ser avali- ado monitorando-se um marcador funcional com base em células de uma atividade de cisteína proteinase particular, na presença de um composto de fórmula geral (I). Por exemplo, um 'ensaio de reabsorção de osteoclasto' foi utilizado como um sistema de teste in vitro secundário com base em células para monitorar a atividade de catepsina Keo efeito bioquímico de inibidores de proteinase (por exemplo vide W0-A-9850533). Um 'ensaio de processa- mento de MHC-II - ativação de células T' foi utilizado como um sistema de teste in vitro secundário com base em células para monitorar a atividade de catepsina Seo efeito bioquímico de inibidores de proteinase (Shi, G-P., e outros, Immunity, 10, 197-206, 1999). Quando investigando infecções virais ou bacterianas um tal marcador pode simplesmente ser uma avaliação fun- cional de sobrecarga viral (por exemplo contagem de cópias de mRNA) ou bacteriana e avaliação do efeito bioquímico de inibidores de proteinase. Um terceiro nível de complexidade pode ser avaliado monitorando-se um marca- dor funcional com base em modelo animal de uma atividade de cisteína pro- teinase particular, na presença de um composto de fórmula geral (I). Por e- xemplo, modelos de murino de infecção por Leishmania, infecção por P. vinckei, malária (inibição de falcipaína) e infecção por T. cruzi (cruzipaína), indicam que a inibição de cisteína proteinases que desempenham um papel fundamental na propagação de patógenos é eficaz na interrupção de sinto- mas de doenças, 'validando' os referidos alvos.

A invenção por conseguinte estende-se ao emprego de um composto de fórmula geral (I) na validação de uma cisteína proteinase co- nhecida ou putativa como um alvo terapêutico. ATIVIDADE BIOLÓGICA

Os compostos da presente invenção são estruturalmente distin- tos da técnica anterior (por exemplo WO-A-02057270; Quibell, M. e outros, Bioorg. Med. Chem. 13, 609-625, 2005; Quibell M. e outros Bioorg. Med.

Chem. 12, 5689-5710, 2004) pelo fato de que uma ampla faixa de 6- substituintes e uma alquilpiperazina ou alquilpiperidina são uma característi- ca intrínseca. Vantajosamente, compostos da presente invenção que contêm esta combinação de características estruturais exibem eficácias surpreen- dentemente altas com relação à catepsina K humana junto com estabilidade alta em plasma humano (vide tabela 1). De fato, todos os compostos prepa- rados até esta data exibem potente inibição in vitro versus catepsina K hu- mana com Ki < 50 nM. Em contraste, a maior parte dos oitenta e dois com- postos da técnica anterior detalhados em WO-A-02057270 eram significan- temente menos potentes contra a catepsina K humana (2 a 35 vezes menos potentes) que os compostos da presente invenção e na maior parte dos e- xemplos mais de 1000 vezes menos potentes (por exemplo vide a tabela 2).

De preferência, os compostos exibem inibição in vitro versus catepsina K humana com Ki < 40 nM, mais preferivelmente < 30 nM, até mais preferivelmente < 20 nM, mais preferivelmente ainda < 10 nM, e até mais preferivelmente < 5 nM. Os compostos da invenção exibem seletivida- de alta contra outras catepsinas mamíferas que apresentam pequena ou nenhuma atividade inibidora com relação às catepsinas S, L, B e V em 1 μΜ de composto.

Os compostos presentemente reivindicados também exibem propriedades farmacocinéticas desejáveis. Sem querer ficar preso à teoria, acredita-se que a presença de uma porção de anel de piperazina ou piperi- dina confere compostos de fórmula (I) com uma ou mais das seguintes: es- tabilidade favorável de microssoma de fígado humano (HLM), estabilidade plasmática melhorada e/ou solubilidade melhorada, comparados com outros inibidores de catepsina K conhecidos na técnica (por exemplo, aqueles des- critos em WO 02/057270 e composto 23 / 10 da técnica anterior detalhado em Quibell, M. e outros, Bioorg. Med. Chem. 13, 609-625, 2005; Quibell M, e outros Bioorg. Med. Chem. 12, 5689-5710, 2004). Em particular, os resulta- dos mostraram que os compostos de fórmula (I) conforme descritos aqui a- presentam estabilidade surpreendentemente boa em plasma humano (vide tabela 1, estabilidade em 1 hora, 379C).

Além disso, compostos presentemente reivindicados exibem

atividade inibidora versus células de osteoclastos humanos. Um subgrupo altamente preferido dos compostos presentemente reivindicados exibe po- tente atividade de osteoclasto contra células humanas e surpreendentemen- te uma característica intrínseca do subgrupo altamente preferido é um Log D (pH7,4) experimentalmente determinado maior que 0,8. Log D é uma caracte- rística experimentalmente determinada de um composto a qual é considera- da refletir a tendência de um composto para transferir-se através do núcleo de lipídeo de uma membrana. Log D é definido como o Iogaritmo do coefici- ente de distribuição (D) para um pH selecionado, normalmente assumido como sendo medido em octanol / água. Sem querer ficar preso à teoria, a- credita-se que a potência de osteoclasto humano e Log D (pH7,4) experimen- talmente determinado podem ser empregados como um meio de também distinguir inibidores altamente preferidos de catepsina K. Por exemplo, os EXEMPLOS 3, 23, 24, 25, 26 e 28 que exibem potência in vitro versus ca- tepsina K humana de 3,5 a 15,1 nM e potência inibidora de osteoclasto hu- mano de 25 a 54% também exibem Log D (pH7,4) de 0,01 a 0,76. Em con- traste, os EXEMPLOS 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 13, 14, 15, 16, 22, 27 e 38 que exi- bem potência in vitro similar versus catepsina K humana de 3,7 a 16,3 nM, porém todos exibem Log D (pH7,4) maior que 0,8, apresentam potência inibi- dora de osteoclasto humano surpreendentemente melhorada de 63 a 88%. USO TERAPÊUTICO

Compostos de fórmula geral (I) são úteis para o tratamento ou prevenção in vivo de doenças nas quais a participação de uma cisteína pro- teinase está envolvida. Em particular, os compostos de fórmula geral I são inibidores de

uma ampla faixa de CAC1 cisteinil proteinases por exemplo catepsina K, catepsina S, catepsina L, catepsina F, catepsina B, catepsina V, cruzipaínas, falcipaínas e Ieismania mexicana CPB proteinase.

De preferência, o composto de fórmula geral I é seletivo com relação à catepsina K. Tal como empregada aqui, a expressão "seletivo com relação à catepsina K" significa que o inibidor é seletivo com relação à ca- tepsina K sobre uma ou mais CAC1 cisteinil proteinases mamíferas diferen- tes por exemplo catepsina S, catepsina L, catepsina F, catepsina B e catep- sina V. De preferência, o inibidor apresenta uma relação de seletividade quanto à catepsina K acima de outras CAC1 cisteinil proteinases mamíferas maior que 2 vezes, mais preferiveImente maior que 5 vezes, mais preferi- velmente maior que 10 vezes, até mais preferivelmente maior que 25 vezes, mais preferivelmente ainda, maior que 50 vezes ou 100 vezes.

De acordo com um outro aspecto da invenção, nesse contexto é fornecido um composto de fórmula geral (I) para emprego em medicina, es- pecialmente para a prevenção ou tratamento de doenças nas quais a pato- logia da doença pode ser modificada por inibição de uma cisteína proteina- se.

De acordo com um outro aspecto da invenção, nesse contexto é providenciado o emprego de um composto de fórmula geral (I) na prepara- ção de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças nas quais a patologia da doença pode ser modificada por inibição de uma cisteí- na proteinase.

Certas cisteína proteinases funcionam no processo fisiológico normal de degradação de proteína em animais, inclusive seres humanos, por exemplo na degradação de tecido conjuntivo. Entretanto, níveis elevados destas enzimas no corpo podem resultar em condições patológicas que con- duzem à doença. Por conseguinte, cisteína proteinases foram implicadas em vários estados de doença, incluindo, mas não limitados a, infecções por Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei brucei e Cri- thidia fusiculata·, assim como em osteoporose, osteoartrite, artrite reumatói- de, esclerose múltipla, dor crônica, autoimunidade, esquistossomose, malá- ria, metástase de tumor, Ieucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofia, e similares (vide WO-A-9404172 e EP-A-0603873 e referências 10

15

citadas nestes). Adicionalmente, uma cisteína proteinase bacteriana secre- tada de S. Aureus chamada estafilopaína foi implicada como um fator de virulência bacteriana (Potempa, J., e outros J. BioL Chem, 262(6), 2664- 2667, 1998).

A invenção é útil na prevenção e/ou tratamento de cada um dos estados de doença mencionados ou indicados acima. A presente invenção também é útil em uns métodos de tratamento ou prevenção de doenças causadas por níveis patológicos de cisteína proteinases, particularmente cisteína proteinases da superfamília de papaína, cujos métodos compreen- dem administrar a um animal, particularmente um mamífero, mais particu- larmente um ser humano, com necessidade deste um composto da presente invenção. A presente invenção particularmente fornece métodos para o tra- tamento de doenças nas quais cisteína proteinases estão implicadas, inclu- sive infecções por Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei, Leishmania mexicana, Clostridium histoiyticum, Staphylococcus au- reus, vírus da doença pé-e-boca e Crithidia fusieuiata- assim como em oste- oporose, osteoartrite, artrite reumatóide, esclerose múltipla, dor crônica, au- toimunidade, esquistossomose, malária, metástase de tumor, Ieucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofia.

Inibidores de catepsina K, particularmente compostos específi- cos de catepsina K, são úteis para o tratamento de osteoporose, doença de Paget, doenças gengivais tais como gengivite e periodontite, hipercalcemia de processos malignos, doença óssea metabólica, doenças que envolvem degradação de matriz ou de cartiiagem, em particular osteoartrite e artrite reumatóide e doenças neoplásicas.

As características preferidas para cada aspecto da invenção são mutatis mutandis tais como para cada outro aspecto. ADMINISTRAÇÃO

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser adaptadas para administração retal, nasal, intrabronquial, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscu- lar, intravenosa, intra-arterial e intradérmica), intraperitoneal ou intratecal. De

20

30 preferência a formulação é uma formulação oralmente administrada. As for- mulações podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem unitária, isto é, na forma de porções distintas que contêm uma dose unitária, ou uma múltipla ou subunidade de uma dose unitária. A título de exemplo, as formulações podem estar na forma de comprimidos e cápsulas de liberação prolongada, e podem ser preparadas por meio de qualquer método bem- conhecido na técnica de farmácia.

As formulações para administração oral na presente invenção podem ser apresentadas como: unidades distintas tais como cápsulas, "gel- lules", gotas, selos, pílulas ou comprimidos cada qual contendo uma quanti- dade predeterminada do agente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução, emulsão ou uma suspensão do agente ativo em um líquido aquoso ou um líquido não-aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo; ou como um bolo etc. De prefe- rência, estas composições contêm de 1 a 250 mg e mais preferivelmente de a 100 mg, de ingrediente ativo por dose.

Para composições para administração oral (por exemplo com- primidos e cápsulas), a expressão "veículo aceitável" inclui veículos tais co- mo excipientes comuns por exemplo agentes de ligação, por exemplo xaro- pe, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), me- tilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilmetilcelulo- se, sacarose e amido; cargas e veículos, por exemplo amido de milho, gela- tina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulim, manitol, fosfato de dicálcio, cloreto de sódio e ácido algínico; e lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de sódio e outros estearatos metálicos, ácido esteá- rico de estearato de glicerol, fluido de silicone, ceras de talco, óleos e sílica coloidal. Agentes aromatizantes tais como hortelã, óleo de gualtéria, aroma- tizante de cereja e similares também podem ser empregados. Pode ser de- sejável adicionar um agente corante para tornar a forma de dosagem facil- mente identificável. Os comprimidos também podem ser revestidos por mé- todos bem-conhecidos na técnica.

Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos pren- sados podem ser preparadas por compressão em uma máquina adequada do agente ativo em uma forma fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcio- nalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, con- servante, agente tensoativo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser produzidos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os compri- midos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e podem ser for- mulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlado do agente ativo. Outras formulações adequadas para administração oral incluem

Iozangos compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada, geral- mente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais compreendendo o agente ativo em um veículo líquido adequado.

Outras formas de administração compreendem soluções ou e- mulsões que podem ser injetadas intravenosamente, intra-arterialmente, in- tratecalmente, subcutaneamente, intradermicamente, intraperitonealmente ou intramuscularmente, e que são preparadas de soluções estéreis ou este- rilizáveis. Formas injetáveis tipicamente contêm entre 10 a 1000 mg, de pre- ferência entre 10 a 250 mg, do ingrediente ativo por dose.

As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser na forma de supositórios, pessários, suspensões, emulsões, lo- ções, unguentos, cremes, géis, sprays, soluções ou pós de polvilhamento. Um meio alternativo de administração de transdérmica é pelo

emprego de um emplastro de pele. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser incorporado em uma creme que consiste em uma emulsão aquosa de polietileno glicóis ou parafina líquida. O ingrediente ativo também pode ser incorporado, a uma concentração entre 1 e 10% em peso, em um unguento que consiste em uma cera branca ou base de parafina macia branca junto com tais estabilizantes e conservantes conforme possa ser requerido. DOSAGEM

Uma pessoa versada na técnica pode facilmente determinar uma dose adequada de um das composições presentes para administrar a um paciente sem experimentação indevida. Tipicamente, um médico deter- minará a dosagem atual que será mais adequada para um paciente individu- al e ela dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e duração de ação daquele composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a gravidade da condição particular, e o indivíduo sendo submetido à terapia. As dosagens descritas aqui são exemplares do caso habitual. Certamente podem haver casos individuais onde faixas de dosagem mais altas ou mais baixas sejam merecidas, e tais estão dentro do escopo desta invenção.

De acordo com esta invenção, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) pode ser administrada para inibir a proteinase implicada com uma condição ou doença particular. Certamemte, esta quan- tidade de dosagem também será modificada de acordo com o tipo de admi- nistração do composto. Por exemplo, para obter-se uma "quantidade eficaz" para terapia aguda, a administração parenteral de um composto de fórmula geral (I) é preferida. Uma infusão intravenosa do composto em dextrose a 5% em água ou salina normal, ou uma formulação similar com excipientes adequados, é mais eficaz, embora uma injeção de bolo intramuscular tam- bém seja útil. Tipicamente, a dose de parenteral será de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg; de preferência entre 0,1 e 20 mg/kg, de uma maneira para manter a concentração de fármaco no plasma a uma concentração efi- caz para inibir uma cisteína proteinase. Os compostos podem ser adminis- trados uma a quatro vezes por dia a um nível para obter-se uma dose diária total de cerca de 0,4 a cerca de 400 mg/kg/dia. A quantidade precisa de um composto inventivo que seja terapeuticamente eficaz, e a rotina pela qual tal composto é melhor administrado, é facilmente determinada por alguém ver- sado na técnica por comparação do nível de sangüíneo do agente à concen- tração requerida para ter um efeito terapêutico. Pró-fármacos de compostos da presente invenção podem ser preparados por qualquer método adequa- do. Para aqueles compostos nos quais a porção de pró-fármaco é uma fun- cionalidade de cetona, especificamente cetais e/ou hemicetais, a conversão pode ser efetuada de acordo com métodos convencionais.

Os compostos desta invenção também podem ser administrados oralmente ao paciente, de uma maneira tal que a concentração de fármaco seja suficiente para inibir a reabsorção óssea ou para obter qualquer outra indicação terapêutica conforme deserto aqui. Tipicamente, uma composição farmacêutica contendo o composto é administrada em uma dose oral entre cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg de uma maneira consistente com a condi- ção do paciente. De preferência a dose oral deve ser cerca de 0,5 a cerca de mg/kg.

Nenhum efeito toxicológico inaceitável é esperado quando com- postos da presente invenção são administrados de acordo com a presente invenção. Os compostos desta invenção, que podem ter boa biodisponibili- dade, podem ser testados em um dos vários ensaios biológicos para deter- minar a concentração de um composto que é requerida para ter-se um de- terminado efeito farmacológico. COMBINAÇÕES

Em uma modalidade particularmente preferida, o um ou mais compostos da invenção são administrados em combinação com um ou mais agentes ativos diferentes, por exemplo, fármacos existentes disponíveis no mercado. Em tais casos, os compostos da invenção podem ser administra- dos consecutivamente, simultaneamente ou seqüencialmente com o um ou mais agentes ativos diferentes.

Fármacos em geral são mais eficazes quando empregados em combinação. Em particular, a terapia de combinação é desejável a fim de evitar uma sobreposição de toxicidades maiores, mecanismo de ação e me- canismo(s) de resistência. Além disso, também é desejável administrar a maioria dos fármacos em suas doses toleradas mássimas com intervalos de tempo mínimos entre tais doses. As vantagens principais de combinar fár- macos quimioterapêuticos são é que isso pode promover efeitos sinérgicos aditivos ou possíveis por meio de interações bioquímicas e também pode diminuir o aparecimento de resistência.

Combinações benéficas podem ser sugeridas estudando-se a atividade inibidora dos compostos de teste com agentes conhecidos ou sus- peitos de serem valiosos no tratamento de uma distúrbio particular. Este procedimento também pode ser empregado para determinar a ordem de administração dos agentes, isto é antes, simultaneamente, ou após a libera- ção. Tal programação pode ser uma característica de todos os agentes ati- vos identificados aqui. SÍNTESE

Síntese de Núcleo 5,5-Bicíclico

Um aspecto da invenção refere-se a um processo de prepara- ção de um composto de fórmula (I) tal como definido acima, o referido pro- cesso compreendendo conversão de um composto de fórmula (II), onde R5 é um grupo de proteção, em um composto de fórmula (I)

(U) (!)

Em uma modalidade preferida, grupo R5 de proteção é selecio- nado de benzilóxicarbonila, terc-butóxicarbonila, fluoren-9-ilmetoxicarbonila, 1 -(bifenil-4-il)-1 -metiletoxicarbonila, a,adimetil-3,5-dimetoxilbenziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, alilóxicarbonila e triclo- roetóxicarbonila.

Em uma modalidade particular altamente preferida da invenção, R5 é benzilóxicarbonila, terc-butóxicarbonila (Boc) ou flouren-9-ilmetoxicar- bonila (Fmoc).

Em uma modalidade preferida, o processo da invenção compre- ende a etapa de conversão de um composto de fórmula (III) em um compos- to de fórmula (II) (IU) (H)

Qualquer agente de oxidação adequado pode ser empregado para converter o grupo álcool secundário de (III) na cetona correspondente (II). Agentes de oxidação adequados são bem-conhecidos ao técnico versa- do. A título de exemplo, a oxidação pode ser executada por meio de uma reação de periodinano de Dess-Martin [Dess, D.B. e outros, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155; Dess, D.B. e outros, J. Am. Chem. Soe. 1991, 113, 7277], ou por meio de uma oxidação de Swern [Mancuso, A. J. e outros, J. Org. Chem. 1978, 43, 2480]. Alternativamente, a oxidação pode ser executada empre- gando-se S03/piridina/Et3N/DMS0 [Parith, J. R. e outros, J. Am. Chem. Soe. 1967, 5505; US 3.444.216, Parith, J. R. e outros], P2O5/DMSO ou P2O5ZAc2O [Christensen, S. M. e outros, Organic Process Research e Development, 2004, 8, 777]. Outros reagentes de oxidação alternativos incluem sulfóxido de dimetila ativado [Mancuso, A. J. Swern, D. J. Syntesis, 1981, 165], cloro- cromato de piridínio [Pianeatelli, G. e outros, Sythesis, 1982, 245] e reagente de Jones [Vogel, A, I., Textbook of Organic Chemistry, 6ã Edição].

Mais preferivelmente, o processo compreende o tratamento de um composto de fórmula (III) com periodinano de Dess-Martin. De preferên- cia, a reação é executada empregando-se diclorometano como solvente.

Em uma modalidade mais preferida o processo da invenção compreende a etapa de conversão de um composto de fórmula (IV) em um composto de fórmula (III)

(IV) <rü)

Ainda em uma modalidade mais preferida o processo da inven- ção compreende a etapa de conversão de um composto de fórmula (IVa) em um composto de fórmula (IIIa) ou um composto de fórmula (IVb) em um composto de fórmula (IIIb)

(IVb) (Ilft)

Para os compostos de fórmulas (IIIa) e (IIIb) em que R1 ou R2 são azida, é preferido que do grupo de proteção R5 seja benzilóxicarbonila (Cbz) e a remoção de tosilato seja executada tipicamente com azida de só- dio em DMF a temperatura elevada, tipicamente maior que 100SC. Os aná- logos de azido fornecem acesso à análogos 6-aminos (por exemplo vide Es- quema 13).

Para os compostos de fórmulas (IIIa) e (IIIb) em que R1 ou R2 são tiometila, é preferido que o grupo de proteção R5 seja terc-butóxicarbo- nila (Boc) e a remoção de tosilato é executada tipicamente com tiometóxido de sódio [CAS 5188-07-8] em DMF a temperatura elevada, tipicamente mai- or que 90QC. Alguém versado na técnica observará que o emprego de rea- gentes de tioalquila alternativos fornece acesso aos outros análogos de 6- alquilsulfeto (fórmulas III, R1 ou R2 é SR6 em que R6 é tal como anteriormen- te definido).

A oxidação dos análogos de 6-alquilsulfeto de fórmulas (IIIa) e (IIIb) pode fornecer acesso aos 6-alquilsulfóxidos (fórmulas III, R1 ou R2 é SOR8 em que R8 é tal como anteriormente definido) e 6-alquilsulfonas (fór- mulas III, R1 ou R2 é SO2R8 em que R8 é tal como anteriormente definido). Para os compostos de fórmulas (IIIa) e (IIIb) em que R1 ou R2

são metilamino, é preferido que o grupo de proteção R5 seja benzilóxicarbo- nila (Cbz) e a remoção de tosilato seja executada tipicamente com metilami- na em etanol com alta temperatura. Alguém versado na técnica observará que o emprego de reagentes de alquilamina alternativos fornece acesso aos outros análogos de 6-alquilamino (fórmulas III, R1 ou R2 é NR6R7 em que R6 e R7 são tais como anteriormente definidos). Também, em NR6R7 quando ou R6 ou R7 é hidrogênio, é preferido que a função amino secundário seja tam- bém protegida, por exemplo com o grupo terc-butóxicarbonila, fornecendo compostos de fórmulas (IIIa) ou (IIIb) em que R5 é Cbz e R1 ou R2 é BocNR6.

Os compostos de fórmulas (IIIa) e (IIIb) em que R1 ou R2 é alcó- xi (OR6) podem ser preparados através de síntese direta (por exemplo vide esquema 11). Alternativamente, por exemplo R1 = análogo de etóxi pode ser preparado por remoção de tosilato de fórmula (IVa) onde é preferido que o grupo de proteção R5 seja terc-butóxicarbonila (Boc). A remoção é tipica- mente executada com etóxido de sódio em etanol com aquecimento. Alguém versado na técnica observará que o emprego de reagentes de alcóxi alterna- tivos fornece excesso aos outros análogos 6-alcóxi (fórmulas III, R1 ou R2 é OR6 em que R6 é tal como anteriormente definido).

Em uma modalidade preferida o processo da invenção compre- ende a etapa de conversão de um composto de fórmula (V) em um compos- to de fórmula (IV)

OT» / '

.Ol-*. .fAfc

" VJ

tf

I <í

{V) ((V)

Mais preferivelmente, o processo compreende o tratamento de

um composto de fórmula (V) com hidreto de sódio. De preferência, a reação é executada em THF.

Em uma alternativa modalidade preferida da invenção, a cicliza- ção intramolecular do composto (V) é induzida por remoção do grupo de pro- teção R5. De preferência, para esta modalidade, R5 é benzilóxicarbonila (Cbz), e o processo compreende hidrogenação de um composto de fórmula (V) na presença de um catalisador de paládio.

Em uma modalidade preferida o processo da invenção compre- ende a etapa de conversão de um composto de fórmula (VI) em um compos- to de fórmula (V)

<

« : CVI)

Em uma modalidade preferida, o agente de oxidação é mCPBA.

Em outra modalidade preferida, o agente de oxidação é um dio-

xirano.

O emprego de dioxiranos como agentes de oxidação será do- cumentado na literatura [vide (a) Hodgson, D. M. e outros, Synlett, 310 (2002); (b) Adam, W. e outros, Acc. Chem. Res. 22, 205, (1989); (c) Yang, D. e outros, J. Org. Chem., 60, 3887, (1995); (d) Mello, R., e outros, J. Org. Chem., 53, 3890, (1988); (e) Curei, R. e outros, Puro & Appl. Chem., 67(5), 811 (1995); (/) Emmons, W. D. e outros, J. Amer. Chem. Soe. 89, (1955)].

De preferência, o dioxirano é gerado in situ pela reação de KH- SO5 com uma cetona. Porém, a etapa de oxidação também pode ser execu- tada empregando-se um dioxirano isolado, por exemplo uma solução con- centrada do dioxirano formou-se da acetona.

Mais preferivelmente, o dioxirano é gerado in situ empregando- se Oxone®, que é um agente de oxidação comercialmente disponível con- tendo KHSO5 como o ingrediente ativo.

Por conseguinte, Em uma modalidade preferida, o processo rei- vindicado envolve a epóxidação in situ de um composto de fórmula (VI) em- pregando-se Oxone®(2KHS05KHS04K2S04) e um co-reagente de cetona.

Tal como mencionado acima, o ingrediente ativo de Oxone® é peroximonossulfato de potássio, KHSO5 [CAS-RN 10058-23-8], geralmente conhecido como monopersulfato de potássio que está presente como um componente de um sal triplo com a fórmula 2KHS05KHS04K2S04 [sulfato de peroximonossulfato de hidrogênio de potássio (5:3:2:2), CAS-RN 70693- 62-8; comercialmente disponível de DuPont]. O potencial de oxidação de Oxone® é derivado de sua química de perácido; é o primeiro sal de neutrali- zação de ácido peroximonossulfúrico H2SO5 (também conhecido como ácido de Caro).

(VManli) 10

15

20

25

K+ O-S(=0)2(-00H) Monopersulfato de Potássio Sob condições ligeiramente básicas (pH 7,5-8,0), persulfato rea- ge com o co-reagente de cetona para formar um peróxido cíclico de três membros (um dioxirano) em que ambos os oxigênios são ligados à carbono de carbonila da cetona. O peróxido cíclico desse modo formado em seguida

epoxida o composto de fórmula Vl através de transferência de oxigênio es- pecifica syn para a ligação de alqueno.

De preferência, a cetona é de fórmula (XIX)

1 fc4 n*

(XiX)

em que Ra e Rb são cada qual independentemente alquila, arila, haloalquila ou haloarila.

Onde Ra e/ou Rb são alquila, o grupo alquila pode ser um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada. De preferência, o grupo alquila é um grupo Cr20 alquila, mais preferivelmente um Cri5, ainda mais preferivelmen- te um grupo Cr12 alquila, ainda mais preferivelmente, um grupo Cr8 ou Ci-e alqu.la, mais preferivelmente um grupo Cr4 alquila. Grupos alquila particu- larmente preferidos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila e hexila.

Tal como empregado aqui, o termo "haloalquila" refere-se a um

grupo alquila tal como descrito acima na qual um ou mais hidrogênio são substituídos por halo.

Onde Ra e/ou Rb são arila, o grupo arila é tipicamente um Grupo Ce-I2 aromático. Exemplos preferidos incluem fenila e naftila etc.

Tal como empregado aqui, o termo "haloarila" refere-se a um

grupo arila tal como descrito acima na qual um ou mais hidrogênio são subs- tituídos por halo.

A título de exemplo, a reação de KHSO5 (Oxone® ) com uma cetona de fórmula XVI formaria um dioxirano da fórmula: em que Ra e Rb são tais como definidos acima.

Mais preferivelmente, Ra e Rb são cada qual independentemente alquila ou haloalquila.

Em uma modalidade altamente preferida, pelo menos um dentre Ra e Rb é uma haloalquila, mais preferivelmente, CF3 ou CF2CF3.

Em uma modalidade preferido, Ra e Rb são cada qual indepen- dentemente metila ou trifluorometila.

Em uma modalidade preferida da invenção, a cetona é selecio- nada de acetona e uma cetona de 1,1,1-trifluoroalquila.

Em uma modalidade mais preferida da invenção, a cetona de

trifIuoroalquila é 1,1,1-trifIuoroacetona ou 1,1,1-trifluoro-2-butanona, mais preferivelmente 1,1,1 -trifluoro-2-butanona.

ende a etapa de conversão de um composto de fórmula (VII) em um com- posto de fórmula (VI)

composto de fórmula (VII) com cloreto de tosila em piridina. Alternativamente o processo compreende o tratamento de um composto de fórmula (VII) com cloreto de tosila em diclorometano e trietilamina.

ende a etapa de conversão de um composto de fórmula (VIII) em um com- posto de fórmula (VII)

Em uma modalidade preferida o processo da invenção compre-

De preferência o processo compreende o tratamento de um

20

Em uma modalidade preferida o processo da invenção compre-

25

em que W é halogênio ou tosila.

De preferência, esta etapa compreende as etapas de: (a) reação de um composto de fórmula (VIII), onde W é halogê- nio ou OTs1 com amônia aquosa e álcool; e (b) conversão do produto formado na etapa (a) para um com- posto de fórmula (VII).

De preferência, as etapas (a) e (b) do processo acima são um processo de um pote.

Em uma modalidade particularmente preferida, R5 é benzilóxi- carbonila, e a etapa (b) compreende o tratamento da mistura formada na etapa (a) com cloreto de benzilóxicarbonila.

De preferência, W é I, Br ou OTs1 mais preferivelmente, Br ou OTs, ainda mais preferivelmente OTs.

De preferência, o álcool é álcool isopropílico ou etanol.

Em uma modalidade preferida da invenção, o referido composto de fórmula Vlll é preparado de um composto de fórmula IX

De preferência, o processo acima compreende o tratamento do referido composto de fórmula IX com metil lítio.

Mais preferivelmente, o composto de fórmula IX é o composto 47 e composto de fórmula Vlll é o composto 14; ou o composto de fórmula IX é composto 46 e composto de fórmula Vlll é composto 13. O tratamento de monobromotosilatos 46 ou 47 com pó de zinco a temperatura ambiente em misturas orgânicas / aquosas (mais preferivelmente uma mistura de iso- propanol, tetra-hidrofurano, água e cloreto de amônio) fornece álcoóis res- pectivamente 13 e 14 em produção elevada. Adicionalmente, a conclusão da conversão de um pote produz álcoóis Vlla e Vllb com estereoquímica defini- da e em produção elevada.

<13)

(VIU.)

Começando dos açúcares de isomanida e isossorbeto comerci- almente adequados, a presente invenção também fornece preparação fácil de monobromotosilatos 46 e 47 Uma preparação altamente preferida é mos- trada abaixo no Esquema 15

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Esquema 15:

(a) TsCI1 trietilamina, DCM, 25QC 50QC, 20 horas sob Ar; (b)

LiBr1 DMSO, 110QC-> 120SC, 10 horas sob Ar;

(c) Zn, iPrOH, THF1 H2O, NH4CI, temperatura ambiente, 16 ho-

ras; (d) (i) NH4OH, NH3 em iPrOH, 75SC, 16 horas; (ii) Cbz-CI, Na2CO3, dio-

xano, água.

Isossorbeto (43) é convertido para o ditosilato (42) que é obtido

seguindo a recristalização do metanol em 97% produção. A monobromina-

ção é efetuada por 2,5 equivalentes de brometo de lítio em DMSO (ou DMF)

com controle de temperatura de 110sC-> 1209C. O brometo do produto é

isolado seguindo a preparação e purificação ou através de cromatografia de coluna (74%) ou atrativo para grande escala por meio de recristalização de metanol produzindo uma primeira safra de mais 55% de licores mãe conten- do material de boa qualidade que pode ser ciclos de batelada e purificados depois. Por conseguinte, a preparação de monobromotosilato (47) com este- reoquímica definida por métodos no Esquema 15 é atrativo para aplicações de grandes escalas. O tratamento de monobromotosilato (47) com pó de zinco a temperatura ambiente em misturas orgânicas / aquosas (mais prefe- rivelmente uma mistura de isopropanol, tetra-hidrofurano, água e cloreto de amônio) fornece álcool (14) que é derivado como o composto Cbz (18) atra- vés de uma conversão de pote.

ras sob Ar; (b) (i) 0,5 equivalente de TsCI1 KOH(aq), DCM, CCI4, 0QC, 7 ho- ras sob Ar ou (ii) 1,0 equivalente de TsCI, piridina, OsC (temperatura ambien- te, 1 hora; (c) LiBr1 DMF, 100SC, 27 horas; (d) CBR4, Ph3P, piridina, 65SC, 2 horas sob Ar; (e) Zn, iPrOH, THF, H2O, NH4CI, temperatura ambiente, 16 horas; (f) (i) NH4OH, NH3 em iPrOH, 75SC, 16 horas; (ii) Cbz-CI, Na2CO3, dioxano, água.

Tratamento de isomanida (40) (Esquema 16) com tosilcloreto

(2,2 eq) em uma mistura de hidróxido de potássio bifásica / diclorometano / tetracloreto de carbono a OsC produziu ditosilato (39) em 48% de produção seguindo filtragem e trituração simples com metanol. Alternativamente, o tratamento de isomanida (40) com tosilcloreto (0,5 eq) em uma mistura de hidróxido de potássio bifásica / diclorometano / tetracloreto de carbono a OqC produziu monotosilato em 38% de produção seguindo extração e recristali- zação simples de tetracloreto de carbono (condições tais como descritas em US 6,858,632). Embora o monotosilato possa ser obtido em produção eleva-

Esquema 16:

(a) 2,2 equivalentes de TsCI, KOH(aq), DCM, CCI4, 0QC, 24 ho- da por tratamento de isomanida (40) com tosilcloreto em piridina, A purifica- ção comumente requer cromatografia de coluna que pode tornar-se indese- jável em grande escala. Monobromotosilato (46) pode ser preparado em se- guida por tratamento de ditosilato (39) com brometo de lítio em DMF (29% de produção seguindo de cromatografia) ou por tratamento de monotosilato sob condições de Mitsunobu com tetrabrometo de carbono (63% de produ- ção seguindo de cromatografia). Tratamento de monobromotosilato (46) com pó de zinco a temperatura ambiente em misturas orgânicas / aquosas (mais preferivelmente um mistura de isopropanol, tetra-hidrofurano, água e cloreto de amônio) fornece álcool (13) que é derivado como o composto Cbz (17) por uma conversão de pote.

Em uma modalidade altamente preferida da invenção, o núcleo 5,5-bicílico é preparado de acordo com as etapas estabelecidas no Esquema 1 abaixo:

A funcionalidade de álcool de (18) pode ser derivado como o

sulfonato de para-tolueno (Ts) produzindo 4-metilbenzenossulfonato de (R)- 2-(benzilóxicarbonilamino)-1-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)etila (32b) que procede através de 4-metilbenzenosulfonato de (R)-2-(benzilóxicarbonilamino)-1- ((1S, 2S, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)etila de antiepóxido (33b). Hi- drogenação de tosilato (33b) fornece amina livre que suporta ciclização in- tramolecular. A proteção de uretano da amina secundária do intermediário bicíclico produz 3-hidróxi-6-(tosilóxi)tetra-hidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H)- carboxilato de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-benzila (34b) ou (3R, 3aR, 6R, 6aS)-terc- butila 3-hidróxi-6-(tosilóxi)tetra-hidro-2H-furo[3,2-b] pirrol-4(5H)-carboxilato (35b).

Vantajosamente, a epóxidação para produzir o antiepóxido de- sejado é direcionada pela presença do grupo tosilato embora apenas mo- desta estereosseletividade possa ser obtida para o correspondente alqueno saturado. Por conseguinte, a estereosseletividade da epóxidação é controla- da para permitir produções muito mais altas do antiepóxido desejado. 'j^O

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Esquema 1: (a) TsCI1 piridina: (b) (i) mCPBA, DCM ou (ii) OXONE® (, NaH- CO3, 1,1,1-trifluoroacetona, CH3CN1 H2O, Na2-EDTA O0C ou (iii) 30% de * H2O2, CH3CN, MeOH1 NaHCO3; (c) Pd-C, H2, etanol; (d) Cbz-CI, Na2CO3, dioxano, H2O; (e) Boc2O, Na2CO3, dioxano, H2O; (f) remoção Nucleofílica para introduzir R1; (g) (i) R5 = Boc; HCI a 4N em dioxano, temperatura ambi- ente; ou (ii) R5 = Cbz; Pd-C, H2, etanol; (h) Fmoc-CI, Na2CO3, dioxano, H2O; (i) periodinano de Dess-Martin1 DCM anidroso, temperatura ambiente.

mero de (18), isto é, carbamato de (S)-2-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)-2- hidróxietila de benzila (17), procedendo pelo antiepóxido análogo (S)-2-

(benzilóxicarbonilamino)-l -((1S, 2S, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0] hexan-2- il)etila 4-metilbenzenosulfonato (32) (Esquema 2).

