JP2009525321A - 新規のベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規のベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学組成物に関する。
骨は、身体の物理的支持体であって、必要な骨量と構造を保存する役割を果たしている。また、骨は、カルシウム(Ca2+)などの保管庫であって、カルシウムなどの血中濃度の維持に重要な役割を果たしている。このような機能を行うために必要な対応として、骨は常に分解作用とリモデリングを調整して履行する。よって、骨は骨吸収と骨形成の両方ともが盛んに進んで、代謝的平衡へと至る動的な状態である。このような骨吸収と骨形成間の平衡関係が崩れると、骨吸収が骨形成を相対的に上回ることになり、骨密度または骨量の減少を引き起こして骨強度が維持されていない状態である骨粗しょう症が現れるおそれがある。この骨粗しょう症は中老年層の女性に特に多く見られる疾患である。
〔技術的課題〕
そこで、本発明者らは、骨粗しょう症に対する効果的な治療剤を開発するために鋭意研究したところ、新規のベンズアミジン誘導体を合成することになったが、これらの化合物が破骨細胞による骨吸収抑制効果に優れて骨粗しょう症の治療および予防に優れることを確認し、本発明を完成した。
本発明の目的は、新規のベンズアミジン誘導体を提供することにある。
一つの様態として、本発明は、下記化学式1で表される新規のベンズアミジン誘導体を提供する。
[化学式1]
R3およびR4はそれぞれ水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ハロゲンで置換された、あるいは非置換のC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキルアミノ;C1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルカノイルオキシ;C2〜C6アルケニルオキシ;フェニル−C1〜C6アルコキシ;フェノキシ;C2〜C6アルケノイルオキシまたはフェニル−C1〜C-6アルカノイルオキシ;またはカルボキシ、エステル化されたカルボキシおよびアミド化されたカルボキシの中から選ばれた一つの基で置換されたC3〜C6シクロアルキルオキシ;またはアミノオキシであり;
R5は水素またはヒドロキシ基であり;
R6およびR7はそれぞれ水素;ヒドロキシ、C1--〜C6アルコキシ、ピリジンおよび
R8およびR9はそれぞれ水素;ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、モルホリン、イミダゾールおよびNR-6R7の中から選ばれた一つの基で置換された、あるいは非置換のC1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;C3〜C6シクロアルキル;フェニル;ベンジル;ピリジニル;モルホリン;C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジンおよび
R10およびR11はそれぞれ水素、C1〜C2アルキル、C1〜C3アルコキシまたはハライドであり;
X1およびX3はそれぞれO;S;NH;またはN−C1〜C6アルキル、N−C3〜C6シクロアルキル、N−ベンジルまたはN−フェニルであり;
X2はC3〜C7アルキレン;C1〜C3アルキレン−C2〜C7アルケニレン−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−O−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−S−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−NH−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−フェニレン−C1−C3アルキレン;C1−C3アルキレン−ピリジレン−C1−C3アルキレンまたはC1−C3アルキレン−ナフチレン−C1〜C3アルキレン;C1〜C-3アルキルおよびヒドロキシルで置換されたC3〜C7アルキレン;C3〜C7アルキレンカルボニル;またはピペラジンによって中絶されたC3〜C7アルキレンであり;
YはO、S、NR6またはCH2であり;
QはCH2またはカルボニルであり;
nは0〜6の整数である。
R3およびR4はそれぞれ水素、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシであり;
R5は水素またはヒドロキシであり;
R6およびR7はそれぞれ水素、メチル、エチル、イソブチリル、メトキシエチル、2−モルホリノエチルまたはベンジルであり;
R8-およびR9はそれぞれ水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;イソブチル;t−ブチル;シクロプロピル;シクロヘキシル;ヒドロキシ、メトキシ、2−モルホリノおよびNR6R7-の中から選ばれた一つの基で置換されたエチル;3−イソプロポキシおよび3−イミダゾールの中から選ばれた一つの基で置換されたプロピル;3−ピリジニル、4−ピリジニルおよびイソプロピルの中から選ばれた一つの基で置換されたカルボニルであり;
R10およびR11はそれぞれ水素またはメチルであり;
X1およびX3はそれぞれ酸素、硫黄、アミンまたはメチルアミンであり;
X2はプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレ、エチレン−O−エチレン、エチレン−NH−エチレン、ブチレンカルボニル、2−ブテニル、メチレン−1,2−フェニレン−メチレン、メチレン−1,3−フェニレン−メチレン、メチレン−1,4−フェニレン−メチレン、またはメチレン−ピリジニル−メチレンであり;
YはO、Sまたはメチルアミノであり;
QはCH2またはカルボニルであり;
nは0〜3の整数である。
1)N−ヒドロキシ−(5−{4−[5−(2−イソブチルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
2)4−(5−{4−[5−(2−イソブチルアミノエチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
3)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
4)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチル−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
5)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−エチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
6)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
7)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(3−イソプロポキシ−プロピルアミノ)−エチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
8)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−ブチルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
9)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
10)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−シクロヘキシルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
11)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
12)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
13)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
14)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンジルアミジン、
15)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
16)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−アミノ−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
17)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−エチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
18)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
19)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
20)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−{2−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
21)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
22)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−イソブチルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
23)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
24)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
25)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−ピリジン−3−イル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
26)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
27)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−イソプロピル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
28)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−イソプロピル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジ、
29)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−2−イソプロピル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
30)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−イソプロピル−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
31)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−エチル]−2−イソプロピル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
32)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−イソプロピル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
33)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
34)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−シクロヘキシル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
35)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−シクロヘキシル−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