Esquema 2: (a) TsCI1 piridina: (b) (i) mCPBA, DCM ou (ii) OXONE®, NaH- CO3, 1,1,1-trifluoroacetona, CH3CN, H2O1 Na2-EDTA O0C ou (iii) 30% de

Um esquema de reação análogo pode ser aplicado ao enantiô-

~ro

M H2O2, CH3CN, MeOH1 NaHCO3; (c) Pd-C1 H2, etanol; (d) Cbz-CI, Na2CO3l dioxano, H2O; (e) Boc2O1 Na2CO3, dioxano, H2O; (f) remoção nucleofílica para introduzir R2; (g) (i) R5 = Boc; HCI a 4N em dioxano, temperatura ambi- ente; ou (ii) R5 = Cbz; Pd-C1 H2, etanol; (h) Fmoc-Cl1 Na2CO3l dioxano, H2O;

(i) periodinano de Dess-Martin, DCM anidroso, temperatura ambiente.

O grupo tosila de intermediários bicíclicos (34), (34b), (35), (35b) pode agir como um grupo de saída empregando-se um nucleófilo adequado para fornecer acesso aos análogos 6-substituídos correspondentes.

Por exemplo, o tratamento de tosilato (34b) com azida de sódio em dimetilformamida com aquecimento fornece análogo de 6-azido 6-azido- 3-hidróxitetra-hidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-benzila (36b) Esquema 13. Redução de azida para amina por exemplo com trifenilfosfina / água (por exemplo vide Mandville1 G. e outros, J. Org. Chem. 61, 1122, 1996) fornece o intermediário 6-amino que é protegido por Boc sob condições de Schotten-Baumann padrões fornecendo (37b). A con- versão de Cbz para proteção de Fmoc e oxidação a seguir fornece blocos de construção (8b) e (8c) que pode ser utilizado em um método de fase sólido para preparar análogos de 6-aminos de fórmula geral I (R1 = NH2). Uma se- qüência de reação análoga pode ser aplicada à tosilato (34) para fornecer o epímeros de 6-amino oposto (7b) e (7c) empregado para preparar análogos de 6-aminos de fórmula geral I (R2 = NH2). Alguém versado na técnica ob- servará que os tosilatos (34), (34b), (35), (35b), são análogos excepcional- mente versáteis que tornam acessíveis rotinas sintéticas para uma ampla faixa de compostos 6-substituídos.

Esquema 13: (a) 2,0 eq. Azida de sódio, DMF, 135SC, durante a noite (b) 1,5 equivalentes de trifenilfosfina, 10 equivalentes de água, THF, 45eC durante a noite; (c) 1,5 equivalente de terc-butilcarbonato, 2,1 equivalentes de Na2CO3, dioxano, H2O; (d) Pd-C, H2, etanol ou metanol; (e) 1,05 equivalentes de Fmoc-CI, 2,1 equivalentes de Na2CO3, dioxano, H2O; (f) periodinano de Dess-Martin, DCM anidroso, temperatura ambiente; (g) construção de Iiga- dor padrão e fase sólida por exemplo vide W002057270 pg 105-106, 124- 127, 135-136.

pode ser protegida por exemplo como o éter de terc-butila de ácido instável e utilizada como detalhado no Esquema 10 abaixo, em que carbamato de (S)-2-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)-2-hidróxietila de benzila (17) procede através de carbamato de (S)-2-((1 S, 2R, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-terc- butoxietila de benzila de antiepóxido (28). Um esquema de reação análogo pode ser aplicado a carbamato de (R)-2-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)-2-hidróxie- tila de benzila (18) procedimento através do antiepóxido análogo de carba- mato de (R)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-terc-butoxi- etila de benzila (28b). A preparação de éteres de terc-butila é tipicamente executada através da reação de álcool com 2-metilpropeno em um solvente tal como diclorometano com catálise de ácido (por exemplo vide Wunsch, E. e Jentsch, J. Chem. Ber., 97, 2490, 1964).

Esquema 10: (a) 2-metilpropeno(g), DCM, H2SO4 cat. conc., -78SC; (b) (i) 10 equivalente de mCPBA, DCM, temperatura ambiente ou (ii) OXONE®, NaH- CO3, 1,1,1 -trifluoroacetona, CH3CN, H2O, Na2-EDTA; (c) NaH, THF anidroso; (d) (i) Pd-C, H2, etanol ou metanol (ii) 1,05 equivalentes de Fmoc-CI, 2,1 e- quivalentes de Na2CO3, dioxano, H2O; (e) periodinano de Dess-Martin, DCM anidroso, temperatura ambiente; (f) Construção de Iigador padrão e 'Fase sólida' por exemplo vide WO 02/057270 pg 105-106, 124-127, 135-136.

Em uma modalidade alternativa, a funcionalidade do álcool (17)

Como uma alternativa adicional, a funcionalidade do álcool (17) pode ser derivada como o éter de metila (30) e utilizada como detalhado no Esquema 11, em que carbamato de (S)-2-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)-2- hidróxietila de benzila (17) procede através de carbamato de (S)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-metóxietila do antiepóxido de benzila (31). Um esquema de reação análogo pode ser aplicado a carbamato de (R)- 2-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)-2-hidróxietila de benzila (18) procedendo através do antiepóxido análogo de carbamato de (R)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6- dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-metóxietila de benzila (31b). A preparação de éteres de metila é executada tipicamente através da reação de álcool com iodeto de metila em um solvente tal como acetonitrila com catálise de óxido silver(l) (por exemplo vide Finch, N., e outros, J. Org. Chem., 40, 206, 1975 e referências citadas aqui). Alternativamente, éteres de metila (30) e (30b) são preparados de álcoóis (17) e (18) por reação com fluoroborato de trimetilo- xônio, esponja de próton 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno e peneiras molecula- res em diclorometano.

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Esquema 11: (a) Mel, Ag2O, CH3CN, 75 a 80°C; ou Me3OBF4, peneiras 4À, Esponja de Próton, DCM; (b) OXONE®, NaHCO3, 1,1,1-trifluoroacetona, CH3CN, H2O, Na2-EDTA, 0°C; (c) Pd-C, H2, etanol; (d) Fmoc-CI, Na2CO3, dioxano, H2O; (e) o periodinano de Dess-Martin, DCM. (f) Construção de Ii- gador padrão e 'Fase sólida' por exemplo vide W002057270 pg 105 a 106, 124 a 127, 135 a 136.

Além disso, os processos da invenção fornecem os compostos de fórmula I e intermediários tais como os compostos de fórmulas Ill que contém um substituinte na posição 6 ou através de síntese direta (por exem- pio -OH, 6-OMe etc) ou por substituição nucleofílica dos 6-tosilatos (por e- xemplo compostos 34/35) ou 6-mesilatos. A título de exemplo, substituição nucleofílica do análogo de tosila (composto 34b) com azida fornece o análo- go 6-N3 (R1 = N3); Alguém versado na técnica observará que a proteção da funcionalidade de álcool (por exemplo com trimetilsilila) neste análogo se- guida pela redução da funcionalidade de 6-azido para 6-amino (por exemplo como detalhado em esquema 13) fornece um primário que pode ser N- alquilado (por exemplo remoção de um haleto de alquila R6-halogênio ou aminação redutiva com aldeídos tais como RzCHO ou cetonas tais como RyRzC=O) fornecendo compostos em que R1 = NR6R7. Alternativamente, a substituição nucleofílica do análogo de tosila (composto 34b) com metilami- na fornece uma rotina adicional para os compostos N-alquilados onde R1 = NHMe. Alguém versado na técnica observará que o emprego de reagentes de alquilamina alternativos fornece acesso a outros análogos de 6- alquilamino (fórmulas III, R1 ou R2 é NR6R7 em que R6 e R7 são como anteri- ormente definidos). Também, no NR6R7 quando ou R6 ou R7 forem hidrogê- nio, é preferido que a função amino secundária seja também protegida, por exemplo com o grupo terc-butóxicarbonila, fornecendo os compostos de fórmulas (IIIa) ou (IIIb) em que R5 é Cbz e R1 ou R2 é BocNR6. Alternativa- mente, a substituição nucleofílica do análogo de tosila (compostos 34 ou 35) com tiometóxido de sódio CAS 5188-07-8 em dimetilacetamida a 90QC for- nece o análogo funcionalizado de 6-SMe; alguém versado na técnica obser- vará que o emprego de reagentes de tioalquila alternativos fornece acesso a outros análogos de 6-alquilsulfeto (fórmulas III, R1 ou R2 é SR6 em que R6 é como anteriormente definido); adicionalmente alguém versado na técnica observará que a oxidação dos análogos de 6-alquilsulfeto de fórmulas (IIIa) e (IIIb) podem fornecer acesso aos 6-alquilsulfóxidos (fórmulas III, R1 ou R2 é SOR8 em que R8 é como anteriormente definido) e 6-alquilsulfonas (fórmulas III, R1 ou R2 é SO2R8 em que R8 é como anteriormente definido). Compostos de fórmulas (IIIa) e (IIIb) em que R1 ou R2 são alcóxi (OR6) podem ser prepa- rados por síntese direta (por exemplo como geralmente detalhado no es- quema 11). Alternativamente, por exemplo R1 = análogo de etóxi pode ser preparado por remoção de tosilato de fórmula (IVa) onde é preferido que o grupo de proteção R5 seja terc-butóxicarbonila (Boc). A remoção é executa- da tipicamente com etóxido de sódio em etanol com calor. Alguém versado na técnica observará que o emprego de reagentes de alcóxi alternativos for- nece acesso a outros análogos de 6-alcóxi (fórmulas III, R1 ou R2 é OR6 em que R6 é como anteriormente definido).

Outros reagentes de remoção podem ser adequados para aces-

so a outros análogos 6-funcionalizados, por exemplo reagentes de alquilme- tal tais como metillítio (por exemplo vide Hanessian, S. e outros, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112(13), 5276-5290) para o análogo 6-Me; reagentes de trifluorometilação tais como trimetilsilano de trifluorometila (por exemplo vide Sevenard. D. V. e outros, Syn. Lett., 2001, 3, 379-381) ou iodeto de magné- sio de trifluorometila para o análogo de 6-CF3. Por conseguinte, estes análo- gos de tosila não só dirigem a preferência estereofacial da etapa de epóxi- dação, mas também fornece intermediários versáteis para acessar um hos- pedeiro de espécie bicíclica 6-substituída. Síntese de Compostos de Fórmula (!)

Para aqueles versados nas práticas de química orgânica, os composto de fórmula geral (I) podem ser sintetizados facilmente por várias estratégias químicas, ou executados ou em solução ou na fase sólida (vide Atherton, E., e Sheppard, R., C. Em lSoIid Phase Peptide Synthesis: A Prati- cal Approach', Oxford University Press, Oxford, U. K. 1989, para uma revisão geral de princípios de síntese de fase sólida), ou uma combinação destes.

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser considerados con- venientemente como uma combinação de três blocos de construção (P1, P2 e P3) que ocupam respectivamente os sítios de ligação S1, S2 e S3 da pro- tease (vide Berger, A and Schechter, /., Philos. Trans. R. Soe. Lond. [Biol.], 257, 249-264, 1970 para uma descrição da designação de subsítios S de enzima e subsítios P de substrato em complexos de enzima-substrato ou enzima-inibidor). Os conceitos nocionais de P1, P2 e P3 são empregados aqui para conveniência apenas e pretende-se que os compostos acima mencionados fiquem dentro do escopo da invenção não obstante o modo de ligação. Um bloco de construção e/ou ativado e/ou adequadamente pro- tegido pode em seguida ser preparado e subseqüentemente quimicamente ligado (acoplado) junto com outros blocos de construção para fornecer com- postos de fórmula geral (I).

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados: (1) pela

forma gradativa da adição de P3 e P2 para o núcleo tetraidrofuro[3,2-b]pirrol- 3-ona bicíclico; ou (2) por reação do núcleo tetraidrofuro[3,2-b]pirrol-3-ona bicíclico com uma molécula precursora P3-P2; ou (3) por introdução do gru- po P3-P2 antes da formação do núcleo tetraidrofuro[3,2-b]pirrol-3-ona bicícli- co, isto é antes da tapa de oxidação ou antes da etapa de ciclização intramo- lecular.

Por conseguinte, ordens alternativas de acoplamento dos blocos de construção são possíveis, por exemplo P2 + P1 -> P2-P1 em seguida adição de P3 P3-P2-P1 ou P3 + P2 P3-P2 em seguida adição para P1 -> P3-P2-P1. Dentro de cada uma destas combinações cada um dentre os blocos de construção Ρ1, P2 ou P3 pode conter funcionalidades alternativas adicionais que são também transformadas seguindo o acoplamento para produzir o composto final. Por exemplo a funcionalidade de cetona do bloco de construção P1 pode ser protegida como um cetal durante acoplamento de blocos de construção e transformada à cetona final por hidrólise seguindo a conclusão das reações de acoplamento. Alternativamente, a funcionalidade de cetona do bloco de construção P1 pode ser introduzida inicialmente por meio de um estado de oxidação inferior tal como o álcool correspondente e seguindo a conclusão das reações de acoplamento ser reintroduzida pela oxidação do álcool. Alternativamente, a funcionalidade da cetona do bloco de construção P1 pode ser protegida através de um semi-carbazona ade- quada para síntese de fase sólida (por exemplo vide WO 02/057270 e refe- rências citadas aqui) e seguindo conclusão das reações de acoplamento liberadas da fase sólida através de reação acidolítica.

A ligação química formada pelo acoplamento dos blocos de construção é uma amida secundária (P3-P2) ou uma amida terciária (P2-P1) que é formada através de reação de um ácido carboxílico ativado com uma amina primária e secundária respectivamente. Muitos métodos são adequa- dos para ativação de um ácido carboxílico antes do acoplamento para uma amina e em princípio, quaisquer destes métodos podem ser empregados aqui. Métodos de ativação de ácidos carboxílicos típicos são exemplificados mas não restritos ao método de azida, método de anidrido misto (por exem- pio por meio de isobutilcloroformiato), métodos de carbodiimida (por exemplo por meio de dicicloexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, 1-etil-3-(3'-dime- tilaminopropil)carbodiimida), método de éster ativo (por exemplo por meio de éster de p-nitrofenila, éster de imido N-hidroxissucínico, éster de pentaflu- orofenila), método de urônio (por exemplo por meio de adição de HBTU, Py- Bop1 BOP), método de carbonildiimidazol ou por meio de pré-formação de fluoreto de acila ou cloreto de acila. Em alguns exemplos a reação de aco- plamento pode ser aumentada pela adição de um catalisador de ativação adicional tal como 1-hidroxibenzotriazol, ou 4-dimetilaminopiridina. Uma des- crição geral de técnicas de ativação de ácidos carboxílicos e o emprego de aditivos de ativação podem ser encontrados em Bodanszky, M., 'Principies of Peptide Synthesis1, 2ê rev. ed., Springer-Veriag, Berlim, 1993e referências citadas aqui.

O grupo α-amino do bloco de construção de aminoácido P2 é normalmente protegido durante reações de acoplamento ao bloco de cons- trução P1 para evitar a formação de produtos de auto condensação indese- jados. A técnica proteção α-amino é bem-conhecida em química de peptídeo (vide por exemplo Bodanszky, M., 'Principies of Peptide Synthesis', 2- rev. ed., Springer-Veriag, Berlim, 1993 e referências citadas aqui) e exemplo de grupos de proteção incluem, mas não estão limitados a, 9- fluorenilmetóxicarbonila (Fmoc), terc- butóxicarbonila (Boc), benzilóxicarbo- nila (Cbz), alilóxicarbonila (AIIoc) e tricloroetóxicarbonila (Treoc). O grupo Fmoc é particularmente bem situado para sínteses de fase sólidas (vide por exemplo Atherton, E.; Sheppard, R., C. em 'Solid Phase Peptide SynthesisA Praticai Approach1 IRL Press, Oxford, U. K., 1989) sendo tipicamente remo- vido através de tratamento com 20% peso/ peso de piperidina em dimetil- formamida ou 1% de peso/ peso de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em dimetilformamida. O grupo Boc é particularmente bem a sínteses de fase de solução tipicamente sendo removida através de tratamento com misturas baseadas em ácido trifluoroacético ou HCI em dioxano ou acetato de etila. O grupo de Cbz é também particularmente bem situado para sínteses de fase de solução tipicamente sendo removida através de hidrogenação catalítica com hidrogênio e catálise de paládio ou por tratamento com HBr em ácido acético. Uma vez a seqüência de acoplamento esteja completa, quaisquer grupos de proteção são removidos, de qualquer maneira é ditado pela esco- lha de grupos de proteção (para uma descrição geral de grupos de proteção e seus métodos e estabilidades respectivos de remoção vide Greene, T. W. e Wuts, P. G. M. 'Protective Groups in Organic Sinthesis' John Wiley e Fi- lhos, Nova Iorque, 1991 e referências neste).

No exemplo mais simples, a porção à esquerda inteira de um composto de fórmula geral (I) (isto é, P3-P2) como o ácido carboxílico pode ser preparada em solução por métodos de química orgânica tradicionais e acoplados à intermediários de cetona, álcool ou cetal tais como compostos (llb), (IIc) e (lld). Em seguida a oxidação do intermediário de álcool (por e- xemplo periodinano de Dess-Martin em DCM) ou clivagem acidolítica do in- termediário de cetal fornece compostos de fórmula geral (I). A rotina de oxi- dação de álcool é particularmente útil quando o composto de fórmula geral (I) contém um substituinte que é instável ao ácido trifluoroacético, este sendo o reagente final empregado em cada uma das sínteses de fase sólida.

t01») (Bc) <lld)

Exemplos destas táticas de acoplamento diferentes foram deta- lhados anteriormente (vide (i) Quibell, M., e outros, Bioorg. Med. Chem. 13, 609-625, 2005. (H) Wang, Y., e outros, Bioorg. Med. Chem Lett. 15, 1327-1331, 2005) e a rotina sintética ótima é dependente nas combinações do composto alvo de fórmula geral (I).

Com mais detalhes, uma estratégia preferida para a síntese do compostos de fórmula geral (I) compreende: (a) Preparação de uma cetona bicíclica protegida e adequada-

mente funcionalizada ou bloco de construção de álcool bicíclico em solução;

(b) Ligação do bloco de construção (a) para a fase sólida atra- vés de um Iigador que é estável às condições de síntese, mas facilmente lábil a clivagem ao término de uma síntese (vide James, I. W., Tetrahedron,

55(Report N0 489), 4855-4946, 1999, para exemplos da função "Ngadora" como aplicado à síntese de fase sólida);

(c) Química orgânica de fase sólida (vide Brown, R., D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 19, 3293-3320, 1998), para construir o restante da molécula;

(d) Clivagem de composto da fase sólida na solução; e

(e) Preparação de clivagem e análise de composto.

Uma segunda estratégia para a síntese de compostos de fórmu- la geral (I) inclui:

(a) Preparação de um bloco de construção intermediário bicícli- co adequadamente funcionalizado e protegido na solução. Grupos de prote- ção preferidos para química de fase de solução são os grupos 9-fluorenilme- tóxicarbonila (Fmoc), N(-terc-butóxicarbonila (Boc), N(-benzilóxicarbonila (Cbz) e N(-alilóxicarbonila (Alloc).

(b) Métodos de química orgânica padrões para a conversão de bloco de construção obtida na etapa (a) para os compostos de fórmula geral (I).

Como mencionado acima, Em uma modalidade preferida da in- venção, o composto de fórmula (I) pode ser preparado empregando-se quí- mica de fase de solução convencional, por exemplo, como descrito em Qui- beli, M eoutros, Bioorg. Med. Chem, 13, 609-625, 2005 (vide em particular, Esquemas 3 e 4). A estratégia da fase de solução é atraente podendo gerar quantidades maiores de análogos preferidos, tipicamente em uma escala de multigrama para multiquilograma. Em uma alternativa modalidade preferida da invenção, os com- postos de fórmula (I) podem ser preparados empregando-se química de fase sólida convencional, por exemplo, como descrito em Quibell M, e outros Bio- org. Med. Cheml 12, 5689-5710, 2004, vide em particular, Esquema 3 e Se- ção 3,2, e referências citadas neste; e Bioorg. Med. Chem, 13, 609-625, 2005, vide Esquema 5 e Seção 2,2, e referências citadas aqui). A estratégia de fase sólida é atraente por ser capaz gerar muitos milhares de análogos, tipicamente em uma escala de 5 a 100 mg, através metodologias de síntese paralela estabelecidas (por exemplo vide (a) Bastos, M.; Maeji, N., J.; Abe- les, R., H. Proc. Natl. Acad. Sei. E.U.A., 92, 6738-6742, 1995).

A estratégia sintética é baseada em ancoragem reversível da funcionalidade de cetona por meio de uma ligação de Iigador de hidrazida empregando-se técnicas de múltiplos grampos gerais anteriormente descri- tas na técnica (Watts J. e outros, Bioorg. Med. Chem. 12(11), 2903, 2004; Quibell M., e outros, Bioorg. Med. Chem. 5689-5710, 2004; Grabowksa U. e outros, J. Comb. Chem. 2000, 2(5), 475).

Os compostos de fórmula (II) podem ser utilizados em uma sín- tese de fase sólida de moléculas inibidoras (I). A ligação de fase sólida de um aldeído ou cetona, anteriormente foi descrita por uma variedade de mé- todos (por exemplo vide (a) James, I. W., 1999, (b) Lee, A. Huang, L., Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soe, 121(43), 9907-9914, 1999, (c) Murphy, A. M., e ou- tros, J. Am. Chem. Soe, 114, 3156-3157, 1992). Um método adequado ame- no ao Iigador reversível de uma funcionalidade de cetona de alquila é por meio de uma combinação das químicas anteriormente descritas. A semicar- bazida, trifIuoroacetado de ácido carboxílico de 4-[[(hidrazinocarbonil) ami- no]metil]cicloexano (Murphy, A. M., e outros, J. Am. Chem. Soe, 114, 3156- 3157, 1992), podem ser utilizados tal como ilustrado no Esquema 3, exempli- ficado por ligação do tetraidrofuro[3,2-b]pirrol-3-ona (II; R5 = Fmoc).

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Fórmula geral (I) FASE SÓLIDA

Esquema 3: (a) (XVI) em 90% de EtOH / H2O /1,5 equivalentes de NaOAc / trifluoroacetato de ácido carboxílico 4-[[(hidrazinocarbonil)-amino]metil]- cicloexano, 2 horas de refluxo. (b) 3 equivalentes de construção (XVII) / 3 equivalentes de HBTU / 3 equivalentes de HOBt / 6 equivalentes de NMM, NH2-FASE SÓLIDA, DMF1 temperatura ambiente, o/n. (c) 20% de piperidina / DMF, 30 minutos, (d) Faixa de substâncias químicas para introduzir P3-P2. (e) TFA / H2O (95:5, v/v), temperatura ambiente, 2 horas.

A construção (XVII) é preparada por meio de reação da molécu-

la Iigadora e o tetraidrofuro[3,2-b]pirrol-3-ona Il (R5 = Fmoc) através de reflu- xação em etanol / acetato de sódio aquoso. Técnicas de fase sólida padrões (por exemplo vide Atherton, E., e Sheppard, R. C., 1989) são empregadas para ancorar a construção a uma fase sólida funcionalizada por amino por

meio da funcionalidade de ácido carboxílico livre de (XVII), fornecendo a construção carregada (XVIII). A construção carregada (XVIII) pode ser rea- gida com uma ampla faixa de ácidos carboxílicos disponíveis comercialmen- te ou na literatura, para introduzir a porção à esquerda 'P3-P21'.

A presente invenção é também descrita por meio de exemplos.

EXEMPLOS

Procedimentos gerais

Os solventes foram adquiridos de ROMIL Ltd, Reino Unido, em grau SpS ou Hi-Dry a menos que de outra forma especificado. 1H RMN e 13C RMN foram obtidos em um Bruker DPX400 (freqüência de 400 MHz 1H e freqüência 100 MHz 13C; sonda QXI ) ou Bruker Avance 500 MHz (sonda TXI com ATM) nos solventes indicados. Os desvios químicos são expressos em partes por milhões (d) e estão referenciados à sinais residuais do solven- te. As constantes de acoplamento (J) são expressas em Hz. Todas as H- PLCs analíticas foram obtidas em Phenomenex Júpiter C4, 5 μ, 300 Á, 250 χ 4,6 mm, empregando-se misturas de solvente A (ácido trifluoroacético aquo- so a 0,1% (TFA)) e solvente B (acetonitrila a 90%/ solvente A a 10%) em sistemas Agilent automatizados com detecção de UV a 215 e/ou 254 nm. A menos que de outra forma especificado um gradiente de 10 a 90% de B em A durante 25 minutos a 1,5 mL / minuto foi executado para HPLC totalmente analítica. A análise de HPLC-MS foi executada em um LC/MSD série Agilent 1100, empregando-se sistemas de HPLC Agilent automatizados, com um gradiente de 10 a 90% de B em A durante 10 minutos em Phenomenex Luna C8, 5 μ, 300 Á, 50 χ 2,0 mm a 0,6 mL / minuto. A purificação de HPLC semi- preparativa foi executada em Phenomenex Júpiter C4, 5 μ, 300 Á, 250 χ 10 mm, empregando-se um gradiente de 10 a 90% de B em A durante 25 minu- tos a 4 mL / minuto em sistemas Agilent automatizados com detecção de UV a 215 e/ou 254 nm. A purificação de coluna flash foi executada em sílica gel 60 (Merck 9385) ou empregando-se colunas de sílica flash SPE Isolute (Bio- tage, Hengoed, Reino Unido).

Preparação de Carbamato de (S)-2-((S)-2,5-diidrofuran-2-iQ-2-hidróxietila de benzila (17). (i) Preparação de bis(4-Metilbenzenossulfonato) (3R, 3aS, 6R, 6aS)-hexaidrofurof3.2-b1furan-3.6-diila (39).

Isomanida (40) (50 g, 342,5 mmols) e cloreto de p-toluenossul- fonila (143,6 g, 753,2 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de tetraclo- reto de carbono (300 mL), diclorometano (30 mL) e água (250 mL). O frasco foi resfriado para 0°C e uma solução de hidróxido de potássio (42,0 g, 750,0 mmols) em água (42 mL) adicionada em gotas durante 2 horas com agitação sob argônio. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente a 0°C durante 24 horas. O precipitado quase branco resultante, compreendendo uma mistura de mono- e bistosilatos (aproximadamente 1:1), foi coletada através de filtragem a vácuo. O bolo de filtro foi lavado com água em segui- da triturado com metanol (500 ml_). O sólido foi isolado através de filtragem a vácuo para para obter ditosilato (39) como um pó quase branco (75 g, 48%). [oc]18D + 96,7° (c= 10,5, CHCI3).

(ii) Preparação de (3R. 3aS, 6S, 6aS)-6-bromo-hexaidrofuror3.2-b1furan-3-il 4-metilbenzenossulfonato (46).

Uma mistura agitada de ditosilato (39) (16,9 g, 37,22 mmols) e brometo de lítio (4,85 g, 55,84 mmols) em N,N-dimetilformamida (100 ml_) foi aquecida para 100°C durante 27 horas. A mistura foi deixada resfriar e em seguida água (150 mL) adicionada antes da extração com éter de metila de ferc-butila (1 χ 100 mL em seguida 5 χ 50 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e reduzida a vácuo para produzir um óleo incolor no qual solidificou em repouso. Cromatografia flash sobre sílica, eluindo com acetato de etila: misturas de heptano de 0 : 100 a 80 : 20 forneceram bromotosilato (46) como um sólido branco (2,86 g, 29%). TLC (Rf = 0,45 éter de dietila: heptano, 1:1), HPLC analítica: Rf = 16,768 minutos; HPLC-MS: 363,1 /365,0 [M+H]+, 380,1 / 382,1, 749,0 / 751,0 [2M + Na]+; [a]18D + 64,7S ( = 8,5, CH- Cl3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 2,45 (3H, s, CH3), 3,74 (1H, dd, J = 9,60 e 7,05 Hz, CH2), 3,95 (1H, dd, J = 9,60 e 6,47 Hz, CH2), 4,14 - 4,22 (2H, m, CH2), 4,29 (1H, d, J = 3,03 Hz, CHBr), 4,68 (1H, d, J= 4,03 Hz, CHCH), 4,76 (1H, t,J= 4,48 Hz, CHOTs), 4,87 (1H, m, CHCH), 7,36 (2H, brd, J = 7,97 Hz, CH3CCH aromático), 7,83 (2H, brd, J = 8,33 Hz, OSO2CCH aromático). õc (125 MHz, CDCI3) 21,69 (CH3), 50,06 (CHBr), 70,26 (CH2CHOTs), 76,54 (CH2CHBr), 78,27 (CHOTs), 80,17 e 88,80 (CHCHCHOTs), 127,98 e 129,94 (CH aromático), 133,01 (CHOSO2C quaternário), 145,28 (CH3C quaternário). (iii) Preparação de 4-Metilbenzenossulfonato de (3R. 3aS. 6R, 6aF0-6-hidro- xiexaidrofurof3.2-blfuran-3-il (50).

Isomanida (40) (10 g, 68,49 mmols) e cloreto de p-toluenossul- fonila (6,53 g, 34,25 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de tetraclore- to de carbono (50 mL), diclorometano (5 mL) e água (40 mL). O frasco foi resfriado para 0°C e uma solução de hidróxido de potássio (1,92 g, 34,25 mmols) em água (5 mL) adicionada em gotas durante 30 minutos com agita- ção. A mistura basificada resultante foi agitada a 0°C durante 7 horas. Em seguida o precipitado quase branco foi coletado através de filtragem a vácuo em seguida dividido entre diclorometano (30 mL) e água (10 mL). A fase or- gânica foi lavada com salmoura (2x10 mL) em seguida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um sólido incolor. Recristalisação de tetracloreto de carbono forneceu monotosilato (50) como grânulos de in- colores (3,92 g, 38%). TLC (Rf= 0,11, EtOAc: heptano 1: 1); pico principal de HPLC analítico, Rt = 10,692 min; HPLC-MS 318,2, 323,1 [M + Na]+, 623,2 [2M + Na]+; [a] + 72,2° (c = 5,4, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 2,44 (3H, s, CH3), 3,54 (1H, dd, J= 9,31 e 7,23 Hz, OCH2CHOH), 3,78 (1H, dd, J= 9,18 e 7,59 Hz, OCH2CHOTs), 3,95 (1H, dd, J = 9,36 e 6,45 Hz, OCH2CHOH), 4,01 (1H, dd, J = 9,33 e 6,64 Hz, OCH2CHOTs), 4,26 (1H, m, CHOH), 4,42 e 4,48 (cada 1H, brt, J= 5,03 e 5,00 Hz respectivamente, CHCHCHOH e CH- CHCHOTs), 4,90 (1H, dd, J = 12,15 e 6,84 Hz, CHOTs), 7,37 (2H, d,J = 8,13 Hz, CH3CCH aromático), 7,82 (2H, d, J= 8,20 Hz, OSO2CCH aromáti- co); õc (125 MHz, CDCI3) 21,69 (CH3), 70,03 (CH2CHOTs), 72,29 (CHOTs), 74,02 (CH2CHOH), 80,00 (CH2CHOH), 81,36 (CHCHOTs), 81,76 (CH- CHOH), 128,00 e 129,89 (CH aromático), 133,04 (CHOSO2C quaternário), 145,26 (CH3C quaternário).

(iv) Preparação alternativa de 4-metilbenzenossulfonato de (3R. 3aS. 6R. 6aR)-6-hidroxiexaidrofuror3.2-blfuran-3-ila (50).

Uma solução de cloreto de p-toluenossulfonila (24,8 g, 130 mmols) em piridina (150 mL) foi adicionada a uma solução agitada de iso- manida (40) (19,0 g, 130 mmols) em piridina (150 mL) durante 1 hora a 0°C em seguida agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi vertida sobre água gelada (1 L) em seguida extraída com diclorometano (3 χ 300 mL). A fase orgânica lavada com salmoura (300 mL), secada (MgSO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 0: 100 a 50: 50 forneceram monotosilato (50) (23,4 g, 60%) como um sólido branco. (v) Preparação alternativa de 4-Metilbenzenossulfonato (3R, 3aS, 6S, 6aS)-

6-bromo-hexaidrofuror3,2-b1furan-3-ila (46).

Uma solução de tetrabrometo de carbono (18,12 g, 54,63 mmols) em piridina (100 mL) foi adicionada a uma solução de monotosilato (50) (14,9 g, 49,66 mmols) e trifenilfosfina (26,1 g, 99,32 mmols) em piridina (150 mL) durante 30 minutos, em seguida a mistura aquecida a 65 0C durante 1,5 horas sob de uma atmosfera de argônio. Água (200 mL) foi adicionada, em seguida a fase aquosa extraída com diclorometano (5 χ 100 mL). A fase or- gânica foi lavada com salmoura (50 mL), em seguida secada (MgSO4), filtra- da e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo que foi azeotropado com tolueno (5 χ 50 mL). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com éter de dietila: misturas de heptano 0: 100 a 100: 0 forneceram bromotosilato (46) (7,70 g, 43%) como um sólido branco. [a]17D + 68,6° (c = 0,51, CHCI3).

(vi) Preparação de Benzenossulfonato de 4-metila de (F0-1-((S)-2,5-diidro- furan-2-il)-2-hidróxietila (13).

Uma solução de cloreto de amônio (100 mg, 1,87 mmol) em á- gua (1,25 mL) em seguida pó de zinco (100 mg, 1,54 mmol) foi adicionado a uma solução de bromotosilato (46) (0,5 g, 1,38 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e propan-2-ol (2,5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada durante 16 horas antes da filtragem a suspensão através de celita a vácuo. O bolo de filtro foi lavado com éter de dietila (20 mL). Ácido clorídrico (1M, 20 mL) foi adicionado ao filtrado, em seguida a fase orgânica separada. A camada a- quosa foi extraída com éter de dietila (20 mL) em seguida a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), em seguida secada (MgSO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo. Cromatografia flash sobre sílica, eluindo com acetato de etila: misturas de heptano 20: 80 a 50: 50 forneceram álcool (13) (292 mg, 75%) como um sólido branco [a]15D - 64,8° (c = 9,8, CHCI3).

(vii) Preparação de (S)-2-((S)-2.5-Diidrofuran-2-il)-2-hidróxietilcarbamato de benzila (17); Procedimento de Zinco e lUm Pote'.

Uma solução de cloreto de amônio (560 mg, 10,5 mmols) em água (7 mL) foi adicionada a uma solução de bromotosilato (46) (2,86 g, 7,88 mmols) em propan-2-ol (14 mL) sob de argônio. Pó de zinco (560 mg, 8,67 mmols) foi em seguida adicionado em porções durante 4 minutos que em seguida a suspensão foi agitada durante 16 horas antes da filtragem através de celita a vácuo. O bolo de filtro foi lavado com éter de dietila (60 mL). Áci- do clorídrico (1M, 60 mL) foi adicionado ao filtrado em seguida a fase orgâni- ca separada. A camada aquosa foi extraída com éter de dietila (60 mL) em seguida a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 mL), em seguida secada (MgSO4), filtrada e reduzida a vácuo. O resíduo foi dissolvi- do em hidróxido de amônio (18 mL) e uma solução de amônio em propan-2- ol (12 mL, 2,0M, 24 mmols) em seguida dividida em três porções iguais e aquecida em tubos lacrados a 75 0C durante 16 horas. As misturas foram combinadas empregando metanol em seguida os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo era azeotropado com éter de dietila (3x10 mL) para ob- ter (S)-2-amino-1-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)etanol que foi empregado sem puri- ficação adicional.

Uma solução de carbonato de sódio (1,75 g, 16,6 mmols) em água (16 mL) foi adicionada durante agitação a uma solução de (S)-2-amino- 1-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)etanol (assumido ser 7,78 mmols) em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura foi resfriada a 0°C em seguida benzilcloroformiato (1,69 mL, 11,82 mmols) foi adicionado em gotas durante 10 minutos. A mistura foi agitada a O0C durante 85 minutos, em seguida diclorometano (75 mL) e água (100 mL) adicionados. A fase orgânica foi separada e a aquosa extraída com diclorometano (2 χ 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), em seguida secada (Na2SO4)1 filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo (3,1 g). Cromatografia flash sobre sílica, eluindo com acetato de etila: misturas de heptano 20: 80 a 70: 30 forneceram álcool (17) (1,10 g, 53%). [a] 18D -83,1° (c = 9,9, CHCI3). Preparação de Carbamato de (R)-2-((S)-2.5-diidrofuran-2-il)-2-hidróxietila de benzila (18). (i) Preparação de bis(4-Metilbenzenossulfonato) de (3R, 3aS, 6S. 6aS)-hexaidrofurof3,2-b1furan-3.6-diila (42).