36)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
37)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
38)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−ジプロピルアミノ−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
39)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−シクロプロピルアミノ−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
40)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−アミノ−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
41)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−フェニル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
42)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−エチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
43)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−エチル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
44)N−ヒドロキシ−4−(4−{4−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ブトキシ)−ベンズアミジン、
45)4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
46)4−(5−{4−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
47)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチルアミノ−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
48)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチルアミノ−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
49)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチルアミノ−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
50)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチルアミノ−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
51)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−エチル]−2−メチルアミノ−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
52)4−(5−{4−[2−メチルアミノ−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
53)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−ジメチルアミノ−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
54)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−ジメチルアミノ−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
55)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(イソブチリル−メチル−アミノ)−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
56)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−[ベンジル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
57)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−ジエチルアミノ−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
58)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
59)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−モルホリン−4−イル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
60)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−モルホリン−4−イル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
61)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
62)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−モルホリン−4−イル−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
63)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−ピペラジン−1−イル−メチル−チアゾール−4−1−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
64)4−(5−{4−[2−モルホリン−4−イル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
65)N−ヒドロキシ−(5−{4−[5−(2−イソブチリルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
66)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−{2−[イソブチル−(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−エチル}−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
67)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−{2−[シクロプロピル−(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−エチル}−2−イソプロピル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
68)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−シクロヘキシル−5−{2−[シクロプロピル−(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−エチル}−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
69)N−ヒドロキシ−4−{5−4−(5−メチルカルバモイル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ}−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
70)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピルカルバモイル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
71)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−{3−イミダゾール−1−イル−プロピルカルバモイル}−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、および
72)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−アミノ−5−メチルカルバモイル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン。
用語「ハロゲン」とは、ハロゲン族原子を示し、例えば塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などのラジカルを含む。
1)化学式2の化合物を化学式3の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式4の化合物を製造する段階、
2)化学式5の化合物を前記1)段階で得た化学式4の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式6の化合物を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式6の化合物を酸塩化物化合物(7)と反応させて化学式8のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得た化学式8の化合物を臭素化合物と反応させて化学式9のα−臭素化化合物を製造する段階、
5)前記4)段階で得た化学式9のα−臭素化化合物を化学式10のチオアミド化合物と反応させ、化学式11のチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
6)前記5)段階で得た化学式11の化合物をヨウ化ナトリウムと反応させて化学式12のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
7)前記6)段階で得た化学式12の化合物を化学式13の1次または2次アミン化合物と反応させて化学式14のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
8)前記7)段階で得た化学式14の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式1aのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応式1)の4)段階で得た化学式9のα−臭素化化合物を化学式15のチオアミド化合物と反応させ、化学式16のアミノチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式16の化合物をヨウ化ナトリウムと反応させて化学式17のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式17の化合物を化学式13の1次または2次アミン化合物と反応させて化学式18のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得た化学式18の化合物を化学式19のハライド化合物と反応させ、化学式20の1次アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
5)前記4)段階で得た化学式20の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式1bのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応式2の4)段階で得た化学式20の化合物を化学式21のハライド化合物と反応させ、化学式22の2次アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