Uma solução agitada de cloreto de p-toluenossulfonila (57,4 g, 301 mmols) e isossorbeto (43) (20 g, 137 mmols) em piridina (315 mL) foi aquecida a 95°C durante 4,5 horas sob uma atmosfera de argônio e em se- guida permaneceu a temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser vertida sobre água gelada (1 L). A aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 500 mL), em seguida as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 500 mL), em seguida secadas (Na2SO4), filtradas em seguida reduzidas a vácuo para fornecer um óleo viscoso (65,22 g). O óleo foi crista- lizado de metanol quente (350 mL). O sólido branco foi coletado através de filtragem a vácuo, em seguida lavado com metanol (100 mL) e secado a vá- cuo para obter ditosilato (42) como um sólido branco (45,87 g, 74%). TLC (Rf = 0,30, EtOAc: heptano 2: 3), pico principal de HPLC analítico, Rt = 20,219 min., HPLC-MS 455,1 [M + H]+, 931,2 [2M + Na]+, [a]20D +57,2° (c = 10,2, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 2,44 (6H, s, CH3), 3,68 (1H, dd, J = 9,80 e 6,46 Hz, CH2), 3,82 - 3,87 (2H, m, CH2), 3,94 (1H, d, J= 11,28 Hz, CH2), 4,46 (1H, d,J = 4,44 Hz, CHCHOTs), 4,58 (1H, t,J= 4,74 Hz, CHCHOTs), 4,82 - 4,86 (2H, m, CHOTs), 7,32 - 7,36 (4H, m, CH3CCH aromático), 7,74 - 7,80 (4H, m, OSO2CCH aromático).

(ii) Preparação alternativa de bis(4-Metilbenzenossulfonato) de (3R. 3aS, 6S, 6aS)-hexaidrofuroí3,2-fc>1furan-3.6-diila (42).

Trietilamina (123,2 mL, 876 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de cloreto de p-toluenossulfonila (156,6 g, 822 mmols) e isossorbeto (43) (40 g, 274 mmols) em diclorometano (600 mL) durante 15 minutos. A mistura foi agitada a 25 0C durante 16 horas e em seguida a 50 0C durante 4 horas antes de diluir com diclorometano (1 L). A camada orgâ- nica foi lavada com água (2 χ 1 L), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada e em seguida reduzida a vácuo para fornecer um óleo viscoso. O óleo foi cris- talizado de metanol quente (600 mL) para obter ditosilato (42) como um sóli- do branco (120,1 g, 97%). [a]15D + 56,3° (c = 11,2, CHCI3). (Ni) Preparação de 4-Metilbenzenossulfonato de (3S, 3aS. 6S. 6aS)-6-bromo- hexaidrofuroí3,2-fc>1furan-3-il (47).

Brometo de Lítio (9,6 g, 110,1 mmols) foi adicionado a uma so- lução agitada de ditosilato (42) (20,0 g, 44,05 mmols) em dimetilformamida (100 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi aquecida para 110 0C durante 5 horas e e em seguida permaneceu a temperatura ambiente duran- te 3 dias, e e em seguida aquecida para 90 0C durante 3,5 horas. A mistura foi diluída com água (250 mL) extraída com éter de metila de terc-butila (4 χ 125 mL) e em seguida a fase orgânica lavada com água (3 χ 125 mL), sal- moura (125 mL), secada (MgSO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um óleo marrom (16,8 g). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com ace- tato de etila: misturas de heptano 0: 100 a 30: 70 forneceram bromotosilato (47) (11,88 g, 74%) como um sólido amarelo-claro. TLC (Rf = 0,20, EtOAc: heptano 1: 3); Pico principal de HPLC analítica, Rt = 18,050 min; HPLC-MS 381,0 / 383,0 [M + H2O + H]+, 385,0 / 387,0 [M + Na]+; [a]18D + 51,0° (c = 5,0, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 2,45 (3H, s, CH3), 3,84 (1H, dd, J = 11,19 e 3,51 Hz, CH2), 4,05 - 4,15 (3H, m, CH2), 4,28 (1H, d,J = 3,40 Hz, CHBr), 4,78 (1H, d,J = 3,37 Hz, CHCH), 4,84 (1H, d,J = 3,42 Hz, CHOTs), 4,90 (1H, d, J = 3,37 Hz, CHCH), 7,36 (2H, brd, J = 7,98 Hz, CH3CCH aromático), 7,79 (2H, brd, J= 8,32 Hz, OSO2CCH aromático).

(iv) Preparação Alternativa de 4-Metilbenzenossulfonato de (3S, 3aS, 6S, 6aS)-6-bromo-hexaidrofurof3,2-£>1furan-3-il (47). Brometo de Lítio (19,2 g, 220,2 mmols) foi adicionado a uma

solução agitada de ditosilato (42) (40,0 g, 88,1 mmols) em sulfóxido de dime- tila (200 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi aquecida para 110 0C durante 8 horas a 120 0C durante 1,75 horas. A mistura foi diluída com água (500 mL) e em seguida extraída com éter de metila de terc-butila (4 χ 250 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3 χ 250 mL) e em seguida salmoura (250 mL), secada (MgSO4)1 filtrada e reduzida a vácuo para forne- cer um sólido laranja. A recristalisação de metanol (100 mL) produziu bromo- tosilato (47) (17,47 g, 55%) como um sólido amarelo-claro. [oc]15d + 49,5° (c = 11,7, CHCI3).

(v) Preparação de benzenossulfonato de 4-metila de (S)-1-B((S)-2.5-diidro- furan-2-il)-2-hidróxietila (14).

Cloreto de amônio (20 mg, 0,37 mmol) e em seguida pó de zinco (20 mg, 0,31 mmol) foram adicionados a uma solução de bromotosilato (47) (100 mg, 0,28 mmol) em etanol (1,5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada durante 16 horas antes da filtragem da suspensão através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com etanol (20 mL) e em seguida o filtrado redu- zido a vácuo para fornecer um resíduo (111 mg). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 20: 80 a 40: 60 for- neceram álcool (14) (53 mg, 68%) como um sólido branco. TLC (Ri = 0,15, EtOAc: heptano 1: 2); Pico principal de HPLC analítica, Rt = 12,543 min; H- PLC-MS 285,1 [M + Hf, 302,1, 591,2 [2M + Na]+; [a]15D - 86,8° (c = 5,3, CH- Cl3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 2,12 (1H, brs, OH), 2,44 (3H, s, aril-CH3), 3,77 (2H, d, J = 4,85 Hz1 CH2OH), 4,54 - 4,58 (3H, m, CH2OCH), 4,94 - 4,98 (1H, m, CHOTs), 5,64 - 5,67 e 5,97 - 6,00 (2H total, m, CH2CH=CH), 7,33 (2H, brd, J = 8,23 Hz1 CH3CCH aromático), 7,79 (2H, brd, J= 8,31 Hz, OSO2CCH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 21,660 (CH3), 62,303 (CH2OH), 75,940 (Ο- ΙΟ CH2CH=CH), 82,720 e 85,221 (OCHCHOTs), 124,792, 127,977, 129,479 e 129,749 (OCH2CH=CH e CH aromático), 133,496 (CHOSO2C quaternário), 144,973 (CH3C quaternário).

(vi) Preparação Alternativa de Benzenossulfonato de 4-metila de (S)-1-((S)- 2,5-diidrofuran-2-il)-2-hidróxietila (14).

Uma solução de cloreto de amônio (200 mg, 3,7 mmols) em á-

gua (2,5 mL) e em seguida pó de zinco (200 mg, 3,1 mmols) foi adicionada a uma solução de bromotosilato (47) (1 g, 2,75 mmols) em tetra-hidrofurano (10 mL) e propan-2-ol (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada durante 16 horas antes da filtragem da suspensão através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com éter de dietila (20 mL). Ácido clorídrico (1M, 20 mL) foi adicionado ao filtrado e em seguida a fase orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com éter de dietila (20 mL) e em seguida a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), e em seguida secada (MgSO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo (1,06 g). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 20: 80 a 50: 50 forneceram álcool (14) (528 mg, 68%) como um sólido branco. [oc]16D - 82,7° (c = 11,3, CHCI3).

(vii) Preparação de (R)-2-((S)-2,5-Diidrofuran-2-il)-2-hidróxietilcarbamato de benzila (18). Zinco e procedimento de "Um Pote".

Uma solução de cloreto de amônio (600 mg, 11,2 mmols) em

água (7,5 mL) foi adicionada a uma solução de bromotosilato (47) (3,0 g, 8,26 mmols) em propan-2-ol (15 mL) sob argônio. Pó de zinco (600 mg, 9,2 mmols) foi e em seguida adicionado em porções durante 4 minutos e a mis- tura foi agitada durante 16 horas antes da filtragem da suspensão através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com éter de dietila (60 ml_). Ácido clorídrico (1M, 60 ml_) foi adicionado ao filtrado e e em seguida a fase orgâ- nica separada. A camada aquosa foi extraída com éter de dietila (60 ml_) e em seguida a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 ml_), e em seguida secada (MgSO4), filtrada e reduzida a vácuo. O resíduo foi dis- solvido em hidróxido de amônio (18 mL) e uma solução de amônio em pro- pan-2-ol (12 mL, 2,0M, 24 mmols), e em seguida dividido em duas porções iguais e aquecido em tubos lacrados a 75 0C durante 16 horas. As misturas foram combinadas empregando-se metanol e em seguida os solventes fo- ram removidos a vácuo. O resíduo foi azeotropado com éter de dietila (3 χ mL) para obter (R)-2-amino-1-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)etanol que foi em- pregado sem purificação adicional.

Uma solução de carbonato de sódio (1,84 g, 17,4 mmols) em água (16 mL) foi adicionada durante agitação a uma suspensão de (R)-2- amino-1-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)etanol (assumida para ser 8,26 mmols) em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura foi resfriada e a 0°C em seguida benzilcloro formiato (1,77 mL, 12,4 mmols) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 55 minutos e em seguida diclorometano (75 mL) e água (100 mL) adicionados. A fase orgânica foi separada e o a- quoso extraído com diclorometano (2 χ 50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo (3,7 g). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 20: 80 a 70: 30 fornece- ram álcool (18) (1,26 g, 58%). [a]16D -62,0° (c = 5,0, CHCI3). Preparação de 4-Metilbenzenossulfonato de (S)-2-(benzilóxicarbonilamino)- 1 -((S)-2,5-diidrofuran-2-il)etila (32)

Uma solução de cloreto de p-toluenossulfonila (252 mg, 1,32 mmol) em pirídina (7,0 mL), álcool (17) (290 mg, 1,10 mmol) foi agitada a 24 cC durante 2 dias e em seguida diluída com água (15 mL). O produto foi ex- traído em éter de metila de terc-butila (3 χ 20 mL) e em seguida secado (MgSO4), filtrado e reduzido a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, elui- ção com acetato de etila: misturas de heptano 7: 93 a 20: 80 forneceram to- silato (32) (282 mg, 61%) como um óleo de incolor. TLC (Rf = 0,35, EtOAc: heptano 1:1), pico principal único de HPLC analítica, Rt = 19,02 min., HPLC- MS 418,2 [M + H]+, 857,3 [2M + Na]+; [a]11D -86,1° (c = 1,103, CHCI3; δΗ (500 MHz, CDCI3) 2,37 (3H, s, aril-CH3), 3,29 - 3,37 e 3,50 - 3,56 (2H total, m, CH2NH), 4,53 - 4,56 (2H total, m, OCH2CH=CH), 4,62 - 4,66 (1H, m, OCH- CH=CH), 4,85 - 4,90 (1H, m, CHOTs), 5,02 - 5,08 (2H, m, OCH2Ph), 5,02 (1H, brs, NH), 5,65 - 5,70 e 5,94 - 5,98 (2H total, m, CH2CH=CH), 7,27 (2H, d, J= 8,12 Hz, CH3CCH aromático), 7,29 - 7,37 (5H, m, fenil CH), 7,76 (2H, d,J= 8,23 Hz, OSO2CCH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 21,609 (aril- CH3), 41,749 (CH2NHCbz), 66,833 (CH2Ph), 75,939 (OCH2CH=CH), 81,235 (CHOTs), 85,203 (OCHCH=CH), 124,702, 127,887, 128,026, 128,128, 128,504, 129,687 e 129,757 (OCH2CH=CH e CH aromático), 133,591 (CHOSO2C quaternário), 136,368 (Cbz quaternário), 144,906 (CH3C quater- nário), 156,271 (CbzC=O).

Preparação alternativa de 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-(benzilóxicar- bonilaminoH -((S)-2,5-diidro furan-2-il)etila (32).

Uma solução de cloreto de p-toluenossulfonila (760 mg, 3,99 mmols) em piridina (10,0 mL), álcool (17) (600 mg, 2,28 mmols) foi agitada a 40°C durante um total de 6 horas e decansou e a 24 0C durante16 horas em seguida diluída com água (20 mL). O produto foi extraído em éter de metila de terc-butila (2 χ 50 mL) e em seguida secado (MgSO4)1 filtrado e reduzido a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: mis- turas de heptano 10: 90 a 30: 70 forneceram tosilato (32) (789 mg, 83%) como um sólido branco.

Preparação de 4-Metila de etila de (R)-2-(benzilóxicarbonilamino)-1-((S)-2.5- diidrofuran-2-il) benzenossulfonato (32b)

Uma solução de cloreto de p-toluenossulfonila (368 mg, 2,03 mmols) em piridina (1,5 mL) foi adicionada a álcool (18) (333 mg, 1,27 mmol). A mistura foi agitada a 14°C durante 16 horas e a 24 0C durante 3,5 horas e em seguida diluída com éter de metila de terc-butila (35 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com água (15 mL), salmoura (15 mL), e em segui- da secada (MgSO4)1 filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um óleo ama- relo-claro (0,712 g). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 15: 85 a 30: 70 forneceram tosilato (32b) (429 mg, 81%) como um sólido branco. TLC (R, = 0,75, EtOAc: heptano 3: 1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 18,93 min., HPLC-MS 374,2, 418,2 [M + H]+, 857,3 [2M + Na]+; [α]18·50 -30,2° (c = 1,326, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 2,39 (3H, s, aril-CH3), 3,29 - 3,37 e 3,53 - 3,62 (2H total, m, CH2NH), 4,44 - 4,50 e 4,52 - 4,57 (2H total, m, OCH2CH=CH), 4,59 - 4,65 (1H, m, OCHCH=CH), 4,87 - 4,92 (1H, m, CHOTs), 5,05 (2H, m, OCH2Ph), 5,03 (1H, brs, NH), 5,69 - 5,73 e 5,94 - 5,98 (2H total, m, CH2CH=CH), 7,28 (2H, d, J = 8,10 Hz, CH3CCH aromático), 7,29 - 7,37 (5H, fenil CH), 7,77 (2H, d,J = 8,10 Hz, OSO2CCH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 21,627 (aril-CH3), 41,119 (CH2NHCbz), 66,856 (CH2Ph), 75,987 (OCH2CH=CH), 82,352 (CHOTs), 85,622 (OCHCH=CH), 124,792, 127,825, 128,027, 128,126, 128,504, 129,357 e 129,537 (OCH2CH=CH e CH aromático), 133,674 (CHOSO2C quaternário), 136,348 (Cbz quaternário), 144,941 (CH3C quater- nário), 156,273 (Cbz C=O).

Estudos de epóxidacão com 4-Metilbenzenossulfonato de (R)-2-(benzilóxi- carbonilamino)-1-((S)-2,5-diidro furan-2-il)etila (32b).

(a) Ácido 3-cloroperbenzóico (97 mg < 77%, 0,43 mmol) foi adi- cionado a uma solução agitada de alqueno (32b) (36 mg, 0,086 mmol) em diclorometano (1,5 mL). A mistura foi agitada durante 20 horas a temperatu- ra ambiente e em seguida ácido 3-cloroperbenzóico (97 mg < 77%, 0,43 mmol) foi adicionado e a agitação continuou durante 1 dia a 24 0C e em se- guida diluída com diclorometano (15 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa (5%, 10 mL), água (10 mL), e em se- guida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo (0,038 mg). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 10: 90 a 50: 50 forneceram (em ordem de eluição) anti- (33b) (16 mg, 43%) como um óleo viscoso incolor e syn-epóxido (9 mg, 24%) como um sólido branco. Dados para anti-(33b); TLC (Rf = 0,50, EtOAc: hep- tano 1:1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 17,999 min., HPLC- MS 434,1 [M + H]+, 456,1 [M + Na]+, 889,2 [2M + Na]+; [a] +25,6° (c = 2,54, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 2,41 (3H, s, BriI-CH3), 3,31 - 3,38 e 3,60 - 3,66 (2H total, m, CH2NH), 3,67 (1H, d, J= 10,46 Hz, OCH2CH), 3,75 e 3,81 (ca- da 1H, d, J = 2,50 e 2,75 Hz respectivamente, OCH2CHCH), 3,94 (1H, d,J = 10,57 Hz, OCH2CH), 4,07 (1H, d, J= 6,90 Hz, OCHCHOTs), 4,60 - 4,64 (1H, m, CHOTs), 4,97 - 5,01 (1H brt, NH), 5,08 (2H, brs, CH2Ph), 7,29 - 7,37 (7H, CH3CCH aromático e fenil CH), 7,78 (2H, d, J= 8,18 Hz, OSO2CCH aromáti- co); Ôc (125 MHz, CDCI3) 21,665 (aril-CH3), 42,054 (CH2NHCbz)1 56,175 e 57,048 (OCH2CHCH), 67,031 (CH2Ph), 67,672 (OCH2CH), 76,732 (OCH- CHOTs), 79,388 (CHOTs), 127,776, 128,108, 128,222, 128,544 e 130,043 (CH aromático), 133,249 (CHOSO2C quaternário), 136,192 (Cbz quaterná- rio), 145,487 (CH3C quaternário), 156,224 (Cbz C=O). Dados para syn- epóxido; TLC (Rf = 0,42, EtOAc: heptano 1:1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 18,009 min., HPLC-MS 434,1 [M + H]+, 889,2 [2M + Na]+; ÔH (500 MHz1 CDCI3) 2,40 (3H, s, aril-CH3), 3,40 - 3,47 e 3,58 - 3,63 (2H total, m, CH2NH), 3,62 e 3,72 (cada 1H, d e dd respectivamente, J= 2,84 e 3,01, 0,60 Hz respectivamente, OCH2CHCH), 3,67 (1H, d, J = 10,68 Hz, O- CH2CH), 3,92 (1H, d, J= 7,07 Hz, OCHCHOTs), 3,97 (1H, d, J= 10,67 Hz, OCH2CH), 4,65 - 4,70 (1H, m, CHOTs), 5,00 - 5,04 (1H brt, NH), 5,05 (2H, brs, CH2Ph), 7,29 - 7,37 (7H, CH3CCH aromático e fenil CH), 7,83 (2H, d, J = 8,11 Hz, OSO2CCH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 21,664 (aril-CH3), 41,958 (CH2NHCbz), 55,948 e 56,425 (OCH2CHCH), 66,823 (CH2Ph), 68,008 (OCH2CH), 76,498 (OCHCHOTs), 78,395 (CHOTs), 127,986, 128,072, 128,110, 128,493 e 129,928 (CH aromático), 133,189 (CHOSO2C quaternário), 136,383 (Cbz quaternário), 145,177 (CH3C quaternário), 156,202 (Cbz C=O).

(b) A uma solução de alqueno (32b) (262 mg, 0,63 mmol) em acetonitrila (4 mL) e Na2-EDTA aquoso (4 mL, 0,4 mmol de solução) a 0 0C foi adicionado 1,1,1-trifluoroacetona (0,67 mL, 7,54 mmols) por meio de uma seringa pré-esfriada. A esta solução foi adicionado em porções uma mistura de bicarbonato de sódio (0,44 g, 5,28 mmols) e OXONA® (1,20 g, 1,95 mmol) durante um período de 55 minutos. A mistura foi agitada durante 2,5 horas e em seguida diluída com água (25 mL) e o produto extraído em diclo- rometano (2 χ 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (12,5 mL) e em seguida secadas (Na2S04), filtradas e reduzi- das a vácuo para fornecer um resíduo (310 mg). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 15: 85 a 50: 50 for- neceram anti-(33b) como um óleo branco viscoso (216 mg, 79%). Epóxidacão de 4-Metilbenzenossulfonato de (S)-2-(benzilóxicarbonilamino)- 1-((S)-2,5-diidro furan-2-il)etila (32).

(a) A uma solução de alqueno (32) (765 mg, 1,83 mmol) em ace- tonitrila (10 mL) e Na2-EDTA aquoso (10 mL, 0,4 mmol de solução) a 0 0C foi adicionado 1,1,1-trifIuoroacetona (1,98 mL, 22,0 mmols). A esta solução foi adicionado em porções uma mistura de bicarbonato de sódio (1,29 g, 15,4 mmols) e OXONA® (3,49 g, 5,68 mmols) durante um período de 1,5 horas. A mistura foi agitada durante 1,5 horas e em seguida diluída com água (30 mL) e o produto extraído em diclorometano (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e em seguida secadas (MgSO4), filtradas e reduzidas a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, elu- ição com acetato de etila: misturas de heptano 10: 90 a 30: 70 forneceram (em ordem de eluição) anti-(33) como um sólido branco (597 mg, 75%) e syn-epóxido (35 mg, 4%) como um sólido branco. Dados para anti-(33); TLC (Rf = 0,50, EtOAc: heptano 1:1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 17,989 min., HPLC-MS 434,2 [M + H]+, 889,3 [2M + Na]+; [a]11,5D -49,08° (c = 1,630, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 2,38 (3H, s, aril-CH3), 3,30 - 3,37 e 3,44 - 3,50 (2H, m, CH2NH), 3,73 e 2,74 (2H, cada d, J = 2,78 e 2,73 Hz respecti- vamente, OCH2CHCH), 3,81 (1H, d, J = 10,08 Hz, OCH2CH), 3,91 (1H, d, J = 10,12 Hz1 OCH2CH), 4,13 (1H, d, J= 2,04 Hz, OCHCHOTs), 4,83 - 4,86 (1H, m, CHOTs), 4,89 - 5,00 (1H brt, J = 5,39 Hz, NH), 5,02 - 5,09 (2H, m, CH2Ph), 7,28 (2H, d, J= 8,10 Hz, CH3CCH aromático), 7,31 - 7,38 (5H, fenil CH), 7,76 (2H, d, J = 8,22 Hz, OSO2CCH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 21,636 (aril-CH3), 42,085 (CH2NHCbz)1 56,414 e 57,217 (OCH2CHCH), 66,977 (CH2Ph), 68,582 (OCH2CH), 76,846 (OCHCHOTs), 79,979 (CHOTs), 127,668, 128,073, 128,241, 128,551 e 130,001 (CH aromático), 133,489 (CHOSO2C quaternário), 136,172 (Cbz quaternário), 145,322 (CH3C quater- nário), 156,247 (Cbz C=O). Dados para syn-epóxido; TLC (Rf = 0,45, EtOAc: heptano 1:1), Pico principal de HPLC analítica, Rt = 17,902 min., HPLC-MS 434,2 [M + H]+, 889,3 [2M + Na]+; [a]12'5D -38,4° (c = 2,277, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 2,39 (3H, s, aril-CH3), 3,49 - 3,58 e 3,58 - 3,66 (2H total, m, CH2NH), 3,62 (1H, d, J= 10,27 Hz OCH2CH), 3,71 (1H, d, J = 3,01 Hz, epó- xido CH), 3,88 (1H, brd, J = 10,62 Hz, OCH2CH), 3,88 (1H, brs, epóxido CH), 3,97 (1H, d, J= 6,11 Hz, OCHCHOTs), 4,69 - 4,74 (1H, m, CHOTs), 5,02 - 5,11 (3H, m, NH e CH2Ph), 7,28 - 7,38 (7H, CH3CCH aromático e fenil CH), 7,80 (2H, brd, J = 8,22 Hz, OSO2CCH aromático); ôc (125 MHz1 CDCI3) 21,634 (aril-CH3), 41,450 (CH2NHCbz), 55,391 e 55,741 (OCH2CHCH), 66,828 (CH2Ph), 67,724 (OCH2CH), 76,526 (OCHCHOTs), 79,632 (CHOTs), 127,805, 128,958, 128,102, 128,117, 128,504, 128,550, 128,596, 129,742, 130,002 e 130,177 (CH aromático), 133,093 (CHOSO2C quaternário), 136,330 (Cbz quaternário), 144,990 (CH3C quaternário), 156,344 (Cbz C=O). Preparação de 3-hidróxi-6-(tosilóxi)tetra-hidro-2/-/-furor3,2-àlpirrol-4(5H)-car- boxilato de (3R, 3aR. 6R, 6aS)-terc-£>utila (35b).

Etanol (1,5 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de pa- ládio sobre carvão vegetal a 10% (20 mg) e anti-(33b) (100 mg, 0,25 mmol) sob uma atmosfera de argônio. O argônio foi substituído por hidrogênio e em seguida a suspensão foi agitada durante 4,5 horas antes da filtragem da mis- tura através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com etanol (10 mL) e em seguida os solventes removidos a vácuo do filtrado. O resíduo foi azeotropado com tolueno (2x3 mL) para obter 4-metilbenzenossulfonato de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi-hexaidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-6-ila que foi em- pregado sem purificação adicional.

Uma solução de carbonato de sódio (56 mg, 0,275 mmol) em água (0,75 mL) foi adicionada durante agitação a uma solução de 4-metil- benzenossulfonato de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi-hexaidro-2H-furo[3,2- b]pirrol-6-ila em 1,4-dioxano (0,75 mL). Uma solução de dicarbonato de di- terc-butila (60 mg, 0,275 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos e em seguida a mistura agitada durante 1 hora an- tes da adição de uma alíquota adicional de dicarbonato de di-terc-butila (40 mg, 0,184 mmol) em 1,4-dioxano (0,25 mL) gota a gota durante 1 minuto. A mistura foi agitada durante 70 minutos e em seguida água (5 mL) foi adicio- nada e o produto extraído em diclorometano (3x5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), e em seguida secada (Na2SO4)1 filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo (132 mg). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 15: 85 a 45: 55 forneceram álcool bicíclico (35b) (58,9 mg, 60%) como um sólido branco. TLC (Rf = 0,30, EtOAc: heptano 1:1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 16,54 min., HPLC-MS 344,1 [Μ + 2H - tBu]+, 821,3 [2M + Na]+; [a] -30,3° (c = 6,10, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros principais: se- cundários 2: 1; 1,44 (6H, brs, (CH3)3C1 principal), 1,46 (3H, brs, (CH3)3C, secun- dário), 1,98 (0,33H, d, J = 4,00 Hz, OH secundário), 2,44 (3H, s, aril-CH3), 2,69 (0,66H, d, J = 2,88 Hz, OH principal), 3,08 - 3,15 (0,33H, m, BocNCH2 se- cundário), 3,26 - 3,32 (0,66H, m, BocNCH2 principal), 3,75 - 3,87 (2H, m, 1 χ OCH2CHOH e 1 χ BocNCH2), 3,94 - 4,02 (1H, m, OCH2CHOH), 4,07 (1H, brs, BocNCH), 4,35 (0,33H, brs, OCH2CHOH secundário), 4,41 (0,66H, brs, OCH2CHOH principal), 4,52 (0,66H, t,J= 4,75 Hz, TsOCHCH principal), 4,65 (0,33H, t,J= 3,95 Hz, TsOCHCH secundário), 4,72 - 4,78 (1H, m, TsOCHCH), 7,34 (2H, brd, J= 7,82 Hz1 CH3CCH aromático), 7,82 (2H, brd, J = 8,01 Hz, OSO2CCH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 21,681 (aril-CH3), 28,294 / 28,386 ((CH3)3C), 46,810 / 48,177 (BocNCH2), 68,153 / 68,484 (BocNCH), 75,484 / 75,697 (OCH2CHOH), 76,228 / 76,980 (OCH2CHOH), 76,269 / 76,585 (TsOCHCH), 79,391 / 80,233 (TsOCHCH), 81,079 / 81,139 ((quarternário de CH3)3C), 127,973, 129,911, 129,966 e 130,125 (CH aromá- tico), 133,144 (CHOSO2C quaternário), 145,247 (CH3C quaternário), 153,161 / 154,244 (Boc C=O).

Preparação 3-hidróxi-6-(tosilóxi)tetra-hidro-2/-y-furo[3,2-£>1pirrol-4(5H)-carboxi- lato de (3R. 3aR, 6S, 6aS)-terc-Butila (35).

Etanol (20 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de pa- ládio sobre carvão vegetal a 10% (50 mg) e anti-(33) (578 mg, 1,33 mmol) sob uma atmosfera de argônio. O argônio foi substituído por hidrogênio e em seguida a suspensão foi agitada durante 1,5 horas antes da filtragem da mis- tura através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com etanol e em seguida os solventes removidos a vácuo do filtrado para obter 4-metilbenze- nossulfonato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-3-hidróxi-hexaidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-6- ila que foi empregado sem purificação adicional.

Uma solução de carbonato de sódio (297 mg, 2,80 mmols) em água (10 mL) foi adicionada durante agitação a uma solução de 4-metilbenze- nossulfonato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-3-hidróxi-hexaidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-6- ila em 1,4-dioxano (7 mL). Uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (320 mg, 1,47 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionada a mistura agitada du- rante 2 horas e em seguida armazenada a 4 0C durante 16 horas e em se- guida água (30 mL) foi adicionada e o produto extraído em diclorometano (3 χ 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), e em segui- da secada (MgSO-O, filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 20: 80 a 40: 60 forneceram álcool bicíclico (35) (292 mg, 55%) como um sólido branco. TLC (Rf = 0,38, EtOAc: heptano 3: 2), Pico principal único de HPLC analítica, R, = 16,80 min., HPLC-MS 344,1 [Μ + 2H - tBu]+, 821,3 [2M + Na]+; [a]15D -36,5° (c = 3,42, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros principais: secundários 2: 1; 1,43 (6H, brs, (CH3)3C1 principal), 1,47 (3H, brs, (CH3)3C, secundário), 2,19 (0,33H, d, J = 4,06 Hz, OH secun- dário), 2,80 (0.66H, d, J= 3,10 Hz1 OH principal), 2,45 (3H, s, aril-CH3), 3,27 (0.33H, dd, J = 13,48 e 3,65 Hz, BocNCH2 secundário), 3,35 (0.66H, dd, J = 13,37 e 3,83 Hz, BocNCH2 principal), 3,72 - 3,82 (3H, m, 2 χ OCH2CHOH e 1 χ BocNCH2), 4,21 - 4,24 (1H, brs, BocNCH), 4,37 (0.33H, brs, OCH2CHOH secundário), 4,44 (0.66H, brs, OCH2CHOH principal), 4,46 (0.66H, brd, J = 4,62 Hz, TsOCHCH principal), 4,64 (0.33H, brd, J= 4,18 Hz, TsOCHCH se- cundário), 4,74 (0,33H, brd, J = 3,09 Hz, TsOCH secundário), 4,77 (0.66H, brd, J = 3,43 Hz, TsOCH principal), 7,35 (2H, brd, J = 7,95 Hz, CH3CCH a- romático), 7,78 (2H, brd, J= 8,24 Hz1 OSO2CCH aromático); 6c (125 MHz, CDCI3) 21,679 (aril-CH3), 28,308 / 28,434 ((CH3)3C), 50,487 / 51,186 (BocN- CH2), 68,000 / 68,553 (BocNCH), 74,330 / 74,458 (OCH2CHOH), 75,499 / 76,335 (OCH2CHOH), 80,187 / 80,914 (TsOCHCH), 80,849 ((quarternário de CH3)3C), 83,599 / 84,662 (TsOCHCH), 127,816, 127,852 e 130,125 (CH a- romático), 133,081 / 133,268 (CHOSO2C quaternário), 145,371 (CH3C qua- ternário), 153,259 /154,119 (Boc C=O).

Preparação de 3-hidróxi-6-(metilsulfoniloxi)tetra-hidro-2H-furor3,2-£>1pirrol- 4(5H)-carboxilato de (3R. 3aR. 6S. 6aS)-terc-butila (53). (i) Preparação de sulfonato de metano (S)-2-de (benzilóxicarbonilamino)-1-((S)-2.5-diidrofuran- 2-il)etila (51).

Trietilamina (0,594 mL, 4,25 mmols) e em seguida cloreto de

metanossulfonila (0,309 mL, 3,99 mmols) foi adicionado a uma solução agi- tada de (álcool (17) (700 mg, 2,66 mmols) em diclorometano (15 mL). A mis- tura foi agitada durante 2 horas e em seguida diluída com água (20 mL). O produto foi extraído em diclorometano (2 χ 25 mL) e em seguida secado (MgSO4), filtrado e reduzido a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, elui- ção com acetato de etila: misturas de heptano 10: 90 a 40: 60 forneceram mesilato (51) (584 mg, 64%) como um sólido branco. TLC (Rf = 0,35, EtOAc: heptano 1:1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 14,21 min., HPLC- MS 342,1 [M + H]+, 364,1 [M + Na]+, 705,2 [2M + Na]+; [a]12'5D -67,0° (c = 1,034, CHCI3); δΗ (500 MHz1 CDCI3) 3,02 (3H, s, OSO2CH3), 3,48 (1H, dt, J = 14,80 e 6,40 Hz, CH2NH), 3,62 (1H, dt, J= 14,71 e 6,24 Hz, CH2NH), 4,61 - 4,71 (3H, m, OCH2CH=CH e OCHCH=CH), 4,93 - 4,97 (1H, m, CHOMs), 5,10 (2H, brs, OCH2Ph), 5,26 (1H, brs, o NH), 5,82 - 5,87 e 6,06 - 6,11 (2H total, m, CH2CH=CH), 7,28 - 7,37 (5H, m, CH aromático); Ôc (125 MHz, CD- Cl3) 38,487 (OSO2CH3), 42,063 (CH2NHCbz), 67,002 (CH2Ph), 75,768 (O- CH2CH=CH), 81,235 (CHOMs), 85,485 (OCHCH=CH), 124,835, 128,096, 128,177, 128,519, e 130,104 (OCH2CH=CH e CH aromático), 136,275 (Cbz quaternário), 156,500 (Cbz C=O).

(ii) Preparação de Metanossulfonato de (S)-2-(Benzilóxicarbo- nilamino)-1 -((1S, 2S, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)etila anti-(52).

A uma solução de mesilato (51) (439 mg, 1,29 mmol) em aceto- nitrila (7 mL) e Na2-EDTA aquoso (7 mL, 0,4 mmol de solução) a 0 0C foi a- dicionado 1,1,1-trifIuoroacetona (1,38 mL, 15,4 mmols). A esta solução foi adicionado em porções uma mistura de bicarbonato de sódio (0,907 g, 10,8 mmols) e OXONA® (2,45 g, 3,99 mmols) durante um período de 80 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos e em seguida diluída com água (10 mL) e o produto extraído em diclorometano (1 χ 10 mL e 2 χ 20 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL) e em seguida secada (MgSO4)1 filtrada e reduzida a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 10: 90 a 50: 50 forneceram (em ordem de eluição) anti-(52) (271 mg, 59%) e syn-epóxido (71 mg, 15%) como óleos incolor. Dados para anti-(52); TLC (Rf = 0,41, E- tOAc: heptano 3: 2), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 13,556 min., HPLC-MS 358,2 [M + H]+, 380,2 [M + Na]+, 737,3 [2M + Na]+; [α]12·50 - 28,8° (c = 1,910, CHCI3); δΗ (500 MHz1 CDCI3) 2,99 (3H, s, OSO2CH3), 3,47 e 3,50 (1H total, cada brt, J = 6,24 Hz, CH2NH), 3,60 e 3,63 (1H total, cada brt, J = 5,59 e 5,63 respectivamente, CH2NH), 3,86 - 3,90 (3H, m, O- CH2CHCH), 3,98 (1H, d,J = 10,27 Hz, OCH2CH), 4,17 (1H, d, J = 2,70 Hz, OCHCHOMs), 4,83 - 4,87 (1H, m, CHOMs), 5,08 - 5,14 (2H m, CH2Ph), 5,23 (1H, brs, NH), 7,30 - 7,36 (5H, m, CH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 38,570 (OSO2CH3), 42,217 (CH2NHCbz), 56,231 e 57,062 (OCH2CHCH), 67,176 (CH2Ph)1 68,353 (OCH2CH), 77,063 (OCHCHOMs), 79,435 (CHOMs), 128,209, 128,343 e 128,587 (CH aromático), 136,089 (Cbz qua- ternário), 156,528 (Cbz C=O). Dados para syn-epóxido; TLC (Rf = 0,29, E- tOAc: heptano 3: 2), Pico principal de HPLC analítica, Rt = 13,639 min., H- PLC-MS 358,1 [M + H]\ 737,2 [2M + Na]+; [oc]15D -9,2° (c = 3,543, CHCI3); δΗ (500 MHz1 CDCI3) 3,04 (3H, s, OSO2CH3), 3,60 - 3,80 (2H, m, CH2NH), 3,72 (1H, d, J= 10,54 Hz, OCH2CHCH), 3,79 (1H, d, J= 2,90 Hz, epóxido CH), 3,96 (1H, d,J = 2,84 Hz, epóxido CH), 3,99 (1H, d, J = 7,36 Hz, OCH- CHOMs) 4,06 (1H, d, J= 10,68 Hz, OCH2CHCH), 4,78 (1H, dt, J= 7,25 e 4,25 Hz, CHOMs), 5,07 - 5,14 (2H, m, CH2Ph), 5,29 (1H, brs, NH), 7,29 - 7,37 (5H, m, CH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 38,234 (OSO2CH3), 42,241 (CH2NHCbz), 55,571 e 56,081 (OCH2CHCH), 67,047 (CH2Ph), 67,852 (OCH2CH), 76,662 (OCHCHOMs), 80,615 (CHOMs), 128,023, 128,195 e 128,531 (CH aromático), 136,212 (Cbz quaternário), 156,653 (Cbz C=O).