2)前記1)段階で得た化学式22の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式1cのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応式2の3)段階で得た化学式18の化合物を、化学式23の鎖の両端がハロゲンで置換された化合物と反応させ、化学式24のヘテロ環で置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
2)前記1)段階で得た化学式24の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式1dのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
2)前記1)段階で得た化学式25の化合物をヒドラジン水和物と反応させ、化学式26のアミノ基が付いているベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式26の化合物を化学式27のハライド化合物と反応させ、1次アミンが置換された化学式14aのベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
4)前記3)段階で得た化学式14aの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式1eのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応式1の6)段階で得た化学式12の化合物を化学式13の1次アミン化合物と反応させて化学式14bのベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式14bの化合物を化学式28のハライド化合物と反応させ、2次アミンが置換された化学式29のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
3)前記2)段階で得た化学式29の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式1fのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)化学式30の化合物を前記反応式1の1)段階で得た化学式4の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式31の化合物を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式31の化合物を水素化ナトリウム、炭酸ジエチルと反応させて化学式32の化合物を得る段階、
3)前記2)段階で得た化合物32の化合物を臭素化合物と反応させて化学式33のα−臭素化化合物を得る段階、
4)前記3)段階で得た化学式33のα−臭素化化合物を化学式10のチオアミド化合物と反応させ、チアゾール基を持つ化学式34の化合物を得る段階、
5)前記4)段階で得た化学式34の化合物を水素化リチウムと反応させて化学式35の化合物を得る段階、
6)前記5)段階で得た化学式35の化合物をクロロギ酸イソブチルおよび化学式13の1次または2次アミン化合物と反応させて化学式36のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
7)前記6)段階で得た化学式36のベンゾニトリル誘導体をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式1gのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
前記反応式1〜反応式7において、化合物(2)、化合物(5)、酸塩化物(7)、化合物(4)、化合物(6)、化合物(8)、アミン(13)、チオアミド(10)、チオウレア(15)、ハライド化合物(19、21、27、29)、鎖の両端がハロゲンで置換された化合物(23)は、商業的に市販される物質を使用し、あるいは公知の方法で簡単に合成して使用することができる。
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例および実験例を提示する。ところが、下記実施例および実験例は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
1−1:4−(5−クロロペントキシ)−ベンゾニトリル(4)
アセトニトリル80mLに4−シアノフェノール3.0g(25.2mmoL)と炭酸カリウム3.67g(27mmoL)を順次加えた後、1−ブロモ−5−クロロペンタン4.67g(25.2mmoL)を添加した。80〜82℃の温度を維持して7時間還流させた後、加熱を止めて常温に冷やし、この反応液を酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留した後、メタノールから再結晶し、この結晶を−10℃のメタノールで洗浄した。減圧乾燥させて目的化合物(4)5.09g(収率:90.3%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) (ppm) 1.64(m, 2H), 1.82(m, 4H), 3.57(t, 2H), 4.01(t, 2H), 6.93(d, 2H), 7.57(d, 2H)。
N,N−ジメチルホルムアミド1Lにフェノール100g(1.1moL)を加えてよく溶解させた後、水酸化ナトリウム51g(1.3moL)をゆっくり添加し、50℃に昇温した後、1時間攪拌した。前記1−1で得た4−(5−クロロペントキシ)−ベンゾニトリル化合物(4)246g(1.1moL)を同じ温度で添加した後、加熱して70℃に昇温して4時間攪拌した。この反応液を室温に冷却させ、酢酸エチルで希釈し、有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、メタノールから再結晶し、減圧乾燥させて目的化合物(6)235g(収率:76%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.56(m, 2H), 1.78(m, 4H), 3.97~4.08(m, 4H), 6.87~6.92(m, 3H), 7.11(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.76(m, 2H)。
ジクロロメタン1.4Lを0℃に冷却し、塩化アルミニウム140g(1.04moL)をゆっくり添加した後、4−クロロブチリルクロライド76.2mL(0.68moL)をゆっくり滴加し、その後、30分間攪拌した。前記1−2で得た4−(5−フェノキシ−ペンチルオキシ)−ベンゾニトリル化合物(6)191.3g(0.68moL)をジクロロメタン600mLに溶かして反応液にゆっくり滴加した後、室温で4時間攪拌した。温度を0℃に冷却した後、水1Lを滴加させながら攪拌した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した後、メタノールから再結晶し、減圧乾燥させて目的化合物(8)240g(収率:91%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.66~1.90(m, 8H), 3.39(t, 2H), 3.90(t, 2H), 4.03(m, 4H), 6.82(m, 2H), 7.56(d, 2H), 7.92(d, 2H)。
前記1−3で得た4−{5−[4−(4−クロロブチリル)フェノキシ]ペンチルオキシ}ベンゾニトリル化合物(8)40g(0.1moL)を酢酸エチル400mLに溶かし、臭化銅II)47g(0.2moL)を加えた後、70℃の温度で8時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、反応により生成された塩を濾して除去し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧乾燥させて目的化合物(9)47g(収率:98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) (ppm) 1.68(m, 2H), 1.88(m, 4H), 2.54(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.04(m, 4H), 5.43(m, 1H), 6.94(m, 4H), 7.56(d, 2H), 7.99(d, 2H)。
前記1−4で得た4−{5−[4−(2−ブロモ−4−クロロブチリル)フェノキシ]ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル化合物(9)48g(0.1moL)をエタノール400mLに加えた後、チオアセトアミド16g(0.21moL)を加え、80℃の温度で12時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧乾燥させて目的化合物(11)45g(収率:97%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.63(s, 3H), 3.29(t, 2H), 3.84(t, 2H), 4.03~4.09(m, 4H), 7.01(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.75(d, 2H)。
前記1−5で得た4−(5−{4−[5−(2−クロロエチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)−ベンゾニトリル(11)45.4g(0.103moL)とヨードナトリウム77g(0.515moL)を2−ブタノン450mLに順次加えた後、80℃で12時間還流させた。反応液を室温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、減圧乾燥させて目的化合物(12)47.6g(収率:87%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.63(s, 3H), 3.39~3.43(m, 4H), 4.03~4.10(m, 4H), 7.01(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.76(d, 2H)。
前記1−6で得た4−(5−{4−[5−(2−ヨードエチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)−ベンゾニトリル化合物(12)550mg(1.03mmoL)とイソブチルアミン0.42mL(4.13mmoL)をアセトニトリル20mLに加えた後、室温で8時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈させ、精製水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ジクロロメタンとエチルエーテルから再結晶し、減圧乾燥させて目的化合物(14)230mg(収率:47%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.59(m, 2H), 1.79~1.83(m, 5H), 2.64(s, 3H), 2.73(d, 2H), 3.09(m, 2H), 3.21(m, 2H), 4.04~4.10(m, 4H), 7.02(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.76(d, 2H)。
2−1:4−(5−{4−[2−アミノ−5−(2−クロロエチル)チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)ベンゾニトリル(16)
エタノール100mLに、前記製造例1−4の4−{5−[4−(2−ブロモ−4−クロロブチリル)フェノキシ]ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル化合物(9)16.9g(36.3mmoL)とチオウレア5.53g(72.6mmoL)を加えた後、80℃で12時間還流させた。反応液を室温に冷却させた後、精製水を加えて再結晶し、減圧濾過して目的化合物(16)3.3g(収率:21%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 3.36(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.01(m, 4H), 6.90(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.58(d, 2H)。