(iii) Etanol (3 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de paládio sobre carvão vegetal a 10% (5 mg) e anti-(52) (60 mg, 0,17 mmol) sob uma atmosfera de argônio. O argônio foi substituído por hidrogênio e em seguida a suspensão foi agitada durante 1 hora antes da filtragem da mistu- ra através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com etanol e em seguida os solventes removidos a vácuo do filtrado para obter metanossul- fonato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-3-hidróxi-hexaidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-6-ila que foi empregado sem purificação adicional.

Uma solução de carbonato de sódio (37 mg, 0,35 mmol) em á- gua (2 mL) foi adicionada durante agitação a uma solução de metanossulfo- nato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-3-hidróxi-hexaidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-6-ila em 1,4-dioxano (1 mL). Uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (40 mg, 0,18 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionada em seguida a mistura agi- tada durante 3 horas antes da adição de dicarbonato de di-terc-butila (40 mg, 0,18 mmol). A mistura foi agitada e durante 16 horas e em seguida água (10 mL) foi adicionada e o produto extraído em diclorometano (1 χ 10 mL e 2 χ 15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), e em segui- da secada (MgSO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 20: 80 a 50: 50 forneceram álcool bicíclico (53) (27 mg, 49%) como um sólido branco. TLC (Rf = 0,15, EtOAc: heptano 1:1), HPLC-MS 268,1 [M + 2H - tBu]+, 346,1 [M + Na]\ 669,3 [2M + Na]+; [a]12'5D -46,1° (c = 2,820, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros principais: secundários 2: 1; 1,45 (6H, brs, (CH3)3C principal), 1,49 (3H, brs, (CH3)3C secundário), 2,20 (1H, brs, OH), 3,05 (1H, s, OSO2CH3 secundário), 3,06 (2H, s, OSO2CH3 principal), 3,43 (0,33H, dd, J = 13,56 e 2,70 Hz, BocNCH2 secundário), 3,50 (0,66H, dd, J = 13,36 e 3,75 Hz, BocNCH2 principal), 3,82 - 3,87 (2H, m, 1,33 χ OCH2CHOH e 0,66 χ BocNCH2 principal), 3,90 (0,66H, dd, J = 9,46 e 2,77 Hz, OCH2CHOH principal), 3,96 (0,33H, brd, J= 13,48 Hz, BocNCH2 secun- dário), 4,26 (0,33H, d, J= 3,92 Hz, BocNCH secundário), 4,30 (0,66H, d, J = 3,58 Hz1 BocNCH principal), 4,42 (0.33H, brs, OCH2CHOH secundário), 4,50 (0,66H, brs, OCH2CHOH principal), 4,72 (0.66H, d, J= 2,87 Hz, MsOCHCH principal), 4,80 (0.33H, d,J = 3,54 Hz, MsOCHCH secundário), 5,00 (1H, brs, MsOCH); ôc (125 MHz, CDCI3) 28,352 / 28,446 ((CH3)3C quarternário), 38,644 / 38,711 (OSO2CH3), 50,675 / 51,401 (BocNCH2), 68,078 / 68,631 (BocNCH), 74,505 / 74,590 (OCH2CHOH), 75,662 / 76,402 (OCH2CHOH), 79,776/80,274 (MsOCHCH), 81,013/81,181 (C(CH3)3 quarternário), 83,872 / 84,785 (MsOCHCH), 153,452 /154,266 (Boc C=O). Preparação de 6-tefc-£>ufóx/-3-oxotetra-hidro-2/-/-furor3.2-fc)1pirrol-4(5H)-car- boxilato de (3aS. 6S, 6aSH9H-fluoren-9-il)metila (4c).

(i) Preparação de (S)-2-terc-/?utóx/'-2-((S)-2,5-diidrofuran-2- il)etilcarbamato de benzila (26). Álcool (17) (270 mg, 1,02 mmol) foi dissolvi- do em diclorometano anidroso (8 mL) em um tubo de pressão de vidro de 50 mL e resfriado para -78 9C. Isobuteno (~3 mL) foi condensado na solução e

H2SO4 concemtrado (25 μΙ_) adicionado. O tubo foi selado e agitado a tem- peratura ambiente durante a noite. O tubo selado foi resfriado para -78 sC, /V-metilmorfolina (60 μΙ_, 1 eq. em relação a H2SO4 concentrado) adicionado e deixado aquecer a temperatura ambiente, não selado, com agitação duran- te 2 horas. Diclorometano (25 mL) foi adicionado e os orgânicoos lavados com pH 3 HCI (25 mL), NaHCO3 (25 mL) e em seguida salmoura (25 mL) e secada (Na2SO4). Os solventes foram removidos a vácuo para produzir um óleo bronzeado. O óleo cru foi purificado em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 9:1 -> (6:1. As fra- ções desejadas foram combinadas e reduzidas a vácuo para fornecer éter (26) como uma goma clara (222 mg, 68%). TLC (Corante de KMn04, Rf = 0,46, heptano: acetato de etila 1:2), HPLC Rt analítico = 17,10 min, HPLC- MS (pico de UV principal único com Rt = 2,91 min, 264,1 [Μ + 2H - Bu]+, 342,2 [M + Na]+, 661,3 [2M + Na]+); [oc]18D -94,3o (c = 1,962, CHCI3).

(ii) Preparação da mistura de epóxido (S)-2-((1R, 2R, 5R)-3,6- dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-terc-butoxietilcarbamato de benzila syn-(27) e

(S)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-terc-

butoxietilcarbamato de benzila anti-( 28). Método 1; ácido meta- cloroperbenzóico. Éter (26) (210 mg, 0,66 mmol) foi dissolvido em diclorome- tano anidroso (10 mL) com agitação e ácido meta-cloroperoxibenzóico (1,48 g, 77% de reagente, 6,6 mmols) adicionado. A mistura foi agitada a tempera- tura ambiente sob argônio durante 16 horas. Diclorometano (20 mL) foi adi- cionado e a fase orgânica lavada com solução aquosa a 10% de peso/ vo- lume de hidróxido de sódio (2 χ 20 mL), e em seguida secada (Na2SO4), fil- trada e reduzida a vácuo para fornecer uma goma clara (200 mg). A goma crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 9:1 -> 7:1. As frações desejadas con- tendo os epóxidos co-eluentes foram combinadas e reduzidas a vácuo para fornecer um óleo viscoso (183 mg, 82,7%). TLC (Rf = 0,30 (fugura da mistura oito de syn e anti epóxidos), EtOAc: heptano 2: 1), HPLC-MS 236,1, 280,1 [Μ + 2H - Bu]+, 358,2 [M + Na]+, 693,2 [2M + Na]+.

(iii) Preparação alternativa da mistura de epóxido (S)-2-((1R, 2R, 5R)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-terc-butoxietilcarbamato de benzila

syn-(27). e (S)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-terc-buto- xietilcarbamato de benzila anti-(28). Método 2; Oxona. A uma solução de éter (26) (9,5 mg, 0,030 mmol) em acetonitrila (0,15 mL) e Na2-EDTA aquoso (0,15 mL, 0,4 mmol de solução) a O0C foi adicionado 1,1,1-trifIuoroacetona (0,032 mL, 0,36 mmol). A esta solução foi adicionado em porções uma mis- tura de bicarbonato de sódio (21 mg, 0,25 mmol) e OXONA® (57 mg, 0,092 mmol) durante um período de 1 hora. A mistura foi agitada durante 50 minu- tos e em seguida diluída com água (5 mL) e o produto extraído em dicloro- metano (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL) e em seguida secada (Na2S04), filtrada e reduzida a vácuo, análise de 1H RMN do resíduo indicou uma mistura de 10: 1 anti-{28) de benzila e syn-(27) respectivamente (6,7 mg).

(iv) Preparação de (S)-2-((1R, 2R, 5R)-3,6-dioxabiciclo [3,1,0] hexan-2-il)-2-terc-butoxietilcarbamato de benzila syn-(27)e 6-terc-butóxi-3-

hidróxitetra-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-benzila (29). A mistura de epóxido (27, 28) (175 mg, 0,52 mmol) foi dis- solvida em THF anidroso (3 mL), resfriada a 0°C e hidrido de sódio (60% de dispersão em óleo) (26,2 mg, 0,65 mmol) adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Diclorometano (25 mL) foi adicionado e a fase orgânica lavada com salmoura (1 χ 25 mL), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer uma goma opaca (~ 150 mg). A goma crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluin- do com um gradiente de heptano: acetato de etila 9:1 ->5:1 para fornecer dois produtos:

(a) Syn-epóxido (27) como um óleo viscoso (39,2 mg, 0,12 mmol, 22,4%), TLC (Rf = 0,37, EtOAc: heptano 1 : 1), Rt de HPLC analítica =

15,61 minutos, HPLC-MS 280,1 [Μ + 2H - Bu]+, 358,2 [M + Na]+, 693,2 [2M + Na]+.

(b) Álcool bicíclico (29) como um óleo viscoso (80,4 mg, 0,24 mmol, 46%), TLC (R, = 0,31, EtOAc: heptano 1: 1), Rt de HPLC analítica = 15,17 minutos, HPLC-MS 236,1, 280,1 [Μ + 2H - Bu]+, 358,2 [M + Na]+,

693,2 [2M + Na]+; [oc]18D - 46,0° (c = 8,04, CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3 300 Κ):δ 1,18 (s, C(CH3)3, 9H), 1,98 (d, J = 4,0 Hz, OH, 0,4H), 2,76 (d, J = 2,6 Hz, OH, 0,6H), 3,36 - 3,44 (m, CbzNCH2, 0,6H), 3,45 - 3,52 (m, CbzN- CH2, 1H), 3,62 (d, J= 11,8 Hz, CbzNCH2, 0,4H), 3,70 - 3,92 (m, O- CH2CHOH, 2H), 4,04 (b, CHOBut, 1H), 4,26 (b, NCHCHOH, 1H), 4,36 (b,

OCH2CHOH, 0,4H), 4,45 (d, J = 4,6 Hz, ButOCHCHO, 1H), 4,48 (b, O- CH2CHOH, 0,6H), 5,09 - 5,26 (m, OCH2Ph, 2H), 7,34 - 7,37 (bm, 5H aromá- tico); 13C RMN (125 MHz, CDCI3 a 300 Κ): δ 28,08 /28,12 (C(CH3)3), 53,48 / 53,71 (CbzNCH2), 67,11 / 67,29 (OCH2Ph), 68,31 / 69,27 (NCHCHOH), 72,51 / 73,29 (CHOBut), 73,88 (OCH2CHOH), 74,72 / 74,78 (C(CH3)3), 75,80

/ 76,62 (OCH2CHOH), 86,89 / 87,52 (ButOCHCHO), 127,81 / 127,93 /128,06 / 128,23 / 128,50 / 128,68 (CH aromático), 136,43 (quarternário aromático), 154,51 / 155,26 (NHC(O)O).

(v) Preparação de 6-terc-í?utóx/-3-hidróxitetra-hidro-2/-/-furo[3,2- £>]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-(9H-fluoren-9-il)metila (4b).

Álcool bicíclico (29) (75 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), resfriado a O0C e paládio sobre carvão vegetal a 10% (20 mg) adicionado. A mistura foi agitada, e em seguida foi evacuada e foi estimulada com hidro- gênio. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e depois de 1 hora filtrada através de celita. A massa filtrante foi lavada com etanol (3x5 mL) e os filtrados combinados reduzidos a vácuo para fornecer a amina crua (~ 45 mg). HPLC-MS 146,1 [Μ + 2H - Bu]\ 202,1 [M + H]+, 425,2 [M + Na]+. A a- mina crua foi dissolvida em 1,4-dioxano (3,5 mL) com agitação, resfriada com gelo e uma solução de carbonato de sódio (50 mg, 0,47 mmol) em água (3,5 mL) foi adicionada, cloroformiato de 9-fluorenilmetila (61 mg, 0,234 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 minu- tos e a mistura agitada durante um adicional de 1 hora . CHCI3 (25 mL) foi adicionado e em seguida a fase orgânica lavada com HCI a 0,1 N (25 mL), NaHCO3 saturado (25 mL), e em seguida salmoura (25 mL) e secado (Na2S04). A camada orgânica foi filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um película clara (~ 100 mg). A película crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 8:1 -> 2:1 para fornecer álcool (4b) como um sólido branco (74,4 mg, 0,175 mmol, 78%). TLC (Rf = 0,33, EtOAc: heptano 1: 1), R, de HPLC analítica = 18,78 minutos, HPLC-MS 368,1 [Μ + 2H - Bu]\ 424,2 [M + H]+, 446,2 [M + Na]+, 869,4 [2M + Na]+; [a]18D-34,8° (c = 6,9, CHCI3).

(vi) Preparação de 6-terc-butóxi-3-oxotetra-hidro-2H-furo[3,2- b]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3aS, 6S, 6aS)-(9H-fluoren-9-il)metila (4c). Ál- cool (4b) (70 mg, 0,165 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidroso (5 mL) com agitação sob argônio. Periodinana de Dess-Martin (141 mg, 0,33 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 2 horas. A mistura foi diluí- da com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3 saturada / Na2S203 a 0,25M, NaHCO3 saturada, salmoura (25 mL cada) e secada (Na2SO4). A camada orgânica foi filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um película clara (~ 110 mg). A película crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 7:1 (2:1 para fornecer cetona (4c) como uma goma incolor (70,5 mg, 0,165 mmol, 99,8%). TLC (Rf = 0,50, EtOAc: heptano 1:1), Pico amplo de HPLC analítica com Rt = 18,58 - 20,92 minutos, HPLC-MS 366,1 [Μ + 2H - Bu]+, 422,2 [M + H]+, 444,2 [M + Na]+, 865,4 [2M + Na]+; [a]18D -100,8° (c = 6,5, CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3 às 300 Κ): δ 1,22 (s, C(CH3)3, 9Η), 3,55 - 3,67 (m, FmocNCH2, 1,6H), 3,78 - 3,83 (m, FmocNCH2l 0,4H), 3,90 - 3,96 (m, OCH2C(O), 1H), 4,10 - 4,19 (m, OCH2C(O) + CHOBut1 2H), 4,25 - 4,42 (m, 0,4 + 0,6 FmocCH + 1 χ FmoeCH2 +. NCHC(O), 3H), 4,50 (q, J = 6,7, 3,7 Hz, FmoeCH2), 4,59 / 4,64 (b, ButOCHCHO, 1H), 7,30 (d, J = 6,65 Hz, Fmoe H-2 e H-7), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, Fmoe H-3 e H-6), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1,2 Fmoe H-1 e H-8), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 0,8 Fmoe H-1 ou H-8), 7,76 (d, J = 7,55 Hz, Fmoe H-4 e H-5); 13C RMN (125 MHz, CDCI3 às 300Κ):δ 28,10 (C(CH3)3), 47,13 (FmocCH), 53,40/ 53,84 (FmoeNCH2), 61,12 / 61,56 (NCHC(O))1 67,63 / 68,38 (FmoeCH2), 69,99 (OCH2C(O)), 72,54 / 73,21 (CHOBut), 75,05 / 75,13 (C(CH3)3), 86,36 / 87,37 (ButOCHCHO), 119,89 / 119,96 (Fmoc C-4 e C-5), 124,97 / 125,03 / 125,25 /125,59 (Fmoc C-1 e C-8), 126,99 /127,04 (Fmoc C-2 e C-7), 127,67 (Fmoc C-3 e C-6), 141,22 / 141,33 / 143,71 / 143,87 / 144,47 (aromáticos quaternários de Fmoc), 155,17 (FmOC(O)N), 208,02/208,31 (C=O). Preparação de 6-terc-butóxi-3-oxotetra-hidro-2H-furor3.2-b1pirrol-4(5H)-car- boxilato de (3aS, 6R, 6aS)-(9H-fluoren-9-il)metila (3c).

(i) Preparação de (R)-2-terc-butóxi-2-((S)-2,5-diidrofuran-2-il) etilcarbamato de benzila (26b). Álcool (18) (400mg, 1,52 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidroso (8 mL) em um tubo de pressão de vidro de 50 mL e resfriado para -78 QC. Isobuteno (~4 mL) foi condensado na solução e H2SO4 concentrado (35 μι) adicionado. O tubo foi lacrado e agitado a tem- peratura ambiente durante 6 horas. O tubo lacrado foi resfriado a -78 sC, N- metilmorfolina (75 μί, 1 eq. em relação a H2SO4 concentrado) adicionada e deixada aquecer a temperatura ambiente, não lacrada, com agitação durante 2 horas. Diclorometano (20 mL) foi adicionado e os orgânicos lavados com HCI de pH 3 (25 mL), NaHCO3 (25 mL) e em seguida salmoura (25 mL) e secada (Na2SO4). Os solventes foram removidos a vácuo para produzir uma goma opaca (350 mg). A goma crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 7:1 (2:1). Frações desejadas foram combinadas e reduzidas a vácuo para fornecer éter (26b) como um óleo claro espesso (204 mg, 42%) e álcool de partida recuperado (108 mg, 27%). TLC (Corante de KMnO4, Rf = 0,70, heptano: acetato de etila 2:1), Rt de HPLC analítica = 16,85 minutos, HPLC-MS (pico de UV principal único com Rt = 2,85 minutos, 264,1 [Μ + 2H - Bu]+, 342,2, 661,3 [2M + Na]+); [cc]18D -56,8° (c = 2,068, CHCI3).

(ii) Preparação de mistura de epóxido (R)-2-((1R, 2R,5 R)-3,6- dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-íerc-butoxietilcarbamato) de benzila syn-

(27b). e (R)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-terc-butoxi- etilcarbamato de benzila anti-(28b). Método 1; ácido meta-Cloroperbenzóico. Éter (26b) (175 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidroso (7,5 mL) com agitação e ácido de meta-cloroperoxibenzóico (1,22 g, 77% de reagente, 5,5 mmols) adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambi- ente sob argônio durnate 16 horas. Diclorometano (20 mL) foi adicionado e a fase orgânica lavada com solução de peso/volume aquosa a 10% de hidró- xido de sódio (2 χ 50 mL), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um óleo claro (180 mg). O óleo cru foi purificado em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 8:1 (2:1. Frações desejadas que contêm os epóxidos co- eluentes foram combinadas e reduzidas a vácuo para fornecer uma goma clara (171 mg, 92,7%). TLC (Rf = 0,28 (mistura de syn e anti epóxidos), E- tOAc: heptano 1: 2), HPLC-MS 236,1, 280,1 [Μ + 2H - Bu]+, 358,2 [M + Na]+, 693,2 [2M + Na]+.

(iii) Preparação alternativa de mistura de epóxido (R)-2-((1R, 2R, 5R)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-te/'c-butoxietilcarbamato de Benzila syn -(27b). e (R)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-terc-butoxi- etilcarbamato de Benzila anti-(28b). Método 2; Oxona. A uma solução de

éter (26b) (9,5 mg, 0,030 mmol) em acetonitrila (0,15 mL) e Na2-EDTA aquo- so (0,15 mL, 0,4 mmol de solução) a 0 0C foi adicionado 1,1,1-trif Iuoroa- cetona (0,032 mL, 0,36 mmol). A esta solução foi adicionado em porções uma mistura de bicarbonato de sódio (21 mg, 0,25 mmol) e OXONE® (57 mg, 0,092 mmol) durante um período de 1 hora. A mistura foi agitada duran- te 50 minutos e em seguida diluída com água (5 mL) e o produto extraído em diclorometano (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (5 mL) e em seguida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo. Análise de 1H RMN do resíduo indicou uma mistura de 10: 1 de an- ti-(28b) e syn-{27b) respectivamente (8,9 mg).

(iv) Preparação de (R)-2-((1R, 2R, 5R)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0j hexan-2-il)-2-terc-butoxietilcarbamato de benzila syn-(27b) e 6-terc-butóxi-3- hidróxitetra-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-benzila (29b). Mistura de epóxido (27b, 28b) (165 mg, 0,49 mmol) foi dissolvida em THF anidroso (3 ml_), resfriada para 0°C e hidrido de sódio (60% de dispersão em óleo) (24,6 mg, 0,615 mmol) adicionado. A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. Diclorometano (25 mL) foi adicionado e a fase orgânica lavada com salmoura (1 χ 25 mL), e em segui- da secada (Na2SO^, filtrada e reduzida a vácuo para fornecer uma goma de incolor (~ 200 mg). A goma crua foi purificada em um cartucho de sílica Fla- sh de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 6:1 (1:2 para fornecer dois produtos: (c) Syn-epóxido (27b) como um óleo viscoso (88 mg, 0,26 mmol,

53,4%), TLC (Rf = 0,42, EtOAc: heptano 1: 1), Rt de HPLC analítica = 15,64 minutos, HPLC-MS 280,1 [Μ + 2H - Bu]+, 358,2 [M + Na]+, 693,2 [2M + Na]+; [a] 18D -36,9° (c = 8,8, CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3 a 300 Κ): δ 1,25 (s, C(CH3)3, 9H), 3,20 - 3,25 (dq, CbzNHCH2, 1H), 3,57 - 3,64 (m, CbzNHCH2, 1H), 3,67 - 3,71 (b, CH2OCHCHOBut + CH2OCHCHOBut, 3H), 3,73 - 3,77 (m, CHOCH + CHOCH, 2H), 4,08 (d, J = 10,70 Hz, CH2OCHCHOBut, 1 H), 5,03 - 5,14 (dd, J = 12,2 Hz, OCH2Ph, 2H), 5,22 (d, J= 5,5 Hz, NH, 1H), 7,35 (bm, 5H aromático); 13C RMN (125 MHz, CDCI3 s 300 Κ): δ 28,38 (C(CH3)3), 44,22 (CbzNHCH2), 56,71 / 56,83 (CHOCH + CHOCH), 66,63 (OCH2Ph), 68,03 (CH2OCHCHOBut), 68,23 (CH2OCHCHOBut), 75,30 (C(CH3)3), 78,71 (CH2OCHCHOBut), 128,05 / 128,20 / 128,47 (CH aromático), 136,67 (quar- ternário aromático), 156,53 (NHC(O)O).

(d) Álcool bicíclico (29b) como um óleo viscoso (33 mg, 0,10 mmol, 20,0%), TLC (Rf = 0,13, EtOAc: heptano 1: 1), R, de HPLC analítica = 13,66 minutos, HPLC-MS 236,1, 280,1 [Μ + 2H - Bu]+, 358,2 [M + Na]+, 693,2 [2M + Na]+; [a]18D -22,7° (c = 3,3, CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3 a 300 Κ):δ 1,23 (s, C(CH3)3, 9H), 1,91 / 2,56 (b, OH, 0,4 /0,6H), 3,06 - 3,14 (m, CbzNCH2, 1 Η), 3,68 - 3,75 / 3,81 - 3,86 (dq, J = 7,7 Hz1 CbzNCH2, 0,6 + 0,4Η), 3,75 - 3,80 (m, OCH2CHOH, 1Η), 4,00 - 4,06 (m, CHOBut + 0,4 O- CH2CHOH1 1,4H), 4,09 - 4,14 (m, NCHCHOH + 0,6 OCH2CHOH, 1,6H), 4,35 (b, OCH2CHOH, 0,4H), 4,45 - 4,48 (m, OCH2CHOH, 0,6H), 4,48 - 4,51 (m, ButOCHCHO, 1H), 5,08 - 5,20 (m, OCH2Ph1 2H), 7,35 (bm, 5H aromático); 13C RMN (125 MHz, CDCI3 a 300 Κ):δ 28,15 (C(CH3)3), 48,97 / 49,09 (CbzNCH2), 67,23 / 67,39 (OCH2Ph), 68,23 / 69,23 (NCHCHOH), 70,81 / 71,04 (CHOBut), 74,53 / 74,57 (C(CH3)3), 74,98 / 75,25 (OCH2CHOH), 77,19 /77,32 (OCH2CHOH), 81,47/82,29 (ButOCHCHO), 127,99/128,04/128,18 / 128,36 / 128,54 / 128,72 (CH aromático), 136,28 (quarternário aromático), 154,21 /155,06 (NHC(O)O).

(v) Preparação de 6-terc-butóx/'-3-hidróxitetra-hidro-2H-furo[3,2- £>]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-(9H-fluoren-9-il)metila (3b). Álcool (29b) (33 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), resfriado a 0 0C e paládio sobre carvão vegetal a 10% (15 mg) adiconado. A mistura foi agitada, e em seguida evacuada e estimulada com hidrogênio. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e depois de 1 hora filtrada através de celi- ta. A massa filtrante foi lavada com etanol (3x5 mL) e os filtrados combina- dos reduzidos a vácuo para fornecer a amina crua (~ 15 mg). HPLC-MS 146,1 [Μ + 2H - Bu]+, 202,1 [M + H]+, 425,2 [M + Na]+. A amina crua foi dis- solvida em 1,4-dioxano (2,5 mL) com agitação, resfriada com gelo e uma solução de carbonato de sódio (22 mg, 0,21 mmol) em água (2,5 mL) foi adi- cionada. cloroformiato de 9-fluorenilmetila (27 mg, 0,10 mmol) em 1,4- dioxano (2,5 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos e a mistura agitada durante um adicional de 1 hora. CHCI3 (25 mL) foi em seguida adi- cionado a fase orgânica lavada com HCI a 0,1 N (25 mL), NaHCO3 saturada (25 mL), e em seguida salmoura (25 mL) e secada (Na2SO4). A camada or- gânica foi filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um película clara (~ 40 mg). A película crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g elu- indo com um gradiente de heptano: acetato de etila 8:1 -> 1:1 para fornecer álcool (3b) como um sólido branco (27,3 mg, 0,065 mmol, 65,8%). TLC (Rf = 0,16, EtOAc: heptano 1: 1), Rt de HPLC analítica = 17,39 minutos, HPLC-MS 368,2 [Μ + 2Η - Bu]\ 424,2 [Μ + Η]+, 446,2 [Μ + Na]+, 869,4 [2Μ + Na]+; [α]18ο-12,2° (c = 2,45, CHCI3).

(vi) Preparação de 6-terc-butóxi-3-oxotetra-hidro-2H-furo[3,2- b]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3aS, 6R, 6aS)-(9H-fluoren-9-il)metila (3c). Ál- cool bicíclico (3b) (25 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em diclorometano ani- droso (3 mL) com agitação sob argônio. Periodinana de Dess-Martin (50 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3 saturada / Na2S2O3 a 0,25M, NaHCO3 saturada, salmoura (25 mL cada) e secada (Na2S04). A camada orgânica foi filtrada e reduzida a vácuo para fornecer uma goma bronzeada (~ 40 mg). A goma crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 6:1 (3:1 para fornecer cetona (3c) como um sólido branco (21,9 mg, 0,052 mmol, 88,1%). TLC (Rf = 0,57, EtOAc: heptano 2: 1), Pico amplo de HPLC analítica com Rt = 17,15 - 19,96 minutos, HPLC-MS 366,1 [Μ + 2H - Bu]+, 422,2 [M + H]+, 444,2 [M + Na]+, 865,4 [2M + Na]+; [oc]18D -87,5° (c = 1,6, CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3 a 300 Κ):δ 1,25 (s, C(CH3)3, 9H), 3,30 - 3,40 (m, FmocNCH2, 1H), 3,61 - 3,66 (m, FmocNCH2, 0,4H), 3,76 - 3,80 (m, FmocN- CH2, 0,6H), 4,01 - 4,17 (m, OCH2C(O), 2H), 4,22 - 4,35 (m, NCHC(O) + CHOBut + FmocCH + 0,6 FmocCH2, 3,6H), 4,37 - 4,43 (bt, 0,4 FmocCH2), 4,49 - 4,54 / 4,56 - 4,63 (m, 0,4 FmocCH2 + 0,6 FmocCH2), 4,69 - 4,72 / 4,72 - 4,77 (m, ButOCHCHO, 1H), 7,29 - 7 ,33 (m, Fmoc H-2 e H-7), 7,38 (t, J = 7,45 Hz, Fmoc H-3 e H-6), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1,0 Fmoc H-1 ou H-8), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 0,5 Fmoc H-1 ou H-8), (d + m, J= 7,55 Hz, Fmoc H-4 e H-5 + 0,5 H-1 ou H-8); 13C RMN (125 MHz, CDCI3 a 300 Κ): δ 28,11 (C(CH3)3), 47,19 (FmocCH), 50,48 / 50,94 (FmocNCH2), 60,45 / 60,83 NCHC(O)), 67,64 / 68,23 (FmocCH2), 71,32 / 71,45 (OCH2C(O))1 71,50 (CHOBut), 75,22 (C(CH3)3), 80,78 / 81,49 (ButOCHCHO), 119,88 / 119,95 (Fmoc C-4 e C-5), 124,98 / 125,01 / 125,20 / 125,43 (Fmoc C-1 e C-8), 127,03 (Fmoc C-2 e C- 7), 127,65 / 127,71 (Fmoc C-3 e C-6), 141,22 / 141,33 / 143,63 / 143,97 / 144,38 (Fmoc aromáticos quaternário), 155,10 (CH2OC(O)N), 208,56 / 208,66 (C=O). » 133

Preparação de 6-metóxi-3-oxotetra-hidro-2H-furoí3,2-£>1pirrol-4(5H)-carboxi- Iato de (3aS, 6S. 6aS)-(9H-Fluoren-9-il)metila (6c).

(i) Preparação de Carbamato de (S)-2-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)- 2-metóxietila de benzila (30). Iodeto de metila (1,18 mL, 19,0 mmols) foi adi-

cionado a uma mistura agitada de álcool (17) (1,0 g, 3,80 mmols) e óxido de prata (I) (1,32 g, 5,70 mmols) em acetonitrila (15 mL). A mistura foi aquecida para 75 0C durante 3 horas a 80 0C durante 3,5 horas. Óxido de prata (I) (0,20 g, 0,86 mmol) e iodeto de metila (0,25 mL, 4,0 mmols) foram adiciona- dos e o aquecimento continuou e durante 4 horas e em seguida deixados resfriar a temperatura ambiente, filtrados e reduzidos a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 10: 90 a 30: 70 forneceram éter de metila (30) (731 mg, 69%) como um óleo de inco- lor. TLC (Rf = 0,40, EtOAc: heptano 1:1), Pico principal único de HPLC ana- lítica, Rt = 13,107 minutos, HPLC-MS 278,1 [M + H]+, 577,2 [2M + Na]+; [a] 19D -100,4° (c = 2,888, CHCI3); δ H (500 MHz, CDCI3) 3,20 (1H, dt, J = 13,85 e 5,67 Hz, CH2N), 3,32 - 3,36 (1H, m, CHOCH3), 3,44 (3H, s, CHO- CH3), 3,42 - 3,49 (1H, m, CH2N), 4,57 - 4,71 (2H, m, OCH2CH=CH), 4,88 - 4,92 (1H, m, OCHCH=CH), 5,09 (2H, s, OCH2Ph), 5,16 (1H, brs, o NH), 5,79 - 5,83 e 5,95 - 5,99 (2H total, m, CH2CH=CH), 7,29 - 7,36 (5H, CH aromáti- co); ôc (125 MHz, CDCI3) 40,952 (CH2NHCbz), 58,752 (OCH3), 66,705 (CH2Ph), 75,589 (OCH2CH=CH), 81,184 (CHOCH3), 86,559 (OCHCH=CH), 126,033, 128,097 e 128,497 (OCH2CH=CH e Cbz CH aromático), 136,555 (Cbz quaternário), 156,441 (CbzC=O).

(ii) Preparação Alternativa de (R)-2-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)-2- metóxietilcarbamato de benzila (30). Fluoroborato de trimetiloxônio (19,12 g,

129,3 mmols) foi adicionado a uma mistura agitada de (S)-2-((S)-2,5- diidrofuran-2-il)-2-hidróxietilcarbamato de benzila (17) (20,0 g, 76,0 mmols), peneiras moleculares 4Á (66 g), 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (97,8 g, 456,2 mmols) e diclorometano (500 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida filtrada através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com diclorometano (750 mL) e em segui- da os solventes removidos a vácuo do filtrado. O resíduo foi triturado com I 134

TBME (250 mL) e em seguida o sólido granulado removido por filtragem a vácuo. O sólido foi lavado com TBME (3 χ 100 mL) e em seguida os filtrados combinados lavados com ácido hidroclórico (2,5M, 1 χ 100 mL e em seguida 2 χ 50 mL), salmoura (50 mL) e em seguida secados (Na2SO4), filtrados e reduzidos a vácuo para fornecer um óleo amarelo-claro. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 10: 90 a 50: 50 forneceram metiléter (30) como um óleo de incolor (17,2 g, 82%).

(iii) Preparação de carbamato de (S)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6-dioxabi- ciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-metóxietila de benzila anti-(31). A uma solução de

éter de metila (30) (731 mg, 2,64 mmols) em acetonitrila (15 mL) e Na2-EDTA aquoso (15 mL, 0,4 mmol de solução) a 0°C foi adicionado 1,1,1- trifluoroacetona (2,84 mL, 31,7 mmols). A esta solução foi adicionado em porções uma mistura de bicarbonato de sódio (1,87 g, 22,2 mmols) e OXO- NA® (5,04 g, 8,19 mmols) durante um período de 1,5 horas. A mistura foi agitada durante 15 minutos e em seguida diluída com água (50 mL) e o pro- duto extraído em diclorometano (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (75 mL) e em seguida secadas (Mg- SO4), filtradas e reduzidas a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 10: 90 a 30: 70 forneceram anti- (31) (323 mg, 42%) como um óleo incolor. TLC (Rf = 0,25, EtOAc: heptano 1: 1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 10,901 minutos, HPLC-MS 294,2 [M + H]+, 609,3 [2M + Na]+; [oc]15D +12,1° (c = 2,890, CHCI3); δ H (500 MHz, CDCI3) 3,27 - 3,55 (6H, m, CH2NH, CHOCH3), 3,72 e 3,78 (2H, cada d, J = 2,88 e 2,49 Hz respectivamente, OCH2CHCH), 3,84 (1H, d, J= 9,98 Hz, OCH2CH), 3,94 (1H, d, J = 10,02 Hz, OCH2CH), 4,12 (1H, d,J = 2,76 Hz, OCHCHOCHs), 5,10 (2H, s, CH2Ph), 5,27 (1H, brs, NH), 7,28 - 7,37 (5H, m, fenil CH); ôc (125 MHz1 CDCI3) 40,819 (CH2NHCbz), 56,769 e 57,700 (O- CH2CHCH), 58,442 (OCH3)1 66,784 (CH2Ph), 68,446 (OCH2CH), 78,631 (O- CHCHOCH3), 79,264 (CHOCH3), 128,079, 128,160 e 128,521 (CH aromáti- co), 136,451 (Cbz quaternário), 156,532 (Cbz C=O).

(iv) 3-hidróxi-6-metóxitetra-hidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H)- carboxilato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-(9H-fluoren-9-il)metila (6b). Etanol (15 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de paládio sobre carvão vegetal a 10% (30 mg) e anti-(31) (315 mg, 1,07 mmol) sob uma atmosfera de argônio. O argônio foi substituído por hidrogênio e em seguida a suspensão foi agita- da durante 1,5 horas e em seguida paládio sobre carvão vegetal a 10% (30 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida palá- dio sobre carvão vegetal a 10% (50 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 4,5 horas e em seguida filtrada através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com etanol e em seguida os solventes removidos a vácuo a partir do filtrado para obter o produto cru (3R, 3aR, 6S, 6aS)-6-metóxi- hexaidro-2/-/-furo[3,2-£>]pirrol-3-ol que foi empregado sem purificação adicio- nal.

Uma solução de carbonato de sódio (239 mg, 2,26 mmols) em água (10 mL) foi adicionada durante agitação a uma solução de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-6-metóxi-hexaidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-3-ol em 1,4-dioxano (7 mL). Uma solução de cloreto 9-fluorenilmetóxicarbonila (319 mg, 1,23 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionada e em seguida a mistura agitada durante 40 minutos água em seguida (30 mL) foi adicionada e o produto extraído em diclorometano (1 χ 40 mL e em seguida 2 χ 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), e em seguida secada (MgSO^, filtrada e re- duzida a vácuo para fornecer um resíduo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 7: 93 a 45: 55 forneceram álcool bicíclico (6b) (270 mg, 66%) como um sólido branco. TLC (Rf = 0,34, EtOAc: heptano 3: 2), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 15,990 minutos, HPLC-MS 382,1 [M + H]+, 404,1 [M + Na]+, 785,3 [2M + Na]+; [a]18D -35,4° (c = 2,758, CHCI3); δ H (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros prin- cipais: secundários 3: 2; 1,02 (0,6H, d,J = 3,55 Hz, OH principal), 2,59 (0.40H, d, J = 3,19 Hz, OH secundário), 3,10 (0,6H, dd, J= 12,54 e 3,89 Hz, FmocNCH2 principal), 3,26 (1,8H, s, OCH3 principal), 3,30 (0,4H, dd, J = 12,21 e 4,19 Hz, FmocNCH2 secundário), 3,35 (1,2H, s, OCH3 secundário), 3,49 (0,6H, m, OCH2CHOH principal), 3,52 (0,6H, dd, J= 10,04 e 1,81 Hz, OCH2CHOH principal), 3,55 - 3,59 (1,2H, m, OCH2CHOH principal e FmocNCH principal), 3,64 (0,6H, d,J = 3,69 Hz1 CHOCH3 principal), 3,65 - > 136

3,70 (1Η, m, FmocNCH2), 3,75 - 3,79 (0,8H, m, OCH2CHOH secundário e CHOCH3 secundário), 3,85 (0,4H, dd, J = 9,85 e 4,46 Hz, OCH2CHOH se- cundário), 4,22 - 4,26 (1,4H, m, FmocNCH secundário e Fmoc CH), 4,37 (0,6H, d, J = 4,64 Hz1 OCHCHOCH3 principal), 4,40 - 4,44 (1,2H, m, Fmoc CH2 secundário e OCH2CHOH secundário), 4,60 (0,4H, d,J = 4,94 Hz, O- CHCHOCH3 secundário), 4,70 (0,6H, dd, J= 10,80 e 3,96 Hz, Fmoc CH2 principal), 4,82 (0,6H, dd, J = 10,80 e 4,25 Hz, Fmoc CH2 principal), 7,29 - 7,80 (8H, Fmoc CH aromático); ôc (125 MHz1 CDCI3) 47,248 / 47,378 (Fmoc CH), 49,754 / 50,177 (FmocNCH2), 56,868 / 56,996 (OCH3), 65,736 / 67,270 (Fmoc CH2), 68,262 / 69,085 (FmocNCH), 73,760 / 74,008 (OCH2CHOH), 75,812 / 76,145 (OCH2CHOH), 81,509 / 82,286 (OCHCHOCH3), 83,496 / 84,166 (OCHCHOCH3), 119,805, 119,982, 120,003, 124,494, 124,576, 124,958, 124,975, 127,019, 127,034, 127,404, 127,488, 127,637, 127,726, 127,754 e 127,865 (Fmoc CH aromático), 143,633, 143,909, 143,943 e 144,037 (Fmoc quaternário), 154,255 / 155,025 (Fmoc C=O).

(v) 6-metóxi-3-oxotetra-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H)-carboxi- Iato de (3aS, 6S, 6aS)-(9H-fluoren-9-il)metila (6c). Periodinana de Dess- Martin (600 mg, 1,42 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de álcool bicíclico (6b) (270, 0,71 mmol) em diclorometano (10 ml_) a 0°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida periodinana de Dess-Martin (300 mg, 0,71 mmol) adicionada. A mistura foi agitada durante 4 horas e em seguida diluí- da com diclorometano (20 mL). A fase orgânica foi lavada com uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso saturado e 0,25M solução de tiossulfato de sódio (1: 1, 15 mL), e em seguida bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL), em seguida salmoura (10 mL), e em seguida secada (MgSO4), filtrada e reduzida a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 15: 85 a 40: 60 forneceram cetona bicíclica (6c) (200 mg, 74%) como um sólido branco. TLC (Rf = 0,45, EtOAc: heptano 7: 3), Pico principal de HPLC analítica amplo, Rt = 15,676 - 16,668 minutos, HPLC-MS 380,2 [M + H]+, 781,3 [2M + Na]+; [a]17D -105,6° (c = 9,468, CH- CI3); δκ (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros aproximadamente de 1: 1; 137

3,33 (1,5η, s, OCH3), 3,38 (1,5η, s, OCH3), 3,42 - 3,49 (IH1 m, FmocNCH2), 3,82 (0,5Η, d, J = 12,07 Hz, FmocNCH2), 3,89 - 4,01 (2Η, m, OCHCHOMe e OCH2C=O), 4,05 - 4,19 (1,5Η, m, OCH2C=O e FmocNCH2), 4,21 - 4,34 (1,5h, m, Fmoe-CH2 e Fmoc-CH), 4,37 - 4,40 (1H, m, FmocNCH), 4,42 - 4,56 (1,5h, m, Fmoe-CH2), 4,74 (0.5h, d, J = 4,33 Hz, OCHCHOCH3), 4,79 (1H, d, J= 4,14 Hz, OCHCHOCH3), 7,28 - 7,76 (8H, Fmoe CH aromátieo); ôc (125 MHz, CDCI3); 47,104/47,156 (Fmoc-CH), 49,957 (FmoeNCH2), 56,975 / 57,031 (OCH3), 60,853 / 61,278 (FmocNCH), 67,649 / 68,476 (Fmoc-CH2), 70,078 (OCH2C=O), 81,701 / 82,335 (OCHCHOCH3), 83,549 / 84,751 (Ο- ΙΟ CHCHOCH3), 119,894, 119,962, 124,963, 125,226, 125,524, 127,029, 127,065 e 127,695 (Fmoc aromátieo CH), 141,238, 141,309, 143,654, 143,811 e 144,354 (Fmoc quaternário), 155,065 / 155,203 (Fmoc C=O), 207,830 / 207,992 (cetona C=O).

Preparação de 3-hidróxi-6-metóxitetra-hidro-2H-furof3,2-£>1pirrol-4(5H)-carbo- xilato de (3R, 3aR. 6S. 6aS)-benzila (72). Hidrido de sódio (60% dispersão em óleo, 800 mg, 19,95 mmols) foi adicionado durante 1 minuto a uma solu- ção agitada que consiste em mistura de 4: 1 de carbamato de (S)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-metóxietila de benzila de antiepóxido (31) e carbamato de (S)-2-((1R, 2R, 5R)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2- metóxietila de benzila de sy/i-epóxido (4,5 mg, 15,35 mmols somam) em te- tra-hidrofurano (15 mL) a 0°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada a O-C durante 30 minutos e em seguida a temperatura ambiente du- rante a noite em seguida diclorometano (150 mL) adicionado. A camada or- gânica foi lavada com salmoura (75 mL), e em seguida secada (Na2S04), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo (5,8 g). O resíduo foi tratado HCI a 4N em dioxina (18 mL, 75 mmols) durante 1 hora e em seguida reduzido a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 25: 75 a 50: 50 forneceram 3-hidróxi-6- metóxitetra-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-benzila (72) como um óleo da cor da palha (2,20 g, 7,5 mmols). TLC (Rf = 0,30, EtOAc: heptano 3: 2), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 9,50 minutos; HPLC-MS 294,1 [M + H]+, 609,2 [2M + Na]+; [a]22'°D -49,6° (c = 2,52, CHCI3).

(vií) Preparação Alternativa de 3-hidróxi-6-metóxitetra-hidro-2/-/- furo[3,2-£>]pirrol-4(5H)-carboxilato de3 (3R, 3aR, 6S, 6aS)-benzila (72). Eta- nol (100 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de paládio sobre car- vão vegetal a 10% (400 mg) e carbamato de (S)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6- dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-metóxietila de benzila (31) (4,0 g, 13,65 mmols) sob uma atmosfera de argônio. O argônio foi substituído por hidro- gênio e em seguida a suspensão foi agitada durante 15 horas e em seguida filtrada através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com etanol e em seguida os solventes removidos a vácuo do filtrado para obter o produto cru (3R, 3aR, 6S, 6aS)-6-metóxi-hexaidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-3-ol que foi empregado sem purificação adicional.

Uma solução de carbonato de sódio (3,04 g, 28,7 mmols) em água (20 mL) foi adicionada durante a agitação a uma solução de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-6-metóxi-hexaidro-2H-furo[3,2-£>]pirrol-3-ol (preparada como acima, assumido ser de 13,65 mmols) em 1,4-dioxano (50 mL). Cloroformiato de benzila (2,88 mL, 20,48 mmols) foi adicionado gota a gota em seguida a mis- tura agitada durante 6 horas, e em seguida água (200 mL) foi adicionado e o produto extraído em diclorometano (3 χ 75 mL). A camada orgânica foi se- cada (Na2SO4)1 filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um óleo de incolor (4,95 g). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: mis- turas de heptano 15: 85 a 75: 25 forneceram 3-hidróxi-6-metóxitetra-hidro- 2H-furo[3,2-6]pirrol-4(5H)-carboxilato (3R, 3aR, 6S, 6aS)-benzila (72) (2,98 g, 74%) como um óleo incolor. TLC (Rf = 0,47, EtOAc: heptano 2: 1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 9,78 minutos, HPLC-MS 294,1 [M + H]+, 316,1 [M + Na]+, 609,2 [2M + Na]+; δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de ro- tâmeros principais: secundário 3: 2; 3,29 (0,4H, dd, J = 12,54 e 3,87 Hz, 1 χ CbzNCH2 secundário), 3,34 (3H, s, OCH3), 3,34 - 3,38 (0,6H, m, 1 χ CbzN- CH2 principal), 3,69 - 3,97 (4H, m, 1 χ CbzNCH2, OCH2CHOH e CHOMe), 4,26 (1H, brt, J = 5,55 Hz, OCHCHOCH3), 4,37 (0,4H, brs, OCH2CHOH se- cundário), 4,49 (0,6H, brs, OCH2CHOH principal), 4,61 (1H, d, J= 4,89 Hz, CbzNCH), 5,09 - 5,24 (2H, m, CH2Ph), 7,30 - 7,40 (5H, m, CH aromático); δ0 (125 MHz1 CDCI3) 50,14 / 50,41 (CbzNCH2), 56,97 / 57,03 (OCH3), 67,26 / 67,38 (CH2Ph), 68,15 / 69,14 (CbzNCH), 74,05 / 74,34 (OCH2CHOH), 75,79 / 76,59 (OCH2CHOH), 81,64 / 82,34 (OCHCHOCH3), 83,47 / 84,59 (OCH- CHOCH3), 127,91, 127,96, 128,13 / 128,26 / 128,52 / 128,56 / 128,67 e 128,80 (CH aromático), 136,26 / 136,32 (quaternário aromático), 154,50 / 155,13 (Cbz C=O).

Preparação de 6-metóxi-3-oxotetra-hidro-2H-furor3,2-blpirrol-4(5H)-carboxi- Iato de (3aS. 6R. 6aS)-(9H-Fluoren-9-il)metila (5c).

(i) Preparação de carbamato de (R)-2-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)-2- metóxietila de benzila (30b). Iodeto de metila (1,89 mL, 30,4 mmols) foi adi- cionado a uma mistura agitada de álcool (18) (2,0 g, 7,59 mmols) e oxido de prata (I) (2,64 g, 11,4 mmols) em acetonitrila (32 mL). A mistura foi aquecida a 72 0C durante 3 horas e em seguida permaneceu a temperatura ambiente durante 16 horas. O Aquecimento continuou durante 1,5 horas a 72 0C e em

seguida a mistura deixada resfriar a temperatura ambiente, filtrada e reduzi- da a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com uma mistura de acetato de etila: heptano 1: 1 para produzir éter de metila (30b) (1,05 g, 50%) com uma pureza estimada de 93%, como um óleo de incolor junto com álcool recuperado (18) (694 mg, 35%). Dados para éter de metila (30b); TLC (Rf = 0,35, EtOAc: heptano 1:1), Pico principal de HPLC analítica, Rt = 13,082 min., HPLC-MS 278,1 [M + H]+, 577,2 [2M + Na]+; [Ô]18D -54,5° (c = 3,487, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 3,22 - 3,27, (2H, m, CH2N e CHOCH3), 3,42 (3H, s, CHOCH3), 3,44 - 3,53 (1H, m, CH2N), 4,58 - 4,67 (2H, m, O- CH2CH=CH), 4,88 (1H, m, OCHCH=CH), 5,09 (2H, s, OCH2Ph), 5,18 (1H, brs, o NH), 5,80 - 5,84 e 5,97 - 6,00 (2H total, m, CH2CH=CH), 7,29 - 7,36 (5H, m, CH aromático); Ôc (125 MHz, CDCI3) 40,634 (CH2NHCbz), 58,141 (OCH3), 66,697 (CH2Ph), 75,621 (OCH2CH=CH), 81,912 (CHOCH3), 86,193 (OCHCH=CH), 126,506, 128,084, 128,100, 128,328, e 128,491 (O- CH2CH=CH e Cbz CH aromático), 136,563 (Cbz quaternário), 156,481 (Cbz C=O).

(ii) Preparação alternativa de (R)-2-((S)-2,5-diidrofuran-2-il)-2- metóxietilcarbamato de benzila (30b). Fluoroborato de trimetiloxônio (2,16 g, 14,61 mmols) foi adicionado a uma mistura agitada de (R)-2-((S)-2,5- diidrofuran-2-il)-2-hidróxietilcarbamato de benzila (18) (2,26 g, 8,59 mmols), peneiras moleculares de 4Á (7,1 g), 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (11,0 g, 51,6 mmols) e diclorometano (55 ml_) sob uma atmosfera de argônio. A mis- tura foi agitada durante 2 horas e em seguida filtrada através de celita a vá- cuo. A massa filtrante foi lavada com diclorometano (300 mL) e em seguida os solventes removidos a vácuo do filtrado. O resíduo foi triturado com éter de dietila (100 mL) e em seguida o sólido amarelo removido por filtragem a vácuo. O sólido foi lavado com éter de dietila (100 mL) e em seguida os fil- trados combinados lavados com ácido hidroclórico (2,5M, 1 χ 50 mL e em seguida 2 χ 25 mL), salmoura (50 mL) e em seguida secados (Na2SCU), fil- trados e reduzidos a vácuo para fornecer um óleo amarelo-claro (1,93 g). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 5: 95 a 50: 50 forneceram metiléter (30b) como um óleo de incolor (1,42 g, 60%).

(iii) Preparação de carbamato de (R)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6-dioxa- biciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-metóxietila anf/-(31b). A uma solução de éter de metila (30b) (1,0 g, 3,61 mmols) em acetonitrila (20 mL) e Na2-EDTA aquosa (20 mL, 0,4 mmol de solução) a 0 0C foi adicionada 1,1,1-trifIuoroacetona (3,87 mL, 43,3 mmols). A esta solução foi adicionado em porções uma mis- tura de bicarbonato de sódio (2,54 g, 30,3 mmols) e OXONA® (6,87 g, 11,2 mmols) durante um período de 1,5 horas. A mistura foi agitada durante 30 minutos e em seguida diluída com água (50 mL) e o produto extraído em diclorometano (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram Iava- das com salmoura (60 mL) e em seguida secadas (Na2SO^1 filtradas e re- duzida a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de eti- la: misturas de heptano 7: 93 a 50: 50 forneceram uma mistura de 3: 1 anti- (31b) e syn-epóxido de carbamato de (R)-2-((1R, 2R, 5R)-3,6- dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-metóxietila de benzila respectivamente (611 mg, 58%) como um óleo de incolor. TLC (Rf = 0,25, EtOAc: heptano 1:1), HPLC analítica dois cumes principais, Rt = 11,792 e 12,132 min. (approxi- madamente. respectivamente 3: 1). HPLC-MS 294,2 [M + H]+, 316,1 [M+ Na]+, 609,3 [2M + Na]+.

(iv) 3-hidróxi-6-metóxitetra-hidro-2H-furo[3,2-fc]pirrol-4(5H)-car- boxilato de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-(9H-Fluoren-9-il)metila (5b). Etanol (30 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de paládio sobre carvão vegetal a 10% (200 mg) e respectivamente syn- / antiepóxidos (605 mg, 2,06 mmols) sob uma atmosfera de argônio. O argônio foi substituído por hidrogênio e em seguida a suspensão foi agitada durante 2,5 horas e em seguida filtrada a- través de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com etanol e em segui- da os solventes removidos a vácuo do filtrado para obter o produto cru (3R, 3aR, 6R, 6aS)-6-metóxi-hexaidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol-3-ol que foi empregado sem purificação adicional.

Uma solução de carbonato de sódio (459 mg, 4,33 mmols) em água (20 mL) foi adicionada durante agitação a uma solução de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-6-metóxi-hexaidro-2H-furo[3,2-fc>]pirrol-3-ol em 1,4-dioxano (20 mL). Uma solução de cloreto de 9-fluorenilmetóxicarbonila (614 mg, 2,37 mmols) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionada em seguida a mistura agitada durante 1,5 horas e em seguida água (30 mL) foi adicionada e o produto extraído em diclorometano (3 χ 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (70 mL), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo para forne- cer um resíduo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com misturas de acetato de etila: heptano 10: 90 a 80: 20 produziu (em ordem de eluição) sy/7-epóxido carbamato de (R)-2-((1R, 2R, 5R)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan- 2-il)-2-metóxietila de (9H-fluoren-9-il)metila (111 mg, 14%) como um óleo incolor e álcool bicíclico (5b) (453 mg, 58%) como um sólido branco. Dados para syn-epóxido; TLC (Rf = 0,22, EtOAc: heptano 1:1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 17,108 min.; HPLC-MS 382,2 [M + H]+, 404,2 [2M + Na]+; [a]18D -24,5° (c = 6,120, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 3,37 - 3,56 (3H, m, CHOCH3 e CH2NH), 3,49 (3H, s, OCH3 principal), 3,71 (1H, d, J = 10,63 Hz1 OCH2CH), 3,75 (1H, d, J = 7,48 Hz, OCHCHOCH3), 3,79 - 3,84 (2H, m, OCH2CHCH), 4,04 (1H, d, J = 10,67 Hz, OCH2CH), 4,23 (1H, t,J= 6,97 Hz, Fmoc CH), 4,38 (2H, d,J = 7,12 Hz, Fmoc CH2), 5,16 (1H brs, NH), 7,29 - 7,76 (8H, Fmoc CH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 40,837 (CH2NHFmoc), 47,259 (Fmoc CH), 56,424 / 56,648 (OCH2CHCH), 58,047 (OCH3)1 66,688 (Fmoc CH2), 67,700 (OCH2CH), 77,573 (OCHCHOCH3), 78,238 (CHOCH3), 119,932, 125,088, 126,998 e 127,617 (Fmoc CH aromático), 141,277, 143,021 e 144,021 (Fmoc quaternário), 156,521 (Cbz C=O). Dados para ál- cool bicíclico (5b); TLC (Rf = 0,05, EtOAc: heptano 1:1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 15,004 min., HPLC-MS 382,2 [M + H]+, 404,2 [M + Na]+, 785,3 [2M + Na]+; [a]16D-10,0° (c = 4,016, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros principais: secundários 4: 3; 0,96 (0,57H, d,J = 3,54 Hz, OH principal), 2,51 (0,43H, d, J = 3,50 Hz, OH secundário), 2,93 (0,57H, t, J= 10,12 Hz, FmocNCH2 principal), 3,07 a 3,15 (0,43H, m, FmocNCH2 se- cundário), 3,36 (1,71 Hp s, OCH3 principal), 3,41 (1H, brd, J = 4,63 Hz1 FmocNCH principal), 3,46 (1,29H, s, OCH3 secundário), 3,48 - 3,52 (0,57H, m, OCH2CHOH principal), 3,56 - 3,64 (1,14H, m, CHOCH3 principal e O- CH2CHOH principal), 3,73 - 3,86 (2,43H, m, OCH2CHOH, FmocNCH2 e CHOCH3 secundário), 4,00 (0,43H, dd, J = 4,65 e 9,90 Hz, OCH2CHOH se- cundário), 4,16 (1H, dd, J= 4,85 e 1,09 Hz, FmocNCH secundário), 4,20 - 4,25 (1H, m, Fmoc CH), 4,38 - 4,43 (0,86H, m, OCHOH secundário e 1 χ Fmoc CH2 secundário), 4,45 (0,57H, t,J = 4,29 Hz, CHCHOCH3 principal), 4,49 (0,43H, dd, J = 10,64 e 6,82 Hz, Fmoc CH2 secundário), 4,69 - 4,73 (0,43H, m, OCHCHOCH3 secundário), 4,75 (0,57H, dd, J= 10,83 e 3,74 Hz, Fmoc CH2 principal), 4,81 (0,57H, dd, J= 10,83 e 4,01 Hz, Fmoc CH2 princi- pal), 7,28 - 7,81 (8H, Fmoc CH aromático); Ôc (125 MHz, CDCI3) 47,276 / 47,369 (Fmoc CH), 47,504 / 47,898 (FmocNCH2), 57,788 / 57,839 (OCH3)1 65,761 / 67,333 (Fmoc CH2), 68,812 / 69,338 (FmocNCH), 74,940 / 75,145 (OCH2CHOH), 76,276 / 76,746 (OCH2CHOH), 78,834 / 79,335 (OCHCHO- CH3), 78,994/79,507 (OCHCHOCH3), 119,859, 119,895, 120,036, 124,389, 124,442, 124,877, 124,960, 127,035, 127,059, 127,451, 127,494, 127,803, 127,89 e 127,941 (Fmoc CH aromático), 141,348, 141,373, 141,434, 143,585, 143,585, 143,729, 143,911 e 143,947 (Fmoc quaternário), 153,937 / 154,896 (FmocC=O).

(v) 6-metóxi-3-oxotetra-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H)-carbo- xilato de (3aS, 6R, 6aS)-(9H-fluoren-9-il)metila (5c). Periodinana de Dess- Martin (985 mg, 2,32 mmols) foi adicionada a uma solução agitada de álcool bicíclico (5b) (443mg, 1,16 mmol) em diclorometano (17 mL) a O 0C sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida deixada aquecer a temperatura ambiente e em seguida agitada durante 2 horas, e em seguida diluída com diclorometano (30 mL). A fase orgânica foi lavada com uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução de tiossulfato de sódio a 0,5M (1: 1, 30 mL), em seguida bicarbonato de só- dio aquoso saturado (20 mL), e em seguida salmoura (20 mL), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo. Cromatografia flash sobre síli- ca, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 20: 80 a 40: 60 forne- ceram cetona bicíclicas (5c) (305 mg, 69%) como um sólido branco. TLC (Rf = 0,50, EtOAc: heptano 3: 1), Pico principal de HPLC analítica amplo, Rt = 14,547 - 17,583 min., HPLC-MS 380,2 [M + H]+, 781,3 [2M + Na]+; [a]16:5D - 95,5° (c = 2,565, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de approx de rotâme- ros de 1: 1; 3,46 (3H, s, OCH3), 3,42 - 3,53 (1H, m, FmocNCH2), 3,64 - 3,70 (0,5H, m, FmocNCH2), 3,75 - 3,81 (0,5H, m, FmocNCH2), 3,90 - 3,95 (1H, m, OCHCHOMe), 4,09 - 4,15 (1H, m, OCH2C=O), 4,20 - 4,35 (3H, m, 1 χ Fmoc CH1 1 χ OCH2C=O, 0,5 χ FmocNCH, e 0,5 χ Fmoc CH2), 4,38 - 4,44 (1H, m, FmocNCH e Fmoc CH2), 4,50 - 4,61 (1H, m, Fmoc CH2), 4,88 - 4,91 (1H, m, OCHCHOCHs), 7,28 - 7,77 (8H, Fmoc CH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3); 46,944 / 47,188 (Fmoc CH), 48,972 / 49,088 (FmocNCH2), 58,036 (OCH3), 60,295 / 60,704 (FmocNCH), 67,746 / 68,277 (Fmoc CH2), 71,427 (O- CH2C=O), 79,339 / 80,093 (OCHCHOCH3), 79,424 / 80,241 (OCHCHOCH3), 119,904, 119,993, 120,191, 124,990, 125,190, 125,380, 127,053, 127,094, 127,734, 127,848 e 128,038 (Fmoc CH aromático), 141,302, 143,604, 143,910 e 144,285 (Fmoc quaternário), 155,141 (Fmoc C=O), 208,397 / 208,594 (cetona C=O).

Preparação de 3-hidróxi-6-metóxitetra-hidro-2/-/-furof3,2-òlpirrol-4(5H)-carbo- xilato de (3R. 3aR, 6R, 6aS)-benzila (73). Hidrido de sódio (60% de disper- são em óleo, 164 mg, 4,11 mmol) foi adicionado durante 1 minuto a uma so- lução agitada que consiste em uma mistura de ~ 4: 1 de carbamato de (R)-2- «1S, 2R, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-metóxietila de benzila de antiepóxido (31b) e carbamato de (R)-2-((1R, 2R, 5R)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0] hexan-2-il)-2-metóxietila de benzila de syn-epóxido (963 mg, total de 3,29 mmols) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0 0C sob uma atmosfera de argônio.

A mistura foi agitada e em seguida a 0 0C durante 30 minutos a temperatura ambiente durante 2,75 horas e em seguida diclorometano (150 mL) adicio- nado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (75 mL), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo (1,0 g). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 30: 70 a 90: 10 forneceram 3-hidróxi-6-metóxitetra-hidro-2/-/-furo [3,2-ô]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-benzila (73) como um óleo de incolor (657 mg, 85% baseado em antiepóxido). TLC (Rf = 0,30, E- tOAc: heptano 2: 1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 8,70 minu- tos; HPLC-MS 294,1 [M + H]+, 609,2 [2M + Na]+; [oc]23'3D -29,4° (c = 2,38, CHCI3); 5C (125 MHz, CDCI3) 47,93 / 48,02 (CbzNCH2), 57,87 / 57,90 (O- CH3), 67,39 / 67,46 (CH2Ph), 68,43 / 69,40 (CbzNCH)1 75,24 / 75,41 (O- CH2CHOH), 76,07 (OCH2CHOH), 78,88 / 79,22 / 79,56 / 79,72 (OCHCHO- CH3) + (OCHCHOCH3), 127,96 / 128,03 / 128,17 / 128,24 / 128,35 / 128,55 / 128,69 (CH aromático), 136,06 / 136,18 (quaternário aromático), 154,19 / 155,02 (CbzC=O).

Preparação de 6-(ferc-butóxicarbonilamino)-3-oxotetra-hidro-2H-furo[3,2-fc>l pirrol-4(5H)-carboxilato de (3aS, 6S. 6aR)-(9H-fluoren-9-inmetila (8c).

(i) Preparação de 3-hidróxi-6-(tosilóxi)tetra-hidro-2/-/-furo[3,2-£>] pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-benzila (34b). Etanol (1,5 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de paládio sobre carvão vegetal a 10% (10 mg) e anti-(33b) (12,0 mg, 0,028 mmol) sob uma atmosfera de ar- gônio. O argônio foi substituído por hidrogênio e em seguida a suspensão foi agitada durante 1,75 horas antes da filtragem da mistura através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com etanol (7,5 mL) e em seguida os sol- ventes removidos a vácuo do filtrado. O resíduo foi azeotropado com tolueno (2 mL) para obter 4-metilbenzenossulfonato de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi- hexaidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-6-ila (7,6 mg, 89%) como um óleo amarelo- claro que foi empregado sem purificação adicional. TLC (Rf = 0,01, EtOAc: heptano 1: 1), HPLC-MS 300,1 [M + H]+, 621,2 [2M + Na]+.

Uma solução de carbonato de sódio (6,2 mg, 0,058 mmol) em água (0,15 mL) foi adicionada durante agitação a uma solução de 4- metilbenzenossulfonato de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi-hexaidro-2H-furo [3,2-b]pirrol-6-ila em 1,4-dioxano (0,3 mL). Benzilcloroformiato (5,9 μί, 0,042 mmol) foi adicionado em seguida a mistura agitada durante 2 horas. Água (5 mL) foi adicionada e o produto extraído em diclorometano (2x5 mL). A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo (10,6 mg). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 20: 80 a 50: 50 forneceram álcool bicíclico (34b) (6,6 mg, 54%) co- mo um sólido branco. TLC (Rf = 0,20, EtOAc: heptano 1:1), Pico principal único de HPLC analítica, R, = 17,32 min., HPLC-MS 434,1 [M + H]\ 889,2 [2M + Na]+; [a]20D -25,7° (c = 2,53, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros principais: secundários 2: 1; 2,01 (0,33H, brs, OH secundário), 2,43 (3H, s, aril-CHa), 2,77 (0.66H, brs, OH principal), 3,18 - 3,24 (0,33H, m, CbzNCH2 secundário), 3,33 - 3,38 (0,66H, m, CbzNCH2 principal), 3,79 - 3,85 (1H, m, OCH2CHOH), 3,86 - 3,91 (1H, m, CbzNCH2), 3,92 - 3,96 (0.33H, m, OCH2CHOH secundário), 3,96 - 4,01 (0.66H, m, OCH2CHOH principal), 4,13 - 4,16 (1H, m, CbzNCH), 4,35 (0.33H, m, OCH2CHOH se- cundário), 4,45 (0.66H, m, OCH2CHOH principal), 4,56 (0,33H, t,J = 4,64 Hz, TsOCHCH, secundário), 4,64 (0.66H, t,J = 4,36 Hz, TsOCHCH, princi- pal), 4,71 - 4,78 (1H, m, TsOCHCH), 5,06 - 5,17 (2H, m, CH2Ph), 7,31 - 7,38 (7H, m, CH fenila e CH3CCH aromático), 7,80 (2H, d,J= 8,33 Hz, OSO2CCH aromático); Ôc (125 MHz, CDCI3) 21,683 (aril-CH3), 47,384 / 47,855 (CbzN- CH2), 67,636 / 67,717 (CH2Ph), 68,042 / 68,817 (CbzNCH), 75,525 / 75,967 (OCH2CHOH), 75,967 / 76,836 (OCH2CHOH), 76,068 / 76,401 (TsOCHCH), 79,342/80,208 (TsOCHCH), 127,965, 128,107, 128,382, 128,510, 128,605, 128,753, 129,940 e 129,997 (CH aromático), 132,991 (CHOSO2C quaterná- rio), 135,779 / 135,869 (Cbz quaternário), 145,319 (CH3C quaternário), 153,862 /154,751 (Cbz C=O). (ii) Preparação de 6-Azido-3-hidróxitetra-hidro-2H-furo[3,2-£>] pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-benzila (36b). Azida de sódio (15 mg, 0,231 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de álcool bicíclico (34b) (50 mg, 0,115 mmol) em dimetilformamida (1 ml_) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi aquecida para 70 0C durante 18 horas azida de sódio (10 mg, 0,154 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuou a 105 0C durante 21 horas. Água (6 mL) foi adicionado e o produto extraído em éter de metila de terc-butila (3x3 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (9 mL), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo (56 mg). Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de pentano 1: 2 forneceram azidoálcool bicí- clico (36b) (28 mg, 80%) como um óleo incolor (viscoso). TLC (Rf = 0,25, EtOAc: heptano 1:1), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 13,43 min., HPLC-MS 277,2 [M-N2 + H]+, 327,2 [M + Na]+, 631,3 [2M + Na]+; [a]17D -22,4° (c = 1,56, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros princi- pais: secundárias 2: 1; 1,9 e 3,2 (aproximadamente 1H total, cada brs, OH), 3,39 - 3,45 (1H, m, CbzNCH2), 3,74 (0,66H, d, J = 12,37 Hz, CbzNCH2, prin- cipal), 3,78 - 3,91 (2H, m, OCH2CHOH), 3,87 (0,33H, J = 12,24 Hz, CbzN- CH2, secundário), 4,02 (1H, d, J= 4,21 Hz, CHN3), 4,28 (0,33H, d, J= 4,45 Hz, CbzNCH secundário), 4,30 (0,66H, d,J = 4,58 Hz, CbzNCH principal), 4,39 (0,33H, brs, OCH2CHOH secundário), 4,50 (0,66H, brs, OCH2CHOH principal), 4,61 (1H, d, J= 4,56 Hz, CHCHN3), 5,13 (0,33H, d, J= 12,08 Hz, CH2Ph secundário), 5,13 (1,32H, s, CH2Ph principal), 5,23 (0,33H, d,J = 12,27 Hz, CH2Ph secundário), 7,30 - 7,38 (5H, m, CH fenila); ôc (125 MHz, CDCI3) 50,000 / 50,282 (CbzNCH2), 62,823 / 63,317 (CHN3), 67,601 (CH2Ph), 68,013 / 68,998 (CbzNCH), 74,633 / 74,660 (OCH2CHOH), 75,378 / 76,251 (OCH2CHOH), 84,223 / 85,159 (CHCHN3), 127,959, 127,976, 128,292, 128,368, 128,587 e 128,715 (CH aromático), 135,933 / 136,109 (Cbz quaternário), 154,172/154,808 (Cbz C=O).

(iii) Preparação de 6-(terc-butóxicarbonilamino)-3-hidróxitetra- hidro-2H-furo[3,2-£>] pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-benzila (37b). (a) Redução de azida. Azida (36b) (54mg, 0,177 mmol) foi dis- solvida em THF (6 mL) com agitação e adicionada água (32 μ L, 1,77 mmol) seguido por trifenilfosfina (70 mg, 0,266 mmol). A mistura foi aquecida duran- te a noite a 459C sob nitrogênio. A mistura foi reduzida a vácuo a um xarope

empregado diretamente na próximo etapa. HPLC-MS 279,1 [M + H]+, 301,1 [M + Na]+, 557,2, 579,3 [2M + Na]+.

(b) Proteção de Amina. Amina crua (~ 0,18 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxan (2,5 mL) com agitação e resfriada com gelo e uma solução de carbonato de sódio (42 mg, 0,37 mmol) em água (2,5 mL) foi adicionada. Di-

terc-butilcarbonato (46 mg, 0,27 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 mL) foi adicio- nado gota a gota durante 30 minutos e a mistura agitada durante a noite a temperatura ambiente. DCM (20 mL) foi e em seguida adicionado e a fase orgânica lavada com HCI a 0,1 N (20 mL), NaHCO3 saturada (20 mL), e em seguida salmoura (20 mL) e secada (Na2S04). A camada orgânica foi filtra- da e reduzida a vácuo para fornecer uma goma clara. A goma crua foi purifi- cada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 5;1 (1;2 para fornecer álcool (37b) como uma es- puma branca (65,5 mg) contaminada com óxido de trifenilfosfina. TLC (Rf = 0,43, EtOAc: heptano 2: 1), Rt de HPLC analítica = 15,05 min (produto 8,25% por UV) e 15,39 min (óxido de trifenilfosfina 91,25% por UV), HPLC- MS 279,1 [Μ + H - Boc]+, 323,1 [Μ + 2H - Bu]+, 401,1 [M + Na]+, 557,2, 779,3 [2 M + Na]+.