前記2−1で得た4−(5−{4−[2−アミノ−5−(2−クロロエチル)チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)ベンゾニトリル化合物(16)3.3g(7.47mmoL)とヨードナトリウム4.47g(29.9mmoL)を100mLの2−ブタノンに順次加えた後、80℃で12時間還流させた。反応液を室温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、減圧乾燥させて目的化合物(17)2.36g(収率:59%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 3.36(m, 2H), 3.89(m, 2H), 4.02(m, 4H), 6.90(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.58(d, 2H)。
前記2−2で得た4−(5−{4−[2−アミノ−5−(2−ヨードエチル)チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)ベンゾニトリル化合物(17)2.36g(4.42mmoL)、トリエチルアミン1.23mL(8.85mmoL)およびモルホリン0.39mL(4.42mmoL)をアセトニトリル50mLに加えた後、80℃で12時間還流させた。反応液を室温に冷却させ、ジクロロメタンで希釈させた後、精製水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=7:5:1の混合溶媒を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて目的化合物(18)890mg(収率:40%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.39(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.86(m, 2H), 3.58(m, 4H), 4.01(m, 4H), 6.91(m, 4H), 7.43(m, 2H), 7.60(m, 2H)。
前記2−3で得た4−(5−{4−[2−アミノ−5−(2−モルホリノエチル)チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)ベンゾニトリル化合物(18)770mg(1.6mmoL)と水素化ナトリウム130mg(3.3mmoL)をN,N−ジメチルホルムアミド50mLに加えた後、室温で30分間攪拌し、反応液にヨウ化メチル0.25mL(4.1mmoL)を同じ温度で加えた後、30分間攪拌した。酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=15:5:1の混合溶媒を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて目的化合物(20)410mg(収率:20%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.38(m, 4H), 2.51(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.85(m, 2H), 3.59(m, 4H), 4.01(m, 4H), 6.91(m, 4H), 7.43(m, 2H), 7.60(m, 2H)。
3−1:4−(5−{4−[2−N,N−ジメチルアミノ−5−(2−モルホリノエチル)チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)ベンゾニトリル(22)
前記製造2−4で得た4−(5−{4−[2−メチルアミノ−5−(2−モルホリノエチル)チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)ベンゾニトリル化合物(20)920mg(1.8mmoL)と水素化ナトリウム110mg(2.7mmoL)をN,N−ジメチルホルムアミド50mLに加えた後、室温で30分間攪拌し、反応液にヨウ化メチル0.12mL(2.0mmoL)を同じ温度で加えた後、30分間攪拌した。酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=15:5:1の混合溶媒を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて目的化合物(22)592mg(収率:63%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 2.38(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.99(s, 6H), 3.58(m, 4H), 4.00(m, 4H), 6.93(m, 4H), 7.44(d, 2H), 7.59(d, 2H)。
4−1:4−(5−{4−[2−モルホリン−4−イル−5−(2−モルホリ−4−イル−エチル)チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)ベンゾニトリル(24)
前記製造例2−3で得た4−(5−{4−[2−アミノ−5−(2−モルホリノエチル)チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)ベンゾニトリル化合物(18)770mg(1.6mmoL)と水素化ナトリウム130mg(3.3mmoL)をN,N−ジメチルホルムアミド50mLに加えた後、室温で30分間攪拌し、反応液にジブロモエーテル0.22mL(1.72mmoL)を同じ温度で加えた後、3時間攪拌した。酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ヘキサン:酢酸エチル=1:2の混合溶媒を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて目的化合物(24)80mg(収率:9%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 2.38(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.99(s, 6H), 3.58(m, 4H), 4.00(m, 4H), 6.93(m, 4H), 7.44(d, 2H), 7.59(d, 2H)。
5−1:4−[5−(4−{5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−エチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}フェノキシ)ペンチルオキシ]−ベンゾニトリル(25)
前記製造例1−6で得た4−(5−{4−[5−(2−ヨードエチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)−ベンゾニトリル化合物(12)2.74g(5.16mmoL)とフタルイミドカリウム3.82g(20.6mmoL)を硫化ジメチル30mLに加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ヘキサン:酢酸エチル=2:1の混合溶液を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて目的化合物(25)1.0g(収率:35%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.59(m, 6H), 1.80(m, 4H), 2.60(s, 3H), 3.25(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.95~4.11(m, 4H), 6.78(d, 2H), 7.12(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.77(m, 6H)。
前記製造例5−1で得た4−[5−(4−{5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−エチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}フェノキシ)ペンチルオキシ]−ベンゾニトリル化合物(25)800mg(1.45mmoL)とヒドラジン水和物290mg(5.80mmoL)をメタノール10mLに加えた後、65℃で12時間還流させた。反応液をジクロロメタンで希釈させ、精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、減圧乾燥させて目的化合物(26)300mg(収率:49%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.59(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.61(s, 3H), 2.79(m, 2H), 2.90(m, 2H), 4.02~4.11(m, 4H), 6.98(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.76(d, 2H)。
前記製造例5−2で得た4−(5−{4−[5−(2−アミノエチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)−ベンゾニトリル化合物(26)300mg(0.71mmoL)をジクロロメタン10mLに加えた後、0℃に降温して塩化イソブチリル0.08mL(0.78mmoL)を添加した。トリエチルアミン0.11mL(0.78mmoL)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈させ、精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、減圧乾燥させて目的化合物(14a)150mg(収率:43%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.97(d, 6H), 1.58(m, 2H), 1.83(m, 4H), 2.30(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.96(m, 2H), 3.25(m, 2H), 4.03~4.10(m, 4H), 6.98(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.97(m, 1H)。
6−1:4−(5−{4−[5−(2−イソブチルアミノエチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)−ベンゾニトリル(14b)
前記製造例1−6で得た4−(5−{4−[5−(2−ヨードエチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)−ベンゾニトリル(12)550mg(1.03mmoL)とイソブチルアミン0.42mL(4.13mmoL)をアセトニトリル20mLに加えた後、室温で8時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈させ、精製水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ジクロロメタンとエチルエーテルから再結晶し、減圧乾燥させて目的化合物(14b)230mg(収率:47%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.59(m, 2H), 1.79~1.83(m, 5H), 2.64(s, 3H), 2.73(d, 2H), 3.09(m, 2H), 3.21(m, 2H), 4.04~4.10(m, 4H), 7.02(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.76(d, 2H)。
前記6−1で得た4−(5−{4−[5−(2−イソブチルアミノエチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)−ベンゾニトリル化合物(14b)310mg(0.65mmoL)をジメチルホルムアミド20mLに加えた後、0℃に降温し、ニコチノイルクロライド139mg(0.78mmoL)と水素化ナトリウム65mg(1.62mmoL)を添加した後、室温で8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、酢酸エチル:n−ヘキサン:メタノール=7:5:1の展開液を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(29)200mg(収率:53%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.62(d, 3H), 0.86(d, 3H), 1.22(s, 2H), 1.57(m, 2H), 1.79(m,5H), 2.56(s, 2H), 2.66(s, 1H), 2.98(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.63(m, 1H), 4.02(t, 2H), 4.09(m, 2H), 6.91(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.09(d, 4H), 7.23(d, 2H), 8.59(d, 2H)。