(iv) Preparação de 6-(terc-butóxicarbonilamino)-3-hidróxitetra- hidro-2/-/-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H)-carboxilato (8b). Álcool bicíclico (37b) (60 mg, -0,16 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), resfriado a 0 0C e palá- dio sobre carvão vegetal a 10% (15 mg) adicionado. A mistura foi agitada, e em seguida evacuada e estimulada com hidrogênio. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e depois de 2 horas filtrada através de celita. A massa filtrante foi lavada com etanol (3x5 mL) e os filtrados combinados reduzidos a vácuo para fornecer a amina crua (~ 16 mg). HPLC-MS 245,2 [M + H]+, 279,1, 511,3 [M + Na]+, 557,2. A amina crua foi dissolvida em 1,4-dioxano (2,5 mL) com agitação, resfriada com gelo e uma solução de carbonato de sódio (35,5 mg, 0,333 mmol) em água (2,5 mL) foi adicionada. Cloroformiato de 9-fluorenilmetila (43 mg, 0,166 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 mL) foi adicio- nado gota a gota durante 30 minutos e a mistura agitada durante um adicio- nal de 1 hora . EtOAc (25 mL) foi adicionado e em seguida a fase orgânica lavada com HCI a 0,1 N (25 mL), NaHCO3 saturada (25 mL), e em seguida salmoura (25 mL) e secada (Na2S04). A camada orgânica foi filtrada e redu- zida a vácuo para fornecer um película clara (72,5 mg). A película crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 6:1 (3:1 para fornecer álcool (8b) como um sóli- do branco (40,0 mg) com oxido de trifenilfosfina. TLC (Rf = 0,23, EtOAc: hep- tano 1:1), HPLC analítica 15,39 min (oxido de trifenilfosfina 63,8% por UV) e R, = 18,30 min. (produto de 33,8% por UV), HPLC-MS 411,2 [Μ + 2H - Bu]+, 489,2 [M + Na]+, 955,4 [2M + Na]+ e 279,1, 557,2.

(v) Preparação de 6-(terc-butóxicarbonilamino)-3-oxotetra-hidro- 2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3aS, 6S, 6aR)-(9H-fluoren-9- il)metila (8c). Álcool bicíclico (8b) (40 mg, -0,08 mmol) foi dissolvido em di- clorometano anidroso (3 mL) com agitação sob argônio. Periodinana de Dess-Martin (68 mg, 0,16 mmol) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3 satura- da / Na2S2O3 a 0,25M, NaHCO3 saturada, salmoura (20 mL cada) e secada (Na2SO4). A camada orgânica foi filtrada e reduzida a vácuo para fornecer uma goma incolor (~ 41 mg). A goma crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 5:1 (2:1 para fornecer cetona (8c) como um sólido branco (17,3 mg, 0,037 mmol). TLC (Rf = 0,36, EtOAc: heptano 1:1), Pico amplo de HPLC analítica com Rt = 18,14-20,32 min, HPLC-MS 409,2 [Μ + 2H - Bu]+, 465,2 [M + H]+, 487,2 [M + Na]+, 951,4 [2M + Na]+; [a]22D -67,6° (c = 0,74, CHCI3). Preparação de 6-(terc-Butóxicarbonilamino)-3-oxotetra-hidro-2/-/-furoí3.2-/?l pirrol-4(5H)-carboxilato de (3aS, 6R. 6aR)-(9H-fluoren-9-il)metila (7c). (i) Preparação de 3-hidróxi-6-(tosilóxi)tetra-hidro-2H-furo[3,2-6]

pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-benzila (34). Etanol (6 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de paládio sobre carvão vegetal a 10% (50 mg) e anti-(33) (547 mg, 1,26 mmol) sob uma atmosfera de argônio. O argônio foi substituído por hidrogênio e em seguida a suspensão foi agita- da a 20 0C durante 3,75 horas antes da filtragem da mistura através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com etanol (40 mL) e em seguida os solventes removidos a vácuo do filtrado para obter 4-metilbenzenossulfonato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-3-hidróxi-hexaidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-6-ila que foi empregado sem purificação adicional.

Uma solução de carbonato de sódio (281 mg, 2,65 mmols) em água (5 mL) foi adicionada durante agitação a uma solução de 4-metil- benzenossulfonato de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-3-hidróxi-hexaidro-2H-furo[3,2- b]pirrol-6-ila em 1,4-dioxano (5 mL). Uma solução de cloroformiato de benzi- la (0,225 mL, 1,96 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foi adicionada durante 20 minutos em seguida a mistura foi agitada durante 35 minutos, e em seguida água (50 mL) foi adicionada e o produto extraído em diclorometano (2 χ 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um resíduo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 25: 75 a 50: 50 forneceram álcool bicíclico (34) (518 mg, 95%) como um sólido branco. TLC (Rf = 0,25, EtOAc: heptano 3: 2), Pico principal único de HPLC analítica, Rt = 17,86 min., HPLC-MS 434,2 [M + H]+, 456,1 [M + Na]+, 889,3 [2M + Na]+; [a]16'5D -23,1° (c = 1,190, CHCI3); δΗ (500 MHz, CD- CI3) mistura de rotâmeros principais: secundário 3: 2; 1,96 (0,4H, d, J= 4,11 Hz, OH secundário), 2,43 (1,8H, s, aril-CH3 principal), 2,44 (1,2H, s, aril-CH3 secundário), 2,59 (0,6H, d,J = 3,42 Hz, OH principal), 3,35 (0,4H, dd, J = 13,43 e 3,71 Hz, CbzNCH2 secundário), 3,41 (0,6H, dd, J = 13,31 e 3,80 Hz, CbzNCH2 principal), 3,74 - 3,88 (3H, m, 2 χ OCH2CHOH e 1 χ CbzNCH2), 4,29 (0,4H, s, CbzNCH secundário), 4,31 (0,6H, s, CbzNHCH principal), 4,37 (0,4H, brs, OCH2CHOH secundário), 4,49 (0,6H, brs, OCH2CHOH principal), 4,51 (0,6H, d, J= 4,59 Hz, TsOCHCH principal), 4,64 (0,4H, brd, J= 4,44 Hz, TsOCHCH secundário), 4,77 (0,4H, d,J = 3,43 Hz, TsOCHCH secundário), 4,79 (0,6H, d,J= 3,53 Hz, TsOCHCH principal), 5,06 - 5,13 (1,6H, m, CH2Ph), 5,21 (0,4H, d,J = 12,22 Hz, CH2Ph secundário), 7,30 (7H, m, aro- mático-CH e CH3CCH), 7,75 - 7,79 (2H, m, OSO2CCH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 21,658 (aril-CH3), 51,015/51,082 (CbzNCH2), 67,511 / 67,622 (CH2Ph)1 67,953 / 68,902 (CbzNCH), 74,375 / 74,420 (OCH2CHOH), 75,322 / 76,156 (OCH2CHOH), 79,944 / 80,600 (TsOCHCH), 83,537 / 84,651 (TsO- CHCH), 127,791, 127,837, 127,942, 128,011, 128,382, 128,485, 128,558, 128,703 e 130,102 (CH aromático), 133,021 /133,087 (CHOSO2C quaterná- rio), 135,895 / 136,018 (Cbz quaternário), 145,441 (CH3C quaternário), 153,976 / 154,591 (Cbz C=O).

(ii) Preparação de 6-Azido-3-hidróxitetra-hidro-2/-/-furo[3,2-b] pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6R, 6aS)-benzila (36). Álcool bicíclico

(34) (400 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 ml_) em um tubo de pressão de vidro e azida de sódio (120 mg, 1,85 mmol) adicionado. A mistura foi lacrada e aquecida a 135-C com agitação durante a noite. A mistura escura viscosa foi reduzida a vácuo e o resíduo divididos entre DCM (25 ml_) e salmoura (25 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 satu- rado (25 mL), salmoura (25 mL) e secada (Na2S04). A camada orgânica foi filtrada e reduzida a vácuo para fornecer uma goma escura (105 mg). A go- ma crua foi purificada parcialmente em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 8:1 (3:1 para fornecer azidoálcool (36) como um óleo bronzeado grosso (77 mg). TLC (Rf = 0,50, EtOAc: heptano 2: 1) mais um subproduto não identificado (Rf = 0,40, EtO- Ac: heptano 2: 1), HPLC-MS 277,1 [M + H-N2]+, 305,1 [M + H]+, 327,1 [M + Na]+, 631,2 [2M + Na]+.

(iii) Preparação de 6-(terc-butóxicarbonilamino)-3-hidróxitetra- hidro-2H-furo[3,2-b] pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6R, 6aR)-benzila

(37).

(a) Redução de azida. Azida (36) (77mg, ~ 0,25 mmol) foi dis- solvida em THF (8,5 mL) com agitação e água (46 μί, 2,53 mmols) adicio- nada seguida por trifenilfosfina (99 mg, 0,38 mmol). A mistura foi aquecida durante a noite a 45QC sob nitrogênio.. A mistura foi reduzida a vácuo, o re- síduo dissolvido em DCM (10 mL) e lavado com HCI a 0,1 N (2 χ 5 mL). A camada aquosa foi ajustada para o pH 11 com NaCO3 saturado e novamene extraída com DCM (4x10 mL). Os novos extratos combinados de DCM fo- ram secados (Na2SO4), filtrados e reduzidos a vácuo para fornecer um óleo amarelo (29,8 mg) empregados diretamente na próximo etapa. HPLC-MS 279,1 [M + H]+, 301,1 [M + Na]+, 579,3 [2M + Na]+.

(b) Proteção de amina. Amina crua (29,8 mg, ~ 0,11 mmol) foi

dissolvida em 1,4-dioxano (1,5 mL) com agitação e resfriada com gelo e uma solução de carbonato de sódio (26 mg, 0,24 mmol) em água (1,5 mL) foi adi- cionada. Di-terc-butilcarbonato (28 mg, 0,16 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos e a mistura agitada durante um adicional de 1 hora a temperatura ambiente. DCM (20 mL) foi adicionado e a fase orgânica e em seguida lavada com HCI a 0,1 N (20 mL), NaHCO3 saturada (20 mL), e em seguida salmoura (20 mL) e secada (Na2S04). A camada orgânica foi filtrada e reduzida a vácuo para fornecer uma goma clara (~ 44 mg). A goma crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 6:1 (1:1 para fornecer álcool (37) como uma goma clara (30,0 mg, 0,08 mmol, 32% de a- zida). TLC (Rf = 0,40, EtOAc: heptano 2: 1), Rt de HPLC analítica = 15,25 min, HPLC-MS 279,1 [Μ + H - Boc]+, 323,1 [Μ + 2H - Bu]+, 401,1 [M + Na]+, 779,3 [2M + Na]+.

(iv) Preparação de 6-(terc-Butóxicarbonilamino)-3-hidróxitetra-

hidro-2H-furo[3,2-£>]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6R, 6aR)-(9H-fluo- ren-9-il)metila (7b). Álcool bicíclico (37) (30 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), resfriado a 0 0C e paládio sobre carvão vegetal a 10% (10 mg) adicionado. A mistura foi agitada, e em seguida evacuada e estimulada com hidrogênio. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e depois de horas filtrada através de celita. A massa filtrante foi lavada com etanol (3 χ mL) e os filtrados combinados reduzidos a vácuo para fornecer a amina crua (~ 16 mg). HPLC-MS 245,2 [M + H]+, 511,3 [M + Na]+. A amina crua foi dissolvida em 1,4-dioxano (2,5 mL) com agitação, agua gelada e uma solu- ção de carbonato de sódio (18 mg, 0,165 mmol) em água (2,5 mL) foram adicionadas. Cloroformiato de 9-fluorenilmetila (22 mg, 0,084 mmol) em 1,4- dioxano (1,0 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos e a mistura agitada durante um adicional de 1 hora. DCM (25 mL) foi em seguida adicio- nado e a fase orgânica lavada com HCI a 0,1 N (25 mL), NaHCO3 saturada (25 mL), e em seguida salmoura (25 mL) e secada (Na2SO4). A camada or- gânica foi filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um película clara. A pelí- cuia crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 6:1 -»1:1 para fornecer álcool (7b) como um sólido branco (23,4 mg, 0,05 mmol, 63%). TLC (Rf = 0,46, EtOAc: heptano 2: 1), Rt de HPLC analítica = 18,52 min, HPLC-MS 367,2 [Μ + H - Boc]+, 411,2 [Μ + 2H - Bu]+, 489,2 [M + Na]+, 955,4 [2M + Na]+; [a]18D -17,1° (c = 2,34, CHCI3).

(v) Preparação de 6-(terc-butóxicarbonilamino)-3-oxotetra-hidro- 2H-furo [3,2-ò]pirrol-4(5H)-carboxilato de (3aS, 6R, 6aR)-(9H-fluoren-9- il)metila (7c). Álcool bicíclico (7b) (23 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em diclo- rometano anidroso (3 mL) com agitação sob argônio. Periodinana de Dess- Martin (42 mg, 0,10 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. Periodinana de Dess-Martin adicional (21 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante umas 2 horas adicionais. A mistura foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3 saturada / Na2S2O3 a 0,25M, NaHCO3 saturada, salmoura (25 mL cada) e secada (Na2SO4). A camada orgânica foi filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um película incolor (~ 26 mg). A película crua foi purificada em um cartucho de sílica Flash de 5g eluindo com um gradiente de heptano: acetato de etila 6:1 (2:1 para fornecer cetona (7c) como um sólido branco (17,2 mg, 0,037 mmol, 74%). TLC (Rf = 0,34, EtOAc: heptano 1:1), Pico amplo de HPLC analítica com R, = 17,94-20,0 min, H- PLC-MS 365,1 [Μ + H - Bocf1 409,1 [Μ + 2H - Bu]+, 465,2 [M + H]+, 487,2 [M + Na]+, 505,2 [M + 18 + Na]+, 951,3 [2M + Na]+; [a] -84,3° (c = 1,72, CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3 a 300 Κ): δ 1,45 (s, C(CH3)3, 9H), 3,05 (t, J = 10,40 Hz, FmocNCH2, 1H), 4,01 (d, J = 16,90 Hz, OCH2C(O)1 1H), 4,03 - 4,08 (b, FmocNCH2, 0,4H), 4,15 - 4,65 (bm, FmocNCH2 + FmocCH + O- CH2C(O) + NCHC(O) + FmocCH2, 5,6H), 4,75 (b, BocNHCHCHO, 1H), 5,07 (b, BocNHCH, 1H), 7,32 (dt, J= 0,95, 8,4 Hz, Fmoc H-2 e H-7), 7,39 (t, J = 7,50 Hz, Fmoc H-3 e H-6), 7,56 (bd, J= 6,2 Hz, 1,0 Fmoc H-1 ou H-8), 7,65 (bd, J = 6,6 Hz, 0,25 Fmoc H-1 ou H-8), 7,73-7,77 (d + m, J = 7,40 Hz, Fmoc H-4 e H-5 + 0,75 H-1 ou H-8); 13C RMN (125 MHz1 CDCI3 às 300K):? 28,30 (C(CH3)3), 47,17 (FmocCH), 48,21 / 48,36 (FmocNCH2)1 51,83 / 52,35 (CH- NHBoe), 60,95 / 61,31 (NCHC(O))1 68,00 / 68,33 (FmoeCH2), 70,66 (O- CH2C(O)), 80,32 / 81,12 (BocNHCHCHO), 119,91 / 120,02 (Fmoc C-4 e C- 5), 124,95 / 125,01 / 125,13 /125,36 (Fmoc C-1 e C-8), 127,10 (Fmoc C-2 e C-7), 127,75 (Fmoc C-3 e C-6), 141,27 / 141,33 / 143,52 / 143,69 / 144,30 (Fmoc aromáticos quaternário), 154,37 / 154,66 / 155,10 (FmOC(O)N + Bu- tOC(O)NH), 207,31 /207,45 (C=O). Preparação de 3-hidróxi-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-furof3.2-blpirrol-4(5H)- carboxilato de (3R, 3aR, 6S .6aS)-te/-ç-butila (54) Uma solução agitada de tosilato (35b) (250mg, 0,63 mmol) e tiometóxido de sódio [CAS 5188-07-8] (88mg, 1,25 mmol) em 3ml de DMA foi aquecido sob uma atmosfera de ar- gônio em um recipiente de pressão lacrado a 90 0C durante 2 horas. A mis- tura foi deixada resfriar em seguida a temperatura ambiente em seguida uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada. A fa- se aquosa foi extraída com éter de metila de terc-butila (3 χ 7ml). A fase or- gânica foi secada (MgSO4), filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um ó- leo. Cromatografia flash sobre sílica, eluindo com éter de dietila: pentano 2: 1 produziu tiometiléter (54) como um óleo incolor (0,152 g, 88%). TLC (Rf = 0,29, Et2O: pentano 2: 1), HPLC-MS 220,1 [Μ + 2H - tBu]+, 573,2 [2M + H]+; δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros 1: 1; 1,46 (4,5H, s, CCH3), 1,49 (4,5H, s, CCH3), 2,16 (3H, s, SCH3), 3,20 (1H, brs, BocNCH2), 3,47 - 4,05 (4H, m, OCH2CHOH, BocNCH2 e CHSCH3), 4,24 - 4,45 (2H, m, BocNCH e OCH2CHOH), 4,63 (1H, s, OCHCHSCH3).

Preparação de 3-hidróxi-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-furor3,2-fc1pirrol-4(5H)- carboxilato de (3R, 3aR, 6S .6aS)-(9H-fluoren-9-il)metila (55) Uma solução de HCI em 1,4-dioxano (4M, 5,5 mL) foi adicionada a tiometiléter (54) (152mg, 0,55mmol). A mistura agitada durante 1 hora e em seguida os sol- ventes removidos a vácuo. O resíduo foi azeotropado com CH3CN (5 mL) para obter (3R, 3aR, 6S, 6aS)-6-(metiltio)hexaidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-3-ol que foi empregado sem purificação adicional. Uma solução de (3R, 3aR, 6S, 6aS)-6-(metiltio)hexaidro-2H- furo[3,2-ò]pirrol-3-ol em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado durante agitação a uma solução de carbonato de sódio (123 mg, 1,16 mmol) em água (1,5 mL) a 0 0C. Uma solução de cloreto 9-fluorenilmetóxicarbonila (150 mg, 0,58 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos e em seguida a mistura deixada aquecer a temperatura ambiente durante 2 horas. Água (20 mL) foi adicionada e o produto extraído em diclorometano (3 χ 10 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e reduzida a vá- cuo para fornecer um resíduo. Cromatografia flash sobre sílica, eluindo com éter de dietila: misturas de pentano 2: 1 produziu álcool (55) como um sólido branco (130 mg, 60%). TLC (Rf = 0,19, Et2O: pentano 2: 1); HPLC-MS 398,2 [M + H]\ 420,1 [M + Na]+, 817,3 [2M + H]+; Pico principal único de HPLC a- nalítica, Rt = 16,096 min., [a]17D -59,4° (c = 2,78, CHCI3); δΗ (500 MHz, CD- Cl3) mistura de rotâmeros principais: secundários 4: 3; 1,06 (0,57H, d,J = 3,63 Hz1 OH principal), 2,04 (1,71 H, s, SCH3 principal), 2,14 (1,29H, s, SCH3 secundário), 2,57 (0,43H, d, J = 2,83 Hz, OH secundário), 3,10 (0,57H, d, J = 5,40 Hz, FmocNCH2 principal), 3,21 - 3,24 (0,43H, m, FmocNCH2 secundá- rio), 3,41 (0,57H, dd, J= 12,18 e 5,57 Hz, OCH2CHOH principal), 3,52 - 3,82 (4,43H, m, FmocNCH, CHSCH3 OCH2CHOH principal, 1 χ FmocNCH2 e 1 χ OCH2CHOH), 3,92 (0,43H, dd, J= 9,85 e 4,41 Hz, OCH2CHOH secundário), 4,23 - 4,84 (4,57H, m, Fmoc CH, OCHCHSCH3, Fmoe CH2 secundário e 1 χ OCH2CHOH principal), 7,28 - 7,80 (8H, Fmoc CH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 14,574 / 14,768 (SCH3), 47,234, 47,445, 48,069 e 48,826 (Fmoc CH e CHSCH3), 50,417 / 50,633 (FmoeNCH2), 65,752 / 67,282 (Fmoc CH2), 68,555 / 69,282 (FmocNCH), 74,361 / 74,600 (OCH2CHOH), 75,774 / 76,148 (OCH2CHOH), 85,505/86,026 (OCHCHOCH3), 119,848, 120,003, 120,029, 124,512, 124,593, 124,946, 127,030, 127,063, 127,427, 127,507, 127,755, 127,771 e 127,892 (Fmoc CH aromático), 141,196, 141,320, 141,378, 141,428, 143,581, 143,818, 143,890 e 143,964 (Fmoc quaternário), 154,115 / 154,849 (FmocC=O). Preparação de 6-(MetiltioV3-oxotetra-hidro-2H-furor3,2-fc)lDirrol-4(5H)-carbo- xilato de (3aS. 6S, 6aS)-(9H-Fluoren-9-il)metila (56). Periodinana de Dess- Martin (130 mg, 0,65 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de álcool (55) (278 mg, 0,33 mmol) em diclorometano (10 ml_) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 1 hora e em seguida diluída com diclo- rometano (25 mL). A fase orgânica foi lavada com uma mistura de bicarbo- nato de sódio aquoso saturado e solução de tiossulfato de sódio aquosa a 10% (1: 1, 20 mL), e em seguida secada (Na2S04), filtrada e reduzida a vá- cuo. Cromatografia flash sobre sílica, eluindo com éter de dietila: misturas de pentano 60: 40 a 65: 35 forneceram cetona (56) (113 mg, 87%) como um sólido branco. TLC (Rf = 0,24, Et2O: pentano 2: 1); HPLC analítica dois picos principais, Rt = 15,71 e 15,91 min.; HPLC-MS 396,1 [M + H]+, 414,1 [M + H2O + Na]+, 813,2 [2M + H]+; [a]18D -137,3° (c = 2,33, CHCI3). δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros aproximadamente de. 1: 1; 2,15 (1,5H, s, S- CH3), 2,19 (1,5H, s, SCH3), 3,30 - 3,38 (1H, m, CHSMe), 3,68 - 3,80 (1,5H, m, FmocNCH2), 3,93 - 4,05 (1,5H, m, 0,5 χ FmocNCH2 e OCH2C=O), 4,10 - 4,35 (2,5H, m, OCH2C=O, Fmoc-CH, e 0,5 χ Fmoc-CH2), 4,40 - 4,54 (2,5H, m 1,5 χ Fmoc-CH2 e FmocNCH), 4,74 - 4,84 (1H, m, OCHCHSCH3), 7,28 - 7,77 (8H, Fmoc CH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3); 14,662 (SCH3), 47,133 (Fmoc-CH), 48,449 / 48,954 (CHSCH3), 50,539 / 53,419 (FmocNCH2), 61,005 / 61,420 (FmocNCH), 67,710 / 68,437 (Fmoc-CH2), 70,733 (O- CH2C=O), 85,174 / 86,042 (OCHCHSCH3), 119,916, 119,987, 124,917, 124,964, 125,240, 125,448, 127,069, 127,712 e 127,969 (Fmoc CH aromáti- co), 141,255 / 141,317, 143,627, 143,778 e 144,264 (Fmoc quaternário), 154,942 /155,049 (Fmoc C=O), 207,818 / 207,973 (cetona C=O).

Preparação de 3-hidróxi-6-(metilamino)tetra-hidro-2/-/-furoí3,2-£)lpirrol-4(5H)- carboxilato de (3R. 3aR. 6S. 6aR)-benzila (57) Uma solução agitada de tosi- Iato (34b) (200mg, 0,46mmol) e metilamina em etanol (33% wt, 6 mL) foi a- quecida em um recipiente de pressão lacrado a 150 °C durante 72 horas. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente e em seguida os solven- tes removidos a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL), lavado com água (15 mL) e em seguida secado (Na2SO4), filtrado e reduzido a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, eluindo com diclorometano: meta- nol misturas 97: 3 a 95: 5 forneceu metilaminoálcool (57) como um sólido amarelo-claro (47 mg, 35%). TLC (Rt = 0,22, DCM: MeOH 93: 7), HPLC-MS 293,1 [M + H]+, 315,2 [M + Na]+, 607,3 [2M + Na]+; δΗ (500 MHz, CDCI3) mis- tura de rotâmeros principais: secundários 3: 2; 2,42 (1,8H, s, NHCH3 princi- pal), 2,3 (1,2H, s, NHCH3 secundário), 3,14 - 3,16 (1H, m, CHNHCH3), 3,35 - 4,48 (7H, m, OCH2CHOH, CHCHCHCH2NCbz), 5,06 e 5,22 (0.8H total, cada d, J= 12,22 Hz, Cbz secundário), 5,12 (1,2H, s, Cbz principal), 7,27 - 7,37 (5H, m, CH aromático). Preparação de 6-(tefc-Butóxicarbonil(metil)amino)-3-hidróxitetra-hidro-2H- furof3.2-fclpirrol-4(5H)-carboxilato de (3R, 3aR, 6S, 6aR)-benzila (58) Uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (48 mg, 0,22 mmol) e amina de etila de diisopropila (30 mg, 0,23 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos a uma solução de metilaminoálcool (57) (47 mg, 0,161 mmol) diclorometano (1,5 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas e em seguida diluída com diclorometano (10 mL), e em seguida lavada com ácido hidroclórico (1M, 5 mL), reduzido a vácuo para fornecer álcool Boc (58) como um óleo amarelo (72 mg). TLC (Rf = 0,41, Et2O), HPLC-MS 293,1 [M-Boc + H]+, 337,1 [Μ + 2H - tBu]+, 415,2 [M + Na]+, 807,3 [2M + Na]+.

Preparação de 6-etóxi-3-hidróxitetra-hidro-2/-/-furor312-fclpirrol-4(5H)-carboxi- Iato de (3R.3aR.6S.6aS)-te/-c-butila (59) Uma mistura agitada de tosilato (35b) (20 mg, 0,05 mmol), etanol (1 mL) e solução de etóxido de sódio em etanol (21% wt, 94 μί, 0,25mmol) foi aquecido sob uma atmosfera de argô- nio a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa (10 mL) e em seguida extraída com éter de metila de terc-butila (3x5 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO^1 filtrada e reduzida a vácuo para fornecer um óleo. Cromatografia flash sobre sílica, eluindo com éter de dietila: misturas de pentano 65: 35 a 83: 17 forne- ceram etoxiálcool (59) como um sólido amarelo-claro (1 mg, 7%). TLC (Rf = 0,50, Et2O); Pico principal de HPLC analítica, Rt = 15,35 min., HPLC-MS 218,1 [Μ + 2H - 'Bu]+, 296,1 [M + Na]+, 569,3 [2M + Na]+. Preparação de ácido 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)benzóico (64)

(i) 4-(Piperazin-1 -il)benzoato de metila (CAS 163210-97-7, 500 mg, 2,27 mmols) foi dissolvido em THF (10 mL) e água (0,2 mL) com agita- ção. Ciclobutanona (0,238 g, 3,4 mmols) foi adicionado seguido por ácido

acético (0,5 mL) e cianoboroidrido de sódio (0,211 g, 3,4 mmols). A mistura foi refluxada durante 6 horas, resfriada e reduzida a vácuo. O resíduo foi dis- solvido em HCI a 1N (3 mL) e água (12 mL) e em seguida lavado com aceta- to de etila (2x10 mL). A camada aquosa foi ajustada ao pH 10 com carbo- nato de potássio e extraída com acetato de etila (3x10 mL). Os orgânicos combinado foram secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo para pro- duzir éster de metila cru (0,56 g).

(ii) éster de Metila (0,51 g, assuma 1,85 mmol) foi suspenso em NaOH a 10% (3 mL) e água (3 mL) adicionado. A mistura foi aquecida para 80eC durante 2 horas, e em seguida resfriada a 0QC. A mistura foi acidificada

ao pH 2 com HCI a 6N, e em seguida resfriada durante 2 horas a -5SC. Um sólido bronzeado foi filtrado e lavado completamente com hexano e secado a vácuo para produzir ácido (64) (produção 0,25 g). HPLC-MS 261 [M + H]+. Preparação de ácido 4-(1-etilpiperidin-4-il)benzóico (65)

(i) Metila 4-(piperidin-4-il)benzoato (CAS 281235-04-9, 1,0 g, 4,6 mmols), DIPEA (0,653 g, 5,07 mmols) e brometo de etila (0,516 mL, 6,9

mmols) foi dissolvido em 1,2-dimetóxietano (18 mL) e refluxado a 78gC du- rante a noite. A mistura foi resfriada, reduzida a vácuo e o resíduo foi dividi- do entre acetato de etila e carbonato de sódio aquoso. A fase aquosa foi ex- traída duas vezes com acetato de etila e o orgânicos combinados foram se- cados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo para produzir éster de metila cru. O éster cru foi purificado sobre sílica gel eluindo com CHCI3: MeOH (97,5: 2,5 v/v).

(ii) Éster de metila (0,51 g, assume 2,05 mmols) foi suspenso em NaOH a 10% (3 mL) e água (3 mL) adicionada. A mistura foi aquecida a

809C durnte 2 horas, e em seguida resfriada a 0-C. A mistura foi acidificada ao pH 2 com HCI a 6N, e em seguida resfriada durante 2 horas a -5-C. Um sólido foi filtrado e lavado completamente com hexano e secado a vácuo para produzir ácido (65) (produção 0,25 g).

Preparação de ácido 4-M-ciclonrnpiipiperidin-4-ihhenzóico (66)

(i) 4-(Piperidin-4-il)benzoato de metila (CAS 281235-04-9, 0,5 g, 2,27 mmols) foi dissolvido em uma mistura de THF (10 mL) e MeOH (10 mL).

Ácido acético (1,38 g, 22,7 mmols) e [(l-etóxiciclopropil)oxi] trimetilsilano (0,8 g, 4,6 mmols) foi adicionado seguido por cianoboroidrido de sódio (0,433 g, 6,9 mmols). A mistura foi agitada durante 7 horas e em seguida reduzida a vácuo. O resíduo foi dissolvido em HCI a 1N (3 mL) e água (12 mL) e em seguida lavada com acetato de etila (2x10 mL). A camada aquo- sa foi ajustada ao pH 10 com carbonato de potássio e extraída com acetato de etila (3x10 mL). O orgânicos foram combinados lavados com salmoura e em seguida secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo para produzir éster de metila cru (0,35 g). O éster cru foi purificado sobre sílica gel eluindo com hexano: acetato de etila (85: 15 v/v).

(") Éster de metila (0,20 g, assume 0,77 mmol) foi suspenso em

NaOH a 10% (2,5 mL) e água (2,5 mL) adicionado. A mistura foi aquecida a 80eC durante 2 horas, e em seguida resfriada a O5C. A mistura foi acidificada ao pH 2 com HCI a 6N, e em seguida resfriada durante 2 horas a -59C. Um sólido foi filtrado e lavado completamente com hexano e secado a vácuo para produzir ácido (66) (produção 0,04 g).

Preparação de Ácido 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)benzóico (67)

(i) 4-(Piperidin-4-il)benzoato de metila (CAS 281235-04-9, 0,25 g, 1,13 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (6 mL) e água (0,1 mL). Ácido acético (0,25 mL) e ciclobutanona (0,119 g, 1,7 mmol) foi adicionado seguido por cianoboroidrido de sódio (0,15 g, 2,4 mmols). A mistura foi e em seguida refluxada durante 5 horas resfriada e reduzida a vácuo. O resíduo foi dissolvido em HCI a 1N (4 mL) e água (15 mL) e em seguida lavada com acetato de etila (2x10 mL). A camada aquosa foi ajustada ao pH 10 com carbonato de potássio e extraída com acetato de etila (3x10 mL). Os orgâ- nicos combinados foram lavados com salmoura secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo para produzir éster de metila cru (0,23 g).

(ii) Éster de metila (0,23 g, assuma 0,84 mmol) foi suspenso em NaOH a 10% (2,5 mL) e água (2,5 mL) adicionada. A mistura foi aquecida a 80QC durante 2 horas, e em seguida resfriada a 0QC. A mistura foi acidificada ao pH 2 com HCI a 6N, e em seguida resfriada durante 2 horas a -5QC. Um sólido foi filtrado e lavado completamente com hexano e secado a vácuo para produzir ácido (67) (produção 0,1 g). Química de Fase sólida

blocos em ebolição de Fmoc-cetona (3c-8c, 56) foram utilizados em uma síntese de fase sólida de inibidores dos exemplos (1 - 79) de fórmu- la geral I. Os métodos empregados foram diretamente análogos a aqueles descritos com detalhes em W002057270, utilisando o Iigador base em Tri- fluoroacetato de ácido carboxílico 4-{[(hidrazinocarbonil)amino]metil}cicloe- xano, lanternas de fase sólidas (ex Mimótopos), produtos químicos de Fmoc padrões e clivagem acidolítca seguida por purificação de HPLC semi- prepartiva (vide W002057270 pg 124 a 127 para detalhes genéricos amplos). EXEMPLOS alternativos da invenção podem facilmente ser preparados pe- los métodos gerais detalhados em W002057270 através do emprego do ácido 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzóico ou bloco de construção de ácido de 4-(1-alquilpiperidin-4-il)benzóico inadequadamente derivado (detalhes sinté- ticos gerais para preparação são determinados em W00158886) tal como ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzóico (CAS 354813-15-3), ácido 4-(4- etilpiperazin-1-il)benzóico (CAS 354813-18-6), ácido 4-(4-propilpiperazin-1- il)benzóico (CAS 354813-21-1), ácido 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzóico (CAS 354813-24-4), ácido 4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)benzóico (CAS 354813-30-2), ácido 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzóico (CAS 883743-83-7), ácido 4-(1-metilpiperidin-4-il)benzóico (CAS 354813-49-3), áciddo 4-(1-pro- pilpiperidin-4-il)benzóico (CAS 354813-33-5), ácido 4-(1-isopropilpiperidin-4- il)benzóico (CAS 354813-42-6), ácido 4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il) ben- zóico (CAS 354813-38-0). Ácidos carboxílicos preferidos novos adicionais são preparados por adaptação simples dos métodos gerais detalhados em W001058886.

Exemplo 1. N-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b] pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida HPLC-MS Rt = 2,96 min, 473,3 [Μ + H]+, 491,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 2. N-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc] pir-

rol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)

benzamida

C

HPLC-MS R, = 3,26 min, 487,3 [M + H]+, 505,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 3. N-((S)-1 -((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>] pir- rol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il) ben- zamida

HPLC-MS R, = 2,83 min, 473,2 [M + H]+, 491,2 [Μ + H + 18]+. Exemplo 4. N-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?] pir- rol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il) benzamida

HPLC-MS Rt = 3,05 min, 487,3 [M + H]+, 505,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 5. 4-(4-etilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-£>]pirrol-4(5/-/,6AV,6a/-/)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il) benza- mida HPLC-MS Rt = 3,06 min, 487,3 [Μ + H]+, 505,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 6. 4-(4-etilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4)4-dimetil-1-oxopentan-2-il) ben-

zamida

HPLC-MS Rt = 3,36 min, 501,3 [M + H]+, 519,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 7. 4-(4-etilpiperazin-1 -il)-A/-((S)-1 -((SaS.efí.eaSJ-e-metóxi-S-oxodi- hidro2H-furo[3,2-í)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il) benzami- da

HPLC-MS Rt = 2,85 min, 487,3 [M + H]+, 505,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 8. 4-(4-etilpiperazin-1 -il)-/\/-((S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il) ben- zamida

HPLC-MS Rt = 3,18 min, 501,3 [M + H]+, 519,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 9. A/-((S)-1 -((SaS.eS.Ga^-e-amino-S-oxodi-hid^H-furotS^-ò] pir- rol-4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida

HPLC-MS Rt = 2,37 min, 486,4 [Μ + H]+, 504,4 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 10. N-((S)-1 -((3aS,6/?,6afl)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-6]

pirrol-4(5H,6H,6a/-0-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-il)

benzamida

HPLC-MS R, = 2,37 min, 486,4 [M + H]+.

Exemplo 11. A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc]

pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-il)

benzamida

10

HPLC-MS Rt = 2,85 min, 487,3 [M + H]+, 505,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 12. /V-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]

pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-il)

benzamida

HPLC-MS Rt = 2,71 min, 487,4 [M + H]+, 505,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 13. A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b] pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-il) benzamida

HPLC-MS R, = 3,27 min, 501,3 [M + H]+, 519,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 14. A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-£>] pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-iO benzamida

HPLC-MS Rt = 3,58 min, 515,3 [M + H]+, 533,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 15. /V-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]

pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-il)

benzamida

HPLC-MS Rt = 3,24 min, 501,3 [M + H]\ 519,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 16. A/-((S)-1 -((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc>]

pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-il)

benzamida

HPLC-MS Rt = 3,39 min, 515,3 [M + H]+, 533,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 17. 4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6afí)-6-amino-3- oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t»]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il) benzamida

HPLC-MS R, = 2,61 min, 500,4 [M + H]+, 518,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 18. 4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6fí,6aH)-6-amino-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-d]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il) benzamida

HPLC-MS Rt = 2,64 min, 500,4 [M + H]+.