7−1:4−[5−(アセチル−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンゾトリル(31)
4−ヒドロキシアセトフェノン20g(147mmoL)をジメチルホルムアミド200mLに溶かした後、前記製造例1−1で得た4−(5−クロロペントキシ)−ベンゾニトリル化合物(4)33g(147mmoL)と水酸化ナトリウム7g(176mmoL)を加えた後、100℃の温度で6時間攪拌させた。室温に降温した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧乾燥させた後、50mLのメタノールから再結晶して目的化合物(31)33g(収率:60%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.56(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.51(s, 3H), 4.08(m, 4H), 7.02(d, 2H), 7.09(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.92(d, 2H)。
前記7−1で得た4−[5−(アセチル−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンゾニトリル化合物(31)5g(15.46mmoL)をジメチルホルムアミド30mLとテトラヒドロフラン(THF)30mLに溶かした後、水素化ナトリウム1.24g(77.31mmoL)を加えた後、室温で30分間攪拌した。炭酸ジエチル9.4mLを加えた後、80℃の温度で6時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2の展開液を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(32)2.63g(収率:43%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.16(t, 3H), 1.57(m, 2H), 1.81(m, 4H), 4.09~4.11(m, 8H), 7.07(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.91(d, 2H)。
前記7−2で得た4−{5−[4−(2−エトキシカルボニル−アセチル)フェノキシ]ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル化合物(32)12.12g(37.5mmoL)を酢酸エチル200mLに溶かし、臭化銅(II)17g(75mmoL)を加えた後、70℃で8時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、反応中に生成された塩を濾して除去し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、100mLのメタノールから再結晶して目的化合物(33)10g(収率:66%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.18(t, 3H), 1.59(m, 2H), 1.82(m, 4H), 4.56~4.61(m, 6H), 5.46(m, 1H), 7.07(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.91(d, 2H)。
前記7−3で得た2−ブロモ−3−{4−[5−(4−シアノ−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−フェニル}−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル化合物(33)1.4g(3mmoL)をエタノール50mLに加えた後、チオアセトアミド450mg(6mmoL)を加え、80℃で12時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧乾燥させて目的化合物(34)550mg(収率:41%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) (ppm) 1.28(m, 3H), 1.68(m, 2H), 1.84(m, 4H), 2.75(s, 3H), 4.00(m, 4H), 4.08(m, 2H), 6.91(m, 4H), 7.72(d, 2H), 7.89(d, 2H)。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.68(brs, 3H), 4.05(m, 4H), 6.98(m, 4H), 7.70(m, 2H), 7.83(m, 2H)。
前記7−5で得た4−{5−[4−(5−カルボキシ−2−メチル−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル化合物(35)420mg(0.99mmoL)をジクロロメタン20mLに溶かした後、N−メチルモルホリン0.26mL(1.19mmoL)とクロロギ酸イソブチル0.16mL(1.19mmoL)を入れて室温で30分間攪拌した。3−アミノプロピルイミダゾール0.26mL(2.39mmoL)を入れて6時間さらに攪拌した。ジクロロメタンで希釈させ、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1の展開液を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、目的化合物(36)200mg(収率:38%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.56(m, 2H), 1.76(m, 6H), 2.12(brs, 3H), 3.35(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.01(m, 4H), 6.80(m, 2H), 6.94(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.84(m, 1H)。
前記製造例1−7で得た4−(5−{4−[5−(2−イソブチルアミノエチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)−ベンゾニトリル化合物(14)100mg(0.21mmoL)をエタノール10mLに加え、トリエチルアミン0.12mL(0.84mmoL)とヒドロキシルアミン塩酸塩58mg(0.84mmoL)を加えた後、80℃で8時間還流攪拌した。減圧蒸留し、ジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル:n−ヘキサン:メタノール=5:5:1の混合溶液を用いてカラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて前記目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.86(d, 6H), 1.60(m, 2H), 1.80(m, 5H), 2.60(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.34(m, 2H), 4.01(m, 4H), 5.72(s, 2H), 6.93(m, 4H), 7.57(m, 4H), 9.45(s, 1H)。
前記製造例1−7で得た4−(5−{4−[5−(2−イソブチルアミノエチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ}ペンチルオキシ)−ベンゾニトリル化合物(14)100mg(0.21mmoL)を過量の塩酸メタノール溶液10mLに加え、常温で24時間攪拌した後、反応溶媒を減圧蒸留した。これをエタノール2mLに溶かした後、アンモニアエタノール溶液10mLを添加してシールド管(sealed tube)に入れて50℃で40時間反応させた。反応液を減圧蒸留し、これをクロロホルム:メタノール=4:1の混合溶液を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した後、減圧乾燥させて前記目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.85(d, 6H), 1.58(m, 2H), 1.79(m, 5H), 2.59(s, 3H), 2.71(m, 2H), 2.92(m, 2H), 3.32(m, 2H), 4.01(m, 4H), 6.93(m, 4H), 7.57(m, 4H), 9.09(brs, 3H)。
前記製造例1−7と同一の方法で得た化合物(14)を前記実施例1と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
[表1]
前記製造例2−4と同一の方法で得た化合物(20)を前記実施例2と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
[表2]
前記製造例2−4と同一の方法で得た化合物(20)を前記実施例1と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
[表3]
前記製造例2−4と同一の方法で得た化合物(20)を前記実施例2と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
[表4]
前記製造例3−1と同一の方法で得た化合物(22)を前記実施例1と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
[表5]
前記製造例4−1と同一の方法で得た化合物(24)を前記実施例1と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
[表6]
前記製造例4−1と同一の方法で得た化合物(24)を前記実施例2と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
[表7]
前記製造例5−3と同一の方法で得た化合物(14a)を前記実施例1と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
[表8]
前記製造例6−2と同一の方法で得た化合物(29)を前記実施例1と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
[表9]
前記製造例7−6と同一の方法で得た化合物(36)を前記実施例1と同一の方法で製造して目的化合物を得た。
[表10]
本発明のベンズアミジン誘導体が破骨細胞の形成および分化過程に及ぼす影響を調べるために、造骨細胞との共培養によって評価した。
a)骨髄細胞の準備
6〜8周齢の雄ddYマウスから無菌的に頚骨を摘出し、摘出した頚骨から注射器(21G、韓国の緑十字)を用いて骨髄細胞を回収してα−MEM培地(Gibco BRL社、炭酸水素ナトリウム2.0g/L、ストレプトマイシン100mg/L、フェニシリン100,000unit/mLを添加した後、濾過滅菌する)5mLに骨髄細胞を懸濁して集め、600×gで5分間遠心分離して収去した。骨髄細胞内の赤血球を除去するために、トリス塩酸液(0.83% NH4Cl、pH7.5)3mLを添加してよく振とうした後、遠心分離によって回収した骨髄細胞の有核細胞数を確認し、共培養のために直ちに使用した。
1〜2日齢の新生ICRマウスから前駆骨と頭頂骨を無菌的に摘出してリン酸塩緩衝溶液(PBS)で洗浄した後、混合酵素溶液(0.2%コラゲナーゼと0.1%ディスパーゼ)を連続的に6〜7回(10分、10分、10分、20分、20分、20分)処理し、造骨細胞の特性を持つ細胞が多く存在する3〜6回グループの細胞を集中的に収集して培養液(serum free α−MEM)で洗浄した。洗浄した細胞を10%FBS含有α−MEMで2〜3日間培養した後、1次継代培養して集めた細胞を実験に使用し、回収した細胞を1×106細胞/mLの濃度となるように希釈して−70℃で保管した。
a)試料の準備
本発明のベンズアミジン誘導体は全て滅菌蒸留水またはエタノールに溶解してそれぞれ所望の濃度で希釈した。細胞培養液に入る最終試料の体積は1:1000にした。
破骨細胞の分化のために、前記1−1で準備した骨髄細胞と骨芽細胞を共培養した。FBS含有α−MEM培地を用いて96ウェルプレートに骨髄細胞(25,000cells/cm2)と骨芽細胞(10,000cells/cm2)を分注して入れた後、実験しようとする試料を入れて7日間培養した。培養中にデキサメタゾン、10―7M)とビタミンD3(10−8M)などの分化因子を培養初日から複合投与し、2〜3日間毎に、前記試料と前記分化因子が混合された新規の培地で取り替えた。
1)TRAP(Tartaric Acid Resistance Alkaline Phosphatase)染色液の調剤
TRAP染色液に対して陽性反応を持つ破骨細胞の特性を用いて、成熟した破骨細胞を測定するマーカーとしてTRAPを用いた。TRAP染色液の調剤は、基質ナフトールAS−MSフォスフェイト(Sigma N−4875)5mgおよび色素(Fast Red Violet LB salt)25mgをN,N−ジメチルホルムアミド(約0.5mL)に溶かした。50mMの酒石酸を含んだ0.1N NaHCO3緩衝液50mL(pH5.0)を添加した後、冷蔵保管して染色液として用いた。
7日間培養した細胞から培養液を除去し、PBSで1回洗浄した後、10%ホルマリンを含んだPBSに細胞を2〜5分間固定した。前記細胞をエタノールとアセトンの混合液(1/1)で約1分間再び固定した後、乾燥させた。TRAP染色液を15分間処理し、水洗した後、乾燥させ、顕微鏡の下でTRAP−陽性反応を示し且つ3つ以上の核を持つ破骨細胞のみを観察してその数を数えた。各実験群に対して3回以上の反復試験を行った。陰性対照群に対する破骨細胞分化抑制効能を百分率(%)で表わした。
[表11]
本発明のベンズアミジン誘導体の細胞毒性を調べるために、下記のような実験を行った。
[表12]
本発明のベンズアミジン誘導体の骨粗しょう症に対する薬効を、卵巣摘出によって骨粗しょう症を誘発させたホワイトマウスで評価した。実施例18、19、72の物質は卵巣摘出4週後からそれぞれ4週間投与し、実施例27、33、36、47、53、59の物質は卵巣摘出3日後からそれぞれ29日間投与した後、大腿骨の小柱骨量(Trabecular bone volume)の変化を組織形状学的分析によって観察した。
ddYマウス(6週齢、SLC、Japan)を7日間実験室の環境に順化させた後、本実験に使用した。実験動物は、5匹ずつマウス用プラスチック籠に収容して、温度(20〜25℃)および湿度(30〜35%)の調節された実験動物飼育室で飼育した。飼育の際に試料と水道水を自由に供給した。
本発明のベンズアミジン誘導体塩(メタンスルホン酸または塩酸塩)は、無菌蒸留水または5% DMSOに溶解または懸濁させ、溶液状態の試料を実験動物体重kg当り10mLで投与した。実施例18、19、72の物質は卵巣摘出4週後からそれぞれ4週間、実施例27、33、36、47、53、59の物質は卵巣摘出3日後からそれぞれ29日間実験動物体重kg当り50mgずつ経口投与した。
全ての実験動物は、塩酸ケタミンと塩酸キシラジンで麻酔した後、両側卵巣を切除してエストロゲン欠乏性骨粗しょう症を誘発させた。卵巣摘出の後、一般な方法に準じて創腔を閉鎖させた。
最終犠牲日に左の大腿骨を摘出して10%の中性ホルマリンに固定した後、脱灰液(2.24%ギ酸と0.5N水酸化ナトリウムからなる溶液)を用いて脱灰を行った。この際、脱灰液は毎日1回ずつ5日間交換した。脱灰を完了した後、パラフィン包埋を行い、3〜4μmの組織切片を製作した後、ヘマトキシリン−エオシン染色を行い、光学顕微鏡を用いて観察した。
前記方法で製作された大腿骨組織標本を用いて、大腿骨内に存在する小柱骨量を自動映像分析装置(AnalySIS Image processing:SIS Germany)によって%単位で測定した。
全ての数値は、それぞれの実験に使用された媒体対照群に対する%変化を下記数式1を用いて計算し、相互比較した。
[数式1]
%変化=[(αの小柱骨量−bの小柱骨量)/bの小柱骨量]×100
a:実験群、b:媒体対照群
[表13]
製剤例:薬学的製剤
1.散剤の製造
化学式1のベンズアミジン誘導体 2g
乳糖 1g
前記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造した。
化学式1のベンズアミジン誘導体 100mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して錠剤を製造した。
化学式1のベンズアミジン誘導体 100mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
化学式1のベンズアミジン誘導体 10μg/mL
希塩酸BP pH3.5になるまで
注射用塩化ナトリウムBP 最大1mL
適当な容積の注射用塩化ナトリウムBP中に化学式1のベンズアミジン誘導体を溶解させ、生成された溶液のpHを希塩酸BPを用いてpH3.5に調節し、注射用塩化ナトリウムBPを用いて容積を調節し、十分に混合した。溶液を透明ガラスからなる5mLタイプのIアンプル中に充填させ、ガラスを溶解させることにより、空気の上部格子の下に封入させ、120℃で15分以上オートクレーブさせて殺菌して注射液剤を製造した。
本発明のベンズアミジン誘導体は、非常に低い濃度で破骨細胞に対する分化を効果的に抑制し、小柱骨量を大きく増加させることにより、骨粗しょう症の予防および治療に有用に使用できる。
Claims (16)
- 下記化学式1で表わされるベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
<化学式1>
R2は1次または2次アミンであって、NR8R9、
R3およびR4はそれぞれ水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ハロゲンで置換された、あるいは非置換のC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキルアミノ;C1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルカノイルオキシ;C2〜C6アルケニルオキシ;フェニル−C1〜C6アルコキシ;フェノキシ;C2〜C6アルケノイルオキシまたはフェニル−C1〜C-6アルカノイルオキシ;またはカルボキシ、エステル化されたカルボキシおよびアミド化されたカルボキシの中から選ばれた一つの基で置換されたC3〜C6シクロアルキルオキシ;またはアミノオキシであり;
R5は水素またはヒドロキシ基であり;
R6およびR7はそれぞれ水素;ヒドロキシ、C1--〜C6アルコキシ、ピリジンおよび
R8およびR9はそれぞれ水素;ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、モルホリン、イミダゾールおよびNR-6R7の中から選ばれた一つの基で置換された、あるいは非置換のC1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;C3〜C6シクロアルキル;フェニル;ベンジル;ピリジニル;モルホリン;C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジンおよび
R1-0およびR11はそれぞれ水素、C1〜C2アルキル、C1〜C3アルコキシまたはハライドであり;
X1およびX3はそれぞれO;S;NH;またはN−C1〜C6アルキル、N−C3〜C6シクロアルキル、N−ベンジルまたはN−フェニルであり;
X2はC3〜C7アルキレン;C1〜C3アルキレン−C2〜C7アルケニレン−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−O−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−S−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−NH−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−フェニレン−C1−C3アルキレン;C1−C3アルキレン−ピリジレン−C1−C3アルキレンまたはC1−C3アルキレン−ナフチレン−C1〜C3アルキレン;C1〜C-3アルキルおよびヒドロキシルで置換されたC3〜C7アルキレン;C3〜C7アルキレンカルボニル;またはピペラジンによって中絶されたC3〜C7アルキレンであり;
YはO、S、NR6またはCH2であり;
QはCH2またはカルボニルであり;
nは0〜6の整数である。)。 - R1はメチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、NR6R7、CH2NR6R7、
R2は1次または2次アミンであって、NR8R9、
R3およびR4はそれぞれ水素、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシであり;
R5は水素またはヒドロキシであり;
R6およびR7はそれぞれ水素、メチル、エチル、イソブチリル、メトキシエチル、2−モルホリノエチルまたはベンジルであり;
R8-およびR9はそれぞれ水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;イソブチル;t−ブチル;シクロプロピル;シクロヘキシル;ヒドロキシ、メトキシ、2−モルホリノおよびNR6R7-の中から選ばれた一つの基で置換されたエチル;3−イソプロポキシおよび3−イミダゾールの中から選ばれた一つの基で置換されたプロピル;3−ピリジニル、4−ピリジニルおよびイソプロピルの中から選ばれた一つの基で置換されたカルボニルであり;
R10およびR11はそれぞれ水素またはメチルであり;
X1およびX3はそれぞれ酸素、硫黄、アミンまたはメチルアミンであり;
X2はプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレ、エチレン−O−エチレン、エチレン−NH−エチレン、ブチレンカルボニル、2−ブテニル、メチレン−1,2−フェニレン−メチレン、メチレン−1,3−フェニレン−メチレン、メチレン−1,4−フェニレン−メチレンまたはメチレン−ピリジニル−メチレンであり;
YはO、Sまたはメチルアミノであり;
QはCH2またはカルボニルであり;
nは0〜3の整数であることを特徴とする、請求項1に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。 - 前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項1に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 1)N−ヒドロキシ−(5−{4−[5−(2−イソブチルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
2)4−(5−{4−[5−(2−イソブチルアミノエチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
3)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
4)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチル−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
5)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−エチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
6)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
7)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(3−イソプロポキシ−プロピルアミノ)−エチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
8)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−ブチルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
9)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
10)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−シクロヘキシルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