Exemplo 19. 4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-

oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)

benzamida

Cr VrXJ ^ 11 /

HPLC-MS R, = 3,05 min, 501,4 [M + H]+, 519,4 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 20. 4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-

oxodi-hidro2/-/-furo[3,2-t)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)

benzamida HPLC-MS R, = 2,98 min, 501,4 [Μ + H]+, 519,4 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 21. 4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-

oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4(4-dimetil-1-oxopentan-2-il)

benzamida

HPLC-MS Rt = 3,53 min, 515,4 [M + H]+, 533,4 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 22. 4-(4-isopropilpiperazin-1 -iI)-A/-((S)-1 -((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-

oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)

benzamida

i τ ^

HPLC-MS Rt = 3,32 min, 515,3 [M + H]+, 533,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 23. N-({S)-1 -((3aS,6S,6afl)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-6] pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin- 1-il)benzamida

HPLC-MS Rt = 2,14 min, 502,3 [M + H]+, 520,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 24. N-{(S)-1 -((3aS,6fí,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>] pirrol-4(5H,6/-/,6a/7)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin- 1-il)benzamida HPLC-MS Rt = 2,12 min, 502,3 [Μ + H]+.

Exemplo 25. A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-/7]

pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-

1-il)benzamida

HPLC-MS Rt = 2,83 min, 503,3 [M + H]+, 521,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 26. A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-/3]

pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-

1-il)benzamida

HPLC-MS Rt = 2,59 min, 503,3 [M + H]+, 521,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 21. N-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-b] pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin- 1-il)benzamida

liuuw

A j-

σοχλΓρ

HPLC-MS Rt = 3,16 min, 517,3 [M + H]+, 535,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 28. N-((S)-1 -((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-£>] pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin- 1-il)benzamida HPLC-MS Rt = 2,96 min, 517,3 [Μ + H]+, 535,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 29. 4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-

3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aW)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)

benzamida

HPLC-MS Rt = 3,19 min, 499,4 [M + H]+, 517,4 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 30. 4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi- 3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il) benzamida

HPLC-MS Rt = 3,50 min, 513,4 [M + H]+, 531,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 31. 4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-A/-((S)-1 -((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi- 3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í}]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil·1-oxopentan-2-il) benzamida

Exemplo 32. 4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6fl,6aS)-6-metóxi- 3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4I4-dimetil-1 -oxopentan-2- il) benzamida

HPLC-MS Rt = 3,31 min, 513,4 [M + H]+, 531,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 33. N-((S)-1 -((3aS,6S,6af?)-6-amino-3-oxodi-hiclro2H-furo[3,2-ò]

pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-o^

benzamida

HPLC-MS Rt = 2,87 min, 499,4 [M + H]+, 517,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 34. N-((S)-1-((3aS,6/:?,6afí)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò] pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il) benzamida

HPLC-MS Rt = 2,91 min, 499,4 [M + H]+, 517,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 35. A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò] pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -propilpiperidin-4-il) benzamida

HPLC-MS Rt = 3,32 min, 500,4 [M + H]+, 518,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 36. N-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-£>] pirrol-4(5/-/,6/-/,6aAV)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il) benzamida

HPLC-MS Rt = 3,25 min, 500,4 [M + H]+, 518,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 37. A/-((S)-1 -((3aS,6SI6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-&] pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -propilpiperidin-4-il) ben- zam ida

HPLC-MS R, = 3,48 min, 500,3 [M + H]+, 518,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 38. A/-((S)-1 -((3aS,6fl,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc] pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il) benzamida

HPLC-MS R, = 3,58 min, 514,3 [M + H]+, 532,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 39. N-((S)-1 -((3aS,6S,6af?)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc>] pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -(2-metóxietil)piperidin- 4-il)benzamida

X^ Γ

s I

PjXJ ' r y

HPLC-MS Rt = 2,44 min, 501,4 [M + H]+, 519,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 40. N-{(S)-1 -((3aS,6/?,6afi)-6-amino-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-6] pirrol-4(5H6H,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin- 4-il)benzamida

HPLC-MS Rt = 2,45 min, 501,4 [M + H]+, 519,4 [Μ + H + 18] Exemplo 41. A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3I2-ò]

pirrol-4(5H,6H,6a/V)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-i^

benzamida

HPLC-MS R, = 3,82 min, 514,3 [M + H]+, 532,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 42. A/-((S)-1 -((3aS,6fl,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-£>] pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -propilpiperidin-4-il) ben- zamida

HPLC-MS Rt = 3,27 min, 500,3 [M + H]+, 518,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 43. N-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-6] pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -(2-metóxietil)piperidin- 4-il) benzamida

Λ -r

.-ν í X. J^Xt

^jo 'r >

HPLC-MS Rt = 2,86 min, 516,4 [M + H]+, 534,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 44. N-((S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-/?] pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin- 4-il)benzamida

HPLC-MS Rt = 2,77 min, 516,4 [M + H]+, 534,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 45. 4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-

oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)

benzamida

HPLC-MS Rt = 3,40min, 498,4 [M + H]+, 516,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 46. 4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aA7)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il) benzamida

HPLC-MS Rt= 3,76 min, 512,4 [M + H]+, 530,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 47. /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-t>] pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -(2-metóxietil)piperidin- 4-il)benzamida

HPLC-MS Rt = 3,28 min, 502,4 [M + H]+, 520,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 48. A/-((S)-1 -((3aS,6fl,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-6] pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin- 4-il)benzamida

HPLC-MS Rt = 3,14 min, 502,4 [M + H]+, 520,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 49. 4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-

oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)

benzamida

HPLC-MS R1 = 3,17 min, 498,4 [M + H]\ 516,4 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 50. 4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-

oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxoperitan-2-il)

benzamida

V

HPLC-MS Rt = 3,49 min, 512,4 [M + H]+, 530,4 [Μ + H + 18]+. Exemplo 51. N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò] pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il) benzamida

Ph

'sVfi

■-'No

rJJ^-ry

/V

HPLC-MS Rt = 2,52 min, 459,2 [M + H]+, 477,2 [Μ + H + 18]+. Exemplo 52. /V-((2S,3S)-1 -((3aS.6S.6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3r2- b] pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il) benzamida

O

PLC-MS R, = 2,62 min, 459,2 [M + H]+, 477,2 [Μ + H + 18]+. Exemplo 53. A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il) benzami- da

Na]+.

Exemplo 54. A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H- furo [3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il) benza- mida

HPLC-MS R, = 2,77 min, 471,2 [M + H]+, 489,2 [Μ + H + 18]+. Exemplo 55. A/-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2/-/- furo[3,2-í}]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il) benza- mida

HPLC-MS R, = 3,08 min, [499,3 M + H]+, 517,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 56. A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-hidróxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-f?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1 -propilpiperidin-4-il)benzamida HPLC-MS Rt = 3,27 min, 498,3 [Μ + H]+, 516,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 57. N-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í)]

pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)

benzamida

HPLC-MS Rt =2,83 min, 473,2 [M + H]+, 491,2 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 58. /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-

í?]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/V)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)

benzamida

!

r

JO

HPLC-MS Rt = 2,93 min, 473,2 [M + H]+, 491,3 [Μ + H + 18]+, 967,5 [2M + Na]+.

Exemplo 59. /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t»]pirrol-4(5H,6H,6aA7)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il) benzami- da

HPLC-MS Rt = 3,40 min, 499,3 [M + H]+, 517,3 [Μ + H + 18]+, 1019,4 [2M + Na]+.

Exemplo 60. N-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/- furo[3,2-b]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il) benzami- da HPLC-MS Rt = 3,08 min, 485,3 [Μ + H]+, 503,3 [Μ + H + 18]+, 991,5 [2M + Na]+.

Exemplo 61. N-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida

HPLC-MS Rt = 3,17 min, [499,3 M + H]+, 517,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 62. N-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il) benza- mida

HPLC-MS R1 = 3,38 min, 513,3 [M + H]+, 531,3 [Μ + H + 18]+, 1047,4 [2M + Na]+.

Exemplo 63. /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il) ben- zamida

Y

HPLC-MS R, = 3,31 min, 513,3 [M + H]+, 531,3 [Μ + H + 18]+, 1047,4 [2M + Na]+. Exemplo 64. N-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-

furo[3,2-ô]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)

benzamida

~ r

η

HPLC-MS Rt = 3,26 min, 529,3 [M + H]+, 547,3 [Μ + H + 18]+, 1079,4 [2M + Na]\

Exemplo 65. /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-í>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il) ben- zamida

N

HPLC-MS Rt = 3,25 min, 511,3 [M + H]+, 529,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 66. 4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-/\/-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS) -6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil) ben- zamida

(1 <r~

T

Or

HPLC-MS Rt = 3,41 min, 525,3 [M + H]+, 543,3 [Μ + H + 18]+, 1071,5 [2M + Na]+.

Exemplo 67. N-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperidin-1-il)benzamida HPLC-MS R, = 3,34 min, 498,3 [Μ + H]+, 516,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 68. /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-

furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperidin-1-il) benzamida

HPLC-MS R, = 3,57 min, 512,3 [M + H]+, 530,3 [Μ + H + 18]+, 1045,5 [2M + Na]+.

Exemplo 69. N-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t»]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperidin-1-il) ben- zamida

HPLC-MS R, = 3,51 min, 512,3 [M + H]+, 530,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 70. A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-

furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)

benzamida

HPLC-MS R, = 3,45 min, 528,3 [M + H]+, 546,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 71. N-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2/-/- furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il) ben- zamida

S

HPLC-MS Rt = 3,47 min, 510,3 [M + H]+, 528,3 [Μ + H + 18]+, 1041,5 [2M + Na]+.

Exemplo 72. 4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)- 6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H>6aH)-il)-2-oxoetil) ben- zamida

HPLC-MS Rt = 3,62 min, 524,3 [M + H]+, 542,3 [Μ + H + 18]+, 1069,5 [2M + Na]+.

Exemplo 73. N-{(S)-1 -((3aS,6fl,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2-fc]

pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)

benzamida

HPLC-MS R, = 2,70 min, 473,2 [M + H]\ 491,2 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 74. /V-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furo[3,2- b] pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il) benzamida

HPLC-MS Rt = 2,72 min, 473,2 [M + H]+, 491,2 [Μ + H + 18]+. Exemplo 75. A/-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6H,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida

HPLC-MS R, = 2,96 min, 499,3 [M + H]+, 517,3 [Μ + H + 18]+. 10

Exemplo 76. A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-

furo[3,2-t»]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-

il)benzamida

HPLC-MS R, = 3,05 min, 529,3 [M + H]+, 547,3 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 77. /\/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-

furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il) benzamida

HPLC-MS R, = 2,76 min, 485,3 [M + H]+, 503,3 [Μ + H + 18]+. Exemplo 78. /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metiltio-3-oxodi-hidro2H- furo[3,2-ò] pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il) benza- mida

HPLC-MS R, = 3,50 min, 501,1 [M + H]+, 519,2 [Μ + H + 18]+.

Exemplo 79. A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6 - metilsulfinil -3-oxodi-

hidro2H-furo[3,2-£>] pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)

benzamida.

Preparado de (EXEMPLO 78) com oxidação ainda em fase sólida empre- gando-se periodinana Dess Martin em DCM durante a noite; HPLC-MS R, = 2,23 min, 517,2 [M + H]+, 535,2 [Μ + H + 18]+. Sínteses de Fase de solução.

Alternativamente, os exemplos da invenção podem ser prepara- dos através de técnicas de química orgânicas de fase de solução tradicional começando a partir do blocos de construção tal como (3R,3aR,6S,6aS)-6- metóxi-hexaidro-2H-furo[3,2-£>]pirrol-3-ol ou (3R,3aR,6R,6aS)-6-metóxi-hexa- idro-2H-furo[3,2-b]pirrol-3-ol por exemplo.

Preparação alternativa de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS.6R 6aS) - 6-metóxi-3-oxodi-hidro2H-furoí3.2-òlpirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4.4-dimetil-1- oxopentan-2-il)benzamida do Exemplo 22

(I) Preparação de (S)-1-((3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi-6-meto- xidiidro-2/-/-furo[3,2-£>]pirrol-4(5H, 6H, 6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcar- bamato de terc-butila. Paládio sobre carvão vegetal (10%, 285 mg) foi adi- cionado a uma solução contendo uma mistura de 3: 1 carbamato de (R)-2- ((1S, 2R, 5S)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-metóxietila de benzila (31) e carbamato de (R)-2-((1R, 2R, 5R)-3,6-dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-metó- xietila de benzila (31b) respectivamente (2,85 g, 9,73 mmols) em etanol (130 ml_) sob uma atmosfera de argônio. O argônio foi substituído por hidrogênio e em seguida a suspensão foi agitada durante 80 minutos e em seguida fil- trada através de celita a vácuo. A massa filtrante foi lavada com etanol e em seguida os solventes removidos a vácuo do filtrado. O resíduo foi azeotropa- do com tolueno para obter o produto cru (3R, 3aR, 6R, 6aS)-6-metóxi- hexaidro-2/-/-furo[3,2-£>]pirrol-3-ol que foi empregado sem purificação adicio- nal.

Uma solução de 1-fluoro-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (2,64 g, 10,7 mmols) em dimetilformamida (25 mL) foi adi- cionada sob argônio a uma solução de cloridrato de (3R, 3aR, 6aR)- hexaidro-2/-/-furo[3,2-£>]pirrol-3-ol (assumido ser 9,73 mmols) em dimetilfor- mamida (25 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora em seguida 1-fluoro- 4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (0,59 g, 2,4 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida os solven- tes removidos a vácuo. O resíduo foi diluído com salmoura (250 ml_) e em seguida extraído com diclorometano (3 χ 100 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e reduzidas a vácuo. Croma- tografia flash sobre sílica, eluição com acetato de etila: misturas de heptano 50: 50 a 100: 0 forneceram (S)-1-((3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi-6- metoxidiidro-2/-/-furo[3,2-£>]pirrol-4(5H, 6H, 6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan- 2-ilcarbamato de terc-butila como um sólido amarelo (1,73 g, 61% calculado da quantidade de benzila de carbamato de (R)-2-((1S, 2R, 5S)-3,6- dioxabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)-2-metóxietila presente no material de partida). TLC (R, = 0,10, EtOAc: heptano 2: 1), Pico principal de HPLC analítica, Rt = 13,445 min., HPLC-MS 331,2 [Μ + 2H - tBuJ+, 387,2 [M + H]\ 409,2 [M + Na]+,795,4 [2M + Na]+; [a]20D +14,03° (c = 1,96, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros principais: secundários 4: 3; 0,95 (9H, s, CH2C(CH3)3), 1,40 (9H, s, OC(CH 3)3), 1,38 - 1,55 (1.57H, m, CH2C(CH3)3), 1,58 (0.43H, dd, J = 14,63 e 9,24 Hz, CH2C(CH3)3 secundário), 3,18 (0.43H, dd, J = 11,56 e 9,58 Hz, NCH2CHOCH3 secundário), 3,31 (0.57H, t,J = 9,42 Hz, N- CH2CHOCH3 principal), 3,38 (0.43H, brs, OH secundário), 3,45 (1.29H, s, OCH3 secundário), 3,47 (1,71 H1 s, OCH3 principal), 3,62 (0,43H, dd, J= 8,39 e 6,23 Hz, OCH2CHOH secundário), 3,71 - 3,76 (0.43H, m, CHOCH3 secun- dário), 3,78 (0.57H, dd, J = 9,80 e 4,23 Hz, OCH2CHOH principal), 3,88 - 3,93 (0,53H, m, CHOCH3 principal), 4,00 - 4,06 (1H, m, OCH2CHOH principal e NCH2CHOCH3 secundário), 4,11 (0,53H, dd, J = 9,57 e 7,36 Hz, N- CH2CHOCH3 principal), 4,24 - 4,34 (2.43H, m, OCH2CHOHCH e O- CH2CHOH secundário), 4,45 - 4,51 (0.43H, m, CHCH2C(CH3)3 secundário), 4,67 - 4,73 (1,57H, m, CHCHOCH3 e CHCH2C(CH3)3 principal), 5,14 (0.43H, d, J= 9,35 Hz, NH secundário), 5,27 (0.57H, d, J= 10,03 Hz1 NH principal), 5,54 (0.57H, d,J= 5,30 Hz, OH principal); ôc (125 MHz, CDCI3) 28,27 / 28,36 (OC(CH3)3), 29,71 / 29,85 (CH2C(CH3)3), 30,55 / 30,65 (CH2C(CH3)3), 46,14 / 46,96 (CH2C(CH3)3), 46,56 / 48,56 (NCH2CHOCH3), 48,72 / 49,46 (CHCH2C(CH3)3), 58,02 / 58,10 (OCH3), 69,96 / 70,33 (OCH2CHOHCH), 74,08 / 74,98 (OCH2CHOH), 76,37 / 79,71 (CHOH), 77,96 / 79,42 (CHO- CH3), 78,44 / 80,45 (OCHCHOCH3), 79,82 / 80,45 (OC(CH3)3), 155,31 / 156,06 (Boc C=O), 172,64/173,24 (CH2NC=O).

(ii) Preparação de (S)-2-amino-1-((3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi- 6-metoxidiidro-2/-/-furo[3,2-£>]pirrol-4(5H, 6H, um cloridrato. Uma solução de HCI em 1,4-dioxano (4,OM, 25 mL, 100 mmols) foi adicionado a (S)-1-((3R,

3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi-6-metoxidiidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H, 6H, 6aH)- il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de íerc-butila (1,73 g, 4,48 mmols). A solução foi agitada durante 2 horas em seguida os solventes foram remo- vidos a vácuo e o resíduo azeotropado de com tolueno (1 χ 50 mL e em se- guida 1 χ 25 mL) para fornecer cloridrato de (S)-2-amino-1-((3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi-6-metoxidiidro-2H-furo[3,2-ô]pirrol-4(5H, 6H)-il)-4,4-

dimetilpentan-1-ona como um sólido quase branco que foi empregado sem purificação adicional,. TLC (Rf = 0,0, EtOAc: heptano 2: 1), Pico principal de HPLC analítica, Rt = 4,047 min., HPLC-MS 287,2 [M + H]+, 595,3 [2M + Na]+; Ôc (125 MHz, CD3OH) 29,66 (C(CH3)3), 30,45 (C(CH3)3), 44,51 / 49,24 (N- CH2CHOCH3 e CH2C(CH3)3), 50,03 (CHCH2C(CH3)3), 57,85 (OCH3), 70,64 (CHCHOH), 74,83 (CHCHOH), 75,56 (CH2CHOH), 78,13 e 79,11 (CHCHO- CH3), 169,80 / 169,98 (NC=O).

(iii) Preparação de /V-((S)-1-((3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi-6- metoxidiidro-2H-furo[3,2-t)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-

il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida. 4-Metilmorfolina (0,98 mL, 8,9 mmols) foi adicionado a uma suspensão de hexafluorofosfato 2-(1 H-benzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU, 1,69 g, 4,45 mmols), monoidrato de 1-hi- droxibenzotriazol (0,68 g, 4,45 mmols) e ácido 4-(4-isopropilpiperazin-1-il) benzóico (82% em peso 1,41 g, 4,66 mmols) em dimetilformamida (8 mL). A suspensão foi sonificada durante 3 minutos e em seguida adi-

cionada a cloridrato de (S)-2-amino-1-((3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi-6-meto- xidiidro-2/-/-furo[3,2-£>]pirrol-4(5H, 6H, 6aH)-il)-4-4-dimetipentan-1-ona (pre- parado ta como acima, assumem 4,24 mmols). Após 2,5 horas solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada (50 mL) foi adicionada e em se- guida a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 20 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), e em se- guida secadas (Na2SO4)1 filtradas e reduzidas a vácuo. Cromatografia flash sobre sílica, eluição com metanol: misturas de diclorometano 0 : 100 a 10 : 90 forneceram A/-((S)-1-((3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi-6-metoxidiidro-2H- furo[3,2-£>]pirrol-4(5H, 6H, 6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4- isopropilpiperazin-1il)benzamida como um sólido amarelo-claro (1,77 g, 81%). TLC (Rf = 0,10 - 0,15 mancha dupla, MeOH: CH2CI2 5: 95), Pico prin- cipal de HPLC analítica, Rt = 10,16 min., HPLC-MS 517,4 [M + H]+, 1033,7 [2M + Na]+; [a]19D +28,85° (c = 3,64, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) mistura de rotâmeros principais: secundários 5: 3; 0,98 (9H, s, C(CH3)3), 1,08 (3,78H, d, J = 6,53 Hz, NCH(CH3)2 principal), 1,09 (2.22H, d, J = 6,52 Hz1 NCH(CH3)2 secundário), 1,58 - 1,67 (1,37H, m, CH2C(CH3)3), 1,76 (0.63H, dd, J = 14,65 e 9,43 Hz, CH2C(CH3)3 principal), 2,64 - 2,69 (4H, m, CH2CH2NCH(CH3)2), 2,69 - 2,76 (1H, m, NCH(CH3)2), 3,18 (0.63H, dd, J = 11,56 e 9,63 Hz, N- CH2CHOCH3 principal), 3,27 - 3,33 (4H, m, CH2CH2NCH3), 3,37 (0.37H, brt, J= 9,45 Hz, NCH2CHoCH3 secundário), 3,46 (1,89H, s, OCH3 principal),), 3,48 (1,11 H1 s, OCH3 secundário), 3,63 (0.63H, dd, J= 8,21 e 6,40 Hz, O- CH2CHOH principal), 3,74 - 3,78 (0.63H, m, CHOCH3 principal), 3,79 (0.37H, dd, J = 9,69 e 4,09 Hz, OCH2CHOH secundário), 3,92 - 3,96 (0.37H, m, CHOCH3 secundário), 4,03 - 4,09 (1H, m, NCH2CHOCH3), 4,28 - 4,38 (3H, m, OCH2CHOHCH e 1 χ OCH2CHOH), 4,67 (0.37H, brt, J= 4,59 Hz, OCH- CHOCH3 secundário), 4,72 (0.63H, brt, J= 5,04 Hz, OCHCHOCH3 principal), 4,97 - 5,03 (0.37H, m, CHCH2C(CH3)3 secundário), 5,24 - 5 ,29 (0.63H, m, CHCH2C(CH3)3 principal), 5,96 (0.63H, brs, OH principal), 6,62 (0.37H, d, J = 8,39 Hz, NH secundário), 6,71 (0.63H, d, J = 9,83 Hz1 NH principal), 6,82 - 6,87 (2H, m, CH aromático), 7,66 - 7,70 (2H, m, CH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 18,50 (CH(CH3)2, 29,79 / 29,91 (C(CH3)3), 30,71 / 30,75 (C(CH3)3), 46,18 / 47,10 (CH2C(CH3)3), 46,56 (NCH2CHOCH3), 47,82 / 48,30 (CHCH2C(CH3)3), 47,87 / 49,01 (NCH2CH2NCH(CH3)2), 48,40 / 48,44 (N- CH2CH2NCH(CH3)2), 54,56 / 54,60 (NCH(CH3)2), 58,06 / 58,03 (OCH3), 69,93 / 70,56 (OCH2CHOHCH), 74,01 / 75,01 (OCH2CHOH), 76,35 / 79,85 (CHOH), 77,94 / 79,41 (CHOCH3), 78,54 / 80,45 (OCHCHOCH3), 113,92 / 114,06 / 128,52 e 128,73 (CH aromático), 122,18/ 123,16 (quaternário aro- mático), 153,53 / 153,80 (quaternário aromático), 166,57 / 167,19 (NHC=O), 172,37/173,13 (CH2NC=O).

(iv) Oxidação para o Exemplo 22. Periodinana de Dess-Martin (2,82 g, 6,66 mmols) foi adicionada a uma solução agitada de N-((S)- 1-((3R, 3aR, 6R, 6aS)-3-hidróxi-6-metoxidiidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H, 6H, 6aH)- il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1il)benzamida (1,72 g, 3,33 mmols) em diclorometano (65 ml_) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 18 horas e em seguida diluída com diclorometano (300 ml_). A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio a- quosa (1M, 100 mL) e em seguida o aquoso extraído com diclorometano (150 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa (1M, 100 mL) e em seguida salmoura (150 mL), e em seguida seca- da (Na2SO4), filtrada e reduzida a vácuo para produzir um sólido amarelo- claro de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS, 6R, 6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H, 6H, 6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2- il)benzamida (1,408 g, 82%). TLC (Rf = 0,45, MeOH: CH2CI2 1 : 19), Pico principal de HPLC analítica, Rt = 10,39 min., HPLC-MS 515,3 [M + H]+, 533,3 [M + H2O + H]+, 1051,6 [2M + Na]+; [cc]22D -31,08° (c = 3,7, CHCI3); δΗ (500 MHz, CDCI3) 0,99 (9H, s, C(CH3)3), 1,08 (6H, d,J = 6,52 Hz, NCH(CH3)2), 1,68 - 1,74 (2H, m, CH2C(CH3)3), 2,65 (4H, brt, J = 5,04 Hz, CH2NCH(CH3)2), 2,67 - 2,73 (1H, m, NCH(CH3)2), 3,29 (4H, brt, J = 5,05 Hz, CH2CH2NCH(CH3)2), 3,49 (3H, s, OCH3), 3,61 (1H, dd, J= 10,77 e 5,35 Hz, NCH2CHOCH3), 4,00 - 4,04 (1H, m, CHOCH3), 4,09 (1H, d,J = 16,89 Hz, OCH2C=O), 4,20 (1H, d, J= 16,93 Hz, OCH2C=O), 4,27 (1H, dd, J= 10,77 e 5,88 Hz, NCH2CHOCH3), 4,74 (1H, d,J = 6,86 Hz, OCH2(C=O)CH), 4,91 (1H, dd, J = 6,93 e 4,28 Hz, OCHCHOCH3), 4,94 - 5,00 (1H, m, CH- CH2C(CH3)3), 6,61 (1H, d, J= 8,69 Hz, NH), 6,84 (2H, brd, J= 8,95 Hz, CH aromático), 7,65 (2H, brd, J= 8,91 Hz, CH aromático); ôc (125 MHz, CDCI3) 18,53 (NCH(CH3)2), 29,75 / 29,80 (C(CH3)3), 30,75 / 30,77 (C(CH3)3), 46,53 (CH2C(CH3)3), 47,02 (NCH2CH2NCH(CH3)2), 48,24 (CHCH2C(CH3)3), 48,43 (NCH2CH2NCH(CH3)2), 49,76 (NCH2CHOCH3), 54,49 (NCH(CH3)2), 58,23 (OCH3), 60,49 (0CH2C(=0)CH), 71,45 (OCH2C=O), 78,84 (CHOCH3), 80,25 (OCHCHOCH3), 114,01 / 114,10 / 128,49 e 129,83 (CH aromático), 123,08 (quaternário aromático), 153,55 (quaternário aromático), 166,69 (NHC=O), 173,53 (CH2NC=O), 207,93 (cetona C=O). Formação de EXEMPLO, sal de cloridrato.

Cetona de EXEMPLO (base livre) (1 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (16,7 mL) e padronizada, HCI a 0,1 N (1,5 eq, 15,0 mL) foi adicio- nada. A mistura foi congelada e Iiofilizada para fornecer o EXEMPLO, sal de cloridrato como um sólido.

EXEMPLO A. Ensaios para Atividade de Cisteína Protease

Os compostos desta invenção podem ser testados em um dos vários ensaios bioquímicos com base na literatura que são projetados para elucidar as características de inibição de composto. Os dados destes tipos de ensaios possibilitam a potência do composto e as taxas de reação serem medidas e quantificadas. Esta informação, ou sozinha ou em combinação com outra informação, permitiriam a quantidade do composto exigida para produzir um dado efeito farmacológico a ser determinado. Medições de Inibição Ki de Catepsina in vitro

Soluções de matéria-prima de substrato ou inibidor foram feitas a 10 mM em dimetilsulfóxido a 100% (DMSO) (Rathburns, Glasgow, U.K.) e diluídas como adequadamente requerido. Em todos os casos a concentra- ção de DMSO nos ensaios foi mantida em menos de 1% (volume / volume). As constantes de inibição de equilíbrio (Kiss) para cada composto foram me- didas sob condições de estado estável monitorando a atividade de enzima como uma função da concentração de inibidor. Os valores foram calculados com a suposição de comportamento competitivo puro (Cornish-Bowden, A. Fundamentais of enzyme kinetics Portland Press; 1995, 93-128.). A catepsi- na K recombinante humana (0,25 nM final; B. Turco, Josef1 Stefan Institute, Ljubljana, Slovenia), foi analisada rotineiramente em acetato de sódio a 100 mM; pH 5,5 contendo EDTA a 1 mM, L-cisteína a 10 mM e 1,8 μΜ de Z-Leu- Arg-AMC ([S]=KM).

Medição das constantes de ligação macroscópica evidente (MichaeIis) (Km3pp) para substratos

A constante de ligação macroscópica evidente (KMapp) para cada substrato foi calculada, a partir da dependência de atividade de enzima co- mo uma função da concentração de substrato. As taxas observadas foram plotadas na ordenada contra a concentração de substrato relacionada na abcissa e os dados ajustados através de análise de regressão direta (Prisma ν 3.02; GraphPad, San Diego, E.U.A.) empregando-se a Equação 1 (Corni- sh-Bowden, A. Fundamentais of enzyme kinetics Imprensa de Portland; 1995, 93-128.).

V app.\S 1 ν = —ss*—'L°"J (1)

' IS0] + ^

Na Equação 1 Vi' é a taxa inicial observada, 'VmaXapp' é a ativida- de máxima observada na saturação da concentração de substrato, 'KMapp' é a constante de ligação macroscópica evidente (MichaeIis) para o substrato, '[S0]' é a concentração de substrato inicial. Medição das constantes de inibição

A constante de inibição evidente (Ki) para cada composto foi determinada com base em que a inibição foi reversível e aconteceu por um mecanismo competitivo puro. Os valores de Ki foram calculados, a partir da dependência da atividade de enzima como uma função da concentração de inibidor, através de análise de regressão direta (Prisma ν 3.02) empregando- se a Equação 2 (Cornish-Bowden, A., 1995).

v rs ι

V=-22Ϊ-—- (2)

Na Equação 2 Vi' é a atividade residual observada, 'Vmaxapp' é a atividade máxima observada (isto é na ausência de inibidor), 'KMapp' é a constante de ligação macroscópica evidente (MichaeIis) para o substrato, '[S]' é a concentração de substrato inicial, 'Ki' é a constante de dissociação evidente e '[I]' é a concentração de inibidor.

Em situações onde a constante de dissociação evidente (Kapp) aproximou-se das concentrações de enzima, os valores de Kapp foram calcu- lados empregando-se uma solução quadrática na forma descrita pela Equa- ção 3 (Morrison, J.F. Trends Biochem. Sci., 7, 102-105, 1982; Morrison, J.F. Biochim. Biophys. Acta, 185, 269-286, 1969; Stone, S.R. e Hofsteenge, J. Biochemistry, 25, 4622-4628, 1986). ι

ν _ FiEn-I0- Kr + J (E0 -I0- ΚΓ)2 + 4.Kr -E0} 3)

2

Kr =KiHHS0]/κ Μαρρ) (4)

Na Equação 3 'ν,' é a atividade residual observada, 1F' é a dife- rença entre a atividade máxima (isto é na ausência de inibidor) e a atividade de enzima mínima, 'E0' é a concentração de enzima total, 'Kiapp' é a constan- te de dissociação evidente e 'I0' é a concentração de inibidor. As curvas fo- ram ajustadas por análise de regressão não linear (Prisma) empregando-se um valor fixo para concentração de enzima. A Equação 4 foi empregada pa- ra explicar a cinética do substrato onde 'Ki' é a constante de inibição, '[S0]' é a concentração de substrato inicial e 'Km3pp' é a constante de ligação ma- croscópica evidente (MichaeIis) para o substrato (Morrison, 1982). A taxa de segunda ordem de reação de inibidor com enzima

Onde aplicável, a dependência de concentração da taxa de rea- ção observada (kobs) de cada composto com enzima foi analisada determi- nando-se a taxa de inativação de enzima sob condições de pseudo primeira ordem na presença de substrato (Morrison, J.F., TIBS1 102-105, 1982; Tian, W.X. e Tsou, C.L., Biochemistry, 21, 1028-1032, 1982; Morrison, J.F. e Wal- sh, C.T., de Meister (Ed.), Advances in Enzymol., 61^ 201-301, 1988; Tsou, C.L., de Meister (Ed.), Avances in Enzymol., 61, 381-436, 1988). Os ensaios foram executados por adição de várias concentrações de inibidor ao tampão de ensaio contendo substrato. Os ensaios foram iniciados pela adição de enzima à mistura reacional e a mudança em fluorescência foi monitorada com o passar do tempo. Durante o curso do ensaio menos de 10% do subs- trato foi consumido.

F = v t+K " sΛ -] + D (5)

k

obs

As curvas de progresso de fluorescência em atividade foram ajustadas por análise de regressão não linear (Prisma) empregando-se a Eq. (Morrison, 1969; Morrison, 1982); onde 'F1 é a resposta de fluorescência, 't* é o tempo, 1V0' é a velocidade inicial, Vs' é a velocidade de estado estável de equilíbrio, 'kobs' é a constante da taxa de pseudo primeira ordem observada e 'D' é a interceptação no tempo zero (isto é o deslocamento de ordenada da 4

curva). A constante de taxa de segunda ordem foi obtida da declividade da linha de uma plotagem de kobs versus a concentração de inibidor (isto é kobs/[l])· Para corrigir quanto à cinética de substrato, a Eq. 6 foi empregada, onde '[S0]' é a concentração de substrato de inicial e 'KMapp' é a constante de ligação macroscópica evidente (MichaeIis) para o substrato.