11)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
12)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
13)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
14)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンジルアミジン、
15)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
16)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−アミノ−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
17)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−エチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
18)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
19)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
20)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−{2−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
21)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
22)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−イソブチルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
23)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
24)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
25)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−ピリジン−3−イル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
26)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
27)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−イソプロピル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
28)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−イソプロピル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジ、
29)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−2−イソプロピル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
30)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−イソプロピル−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
31)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−エチル]−2−イソプロピル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
32)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−イソプロピル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
33)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
34)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−シクロヘキシル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
35)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−シクロヘキシル−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
36)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
37)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
38)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−ジプロピルアミノ−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
39)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−シクロプロピルアミノ−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
40)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−アミノ−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
41)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−フェニル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
42)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−エチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
43)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−エチル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
44)N−ヒドロキシ−4−(4−{4−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ブトキシ)−ベンズアミジン、
45)4−(5−{4−[2−シクロヘキシル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
46)4−(5−{4−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
47)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチルアミノ−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
48)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチルアミノ−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
49)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチルアミノ−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
50)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチルアミノ−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
51)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−エチル]−2−メチルアミノ−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
52)4−(5−{4−[2−メチルアミノ−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
53)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−ジメチルアミノ−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
54)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−ジメチルアミノ−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
55)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(イソブチリル−メチル−アミノ)−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
56)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−[ベンジル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
57)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−ジエチルアミノ−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
58)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
59)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−モルホリン−4−イル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
60)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−モルホリン−4−イル−5−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
61)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
62)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−モルホリン−4−イル−5−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
63)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−ピペラジン−1−イル−メチル−チアゾール−4−1−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
64)4−(5−{4−[2−モルホリン−4−イル−5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
65)N−ヒドロキシ−(5−{4−[5−(2−イソブチリルアミノ−エチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
66)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−{2−[イソブチル−(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−エチル}−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
67)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−{2−[シクロプロピル−(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−エチル}−2−イソプロピル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
68)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−シクロヘキシル−5−{2−[シクロプロピル−(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−エチル}−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
69)N−ヒドロキシ−4−{5−4−(5−メチルカルバモイル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ}−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
70)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピルカルバモイル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
71)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−{3−イミダゾール−1−イル−プロピルカルバモイル}−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、および
72)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−アミノ−5−メチルカルバモイル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジンよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。 - 下記1)〜8)の段階を含む、下記化学式1aのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)化学式2の化合物を化学式3の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式4の化合物を製造する段階、
2)化学式5の化合物を前記1)段階で得た化学式4の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式6の化合物を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式6の化合物を酸塩化物化合物(7)と反応させて化学式8のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得た化学式8の化合物を臭素化合物と反応させて化学式9のα−臭素化化合物を製造する段階、
5)前記4)段階で得た化学式9のα−臭素化化合物を化学式10のチオアミド化合物と反応させ、化学式11のチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
6)前記5)段階で得た化学式11の化合物をヨウ化ナトリウムと反応させて化学式12のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
7)前記6)段階で得た化学式12の化合物を化学式13の1次または2次アミン化合物と反応させ、化学式14のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
8)前記7)段階で得た化学式14の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させ、化学式1aのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階。
<化学式1a>
- 下記1)〜5)の段階を含む、下記化学式1bのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項5の4)段階で得た化学式9のα−臭素化化合物を化学式15のチオアミド化合物と反応させて化学式16のアミノチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式16の化合物をヨウ化ナトリウムと反応させて化学式17のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式17の化合物を化学式13の1次または2次アミン化合物と反応させて化学式18のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得た化学式18の化合物を化学式19のハライド化合物と反応させ、化学式20の1次アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
5)前記4)段階で得た化学式20の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式1bのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
<化学式1b>
- 下記1)および2)の段階を含む、下記化学式1cのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項6の4)段階で得た化学式20の化合物を化学式21のハライド化合物と反応させ、化学式22の2次アミンで置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
2)前記1)段階で得た化学式22の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させ、化学式1cのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階。
<化学式1c>
- 下記1)および2)の段階を含む、下記化学式1dのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項6の3)段階で得た化学式18の化合物を化学式23の鎖の両端がハロゲンで置換された化合物と反応させ、化学式24のヘテロ環で置換されたチアゾール基を持つベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
2)前記1)段階で得た化学式24の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させ、化学式1dのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階。
<化学式1d>
- 下記1)〜4)の段階を含む、下記化学式1eのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項5の6)段階で得た化学式12の化合物をフタルイミドカリウムと反応させて化学式25のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式25の化合物をヒドラジン水和物と反応させ、化学式26のアミノ基が付いているベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式26の化合物を化学式27のハライド化合物と反応させ、1次アミンが置換された化学式14aのベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
4)前記3)段階で得た化学式14aの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させ、化学式1eのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階。
<化学式1e>
- 下記1)〜3)の段階を含む、下記化学式1fのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項5の6)段階で得た化学式12の化合物を化学式13の1次アミン化合物と反応させて化学式14bのベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式14bの化合物を化学式28のハライド化合物と反応させ、2次アミンが置換された化学式29のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
3)前記2)段階で得た化学式29の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させ、化学式1fのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階。
<化学式1f>
- 下記1)〜7)の段階を含む、下記化学式1gのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)化学式30の化合物を請求項5の1)段階で得た化学式4の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式31の化合物を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式31の化合物を水素化ナトリウムおよび炭酸ジエチルと反応させて化学式32の化合物を得る段階、
3)前記2)段階で得た化合物32の化合物と臭素化合物を反応させて化学式33のα−臭素化化合物を得る段階、
4)前記3)段階で得た化学式33のα−臭素化化合物を化学式10のチオアミド化合物と反応させ、チアゾール基を持つ化学式34の化合物を得る段階、
5)前記4)段階で得た化学式34の化合物を水素化リチウムと反応させて化学式35の化合物を得る段階、
6)前記5)段階で得た化学式35の化合物をクロロギ酸イソブチルおよびアミン化合物と反応させて化学式36のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
7)前記6)段階で得た化学式36のベンゾニトリル誘導体をヒドロキシルアミン塩酸塩またはアンモニアエタノール溶液と反応させて化学式1gのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
<化学式1g>
- 前記化学式10のチオアミド化合物は、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチルアミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボン酸アミド、およびピペリジン−4−カルボン酸アミドよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項5または11に記載のベンズアミジン誘導体およびその薬学的に許容される塩の製造方法。
- 前記化学式19、21、27および28のハライド化合物は、ヨードメタン、ヨードメタン、プロピルブロマイド、2−クロロエチルメチルエーテル、クロロエチルモルホリン、3−ブロモメチルピリジン、ブロモエタノール、ベンジルブロマイド、ニコチノイルクロライド、エタンスルホニルクロライド、およびイソニコチノイルクロライドよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項6、7、9および10のいずれか1項に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
- 前記化学式23の鎖の両端がハロゲンで置換された化合物は、メクロエチルアミン、ジブロモエチルエーテル、およびジブロモペンタンよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項8に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
- ベンゾニトリルのベンズアミジンへの転換段階において、R5がOHの場合、使用されるアミンがヒドロキシルアミン塩酸塩であり;前記ヒドロキシルアミン塩酸塩をトリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、ジエチルメチルアミン(Et2NMe)、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ピリジンおよび2,6−ジメチルピリジンよりなる群から選ばれる有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムエトキシドよりなる群から選ばれる無機塩基の存在下に、60〜80℃で1〜9時間、メタノール、エタノールおよびアセトニトリルよりなる群から選ばれた単一溶媒、またはこれらと水の混合溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項5〜11のいずれか1項に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項による化合物またはその薬学的に許容される塩を含む骨粗しょう症の予防または治療用薬学組成物。
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