. _ Κά + [S0VKm"'")

inact--~ \°)

Os compostos da invenção foram testados pelos ensaios descri- tos acima e observou-se que exibem atividade inibidora de catepsina K com uma constante inibidora Ki in vitro de menos de ou igual a 100 nM. Incubações Microssômicas de Fígado:

Microssomas de fígado humano e de rato foram adquiridos de BD Gentest (Woburn, MA, E.U.A.) e sal de tetrassódio reduzido de 2'-fosfato de dinucleotídeo de adenina de β-nicotinamida (NADPH) foi adquirido de Sigma-Aldrich (Poole, Dorset, Reino Unido). Todas as incubações de mi- crossoma de fígado foram executadas em tampão de fosfato de potássio a 50 mM em pH 7,4, com uma concentração de proteína microssômica final de 0,5 mg / mL. Os compostos foram retirados de soluções de matéria prima de DMSO a 5 mM e diluídos em tampão de incubação para produzir uma con- centração final de 25 μΜ, com uma concentração de DMSO final de 0,5% v/v. Em resumo, os compostos foram adicionados ao tampão de incubação junto com os microssomas de fígado e incubaram a 37°C durante 10 minu- tos. A reação foi em seguida iniciada pela adição de NADPH, previamente dissolvida em tampão de incubação, para produzir uma concentração final de 1 mM e re-incubada a 37°C. Alíquotas foram removidas em 2 e 60 minu- tos e extinguidas com um volume igual de acetonitrila fria. Depois de mistu- rar vigorosamente o material de proteína precipitado foi removido através de filtragem (placas de filtragem Multiscreen Solvinert, Millipore, Bedford, MA, U.S.A.) e o filtrado analisado através de HPLC de fase reversa com detec- ção espectrométrica de massa, empregando monitoramento de íon único da espécie de M+H]+. A regeneração metabólica foi determinada por compara- ção de áreas de pico dos cromatogramas de íon do composto origem em 2 e 60 minutos e expressa como a porcentagem restante em 1 hora. Incubacões de Plasma:

Plasma humano e de rato foram adquiridos de Innovative Rese- arch Inc. (Southfield, Ml, E.U.A.). Os compostos foram retirados de soluções de matéria-prima de DMSO a 5 mM e adicionados ao plasma que previa- mente tinha sido incubado a 37°C para produzir uma concentração final de μΜ e re-incubados. Alíquotas foram removidas em 2 e 60 minutos e ex- tinguidas com um volume igual de acetonitrila fria. Depois de misturar vigo- rosamente, o material de proteína precipitado foi removido através de filtra- gem (placas de filtragem Multiscreen Solvinert, Millipore, Bedford, MA, E.U.A.) e o filtrado analisado através de HPLC de fase reversa com detec- ção espectrométrica de massa, empregando-se monitoramento de íon único da espécie de M+H]+. A regeneração metabólica foi determinada por compa- ração de áreas de pico dos cromatogramas de íon do composto origem em 2 e 60 minutos e expressa como a porcentagem restante em 1 hora. Determinações de LoaD:

Determinações de LogD(PBs) foram executadas em placas de microtítulo de 96 cavidades empregando-se um método de "frasco agitado" miniaturizado. Em resumo, os compostos foram retirados de soluções de matéria prima de DMSO a 10 mM e adicionados a cavidades contendo vo- lumes iguais de solução salina tamponada por fosfato (10 mM; pH 7,4) (PBS) e 1-octanol (Sigma-AIdrich, Poole, Dorset, Reino Unido) para produzir uma concentração final de 50 μΜ. As placas foram e em seguida tampadas e misturadas vigorosamente durante 1 hora em um agitador de placa de mi- crotítulo, após o que elas foram deixadas descansar, permitindo as fases de PBS e octanol separarem-se. A camada de PBS foi analisada através de HPLC de fase reversa com detecção espectrométrica de massa, empregan- do-se monitoramento de íon único da espécie de M+H]+. LogD(PBs) foi deter- minado por comparação da área de pico do cromatograma de íon do com- posto na fase de PBS com a de um padrão de 50 μΜ da mesmo composto dissolvido em acetonitrila/água (50:50) e calculado empregando-se a fórmula seguinte: LogD - Log

AUCstd - AUCpbs

AUCpbs

Onde AUCstd e AUCpbs são as áreas de pico dos cromatogra- mas de íon do padrão e teste respectivamente. Determinações de LogD(PBS) foram feitas também empregando-se PBS em pH6,9 e 5,5 ajustando-se ao pH do tampão antes do começo do ensaio, com HCL a 0,1 M. Ensaio de Reabsorcão de Osteoclasto Humano

A reabsorção óssea foi estudada empregando-se um modelo onde células precursoras de osteoclasto humano foram cultivadas em por- ções de osso bovino durante 9 dias e deixadas diferenciarem-se em osteo- clastos de reabsorção óssea. Os osteoclastos maduros formados foram em seguida deixados reabsorver osso. O ensaio foi executado por Pharmatest Services Ltd, Itáinen Pitkakatu 4C, Turku, Finlândia. Depois do período de cultura, produtos de degradação de colágeno de osso foram quantificados a partir do meio de cultura como um índice de reabsorção de osso. Compostos de inibidor foram adicionados nas culturas de célula depois do período de diferenciação seus efeitos sobre a atividade de reabsorção de osteoclastos maduros foram determinados. Os estudos incluíram um grupo de linha base sem compostos adicionados e um grupo de controle positivo onde um poten- te inibidor de catepsina K E-64 foi adicionado. Monócitos de sangue periférico humano foram suspensos em

meio de cultura e deixados ligarem-se a porções de osso bovino. As porções de osso foram transferidas para placas de cultura de tecido de 96 cavidades contendo meio de cultura com quantidades adequadas de fatores de cresci- mento importantes favorecendo a diferenciação de osteoclastos, incluindo M-CSF, Iigante de RANK e TGF-β. As células foram incubadas em uma in- cubadora de CO2 em atmosfera umedecida de 95% de ar e 5% de dióxido de carbono a 37QC. No dia 7 quando a diferenciação de osteoclastos ficou completa, o meio de cultura foi substituído com condições contendo meio de cultura favorecendo a atividade de osteoclastos. A cultura de células foi con- tinuada durante uns 2 dias adicionais, durante os quais os osteoclastos ma- duros formados foram deixados reabsorver osso na presença de veículo, inibidor de controle (E64) ou compostos de teste. Ao término da cultura, os produtos de degradação de colágeno de osso liberados no meio de cultura foram determinados empregando-se um método de ELISA comercialmente disponível (CrossLaps® para cultura, Nordic Bioscience, Herlev, Dinamarca) como um índice de reabsorção de osso (vide Bagger, Υ. Z. e outros, J. Bone. Miner. Res. 14 (supl. 1), S370).

Neste ensaio, EXEMPLOS selecionados da invenção apresenta- ram mais de 75% de inibição de reabsorção de osso a uma concentração de 1000 nM.

Ensaio de Reabsorção de Osteoclasto de Rato

A reabsorção de osso foi estudada empregando-se um modelo onde osteoclastos maduros derivados de osso de rato foram cultivados em porções de osso bovino durante 3 dias e deixados reabsorver osso na pre- sença de inibidor, controle positivo (E-64) ou veículo. Mais especificamente, tíbias, fêmures e úmeros foram removidos de filhotes de rato de 1 dia de i- dade. As superfícies endosteais dos ossos foram raspadas com um escalpe- lo para liberar osteoplastos no meio de cultura e os osteoclastos foram dei- xados ligarem-se às porções de osso bovino. Depois do período de cultura, produtos de degradação de colágeno de osso foram quantificados a partir meio de cultura como um índice de reabsorção de osso. O ensaio foi execu- tado por Pharmatest Services Ltd, Itáinen Pitkakatu 4C, Turku, Finlândia.

Neste ensaio, EXEMPLOS selecionados da invenção apresenta- ram mais de 75% de inibição de reabsorção de osso a uma concentração de 1000 nM. ω —·

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LogD pH 7,4 1,05 1,46 0,89 1,09 % de Estabilidade de Plasma Humano CO cr> o o CO σ> CM O) % de Inibição com base em células @ 1 uM Humano σ> K OO CO CO £ Ki in vitro (nM) vs Catepsina K OO Ln in O) σΓ CVJ cn EXEMPLO '-2 V=o S -QJ o ) ^N^J (EXEMPLO 6) P— \-2 V=O P __fe O —( 2 \__/ UJ O=K χ \ ω O "o > PlW^ ^.N-^J (EXEMPLO 8) ο

ICO O CO

_c

V-' C O O

ca ω

CO

LogD PH 7,4 s τ— 3 τ— σ> CD % de Estabilidade de Plasma Humano CO Oi 00 01 CNI CD Is- σ> % de Inibição com base em células @ 1 uM Humano OO OO CO CD r-- CVl OO Ki in vitro (nM) vs Catepsina K O) CO CO oo~ CO CD T— r^ CO EXEMPLO V=O « -o i O=/ LU O \ Γι V? I^J (EXEMPLO 14) IkJ (EXEMPLO 15) (VvVv I1^J (EXEMPLO 16) ι

ο

!CO O CO

_C

C O

0

1

J5 ω

JQ CO

I-

LogD pH 7,4 CM 0,55 0,01 0,56 % de Estabilidade de Plasma Humano σ> OO OO CO CD CVJ CJ) % de Inibição com base em células @ 1 uM Humano OO N- IO (Μ σ> IO Tt- Ki in vitro (nM) vs Catepsina K σο" CM IO OO O) co" EXEMPLO V=O & -Q I ν O >- .L NHJ (^J (EXEMPLO 23) oXa --( \x O- Q6 O -ch o / ο

ICO O CO 13 C

C O O

_C0

CD -Ω CO

LogD PH 7,4 0,23 1,23 0,76 cg % de Estabilidade de Plasma Humano IO O) CT) σ> CO CO σ> σ> % de Inibição com base em células @ 1 uM Humano cg CM CO o Ki in vitro (nM) vs Catepsina K 00 CO CO* 14,4 CM co" EXEMPLO V==O " r-i 2 "O Í Qs o l / -O S N LLI \ x O" "o l / ^χΑτφ í J (EXEMPLO 28) -o" f \ UJ \—. X ~ \-z ο

ICO O CO

C

"■4—»

C O α

03 CD -Ω CO

LogD pH 7,4 1,36 1,59 0,75 0,95 % de Estabilidade de Plasma Humano 93,6 90,9 I 91,8 90,7 % de Inibição com base em células @ 1 uM Humano Έ C CM LD Il o IO O I Ξ C CO CD Il o IO g Έ C ι— co CM Il o IO O Ki in vitro (nM) vs Catepsina K OO CO CO O) co" EXEMPLO o-ÍTI Q \ rJZW^ I T (EXEMPLO 61) ° ^ys1 ° / I I (EXEMPLO 77) (EXEMPLO 75) Tabela 2: Ki in vitro de WO-A-02057270 da técnica anterior contra catepsina K humana recombinante. Compostos selecionados da presente invenção são significantemente mais potentes do que aqueles especificamente deta- lhados em WO-A-02057270 da técnica anterior quando analisados in vitro contra catepsina K humana recombinante (compare as tabelas 1 e 2).

Exemplo N0 (WO-A-02057270) Ki (nM) vs Catepsina K Humana 1 >20000 2 >50000 3 >4000 4 >100000 >100000 6 >20000 7 >15000 8 390 9 90 87 11 1300 12 170 13 560 14 300 60 16 110 17 235 18 130 19 530 390 21 210 22 450 23 >3000 24 >2000 620 Exemplo N0 (WO-A-02057270) Ki (nM) vs Catepsina K Humana 26 >8000 27 >20000 28 >2500 29 >17000 >100000 31 >1500 32 >16000 33 >36000 34 >67000 >32000 36 570 37 >3500 38 >4000 39 >7500 40 >3500 41 >45000 42 >1500 43 >25000 44 >40000 45 >8500 46 >20000 47 830 48 >6500 49 >6000 50 >10000 51 >1500 52 >25000 53 200 54 >2000 55 >2000 Exemplo N0 (WO-A-02057270) Ki (nM) vs Catepsina K Humana 56 >4000 57 390 58 >23000 59 >2000 60 >20000 61 >16000 62 >10000 63 >250 64 >8000 65 100 66 >2500 67 >2000 68 >2500 69 >15000 70 >2500 71 >20000 72 >20000 73 >35000 74 >40000 75 >50000 76 >10000 77 >100000 78 >2000 79 >200 80 >150 81 >50000 82 >50000

Várias modificações e variações dos aspectos descritos da in- venção ficarão evidentes para aqueles versados na técnica sem afastar-se do escopo e espírito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita com relação às modalidades preferidas específicas, deve ser entendido que a invenção como reivindicada não deve ficar indevidamente limitada à tais modalidades específicas. De fato, pretende-se que várias modificações dos modos descritos de execução da invenção que são óbvias para aqueles ver- sados nos campos pertinentes fiquem dentro do escopo das reivindicações seguintes.

Claims (58)

1. Composto de fórmula (I), ou um sal, hidrato, complexo ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável deste, <formula>formula see original document page 204</formula> em que: X é CH ou N; um dentre R1 e R2 é H, e o outro é selecionado de OR6, SR61 NR6R7, Me, N3, Et, CF3, SOR8 e SO2R8; R3 é selecionado de terc-butilmetila, sec-butila, terc-butila, ciclo- pentila e ciclo-hexila; R4 é Ci-8 alquila opcionalmente substituída ou C3.8 cicloalquila opcionalmente substituída; R6 e R7 são cada qual independentemente selecionados de C-i-e- alquila e C3.8-cicloalquila, ou R6 e R7 são ligados para formar um grupo cícli- co juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados; e R8 é Ci-8-alquila ou C3-8-cicloalquila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é de fórmula Ia <formula>formula see original document page 204</formula> em que X, R11 R2, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -2, em que X é CH.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -2, em que X é N.

5. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente em que R4 é um grupo C3-6 cicloalquila não-substituído.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R4 é um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-6 alcóxi.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R4 é selecionado de metila, etila, n-propila, /so-propila, ciclopro- pila, n-butila, sec-butila, /so-butila, terc-butila, ciclobutila e 2-metóxietila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R4 é sele- cionado de metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila e 2-me- tóxietila.

9. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente em que R3 é ciclopentila ou ciclo-hexila.

10. Composto de acordo com qualquer reivindicação preceden- te, em que R6 e R7 são cada qual independentemente Ci-4-alquila ou C3-6- cicloalquila.

11. Composto de acordo com qualquer reivindicação preceden- te, em que Re e R' são cada qual independentemente selecionados de meti- la, etila, /so-propila, n-propila, /so-butila, sec-butila, terc-butila, ciclopropila e ciclobutila. em que ρ é 1, 2, 3 ou 4.

12. Composto de acordo com qualquer reivindicação preceden- te, em que um dentre R1 e R2 é H, e o outro é selecionado de Me, Et, CF3,

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R6 e R7 são ligados para formar um grupo alquileno, <formula>formula see original document page 205</formula> OMe, OEt1 OnPr1 OiPr1 0-ciclopropila, 0-ciclobutila, SMe1 SEt, SnPr, SiPr1 S- ciclopropila, S-ciclobutila, NMe2, N3, SOMe1 SOEt1 SOnPr1 SOiPr1 SO- ciclopropila, SO-ciclobutila, SO2Me, SO2Et, SO2nPr, SO2iPr, S02-ciclopropila, S02-ciclobutila e

14. Composto de acordo com qualquer reivindicação preceden- te, em que um dentre R1 e R2 é H, e o outro é selecionado de OMe1 OEt, OnPr, OiPr, O-ciclopropila, O-ciclobutila, SMe, SEt, SnPr1 SiPr1 S-ciclopropila, S-ciclobutila, NMe2, N3, SOMe, SOEt1 SOnPr1 SOiPr1 SO-ciclopropila, SO- ciclobutila, SO2Me1 SO2Et, SO2nPr, SO2iPr1 S02-ciclopropila, S02-ciclobutila e

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que um dentre R1 e R2 é H1 e o outro é selecionado de OMe1 OEt1 OnPr1 OiPr1 O- ciclopropila, O-ciclobutila, SMe, SEt, SnPr, SlPr, S-ciclopropila, S-ciclobutila, NMe2 e N3.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que: R1 é OMe1 OEt1 SMe1 NMe2 ou N3 e R2 é H; ou R2 é OMe, OEt, SMe, NMe2 ou N3 e R1 é H.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16 em que: R1 é OMe, OEt, SMe ou N3, e R2 é H; ou R2 é OMe ou N3, e R1 é H.

18. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente que é selecionado dos seguintes: /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-4l4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida -4-(4-etilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida - 4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-/b]pirro!-4(5H,6H,6a^-iO-4.4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-£>]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida -4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H!6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ô]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida -4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- - 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -(2-metóxietil)piperidin-4- il)benzamida -4-(1-ciclopropilpíperidin-4-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-/b]pirrol-4(5H,6H,6a/^)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3)2-fc>]pirrol-4(5H6H,6aH)-il)-4,4-dimetil·1-oxopΘntan-2-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-fc>]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida - A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 -il) benzami- da -4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-d]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il) benza- mida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-/b]pirrol- -4(5H,6HJ6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -(2-metóxietil)piperazin-4-il) benzamida -4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida - 4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-/V-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-£>]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-fc>]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida - 4-(1-etilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-i!)benzamida -4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- -hidro-2H-furo[3,2-t)]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamid Ci A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ô]pirrol- -(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin^ il)benzamida - 4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- - il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6SJ6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol- -4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida -4-(4-etilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida -4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(4-(2-metóxíetil)piperazin-1 - il)benzamida -4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutari-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida -4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- - 2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpipericiin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-^]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida - A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ^]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida ^((SJ-l-ciclopentil^-ííSaS.eS.eaSJ-e-metóxi-S-oxodi-hidro^H-furop^- fe]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpíperazin-1-il)-A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3- -oxodi-hidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida -4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- -t>]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1 -il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida -/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6/-/,6a/Yj-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 - il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- /?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida - 4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- -ò]pirrol-4(5H,6H,6a/V)-il)-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- £»]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida /V-ííSJ-l-ciclo-exil^-ÍÍSaS^S.eaSJ-e-metóxi-S-oxodi-hidro^H-furofS^- ^]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoeti!)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzamida - A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- d]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-£>]pirrol-4(5H>6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S>6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t)]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 - il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1- il)benzamida -A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dímetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3>2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- -il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxocii-hidro-2H-furo[3,2-it?]pirrol- -(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida -4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro- - 2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS>6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-iO-4.4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ô]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4>4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-isopropilpiperidin-4- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ô]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidi il)benzamida -4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro- -2H4uro[3,2-fo]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- - 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol- -4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-£>]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 - il)benzamicla -4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida - 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-í)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ô]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-isopropilpiperidin-4- il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-b]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4- il)benzamida -4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5/-/>6/-/,6aH)-Íl)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-/b]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-1uro[3,2-/b]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 - il)benzamida -4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-£>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6a/-0-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida -4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3I3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a^H'l)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-0-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentíl-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ô]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-ÍI)benzamida N-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 - il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3a5,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxocli-hiclro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a^0-i0-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzami^ /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ô]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-fc>]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-A/-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3- oxodi-hidro-2H-füro[3,2-í7]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-i>]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1 -etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-1uro[3,2-/:]pirrol- -4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-etóxi-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida -4-(4-metilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(4-etilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ô]pirrol- -4(5/-/,6/-/,6a/-0-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida -4-(4-isopropilpiperazin-1-íl)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il) benzamida -4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-Í7]pirrol-4(5H,6H,6a^/)-il)-4,4-dimetÍl-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)benzamida -4-(1-etilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-ó]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aAy)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida -4-(1-is0pr0pilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(meíiltÍ0)-3-0X0di-hidr0' -2H-íuro[3,2-ò]pirro!-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxo hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-4,4-dimetii-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(1-ciclobutílpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hid -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4>4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(4-metilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(4-etilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í»]pirrol· -4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida -4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 -il)-/V-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(1-metilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hid -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(1 -etilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidrc- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida - 4-(1 -isopropilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-fo]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il) benzamida -4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-£)]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ô]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2- il)benzamida -4-(4-metilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida -4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-fc]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol- -4(5H,6H,6atf)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida -4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ô]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida -4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2- il)benzamida -4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida - 4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-/?]pirrol-4(5/-/,6/-/,6aHj-il)-3>3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida -4-(1-etilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3)3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í7]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(1 -propilpiperidin-4- il)benzamida -4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida -4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-fo]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-ciimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- í)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida N-{(S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- t>]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- t»]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoeti!)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)- -3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- d]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirro!-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metilíio)-5-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- /b]pirrol-4(5H,6H,6a/V)-il)-2-oxoetil)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ô]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzamid^ A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- fe]pirrol-4(5H,6H,6a/^-i!)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- fc>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- /b]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida /V-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-jb]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-meti!piperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- í?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-cic!o-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- b]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-(metiltb^ oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-/b]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í)]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6/-/,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-£>]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida /V-ÍÍSJ-l-ÍÍSaS.eS.eaSJ-e-azido-S-oxodi-hidro^H-furotS^-íJlpirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í>]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1 - il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida /V-((S)-1 -((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H.6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -isopropilpiperidin-4- il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6a/^H'l)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4- il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6fí,6af?)-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1 - il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6/:?,6a/:?)-6-azido-3-oxodiidro-2/-/-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 - il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6/?,6afO-6-azido-3-oxodiidro-2/-/-furo[3,2-£>]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6fí,6af?)-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-Í7]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6fí,6afí)-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-fe]pirrol- -4(5H,6/-/,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1 - il)benzamida /\/-((S)-1-((3aS,6/:?,6a/:?)-6-azido-3-oxodiidro-2/-/-furo[3,2-t»]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6f?,6a/?)-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-/?]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -propilpiperazin-1 - il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6H,6afí)-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -isopropilpiperazin-1 - il)benzamida Λ/-(( S)-1 - ((3a S,6fí,6a/:?;-6-azido-3-oxodiidro-2/-/-füro[3,2-Jbjpirrol- -4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1 -(2-metoxietil)piperazin-1 - il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6/?,6a/?)-6-azido-3-oxodiidro-2/-/-furo[3,2-jb]pirrol- -4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -ciclopropilpiperazin-1 - il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-jb]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclobutilpiperidin-4- il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-jt)]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-jt>]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-£)]pirrol· -4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t)]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1 - il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzami^ A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- - 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -etilpiperidin-4-il)benzamida /V-((2S)3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-£)]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t)]pirrol- -4(5H,6H,6a/-0-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-isopropilpiperidin-4- il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6r/,6aH)-ii)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -(2-metóxietil)piperidin-4- il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5/-/,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -ciclopropilpiperidin-4- il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -ciclobutilpiperidin-4- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-/?]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1- il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- - 4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 - il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-i!)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5/-/,6/-/,6aHj-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclobütilpiperazin-1- il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3)3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4- il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t)]pirrol- -4(5n,6n,6ah)-ii)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-ciclopropilpi^ il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t)]pirrol- -4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(1 -ciclobutilpiperidin-4- il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- í?]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pírrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il) benzami- da A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- d]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò] pir- rol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>] pir- rol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida ^-((Sj-l-ciclo-exil^-ÍÍSaS.eS.ea^-e-aziòo-S-oxodi-hiclro^H-iuroIS^-blpirrol· -4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida ^-((SJ-l-ciclo-exil^-ÍÍSaS.eS.eaSJ-e-azido-S-oxodi-hidro^H-furotS^-^pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-b]pirrol- -4(5H,6H,6aA7)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol- -4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- -4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1 -isopropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxietil)piperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol- --4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida -4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6S,6aS)-6-azido-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H, -6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4-etilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((S)-1-((3aSl6H>6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-d]pirrol-4(5H, -6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4^ropilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4H'sopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-0-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 -il)-A/-((S)-1 -((3aS,6R,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4)4-dimetil·1-oxopentan-2-il) ben- zamida -4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H4üro[3,2-fe]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H4uro[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-((3aS -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-£>]pirrol- -4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida -4-(4-etilpiperazin-1-il)-/\/-((2S,3S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol- -4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 -il) benzami- da -4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il) benza- mida -4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í}]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il) benzamida -4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il) benza- mida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-A/-((2S,3S)-1 -((3aS,6/=?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il) benza- mida -4-(1-etilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6H,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida -4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il) benza- mida -4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-A/-((2S,3S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-fc]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il) benza- mida -4-(1-ciclobütilpíperidin-4-il)-/V-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi- hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il) benza mida A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ó]pirrol- -4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il) benza mida -4-(4-etilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6f?)6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H, - 6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 -il)benzamida -4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H)6H,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5H,6H,6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)benzamida -4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3)3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida -4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1 -((SaS.efí.eaSJ-e-metóxi-S-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- -2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-3)3-dimetil-1-oxobutan-2-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetÍI)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò] pirrol-4(5H,6H,6a/-0-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò] pirrol-4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6/:?,6aS)-6-metóxi-3-oxodÍ-hidro-2H-furo[3,2-ò] pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il) benzami- da A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- fe]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-fc>]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>] pirrol-4(5H,6H,6a/^H'l)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-/?]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6H6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò] pir- rol-4(5/-/,6/-/,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6/:?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>] pir- rol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>] pir- rol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò] pir- rol-4(5H,6H,6a/-0-il)-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6/?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»] pir- rol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6R6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-íuro[3,2- ^]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida -4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-/V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1 -ciclo-exil-2-((3aS,6H,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò] pir- rol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò] pir- rol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida -4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-/\/-((S)-1-ciclo-exil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3- oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- -4(5/-/,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il) ben zamida A/-((S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6/-/> -6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6/:f,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol-4(5Hl6/-/l -6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-d]pirrol-4(5/-/, -6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1 -il) benza mida A/-((S)-1-((3aS,6H,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ô]pirrol-4(5/-/,6/-/, -6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 -il) benza mida A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-d]pirrol-4(5H,6H, -6a/-0-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida A^((S)-1-((3aS,6/?l6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6/-/I -6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-fc>]pirrol-4(5H,6H, 6aH)-il)-4,4-climetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H, -6/-/,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -isopropilpiperidin-4-il) benzami da /\/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í7]pirrol-4(5H, -6/-/,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -(2-metóxietil)piperidin-4-il) ben zamida /V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H, -6a/-0-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6fí,6afí)-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-d]pirrol-4(5H, -6/-/,6a/-0-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6fí,6afí)-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-í3]pirrol-4(5H, 6/-/,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 -if)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6/=?,6aH)-6-azido-3-oxocliiclro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1- il)benzamida /\/-((S)-1-((3aS,6/:?,6a/:?)-6-azido-3-oxodiidro-2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6/-/, 6aH)-il)-4,4-dímetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il) benza- mida A/-((S)-1-((3aS>6fí,6afl)-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5HI6Hl 6a/^-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2H'l)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1 -((3aS,6fí,6afí)-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H, 6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6/?,6a/:?)-6-azido-3-oxodiidro-2/-/-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6/-/, 6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -propilpiperazin-1 -il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6fí,6afí)-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-í}]pirrol- 4(5H,6/-/,6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -isopropilpiperazin-1 -il) benzamida /V-((S)-1-((3aS,6/:?,6a/:^-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-£)]pirrol-4(5/-/,6H, 6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -(2-metoxietil)piperazin-1 -il) benza- mida A/-((S)-1-((3aS,6fí(6afl)-6-azido-3-oxodiidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5HI6H> 6a/-/j-il)-4,4-dimeti!-l -oxopentan-2-il)-4-(l -ciclopropilpiperazin-1 -il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H, 6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-íl)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t)]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 -il) benzami- da /V-((2S,3S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1 -il) ben- zamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6ff,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3)2-/?]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-i benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6H6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-/3]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il) ben- zamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6H6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il) ben- zamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í)]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3I2-í?]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5H,6H,6a/-/)-il)-3-metil·1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -isopropilpiperidin-4-il) ben- zamida A/-((2S,3S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6H,6a/-/j-il)-3-metil-1-oxopentan-2-i!)-4-(1 -(2-metóxietil)piperidin-4-il) benzamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il) ben- zamida /V-((2S,3S)-1-((3aS,6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t)]pirrol-4(5/-/, 6/-/,6a/-/)-il)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)benzamida ^-((SJ-l-ÍÍSaS.e^eaSJ-e-azido-S-oxodi-hidro^H-furoIS^-^pirrol^íSH, 6/-/,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H, 6H,6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-propilpíperazin-1 -il) ben- zamida /V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-4(5H,6H, 6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H, 6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)benza- mida /V-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6/-/, 6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida N-((S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-fo]pirrol-4(5H,6H) 6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)benzamida ^-((SJ-l-ÍÍSaS.eaeaSJ-e-azido-S-oxodi-hidro^H-fürotS^-^pirrol^õHeH, 6a/^-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1^ropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol-4(5H,6/-/, 6aH)-il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-4-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H, 6aH)-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)benzamid^ ^-((SJ^-ÍÍSaS^fí.eaSJ-e-azido-S-oxodi-hidro^H-furoIS^-^pirrol^íSH, 6H,6a/^-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6H,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H, 6a/-/j-i!)-1 -ciclopentii-2-cxoetil)-4-(4-etilpiperazir,-1 - il)benzamid& A/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-füro[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H, 6a/-0-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H, 6a/-/)-il)-1 -ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-d]pirrol-4(5/-/,6/-/, 6a/^-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í}]pirrol-4(5H,6H, 6a/^-il)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í7]pirrol-4(5H,6H, 6a/^Hl)-1-ciclopentil-2-oxoetil)-4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6/:?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol-4(5/-/, 6/-/,6aH)-il)-1 -ciclopentil-2-oxoetil)-4-(1 -propilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í)]pirrol-4(5H, 6H,6a/^H'l)-1-cíclopentil-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-£>]pirrol-4(5H, 6H,6a/-/)-il)-1 -ciclopentil-2-oxoetil)-4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)benzamida ^((^^-((aaS.efí.eaSJ-e-azido-S-oxodi-hidro^H-furoia^-toJpirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6aH)-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil·2-oxoetil)-4-(4φropilpiperazin-1-il)benzamida /S/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol- 4(5H,6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6/:?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H, 6aH)-il)-1 -ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-(2-metóxietil)piperazin-1 -il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5H,6/-/, 6aH)-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6fí,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3I2-í>]pirrol-4(5Hl 6H,6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(4-ciclobutilpiperazin-lH'l)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-Í3]pirrol-4(5H,6H, 6aHj-il)-1 -ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1 -metilpiperidin-4-il)benzamid& /\/-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t)]pirrol-4(5/-/,6/-/, 6aH)-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1-etilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t»]pirrol-4(5/-/,6/-/, 6aH)-il)-1 -ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1 -propilpiperidin-4-il)benzamida /V-ííSJ^-ÍÍSaS.eff.eaSJ-e-azido-a-oxodi-hidro^H-fuiOia^-òJpirrol^íSH.eH, 6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6f?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í3]pirrol-4(5H,6H) 6a/^H'l)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1-(2-metóxíetil)piperidin-4-il)benzamida A/-((S)-2-((3aS,6/?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H, 6a/^-il)-1-ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)benzamida /V-((S)-2-((3aS,6/:?,6aS)-6-azido-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í)]pirrol-4(5/-/,6/-/, -6a/-/)-il)-1 -ciclo-exil-2-oxoetil)-4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)benzamida.

19. Composição farmacêutica ou veterinária compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e um diluente, excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável ou veterinari- amente aceitável.

20. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária de acordo com a reivindicação 19, o referido processo compre- endendo misturar um composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 18 com um diluente, excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável ou veterinariamente aceitável.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 para emprego em medicina.

22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de osteoporose, doença de Paget, doença de Chagas, malária, doenças gengivais, hipercalcemia, doença óssea metabóli- ca, doenças que envolvem degradação de matriz ou de cartilagem, e distúr- bios de câncer ósseo tais como metástases ósseas e dor associada.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que a doença gengival é gengivite ou periodontíte.

24. Uso cie acordo com a reivindicação 22, em que a doença que envolve degradação de matriz ou de cartilagem é selecionada de osteoartri- te, artrite reumatóide e doenças neoplásicas.

25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 para a inibição de uma cisteína proteinase.

26. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que a cisteína proteinase é uma CAC1 cisteína proteinase.

27. Uso de acordo com a reivindicação 26, em que a CAC1 cis- teína proteinase é catepsina K.

28. Método de inibição de uma cisteína proteinase em uma célu- la, o referido método compreendendo contactar a referida célula com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

29. Método de inibição de uma cisteína proteinase em um paci- ente, o referido método compreendendo administrar ao paciente uma quan- tidade farmacologicamente eficaz de um composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 18.

30. Método de tratamento de uma doença selecionada de osteo- porose, doença de Paget, doença de Chagas, malária, doenças gengivais, hipercalcemia, doença óssea metabólica, doenças que envolvem degrada- ção de matriz ou de cartilagem, e distúrbios de câncer ósseo tais como me- tástases ósseas e dor associada, em um paciente, o referido método com- preendendo administrar ao paciente uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

31. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 em um ensaio para identificação de outros compostos candidatos capazes de inibir uma ou mais cisteína proteinases.

32. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o referido ensaio é um ensaio de ligação competitivo.

33. Uso de acordo com a reivindicação 32, em que o referido ensaio de ligação competitivo compreende contactar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, com uma cisteína pro- teinase e detectar qualquet mudança na interação entre o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e a cisteína proteinase.

34. Método de validação de uma cisteína proteinase conhecida ou putativa como um alvo terapêutico, o método compreendendo: a) avaliar a ligação in vitro de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 a uma cisteína proteinase putativa isolada ou conhecida, fornecendo uma medida de potência; e opcionalmen- te, uma ou mais dentre as etapas de: b) avaliar a ligação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 a proteinases homólogas intimamente rela- cionadas dentre as proteinases de manutenção alvo e gerais (por exemplo tripsina) para fornecer uma medida de seletividade; c) monitorar um marcador funcional com base em células de uma atividade de cisteína proteinase particular na presença de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18; e d) monitorar um marcador funcional com base em modelo animal de uma atividade de cisteína proteinase particular na presença de um com- posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

35. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 na validação de uma cisteína proteinase conhecida ou putativa como um alvo terapêutico.

36. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) tal como definido na reivindicação 1, o referido processo compreendendo con- versão de um composto de fórmula (II), onde R5 é um grupo de proteção, em um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 237</formula>

37. Processo de acordo com a reivindicação 36 que compreende a etapa de conversão de um composto de fórmula (III) em um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 237</formula>

38. Processo de acordo com a reivindicação 36 ou reivindicação 37 que compreende a etapa de conversão de um composto de fórmula (IV) em um composto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 238</formula>

39. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 38 que compreende a etapa de conversão de um composto de fórmula (V) em um composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 238</formula>

40. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 39 que compreende a etapa de conversão de um composto de fórmula (VI) em um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 238</formula>

41. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 40 que compreende a etapa de conversão de um composto de fórmula (VII) em um composto de fórmula (VI) <formula>formula see original document page 238</formula>

42. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 41 que compreende a etapa de conversão de um composto de fórmula (VIII) em um composto de fórmula (VII) <formula>formula see original document page 239</formula> onde W é halogênio ou tosila.

43. Processo de acordo com a reivindicação 42 que compreende as etapas de: (a) reação de um composto de fórmula (VIII), onde W é halogê- nio ou OTs1 com amônia aquosa e álcool; e (b) conversão do produto formado na etapa (a) para um compos- to de fórmula (VII).

44. Processo de acordo com a reivindicação 42 que compreende a etapa de preparação do referido composto de fórmula Vlll a partir de um composto de fórmula IX <formula>formula see original document page 239</formula>

45. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 42 em que R5 é benzilóxicarbonila, terc-butóxicarbonila (Boc) ou fluo- ren-9-ilmetoxicarbonila (Fmoc).

46. Processo de acordo com a reivindicação 38, que compreen- de a etapa de conversão de um composto de fórmula (IVa) em um composto de fórmula (IIIa) ou um composto de fórmula (IVb) em um composto de fór- mula (IIIb) <formula>formula see original document page 240</formula>

47. Processo de acordo com a reivindicação 46, onde R1 ou R2 é N3 e R5 é benzilóxicarbonila, o referido processo compreendendo reação de um composto de fórmula (IVa) ou (IVb) com azida de sódio.

48. Composto de acordo com a reivindicação 47, que também compreende conversão do grupo azida para um grupo amina.

49. Processo de acordo com a reivindicação 46, onde R1 ou R2 é SR6 e R5 é terc-butóxicarbonila, o referido processo compreendendo reação de um composto de fórmula (IVa) ou (IVb) com um composto de fórmula NaSR6

50. Processo de acordo com a reivindicação 49, que também compreende oxidação do grupo SR6 para um grupo alquilsulfona de fórmula SO2R8 ou um grupo alquilsulfóxido de fórmula SOR8.

51. Processo de acordo com a reivindicação 46, onde R1 ou R2 é NR6R7 e R5 é benzilóxicarbonila, o referido processo compreendendo reação de um composto de fórmula (IVa) ou (IVb) com uma alquilamina de fórmula NHR6R7 em etanol.

52. Processo de acordo com a reivindicação 46, onde R1 ou R2 é OR6, o referido processo compreendendo a etapa de reação de um compos- to de fórmula (VII) com R6I e Ag2O em acetonitrila. <formula>formula see original document page 241</formula>

53. Processo de acordo com a reivindicação 46, onde R1 ou R2 é OR6 e R5 é terc-butóxicarbonila, o referido processo compreendendo reação de um composto de fórmula (IVa) ou (IVb) com NaOR6 em etanol.

54. Processo de acordo com a reivindicação 46, onde R1 ou R2 é Me, o referido processo compreendendo reação de um composto de fórmula (IVa) ou (IVb) com metil lítio.

55. Processo de acordo com a reivindicação 46, onde R1 ou R2 é CF3, o referido processo compreendendo reação de um composto de fórmu- la (IVa) ou (IVb) com trimetilsilano de trifluorometila ou iodeto de magnésio de trifluorometila.

56. Composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, o qual é selecionado dos seguintes: /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-to]pirrol-4(5H,6H, 6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida; A/-((S)-1 -((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H, 6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida; 4-(4-etilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,GS,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida; 4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-((S)-1-((3aS,6/:?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H- furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida; /V-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H, 6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida; ^((^-!-((aaS.efl.ea^-e-metóxi-a-oxodi-hidro^H-furoP^-ôlpirrol-^SH.eH, 6a/-/)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1-il)benzamida; 4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-/V-((S)-1 -((3aS,6f?,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- 2H-furo[3,2-t>]pirrol-4(5H,6/-/,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida; A/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-í?]pirrol-4(5H,6H, 6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-4-(1-propilpiperidin-4-il)benzamida; /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/^-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida; A/-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida; e /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-t>] pirrol-4(5H,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida.

57. Composto de acordo com a reivindicação 56 o qual é seleci onado dos seguintes: A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-füro[3,2-ò]pirrol-4(5H,6H, 6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida; A/-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2-ò]pirrol-4(5/-/,6/-/, 6aH)-il)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il)-4-(4-propilpiperazin-1 -il)benzamida; e 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-/\/-((S)-1-((3aS,6fí,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro- 2H-furo[3,2-t)]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)benzamida.

58. Composto de acordo com a reivindicação 56, o qual é sele cionado dos seguintes: /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5/-/,6/-/,6a/-/)-il)-2-oxoetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida; /V-((S)-1-ciclopentil-2-((3aS,6S,6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hidro-2H-furo[3,2- ò]pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1 -il)benzamida; e /V-((S)-1 -ciclope ntil-2-((3a S,6/t·, 6aS)-6-metóxi-3-oxodi-hiciro-2 H-íuro[3,2-fc)] pirrol-4(5H,6H,6aH)-il)-2-oxoetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida.