KR100875596B1 - 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 벤즈아미딘 유도체는 매우 낮은 농도에서 파골세포에 대한 분화를 효과적으로 억제하며, 지주골량을 크게 증가시킴으로, 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 {Novel benzamidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
골(骨)은 신체의 물리적 지지체로서 필요한 골량과 구조를 보존하는 역할을 하며, 칼슘(Ca2 +) 등의 보관고로서 칼슘 등의 혈중 농도 유지에 중요한 역할을 하고 있다. 이러한 기능을 수행하기 위한 필요한 대응으로서 골은 항상 분해 작용과 리모델링(remodelling)을 조정하여 이행한다. 따라서, 골은 골 흡수와 골 형성의 양자가 활발하게 진행되어, 대사적인 면에서 평형에 이르는 동적인 상태이다. 이러한 골 흡수와 골 형성간의 평형 관계가 파괴되면 골 흡수가 골 형성에 상대적으로 상회하게 되어 골밀도 또는 골량의 감소를 야기시켜 골강도가 유지되지 못하는 상태인 골다공증이 나타날 수 있는데, 이는 중-노년층의 여성에게 특히 많이 나타나는 질환이다.
골다공증(osteoporosis)은 골흡수와 골형성의 균형이 무너져 발생하는 것으로 골형성보다 과다하게 골흡수가 진행되는데 기인한 질환으로, 골다공증은 골 조직의 석회가 감소되어 뼈의 치밀질이 엷어지고 그로 인해 골수강(骨髓腔)이 넓어지고, 증세가 진전됨에 따라 뼈가 약해지기 때문에 작은 충격에도 골절되기 쉽다. 골조직은 조골세포에 의해 형성되고 파골세포에 의해 파괴 흡수가 끊임없이 반복되는 동적인 조직이다.
골다공증과 관련하여 과거에는 주로 골의 무기질, 즉 칼슘과 인의 대사이상을 중심으로 그 연구가 진행되어 왔으나, 이의 발병 기전 규명에는 큰 진전을 보지 못하였다.
현재 골다공증 치료제로 사용되고 있는 물질로는 비스포스포네이트 제제(알렌드로네이트, 에티드로네이트), 호르몬 제제(랄록시펜), 비타민 D 제제, 칼시토닌 제제, 칼슘 제제 등이 있다. 그러나, 비스포스포네이트 제제는 흡수율이 떨어지며 복용방법이 까다롭고 식도염을 유발시키며, 호르몬 제제는 평생 복용하여야 하며 장기 투여할 경우 유방암, 자궁암, 담석 및 혈전증 등의 부작용이 나타나고, 비타민 D 제제는 고가이며 효과가 확실하지 않고, 칼시토닌 제제는 고가이며 투여방법이 어렵고, 칼슘제제는 부작용은 적지만 치료보다는 예방효과에 국한되는 단점이 있다.
골다공증은 약물의 단기 투여만으로는 치료할 수 없으며 약물의 장기 투여가 필수적이다. 따라서, 약물을 장기 투여할 때에 상기와 같은 부작용이 없고 우수한 약효를 갖는 새로운 물질의 필요성이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 골다공증에 대한 효과적인 치료제를 개발하기 위하여 연구하던 중, 신규한 벤즈아미딘 유도체들을 합성하게 되었고, 이들 화합물들에서 파골 세포에 의한 골 흡수 억제효과가 우수하여 골다공증의 치료 및 예방에 우수한 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 벤즈아미딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 벤즈아미딘 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 벤즈아미딘 유도체를 포함하는, 골다공증의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 벤즈아미딘 유도체를 제공한다.
Figure 112007009427317-pat00001
상기 화학식 1에서,
R 1 은 피리딘 또는
Figure 112007009427317-pat00002
중에서 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬; C3~C6 시클로알킬; 페닐; 벤질; C1~C6 알킬로 치환 또는 비치환된 피리딘일; 구아니디노; NR6R7; CH2NR6R7;
Figure 112007009427317-pat00003
(A는 C1~C6 알킬이고, m은 2 내지 6의 정수이다); 또는 C1~C6 알킬로 치환 또는 비치환된
Figure 112007009427317-pat00004
그룹이고;
R 2 는 1차 또는 2차 아민으로, NR8R9,
Figure 112007009427317-pat00005
, 피롤리딘, 피페리딘 또는 이미다졸이고;
R 3 및 R 4 는 각각 수소; 할로겐; 히드록시; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬; C3~C6 시클로알킬아미노; C1~C6 알콕시; C1~C6 알카노일옥시; C2~C6 알케닐옥시; 페닐-C1~C6 알콕시; 페녹시; C2~C6 알케노일옥시 또는 페닐-C1~C6 알카노일옥시; 또는 카르복시, 에스테르화된 카르복시 또는 아미드화된 카르복시 중에서 선택된 하나의 기로 치환된 C3~C6 시클로알킬옥시; 또는 아미노옥시 그룹이고;
R 5 는 수소 또는 히드록시 그룹이며;
R 6 및 R 7 는 각각 수소; 히드록시, C1~C6 알콕시, 피리딘 또는
Figure 112007009427317-pat00006
중에서 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬; 페닐; 벤질; 피리딘일; C1~C6 알킬, 히드록시, C1~C6 알콕시, 페닐, 벤질, 피리딘 또는
Figure 112007009427317-pat00007
중에서 선택된 하나의 기로 치환된 카보닐; 또는 C1~C6 알칸술포닐이고;
R 8 및 R 9 는 각각 수소; 히드록시, C1~C6 알콕시, 모폴린, 이미다졸 또는 NR6R7 중에서 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬; C1~C6 알콕시; C3~C6 시클로알킬; 페닐; 벤질; 피리딘일; 모폴린; C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 페닐, 벤질, 피리딘 또는
Figure 112007009427317-pat00008
중에서 선택된 하나의 기로 치환된 카보닐; 할로겐, C1~C6 알콕시 또는 이미다졸 중에서 선택된 하나의 기가 치환된 C1~C6 알킬로 치환된 카보닐; 또는 C1~C6 알칸술포닐이며;
R 10 및 R 11 은 각각 수소, C1~C2 알킬, C1~C3 알콕시 또는 할라이드이고;
X 1 및 X 3 은 각각 O; S; NH; 또는 N-C1~C6 알킬, N-C3~C6 시클로알킬, N-벤질 또는 N-페닐 그룹이고;
X 2 는 C3~C7 알킬렌; C1~C3 알킬렌-C2~C7 알케닐렌-C1~C3 알킬렌; C1~C3 알킬렌- O-C1~C3 알킬렌; C1~C3 알킬렌-S-C1~C3 알킬렌; C1~C3 알킬렌-NH-C1~C3 알킬렌; C1~C3 알킬렌-페닐렌-C1-C3 알킬렌; C1-C3 알킬렌-피리딜렌-C1-C3 알킬렌 또는 C1-C3 알킬렌-나프틸렌-C1~C3 알킬렌; C1~C3 알킬 및 히드록실로 치환된 C3~C7 알킬렌; C3~C7 알킬렌 카보닐; 또는 피페라진에 의해 중절된 C3~C7 알킬렌이고;
Y는 O, S, NR6 또는 CH2 그룹이고;
Q는 CH2 또는 카보닐 그룹이고;
n은 0 내지 6의 정수이다.
상기 화학식 1에서, 특히 R 1 은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로헥실, 페닐, 피리딘일, NR6R7, CH2NR6R7,
Figure 112007009427317-pat00009
또는
Figure 112007009427317-pat00010
(A는 C1~C2 알킬이고, m은 4 내지 5의 정수이다) 그룹이고;
R 2 는 1차 또는 2차 아민으로, NR8R9,
Figure 112007009427317-pat00011
, 피페리딘 또는 이미다졸이고;
R 3 및 R 4 는 각각 수소, 메틸, 에틸, 할로겐, 히드록시 또는 메톡시 그룹이고;
R 5 는 수소 또는 히드록시 그룹이며;
R 6 및 R 7 는 각각 수소, 메틸, 에틸, 이소부티릴, 메톡시에틸, 2-모폴리노에틸 또는 벤질이고;
R 8 및 R 9 는 각각 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 시클로프로필; 시클로헥실; 히드록시, 메톡시, 2-모폴리노 또는 NR6R7 중에서 선택된 하나의 기로 치환된 에틸; 3-이소프로폭시 또는 3-이미다졸 중에서 선택된 하나의 기로 치환된 프로필; 3-피리딘일, 4-피리딘일 또는 이소프로필 중에서 선택된 하나의 기로 치환된 카보닐이고;
R 10 및 R 11 는 각각 수소 또는 메틸이고;
X 1 및 X 3 는 각각 산소, 황, 아민 또는 메틸아민 그룹이고;
X 2 는 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 에틸렌-O-에틸렌, 에틸렌-NH-에틸렌, 부틸렌 카보닐, 2-부테닐, 메틸렌-1,2-페닐렌-메틸렌, 메틸렌-1,3-페닐렌-메틸렌, 메틸렌-1,4-페닐렌-메틸렌 또는 메틸렌-피리딘일-메틸렌이며;
Y는 O, S 또는 메틸아미노 그룹이며;
Q는 CH2 또는 카보닐 그룹이고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물에서, R3 및 R4는 -O-(CH2)5-O-를 기준으로 오르토 또는 메타에 위치하고, -C(NH2)=N-R5는 메타 또는 파라에 위치한다.
본 발명의 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다:
1) N-히드록시-(5-{4-[5-(2-이소부틸아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
2) 4-(5-{4-[5-(2-이소부틸아미노에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
3) N-히드록시-4-(5-{4-[2-메틸-5-(2-피페리딘-1-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
4) N-히드록시-4-[5-(4-{2-메틸-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
5) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-에틸]-2-메틸-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
6) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-이소프로필아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
7) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-에틸]-2-메틸-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
8) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-부틸아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹 시}-펜틸옥시)-N-히드록시-벤즈아미딘,
9) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-이미다졸-1-일-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
10) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-시클로헥실아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
11) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-디에틸아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
12) N-히드록시-4-{5-[4-(5-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
13) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
14) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(2,6-디메틸-모폴린-4-일)-에틸]-2-메틸-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
15) N-히드록시-4-(5-{4-[2-메틸-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
16) N-히드록시-4-(5-{4-[2-아미노-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
17) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-에틸]-2-메틸-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
18) N-히드록시-4-(5-{4-[2-메틸-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹 시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
19) N-히드록시-4-[5-(4-{2-메틸-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
20) N-히드록시-4-{5-[4-(5-{2-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
21) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-tert-부틸아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
22) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-이소부틸아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
23) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-모폴린-4-일-에틸)-2-피리딘-3-일-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
24) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-2-피리딘-3-일-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
25) N-히드록시-4-(5-{4-[2-피리딘-3-일-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
26) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-이미다졸-1-일-에틸)-2-피리딘-3-일-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
27) N-히드록시-4-(5-{4-[2-이소프로필-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
28) N-히드록시-4-[5-(4-{2-이소프로필-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]- 티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
29) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-이미다졸-1-일-에틸)-2-이소프로필-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
30) N-히드록시-4-[5-(4-{2-이소프로필-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
31) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-에틸]-2-이소프로필-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
32) N-히드록시-4-(5-{4-[2-이소프로필-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
33) N-히드록시-4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
34) N-히드록시-4-[5-(4-{2-시클로헥실-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
35) N-히드록시-4-[5-(4-{2-시클로헥실-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
36) N-히드록시-4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
37) N-히드록시-4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-디메틸아미노-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
38) N-히드록시-4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-디프로필아미노-에틸)-티아졸- 4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
39) N-히드록시-4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
40) N-히드록시-4-[5-(4-{2-아미노-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
41) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-모폴린-4-일-에틸)-2-페닐-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
42) N-히드록시-4-(5-{4-[2-에틸-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
43) N-히드록시-4-(5-{4-[2-에틸-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
44) N-히드록시-4-(4-{4-[2-메틸-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-부톡시)-벤즈아미딘,
45) 4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
46) 4-(5-{4-[2-메틸-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
47) N-히드록시-4-(5-{4-[2-메틸아미노-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
48) N-히드록시-4-[5-(4-{2-메틸아미노-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]- 티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
49) N-히드록시-4-(5-{4-[2-메틸아미노-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
50) N-히드록시-4-[5-(4-{2-메틸아미노-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
51) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-에틸]-2-메틸아미노-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
52) 4-(5-{4-[2-메틸아미노-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
53) N-히드록시-4-(5-{4-[2-디메틸아미노-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
54) N-히드록시-4-(5-{4-[2-디메틸아미노-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
55) N-히드록시-4-(5-{4-[2-(이소부티릴-메틸-아미노)-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
56) N-히드록시-4-(5-{4-[2-[벤질-(2-모폴린-4-일-에틸)-아미노]-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
57) N-히드록시-4-(5-{4-[2-디에틸아미노-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
58) N-히드록시-4-(5-{4-[2-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-(2-모폴린-4- 일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
59) N-히드록시-4-(5-{4-[2-모폴린-4-일-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
60) N-히드록시-4-(5-{4-[2-모폴린-4-일-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
61) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-2-모폴린-4-일-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
62) N-히드록시-4-[5-(4-{2-모폴린-4-일-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
63) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-모폴린-4-일-에틸)-2-피페리딘-1-일-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
64) 4-(5-{4-[2-모폴린-4-일-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
65) N-히드록시-(5-{4-[5-(2-이소부티릴아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
66) N-히드록시-4-{5-[4-(5-{2-[이소부틸-(피리딘-3-카보닐)-아미노]-에틸}-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-페틸옥시}-벤즈아미딘,
67) N-히드록시-4-{5-[4-(5-{2-[시클로프로필-(피리딘-4-카보닐)-아미노]-에틸}-2-이소프로필-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
68) N-히드록시-4-{5-[4-(2-시클로헥실-5-{2-[시클로프로필-(피리딘-3-카보 닐)-아미노]-에틸}-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
69) N-히드록시-4-{5-4-(5-메틸카바모일-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
70) N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필카바모일-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
71) N-히드록시-4-{5-[4-(5-{3-이미다졸-1-일-프로필카바모일}-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘, 및
72) N-히드록시-4-{5-[4-(2-아미노-5-메틸카바모일-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘.
본 발명의 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-모폴린에탄술폰산, 캠포술폰산, 4-니트로벤젠술폰산, 히드록시-O-술폰산, 4-톨루엔술폰산, 칼룩투론산, 엠보산, 글루탐산, 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로서 염산, 유기산으로서 메탄술폰산을 사용할 수 있다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물의 치환기에 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다:
용어 "할로겐"이란 할로겐족 원자를 나타내며, 염소, 불소, 브롬, 요오드 등의 라디칼을 포함한다.
용어 "알킬"이란 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함한다.
용어 "알콕시"란 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이 산소와 연결된 라디칼을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬"이란 탄소수 3 내지 6의 비방향족 탄화수소 환을 의미하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
용어 "알케닐"이란 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소를 의미하며, 하나 이상의 이중결합을 갖는다.
용어 "알카노일옥시"는 알킬 그룹의 말단 탄소 원자가 카보닐 라디칼로 치환된 옥시-포함 라디칼을 의미한다.
용어 "알케노일옥시"는 알케닐 그룹의 말단 탄소 원자가 카보닐 라디칼로 치환된 옥시-포함 라디칼을 의미한다.
용어 "알케닐옥시"는 옥시-포함 알케닐 그룹을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 2개 이상의 공유 결합을 위한 결합점을 갖는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 메틸에틸렌, 이소프로필리덴 등을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2개 이상의 공유 결합을 위한 결합점 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어 1,1-비닐리덴(CH2=C), 1,2-비닐리덴(-CH=CH-), 1,4-부타디에닐(-CH=CH-CH=CH-) 등을 포함한다.
용어 "카보닐"은 4개의 공유 결합 중 2개가 산소 원자와 공유된 탄소 라디칼을 의미한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
R1이 C1~C6 알킬; 피리딘으로 치환된 C1~C6 알킬; C3~C6 시클로알킬; 벤질; 페닐; 아미노; 구아니디노; 피리딘일; C1~C6 알킬로 치환된 피리딘일; 또는
Figure 112007009427317-pat00012
(A는 C1~C6 알킬이고, m은 2 내지 6의 정수이다)이고, Q가 CH2인 화학식 1의 화합물은 하기 1) 내지 8)의 단계들을 포함하여 하기 반응식 1에서와 같이 제조될 수 있다:
1) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 무기 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계,
2) 화학식 5의 화합물을 상기 1)단계에서 얻은 화학식 4의 화합물과 무기 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계,
3) 상기 2)단계에서 얻은 화학식 6의 화합물을 액시드클로라이드 화합물(7)과 반응시켜 화학식 8의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
4) 상기 3)단계에서 얻은 화학식 8의 화합물을 브롬 화합물과 반응시켜 화학식 9의 알파-브롬화된 화합물을 제조하는 단계,
5) 상기 4)단계에서 얻은 화학식 9의 알파-브롬화된 화합물을 화학식 10의 티오아미드 화합물과 반응시켜 화학식 11의 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
6) 상기 5)단계에서 얻은 화학식 11의 화합물을 소듐 아이오다이드와 반응시켜 화학식 12의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
7) 상기 6)단계에서 얻은 화학식 12의 화합물을 화학식 13의 1차 또는 2차 아민 화합물과 반응시켜 화학식 14의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
8) 상기 7)단계에서 얻은 화학식 14의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1a의 벤즈아미딘 유도체를 제조하는 단계.
Figure 112007009427317-pat00013
상기 반응식 1에서, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3 및 n은 상기 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같다.
R1이 CH2NHR6 또는 NHR6 (R6가 수소인 경우는 제외)이고, Q가 CH2인 화학식 1의 화합물은 다음 1) 내지 5)의 단계들을 포함하여 하기 반응식 2에서와 같이 제조될 수 있다:
1) 상기 반응식 1의 4)단계에서 얻은 화학식 9의 알파-브롬화된 화합물을 화학식 15의 티오아미드 화합물과 반응시켜 화학식 16의 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 16의 화합물을 소듐 아이오다이드와 반응시켜 화학식 17의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
3) 상기 2)단계에서 얻은 화학식 17의 화합물을 화학식 13의 1차 또는 2차 아민 화합물과 반응시켜 화학식 18의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
4) 상기 3)단계에서 얻은 화학식 18의 화합물을 화학식 19의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 20의 1차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
5) 상기 4)단계에서 얻은 화학식 20의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1b의 벤즈아미딘 유도체를 제조하는 단계.
Figure 112007009427317-pat00014
상기 반응식 2에서, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 및 X3는 상기 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같으며, n과 m은 0 내지 6의 정수이고, R6가 수소인 경우는 제외한다.
R1이 CH2NR6R7 또는 NR6R7 (R6 또는 R7, 및 둘다 수소인 경우는 제외)이고, Q가 CH2인 화학식 1의 화합물은 다음 단계 1) 및 2)를 포함하여 하기 반응식 3에서와 같 이 제조될 수 있다:
1) 상기 반응식 2의 4)단계에서 얻은 화학식 20의 화합물을 화학식 21의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 22의 2차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 22의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1c의 벤즈아미딘 유도체를 제조하는 단계.
Figure 112007009427317-pat00015
상기 반응식 3에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 및 X3는 상기 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같으며, n과 m은 0 내지 6의 정수이고, R6 또는 R7 및 이둘 모두가 수소인 경우는 제외한다.
R1이
Figure 112007009427317-pat00016
또는
Figure 112007009427317-pat00017
로 치환된 C1~C6 알킬이고, Q가 CH2인 화학식 1의 화합물은 다음 단계 1) 및 2)를 포함하여 하기 반응식 4에서와 같이 제조될 수 있다:
1) 상기 반응식 2의 3)단계에서 얻은 화학식 18의 화합물을 화학식 23의 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물과 반응시켜 화학식 24의 헤테로고리로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 24의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1d의 벤즈아미딘 유도체를 제조하는 단계.
Figure 112007009427317-pat00018
상기 반응식 4에서, R2, R3, R4, R5, X1, X2 , X3 및 Y는 상기 화학식 1의 화합 물에서 정의한 바와 같으며, n과 m은 0 내지 6의 정수이다.
Q는 CH2이고, R2가 HNR8일 경우(R8이 카보닐을 포함한 경우, 단 R8이 수소인 경우는 제외) 화학식 1의 화합물은 다음 1) 내지 4)의 단계들을 포함하여 하기 반응식 5에서와 같이 제조될 수 있다:
1) 상기 반응식 1의 6)단계에서 얻은 화학식 12의 화합물을 포타슘 프탈이미드와 반응시켜 화학식 25의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 25의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시켜 화학식 26의 아미노기가 달린 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
3) 상기 2)단계에서 얻은 화학식 26의 화합물을 화학식 27의 할라이드 화합물과 반응시켜 1차 아민이 치환된 화학식 14a의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
4) 상기 3)단계에서 얻은 화학식 14a의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1e의 벤즈아미딘 유도체를 제조하는 단계.
Figure 112007009427317-pat00019
상기 반응식 5에서, R1, R3, R4, R5, R8, X1, X2 및 X3는 상기 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같으며, n은 0 내지 6의 정수이다.
Q는 CH2이고, R2가 NR8R9일 경우(R8이 카보닐을 포함하지 않은 경우, 단 R8 및 R9이 둘다 수소인 경우는 제외) 화학식 1의 화합물은 다음 1) 내지 3)의 단계를 포 함하여 하기 반응식 6에서와 같이 제조될 수 있다:
1) 상기 반응식 1의 6)단계에서 얻은 화학식 12의 화합물을 화학식 13의 1차 아민 화합물과 반응시켜 화학식 14b의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 14b의 화합물을 화학식 28의 할라이드 화합물과 반응시켜 2차 아민이 치환된 화학식 29의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
3) 상기 2)단계에서 얻은 화학식 29의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1f의 벤즈아미딘 유도체를 제조하는 단계.
Figure 112007009427317-pat00020
상기 반응식 6에서, R1, R3, R4, R5, R8, R9, X1, X2 및 X3는 상기 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같으며, n은 0 내지 6의 정수이다.
Q가 카보닐인 상기 화학식 1의 화합물은 다음 1) 내지 7)의 단계를 포함하여 하기 반응식 7에서와 같이 제조될 수 있다.
1) 화학식 30의 화합물을 상기 반응식 1의 1)단계에서 얻은 화학식 4의 화합물과 무기 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 31의 화합물을 제조하는 단계,
2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 31의 화합물을 소듐하이드라이드, 디에틸카보네이트와 반응시켜 화학식 32의 화합물을 얻는 단계,
3) 상기 2)단계에서 얻은 화학식 32의 화합물을 브롬 화합물과 반응시켜 화학식 33의 알파 브롬화된 화합물을 얻는 단계,
4) 상기 3)단계에서 얻은 화학식 33의 알파 브롬화된 화합물을 화학식 10의 티오아미드 화합물과 반응시켜 티아졸기를 갖는 화학식 34의 화합물을 얻는 단계,
5) 상기 4)단계에서 얻은 화학식 34의 화합물을 리튬히드록사이드와 반응시켜 화학식 35의 화합물을 얻는 단계,
6) 상기 5)단계에서 얻은 화학식 35의 화합물을 이소부틸클로로포르메이트 및 화학식 13의 1차 또는 2차 아민 화합물과 반응시켜 화학식 36의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
7) 상기 6)단계에서 얻은 화학식 36의 벤조니트릴 유도체를 히드록실아민 염 산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1g의 벤즈아미딘 유도체를 제조하는 단계.
Figure 112007009427317-pat00021
상기 반응식 7에서, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 및 X3는 상기 화학식 1의 화합 물에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다:
상기 반응식 1 내지 반응식 7에서, 화합물(2), 화합물(5), 액시드클로라이드(7), 화합물(4), 화합물(6), 화합물(8), 아민(13), 티오아미드(10), 티오우레아(15), 할라이드 화합물(19, 21, 27, 29), 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물(23)은 상업적으로 시판되는 물질을 사용하거나 공지의 방법으로 간단히 합성하여 사용할 수 있다.
상기 반응식 1에 대해 구체적인 화합물의 예를 들어 설명한다.
단계 1)은, 4-시아노페놀(2; R4=H, X3=O)과 1-브로모-5-클로로펜탄(3; Br-X2-Cl : X2 = 펜틸렌)을 염기 존재 하에 반응시켜 4-(5-클로로펜톡시)벤조니트릴(4)을 제조한다. 이때 사용되는 염기는 무기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨, 수산화나트륨, 소듐 하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용한다. 반응은 10 내지 90℃에서 1 내지 9시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 2)는, 상기 단계 1)에서 제조된 4-(5-클로로펜톡시)벤조니트릴(4)과 페 놀(5; R3=H, X1=O)을 염기 존재 하에 반응시켜 4-(5-페녹시펜틸옥시)벤조니트릴 유도체(6)을 제조한다. 화합물(6)을 제조하기 위해 사용되는 염기로는 무기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨, 수산화나트륨, 소듐 하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용한다. 반응은 10 내지 90℃에서 1 내지 9시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 3)은, 상기 단계 2)에서 제조된 4-(5-페녹시펜틸옥시)벤조니트릴 유도체(6)와 4-클로로부티릴클로라이드(7; n=2)를 무기산 존재 하에 반응시켜 4-{5-[4-(4-클로로부티릴)페녹시]펜틸옥시}벤조니트릴 화합물(8)을 제조한다. 화합물(8)을 제조하기 위해 사용되는 액시드클로라이드(7)는 치환기의 길이에 따라 적절한 알킬기를 가진 액시드클로라이드(7)를 선택할 수 있다. 이러한 액시드클로라이드 화합물(7)은 3-브로모프로피오닐클로라이드, 3-클로로프로피오닐클로라이드, 2,3-디클로로프로피오닐클로라이드, 4-클로로부티릴클로라이드, 4-브로모부티릴클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 상업적으로 시판되는 물질을 사용하거나 당업자라면 공지의 방법으로 간단히 합성하여 사용할 수 있다. 이때 사용되는 무기산은 알루미늄클로라이드를 사용할 수 있으며, 반응은 -20 내지 30℃에서 2 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 적당하다. 화합물(8)을 제조하기 위해 사용되는 산은 초산, 브롬산 등의 유기산 또는 알루미늄클로라이드 등의 무기산을 사용할 수 있으며, 반응은 60~100℃에서 10~30 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 용매는 반응의 효율성을 증가시키기 위하여 과량의 산을 용매로 사용한다.
단계 4)는, 상기 단계 3)에서 제조된 화합물(8)을 브롬 화합물과 반응시켜 알파-브롬화된 화합물(9)을 제조한다. 이때, 반응에 사용되는 시약은 커퍼브로마이드(Ⅱ) 또는 브로민을 사용할 수 있으며, 반응은 20 내지 80℃에서 8 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하고, 반응용매로는 초산에틸을 사용한다.
단계 5)는, 상기 단계 4)에서 제조된 알파-브롬화된 화합물(9)을 티오아미드 화합물(10)과 반응시켜, 고리화된 티아졸기를 가진 화합물(11)을 제조한다. 이때, 반응에 사용되는 티오아미드 화합물(10)은 화학식 1의 화합물에서 치환기 R1을 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 치환기를 가진 티오아미드 화합물(10)을 선택할 수 있으며, 이때 반응온도와 시간은 티오아미드 화합물(10)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 60 내지 90℃에서 5 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 티오아미드 화합물(10)로는, 예를 들어 티오아세트아미드, 티오프로피온아미드, 티오이소부티르아미드, 트리메틸티오아세트아미드, 티오헥사노아미드, 시클로헥산카보티오익액시드아미드, N-(2-아미노-2-티옥소에틸)-2-메틸프로판아미드, 피페리딘-4-카보티오익액시드아미드, 티오우레아, 아미디노 티오우레아, 티오벤즈아미드, 글라이신 티오아미드, 2,2-디메틸티오프로피온아미드 등이 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 또한, 반응용매로는 에탄올 단일 용매나, 에탄올과 물의 혼합용매를 사용한다.
단계 6)은, 상기 단계 5)에서 제조한 고리화된 티아졸기를 가진 화합물(11)를 소듐아이오다이드와 반응시켜 화합물(12)을 제조한다. 이때 반응은 60 내지 90℃에서 1 내지 15시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응용매는 2-부타논, 아세톤, 3-펜타논, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등의 단일용매 또는 이들과 물의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 7)은, 상기 단계 6)에서 제조한 화합물(12)을 1차 또는 2차 아민 화합물(13)과 염기 존재하에 반응시켜 화합물(14)를 제조한다. 화합물(14)를 제조하기 위해 사용되는 아민 화합물(13)은 화학식 1의 화합물에서 치환기 R2를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 아민 화합물(13)을 선택할 수 있다. 이러한 아민 화합물(13)은 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 부틸아민, 디부틸아민, t-부틸아민, 이소프로필옥시프로필아민, 피페리딘, 피롤리딘, 모폴린, 피리미딘, 이미다졸, N-메틸피페라진, N-메틸에틸아민, N,N-디메틸에틸아민, 디메톡시에틸아민, 이소부티릴아민, 디히드록시에틸아민, 2,6-디메틸모폴린, 티오모폴린, 아미노에틸모폴린, 아미노프로필이미다졸, 아미노프로필모폴린, 아미노에틸이미다졸, 시클로펜틸아민, 시클로프로필아민, 시클로헥실아민 등을 사용할 수 있으며 상업적으로 시판되는 물질을 사용하거나 당업자라면 공지의 방법으로 간단히 합성하여 사용할 수 있다. 이때 사용되는 염기는 무기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨, 소듐 하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용한다. 반응은 -10 내지 100℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이 적당하다.
단계 8)은, 상기 단계 7)에서 제조한 화합물(14)를 아민 화합물과 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 1의 화합물(1a)을 제조한다. 이때, N-히드록시아미딘의 경우(R5=OH)는, 히드록실아민 염산염을 염기 존재 하에 반응시키며, 염기는 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 디에틸메틸아민(Et2NMe), N-메틸모폴린, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-디메틸피리딘 등 유기 염기와 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐아미드, 수소화나트륨, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드 등으로 이루어진 무기 염기 군으로부터 선택된 것을 사용한다. 이때 반응은 60 내지 90℃에서 1 내지 15시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등의 단일용매 또는 이들과 물의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
아미딘의 경우(R5=H)는, 우선 염산 메탄올 용액으로 10 내지 30℃에서 24 내지 48시간 동안 반응시켜 메톡시이민을 제조한 후, 용매를 감압제거하고, 암모니아 에탄올 용액을 이용하여 45 내지 60℃의 온도에서 고압 반응기에서 24 내지 50시간 동안 반응시켜 아미딘을 제조한다. 반응용매는 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응식 2에 대해 구체적으로 설명한다.
단계 1)은, 상기 반응식 1의 단계 4)에서 제조된 알파-브롬화된 화합물(9)을 티오우레아 화합물(15)와 반응시켜, 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(16)을 제조한다. 이때, 반응에 사용되는 티오우레아 화합물(15)는 화학식 1의 화합물에서 치환기 R1를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 알킬기를 가진 티오우레아 화합물(15)을 선택할 수 있으며, 이때 반응온도와 시간은 티오우레아 화합물(15)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 반응은 60 내지 90℃에서 5 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응용매로는 에탄올 단일 용매나, 에탄올과 물의 혼합용매를 사용한다.
단계 2)는, 상기 단계 1)에서 제조된 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(16)를 소듐아이오다이드와 반응시켜 화합물(17)을 제조한다. 이때 반응은 60 내지 90℃에서 1 내지 15시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응용매는 2-부타논, 아세톤, 3-펜타논, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등의 단일용매 또는 이들과 물의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 3)은, 상기 단계 2)에서 제조한 화합물(17)을 모폴린(13; R2)과 염기 존재하에 반응시켜 화합물(18)을 제조한다. 화합물(18)을 제조하기 위해 사용되는 아민 화합물(13)은 화학식 1의 화합물에서 치환기 R2를 도입하기 위한 물질로서, 치 환기의 종류에 따라 적절한 아민 화합물(13)을 선택할 수 있다. 이러한 아민 화합물(13)은 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 부틸아민, 디부틸아민, t-부틸아민, 이소프로필옥시프로필아민, 피페리딘, 피롤리딘, 모폴린, 피리미딘, 이미다졸, N-메틸피페라진, N-메틸에틸아민, N,N-디메틸에틸아민, 디메톡시에틸아민, 이소부티릴아민, 디히드록시에틸아민, 2,6-디메틸모폴린, 티오모폴린, 아미노에틸모폴린, 아미노프로필이미다졸, 아미노프로필모폴린, 아미노에틸이미다졸, 시클로펜틸아민, 시클로프로필아민, 시클로헥실아민 등을 사용할 수 있으며 상업적으로 시판되는 물질을 사용하거나 당업자라면 공지의 방법으로 간단히 합성하여 사용할 수 있다. 이때 사용되는 염기는 무기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨, 소듐 하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용한다. 반응은 -10 내지 100℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이 적당하다.
단계 4)는, 상기 단계 3)에서 제조된 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(18)를 할라이드 화합물(19)과 염기 존재 하에 반응시켜 1차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(20)를 제조한다. 이때 할라이드 화합물(19)는 화학식 1의 화합물에서 치환기 R1이 1차 아민인 경우 아미노기에 치환기를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 치환기와 할라이드를 가진 할라이드 화합물(19)을 선택할 수 있으며, 이때 반응온도와 시간은 할라이드 화합물(19)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 0 내지 90℃에서 5 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 할라이드 화합물(15)에는 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 프로필 브로마이드, 2-클로로에틸 메틸 에테르, 클로로에틸 모폴린, 3-브로모 메틸 피리딘, 브로모 에탄올, 벤질 브로마이드, 니코티노일 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소니코티노일클로라이드, 비스디브로마이드에틸에스터, 아세톡시아세틸클로라이드, 메톡시아세틸클로라이드 등이 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 또한, 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 5)는, 상기 단계 4)에서 제조한 1차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(20)를 아민 화합물과 상기 반응식 1의 8단계와 동일한 조건 및 방법으로 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조한다.
상기 반응식 3에 대해 구체적으로 설명한다.
단계 1)은, 상기 반응식 2의 4)단계에서 제조된 화합물(20)을 할라이드 화합물(21)과 염기 존재하에 반응시켜 2차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(22)를 제조한다. 이때 할라이드 화합물(21)은 화학식 1의 화합물에서 치환기 R1이 2차 아민인 경우 2번째 치환기를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 치환기와 할라이드를 가진 할라이드 화합물(21)을 선택할 수 있으며, 이때 반응온도와 시간은 할라이드 화합물(21)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 0 내지 90℃에서 5 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 할라이드 화합물(21)에는 아이오도 메탄, 아이오도 에탄, 프로필 브로마이드, 2-클로로에틸 메틸 에테르, 클로로 에틸 모폴린, 3-브로모 메틸 피리딘, 브로모 에탄올, 벤질 브로마이드, 니코티노일 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소니코티노일클로라이드 등이 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 또한, 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 2)는, 상기 단계 1)에서 제조한 2차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(22)를 아민 화합물과 상기 반응식 1의 8단계와 동일한 조건 및 방법으로 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조한다.
상기 반응식 4에 대해 구체적으로 설명한다.
단계 1)은, 상기 반응식 2의 단계 3)에서 제조된 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(20)를 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물(23)과 염기 존재 하에 반응시켜, R1이
Figure 112007009427317-pat00022
또는
Figure 112007009427317-pat00023
로 치환된 C1~C6 알킬로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(20)를 제조한다. 이때 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물(23)은 화학식 1의 화합물에서 치환기 R1 중에
Figure 112007009427317-pat00024
를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 화합물(23)을 선택할 수 있으며, 반응은 0 내지 90℃에서 4 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 화합물(23)에는 메클로에틸아민, 비스디브로마이드에틸에스터, 1,5-디브로모펜탄 등이 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 또한 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 2)는, 상기 단계 1)에서 제조한 헤테로고리로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(24)를 아민 화합물과 상기 반응식 1의 8)단계와 동일한 조건 및 방법으로 반응시켜 화학식 1d의 화합물을 제조한다.
상기 반응식 5에 대해 구체적으로 설명한다.
단계 1)은, 상기 반응식 1의 단계 6)에서 제조한 화합물(12)와 포타슘프탈이미드를 염기 존재하에 반응시켜 화합물(25)를 제조한다. 이때 사용되는 염기는 무기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨, 소듐 하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용한다. 반응은 0 내지 80℃에서 1 내지 24 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이 적당하다.
단계 2)는, 상기 단계 1)에서 제조한 화합물(25)를 히드라진 수화물과 반응 시켜 화합물(26)을 제조한다. 이때 반응은 20 내지 90℃에서 1 내지 15시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등의 단일용매 또는 이들과 물의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 3)은, 상기 단계 2)에서 제조한 화합물(26)을 할라이드 화합물(27)과 염기 존재하에 반응시켜 화합물(14a)를 제조한다. 이때 할라이드 화합물(27)은 화학식 1의 화합물에서 치환기 R2의 아민에 치환기를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 치환기와 할라이드를 가진 할라이드 화합물(27)을 선택할 수 있으며, 이때 반응온도와 시간은 할라이드 화합물(27)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 0 내지 90℃에서 5 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 할라이드 화합물(27)에는 아이오도 메탄, 아이오도 에탄, 프로필 브로마이드, 2-클로로에틸 메틸 에테르, 클로로 에틸 모폴린, 3-브로모 메틸 피리딘, 브로모 에탄올, 벤질 브로마이드, 니코티노일 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소니코티노일클로라이드 등이 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 또한, 반응 용매로는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 4)는, 상기 단계 3)에서 제조한 화합물(14a)을 아민 화합물과 상기 반응식 1의 8)단계와 동일한 조건 및 방법으로 반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조한다.
상기 반응식 6에 대해 구체적으로 설명한다.
단계 1)은, 상기 반응식 1의 단계 6)에서 제조한 화합물(12)와 1차 아민 화합물(13)을 염기 존재하에 반응시켜 화합물(14b)를 제조한다. 이때 사용되는 염기는 무기 염기와 유기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨, 소듐 하이드라이드 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용한다. 반응은 0 내지 80℃에서 1 내지 24 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이 적당하다.
단계 2)는, 상기 단계 1)에서 제조한 화합물(14b)를 할라이드 화합물(28)과 염기 존재하에 반응시켜 화합물(29)을 제조한다. 이때 할라이드 화합물(28)은 화학식 1의 화합물에서 치환기 R2의 아민에 치환기를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 치환기와 할라이드를 가진 할라이드 화합물(28)을 선택할 수 있으며, 이때 반응온도와 시간은 할라이드 화합물(28)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 0 내지 90℃에서 5 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 할라이드 화합물(28)에는 아이오도 메탄, 아이오도 에탄, 프로필 브로마이드, 2-클로로에틸 메틸 에테르, 클로로 에틸 모폴린, 3-브로모 메틸 피리딘, 브로모 에탄올, 벤질 브로마이드, 니코티노일 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소니코티노일클로라이드 등이 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 또한, 반응 용매로는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 3)는, 상기 단계 2)에서 제조한 화합물(29)을 아민 화합물과 상기 반응식 1의 8)단계와 동일한 조건 및 방법으로 반응시켜 화학식 1f의 화합물을 제조한다.
상기 반응식 7에 대해 구체적으로 설명한다.
단계 1)은, 상기 반응식 1의 단계 1)에서 제조한 화합물(4)를 4-히드록시아세토페논과 염기 존재 하에 반응시켜 화합물(31)을 제조한다. 이때 사용되는 염기는 무기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨, 소듐 하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용한다. 반응은 0 내지 80℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이 적당하다.
단계 2)는, 상기 단계 1)에서 제조한 화합물(31)을 디에틸카보네이트와 염기존재 하에 반응시켜 화합물(32)을 제조한다. 이때 반응은 0 내지 90℃에서 1 내지 15시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 3)은, 상기 단계 2)에서 제조한 화합물(32)을 브롬 화합물과 반응시켜 알파-브롬화된 화합물(33)을 제조한다. 이때, 반응에 사용되는 시약은 커퍼브로마이드(Ⅱ) 또는 브로민을 사용할 수 있으며, 반응은 20 내지 80℃에서 8 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하고, 반응 용매로는 초산에틸을 사용한다.
단계 4)는, 상기 단계 3)에서 제조한 화합물(33)을 티오아미드 화합물(10)과 반응시켜 고리화된 티아졸기를 가진 화합물(34)을 제조한다. 이때, 반응에 사용되는 티오아미드 화합물(10)는 화학식 1의 화합물에서 치환기 R1을 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 치환기를 가진 티오아미드 화합물(10)을 선택할 수 있다. 이때 반응 온도와 시간은 티오아미드 화합물(10)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 60 내지 90℃에서 5 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 티오아미드 화합물(10)로는, 예를 들어, 티오아세트아미드, 티오프로피온아미드, 티오이소부티르아미드, 트리메틸티오아세트아미드, 티오헥사노아미드, 시클로헥산카보티오익액시드아미드, N-(2-아미노-2-티옥소에틸)-2-메틸프로판아미드, 피페리딘-4-카보티오익액시드아미드, 티오우레아, 아미디노 티오우레아, 티오벤즈아미드, 글라이신 티오아미드, 2,2-디메틸티오프로피온아미드 등이 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 또한, 반응 용매로는 에탄올 단일 용매나, 에탄올과 물의 혼합 용매를 사용한다.
단계 5)는, 상기 단계 4)에서 제조한 화합물(34)를 염기 하에서 반응시켜 액시드 화합물(35)을 제조한다. 이때 반응에 사용되는 염기는 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 칼륨 등이 사용될 수 있으며, 0 내지 100℃에서 1 내지 24 시간 반응시키는 것이 바람직하다. 또한 반응 용매로는 에탄올, 메탄올, 물의 단일 용매나, 에탄올과 물의 혼합용매를 사용한다.
단계 6)은, 상기 단계 5)에서 제조한 화합물(35)을 알킬클로로포르메이트와 메틸아민(R2)과 반응시켜 벤조니트릴 유도체(36)을 제조한다. 벤조니트릴 유도체 (36)을 제조하기 위해 사용되는 아민 화합물은 화학식 1의 화합물에서 치환기 R2를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 아민 화합물(13)을 선택할 수 있다. 이러한 아민 화합물(13)은 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 부틸아민, 디부틸아민, t-부틸아민, 이소프로필옥시프로필아민, 피페리딘, 피롤리딘, 모폴린, 피리미딘, 이미다졸, N-메틸피페라진, N-메틸에틸아민, N,N-디메틸에틸아민, 디메톡시에틸아민, 이소부티릴아민, 디히드록시에틸아민, 2,6-디메틸모폴린, 티오모폴린, 아미노에틸모폴린, 아미노프로필이미다졸, 아미노프로필모폴린, 아미노에틸이미다졸, 시클로펜틸아민, 시클로프로필아민, 시클로헥실아민 등을 사용할 수 있으며, 상업적으로 시판되는 물질을 사용하거나 당업자라면 공지의 방법으로 간단히 합성하여 사용할 수 있다. 이때 사용되는 알킬 클로로포르메이트의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-부틸, n-부틸 등을 사용한다. 반응은 0 내지 100℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이 적당하다.
단계 7)은, 상기 단계 6)에서 제조한 화합물(36)을 아민 화합물과 상기 반응식 1의 단계 8)과 동일한 조건 및 방법으로 반응시켜 화학식 1g의 화합물을 제조한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 용어 "골다공증"은 남아 있는 뼈에는 구조상으로 아무런 이상이 없으면서 뼈를 형성하는 무기질과 기질의 양이 과도하게 감소되어 뼈에 스펀지 처럼 작은 구멍이 많이 나서 무르고 쉽게 부러지는 상태를 일컫으며, 골소송증이라고도 한다. 구체적 실시에서, 본 발명의 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체는 파골세포의 분화를 낮은 농도에서 현저히 억제시키며, 지주골량을 크게 증가시킨다. 따라서, 본 발명의 벤즈아미딘 유도체는 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 추가하여 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기한 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제 제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 벤즈아미딘 유도체의 일일 투여량은 약 10 내지 1,000㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 50 내지 500㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 골다공증의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 반응식 1에 따른 화합물(14)의 제조
1-1 : 4-(5- 클로로펜톡시 )- 벤조니트릴 (4)
아세토니트릴 80㎖에 4-시아노페놀 3.0g(25.2m㏖)과 탄산칼륨 3.67g(27m㏖)을 차례로 가한 후, 1-브로모-5-클로로펜탄 4.67g(25.2m㏖)을 첨가하였다. 80~82℃ 온도를 유지하며 7시간 환류시킨 후, 가열을 멈추고 상온으로 식혀 이 반응액을 초산 에틸로 희석시키고 정제수로 세척한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류한 후, 메탄올로 재결정하고, 이 결정을 -10℃ 메탄올로 세척하였다. 감압 건조하여 목적 화합물(4) 5.09g(수율 : 90.3%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm) 1.64(m, 2H), 1.82(m, 4H), 3.57(t, 2H), 4.01(t, 2H), 6.93(d, 2H), 7.57(d, 2H).
1-2 : 4-(5- 페녹시 - 펜틸옥시 )- 벤조니트릴 (6)
N,N-디메틸포름아미드 1L에 페놀 100g(1.1 ㏖)를 가하여 잘 녹인후 수산화나트륨 51g(1.3 ㏖)을 천천히 첨가하고, 온도를 50℃로 올린 후 1시간 동안 교반하였다. 상기 1-1에서 얻은 4-(5-클로로펜톡시)-벤조니트릴 화합물(4) 246g(1.1 ㏖)을 같은 온도에서 첨가한 후, 온도를 70℃까지 가열하여 4시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각시키고, 초산에틸로 희석하고 유기층을 물과 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 메탄올로 재결정하고 감압 건조하여 목적 화합물(6) 235g(수율 : 76%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.56(m, 2H), 1.78(m, 4H), 3.97~4.08(m, 4H), 6.87~6.92(m, 3H), 7.11(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.76(m, 2H).
1-3 : 4-{5-[4-(4- 클로로부티릴 ) 페녹시 ] 펜틸옥시 } 벤조니트릴 (8)
디클로로메탄 1.4L를 0℃로 냉각한 후 알루미늄클로라이드 140g(1.04 ㏖)을 천천히 첨가한 후, 4-클로로부티릴클로라이드 76.2㎖(0.68 ㏖)를 천천히 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 상기 1-2에서 얻은 4-(5-페녹시-펜틸옥시)-벤조니트릴 화합물(6) 191.3g (0.68㏖)을 디클로로메탄 600㎖에 녹여 반응액에 천천히 적가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 온도를 0℃로 냉각한 후, 물 1L를 적가시키면서 교반하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화용액과 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류한 후, 메탄올로 재결정하고, 감압 건조하여 목적 화합물(8) 240g(수율 : 91%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.66~1.90(m, 8H), 3.39(t, 2H), 3.90(t, 2H), 4.03(m, 4H), 6.82(m, 2H), 7.56(d, 2H), 7.92(d, 2H).
1-4 : 4-{5-[4-(2- 브로모 -4- 클로로부티릴 ) 페녹시 ] 펜틸옥시 }- 벤조니트릴 (9)
상기 1-3에서 얻은 4-{5-[4-(4-클로로부티릴)페녹시]펜틸옥시}벤조니트릴 화합물(8) 40g(0.1㏖)을 초산에틸 400㎖에 녹이고, 커퍼브로마이드(Ⅱ) 47g(0.2 ㏖)을 가한 후 70℃의 온도에서 8시간 동안 환류시켰다. 이 반응액을 상온으로 식힌 후, 반응 중에 생긴 염을 걸러 제거하고, 초산 에틸층을 탄산수소나트륨 용액과 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 건조하여 목적 화합물(9) 47g(수율 : 98%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm) 1.68(m, 2H), 1.88(m, 4H), 2.54(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.04(m, 4H), 5.43(m, 1H), 6.94(m, 4H), 7.56(d, 2H), 7.99(d, 2H)
1-5 : 4-(5-{4-[5-(2- 클로로에틸 )-2- 메틸 -티아졸-4-일] 페녹시 } 펜틸옥시 )- 벤조니트릴 (11)
상기 1-4에서 얻은 4-{5-[4-(2-브로모-4-클로로부티릴)페녹시]펜틸옥시}-벤조니트릴 화합물(9) 48g (0.1㏖)을 에탄올 400㎖에 가한 후 티오아세트아미드 16g (0.21㏖)을 가하고, 80℃의 온도에서 12시간 동안 환류시켰다. 이 반응액을 상온으로 식힌 후, 초산에틸로 희석시키고, 탄산수소나트륨 용액과 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 건조하여 목적 화합물 (11) 45g(수율 : 97%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.63(s, 3H), 3.29(t, 2H), 3.84(t, 2H), 4.03~4.09(m, 4H), 7.01(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.75(d, 2H).
1-6 : 4-(5-{4-[5-(2- 아이오도에틸 )-2- 메틸 -티아졸-4-일] 페녹시 } 펜틸옥시 )-벤조니트릴 (12)
상기 1-5에서 얻은 4-(5-{4-[5-(2-클로로에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)-벤조니트릴 화합물(11) 45.4g(0.103㏖)과 아이오도나트륨 77g(0.515㏖)을 2-부타논 450㎖에 차례로 가한 후, 80℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 식힌 후, 초산에틸로 희석시키고 탄산수소나트륨 용액과 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 감압 건조하여 목적 화합물(12) 47.6g(수율 : 87%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.63(s, 3H), 3.39~3.43(m, 4H), 4.03~4.10(m, 4H), 7.01(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.76(d, 2H).
1-7 : 4-(5-{4-[5-(2- 이소부틸아미노에틸 )-2- 메틸 -티아졸-4-일] 페녹시 } 펜틸 옥시)- 벤조니트릴 (14)
상기 1-6에서 얻은 4-(5-{4-[5-(2-아이오도에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)-벤조니트릴 화합물(12) 550㎎(1.03m㏖)과 이소부틸아민 0.42㎖(4.13m㏖)을 아세토니트릴 20㎖에 가한 후, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석시키고 정제수와 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 에틸에테르로 재결정하고, 감압 건조하여 목적 화합물(14) 230㎎(수율 : 47%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.59(m, 2H), 1.79~1.83(m, 5H), 2.64(s, 3H), 2.73(d, 2H), 3.09(m, 2H), 3.21(m, 2H), 4.04~4.10(m, 4H), 7.02(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.76(d, 2H).
제조예 2 : 반응식 2에 따른 화합물(20)의 제조
2-1 : 4-(5-{4-[2-아미노-5-(2- 클로로에틸 )티아졸-4-일] 페녹시 } 펜틸옥시 ) 벤조니트릴 (16)
에탄올 100㎖에 상기 제조예 1-4의 4-{5-[4-(2-브로모-4-클로로부티릴)페녹시]펜틸옥시}-벤조니트릴 화합물(9) 16.9g(36.3m㏖)과 티오우레아 5.53g(72.6m㏖)을 가한 후, 80℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 정제수를 가하여 재결정하고, 감압 여과하여 목적 화합물(16) 3.3g(수율: 21%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 3.36(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.01(m, 4H), 6.90(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.58(d, 2H).
2-2 : 4-(5-{4-[2-아미노-5-(2- 아이오도에틸 )티아졸-4-일] 페녹시 } 펜틸옥시 )벤조니트릴(17)
상기 2-1에서 얻은 4-(5-{4-[2-아미노-5-(2-클로로에틸)티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)벤조니트릴 화합물(16) 3.3g(7.47m㏖)과 아이오도나트륨 4.47g(29.9m㏖)을 2-부타논 100㎖에 차례로 가한 후, 80℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 식힌 후, 초산에틸로 희석시키고 탄산수소나트륨 용액과 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 감압 건조하여 목적 화합물(17) 2.36g(수율 : 59%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 3.36(m, 2H), 3.89(m, 2H), 4.02(m, 4H), 6.90(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.58(d, 2H).
2-3 : 4-(5-{4-[2-아미노-5-(2- 모폴리노에틸 )티아졸-4-일] 페녹시 } 펜틸옥시 ) 벤조니트릴(18)
상기 2-2에서 얻은 4-(5-{4-[2-아미노-5-(2-아이오도에틸)티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)벤조니트릴 화합물(17) 2.36g(4.42m㏖)과 트리에틸아민 1.23㎖(8.85m㏖), 모폴린 0.39㎖(4.42m㏖)을 아세토니트릴 50㎖에 가한 후, 80℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 정제수와 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 헥산:초산에틸:메탄올=7:5:1 혼합용매로 컬럼 크로마토그래피로 분리하고, 감압 건조하여 목적 화합물(18) 890㎎(수율 : 40%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.39(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.86(m, 2H), 3.58(m, 4H), 4.01(m, 4H), 6.91(m, 4H), 7.43(m, 2H), 7.60(m, 2H).
2-4 : 4-(5-{4-[2- 메틸아미노 -5-(2- 모폴리노에틸 )티아졸-4-일] 페녹시 } 펜틸옥시 ) 벤조니트릴 (20)
상기 2-3에서 얻은 4-(5-{4-[2-아미노-5-(2-모폴리노에틸)티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)벤조니트릴 화합물(18) 770㎎(1.6m㏖)과 소듐하이드라이드 130㎎(3.3m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드 50㎖에 가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하고 반응액에 메틸아이오다이드 0.25㎖(4.1m㏖)를 같은 온도에서 가한 후 30분 동안 교반하였다. 초산에틸로 희석시키고 정제수로 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 헥산:초산에틸:메탄올=15:5:1 혼합용매로 컬럼 크로 마토그래피로 분리하고, 감압 건조하여 목적 화합물(20) 410㎎(수율 : 20%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.38(m, 4H), 2.51(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.85(m, 2H), 3.59(m, 4H), 4.01(m, 4H), 6.91(m, 4H), 7.43(m, 2H), 7.60(m, 2H).
제조예 3 : 반응식 3에 따른 화합물(22)의 제조
3-1 : 4-(5-{4-[2-N,N-디메틸아미노-5-(2- 모폴리노에틸 )티아졸-4-일] 페녹시 }펜틸옥시) 벤조니트릴 (22)
상기 제조예 2-4에서 얻은 4-(5-{4-[2-메틸아미노-5-(2-모폴리노에틸)티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)벤조니트릴 화합물(20) 920㎎(1.8m㏖)과 소듐하이드라이드 110㎎ (2.7m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드 50㎖에 가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응액에 메틸아이오다이드 0.12㎖(2.0m㏖)를 같은 온도에서 가한 후 30분 동안 교반하였다. 초산에틸로 희석시키고 정제수로 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 헥산:초산에틸:메탄올=15:5:1 혼합용매로 컬럼 크로마토그래피로 분리하고, 감압 건조하여 목적 화합물(22) 592㎎(수율 : 63%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 2.38(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.99(s, 6H), 3.58(m, 4H), 4.00(m, 4H), 6.93(m, 4H), 7.44(d, 2H), 7.59(d, 2H).
제조예 4 : 반응식 4에 따른 화합물(24)의 제조
4-1 : 4-(5-{4-[2- 모폴린 -4-일-5-(2- 모폴린 -4-일-에틸)티아졸-4-일] 페녹시 }펜틸옥시) 벤조니트릴 (24)
상기 제조예 2-3에서 얻은 4-(5-{4-[2-아미노-5-(2-모폴리노에틸)티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)벤조니트릴 화합물(18) 770㎎(1.6m㏖)과 소듐하이드라이드 130㎎(3.3m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드 50㎖에 가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하고 반응액에 디브로모에테르 0.22㎖(1.72m㏖)를 같은 온도에서 가한 후 3시간 동안 교반하였다. 초산에틸로 희석시키고 정제수로 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 헥산:초산에틸=1:2 혼합용매로 컬럼 크로마토그래피로 분리하고, 감압 건조하여 목적 화합물(24) 80㎎(수율 : 9%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.79(m, 4H), 2.38(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.99(s, 6H), 3.58(m, 4H), 4.00(m, 4H), 6.93(m, 4H), 7.44(d, 2H), 7.59(d, 2H).
제조예 5 : 반응식 5에 따른 화합물(14a)의 제조
5-1 : 4-[5-(4-{5-[2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 -이소 인돌 -2-일)-에틸]-2- 메틸-티아졸-4-일} 페녹시 ) 펜틸옥시 ]- 벤조니트릴 (25)
상기 제조예 1-6에서 얻은 4-(5-{4-[5-(2-아이오도에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)-벤조니트릴 화합물(12) 2.74g(5.16m㏖)과 포타슘프탈이미드 3.82g(20.6m㏖)을 디메틸설폭사이드 30㎖에 가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석시키고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 헥산:초산에틸 = 2:1 혼합용액으로 컬럼 크로마토그래피로 분리하고, 감압 건조하여 목적 화합물(25) 1.0g(수율 : 35%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.59(m, 6H), 1.80(m, 4H), 2.60(s, 3H), 3.25(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.95~4.11(m, 4H), 6.78(d, 2H), 7.12(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.77(m, 6H).
5-2 : 4-(5-{4-[5-(2- 아미노에틸 )-2- 메틸 -티아졸-4-일] 페녹시 } 펜틸옥시 )- 벤조니트릴 (26)
상기 제조예 5-1에서 얻은 4-[5-(4-{5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-2-메틸-티아졸-4-일}페녹시)펜틸옥시]-벤조니트릴 화합물(25) 800㎎(1.45m㏖)과 히드라진 수화물 290㎎(5.80m㏖)을 메탄올 10㎖에 가한 후, 65℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석시키고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 감압 건조하여 목적 화합물(26) 300㎎(수율 : 49%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.59(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.61(s, 3H), 2.79(m, 2H), 2.90(m, 2H), 4.02~4.11(m, 4H), 6.98(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.76(d, 2H).
5-3 : 4-(5-{4-[5-(2- 이소부티릴아미노에틸 )-2- 메틸 -티아졸-4-일] 페녹시 } 펜 틸옥시)- 벤조니트릴 (14a)
상기 제조예 5-2에서 얻은 4-(5-{4-[5-(2-아미노에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)-벤조니트릴 화합물(26) 300㎎(0.71m㏖)을 디클로로메탄 10㎖에 가한 후, 0℃로 온도를 낮추고 이소부티릴클로라이드 0.08㎖(0.78m㏖)를 첨가하였다. 트리에틸아민 0.11㎖(0.78m㏖)를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석시키고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 감압 건조하여 목적 화합물(14a) 150㎎(수율 : 43%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.97(d, 6H), 1.58(m, 2H), 1.83(m, 4H), 2.30(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.96(m, 2H), 3.25(m, 2H), 4.03~4.10(m, 4H), 6.98(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.97(m, 1H).
제조예 6 : 반응식 6에 따른 화합물(29)의 제조
6-1 : 4-(5-{4-[5-(2- 이소부틸아미노에틸 )-2- 메틸 -티아졸-4-일] 페녹시 } 펜틸 옥시)- 벤조니트릴 (14b)
상기 제조예 1-6에서 얻은 4-(5-{4-[5-(2-아이오도에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)-벤조니트릴 화합물(12) 550㎎(1.03m㏖)과 이소부틸아민 0.42㎖(4.13m㏖)을 아세토니트릴 20㎖에 가한 후, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석시키고 정제수와 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 에틸에테르로 재결정하고, 감압 건조하여 목적 화합물(14b) 230㎎(수율 : 47%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.59(m, 2H), 1.79~1.83(m, 5H), 2.64(s, 3H), 2.73(d, 2H), 3.09(m, 2H), 3.21(m, 2H), 4.04~4.10(m, 4H), 7.02(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.76(d, 2H).
6-2 : 4-{5-[4-(5-{2-[이소부틸-(피리딘-3- 카보닐 )-아미노]-에틸}-2- 메틸 -티아졸-4-일) 페녹시 ] 펜틸옥시 }- 벤조니트릴 (29)
상기 6-1에서 얻은 4-(5-{4-[5-(2-이소부틸아미노에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)-벤조니트릴 화합물(14b) 310㎎(0.65m㏖)을 디메틸포름아미드 20㎖에 가한 후, 0℃로 온도를 낮추고 니코티노일클로라이드 139㎎(0.78m㏖)과 쇼듐 하이드라이드 65㎎(1.62m㏖)를 첨가한 후 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을에틸 아세테이트로 희석시키고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 초산에틸:n-헥산:메탄올 = 7:5:1 전개액으로 컬럼 크로마토그래피를 통해 목적 화합물(29) 200㎎(수율 : 53%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.62(d, 3H), 0.86(d, 3H), 1.22(s, 2H), 1.57(m, 2H), 1.79(m,5H), 2.56(s, 2H), 2.66(s, 1H), 2.98(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.63(m, 1H), 4.02(t, 2H), 4.09(m, 2H), 6.91(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.09(d, 4H), 7.23(d, 2H), 8.59(d, 2H).
제조예 7 : 반응식 7에 따른 화합물(36)의 제조
7-1 : 4-[5-(아세틸- 페녹시 )- 펜틸옥시 ]- 벤조니트릴 (31)
4-히드록시아세토페논 20g(147m㏖)을 디메틸포름아미드 200㎖에 녹인 후, 상기 제조예 1-1 단계에서 얻은 4-(5-클로로펜톡시)-벤조니트릴 화합물(4) 33g(147m㏖)과 수산화나트륨 7g(176m㏖)을 가한 후 100℃의 온도에서 6시간 교반시켰다. 온도를 실온으로 낮춘 후 초산에틸로 희석하고 물로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 건조한 후, 메탄올 50㎖로 재결정하여 목적화합물(31) 33g(수율: 60%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.56(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.51(s, 3H), 4.08(m, 4H), 7.02(d, 2H), 7.09(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.92(d, 2H).
7-2 : 4-{5-[4-(2- 에톡시카보닐 -아세틸) 페녹시 } 펜틸옥시 }- 벤조니트릴 (32)
상기 7-1에서 얻은 4-[5-(아세틸-페녹시)-펜틸옥시]-벤조니트릴 화합물(31) 5g(15.46m㏖)을 디메틸포름아미드 30㎖와 테트라히드로퓨란(THF) 30㎖에 녹인 후, 소듐 하이드라이드 1.24g(77.31m㏖)을 가한 후 실온에서 30분간 교반하였다. 디에틸카보네이트 9.4㎖를 가한 후 80℃의 온도에서 6시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거하고 초산에틸:n-헥산 = 1:2 전개액으로 컬럼 크로마토그래피를 통해 목적화합물(32) 2.63g(수율: 43%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.16(t, 3H), 1.57(m, 2H), 1.81(m, 4H), 4.09~4.11(m, 8H), 7.07(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.91(d, 2H).
7-3 : 2- 브로모 -3-{4-[5-(4- 시아노 - 페녹시 )- 펜틸옥시 ]- 페닐 }-3-옥소- 프로피 오닉 액시드 에틸 에스터(33)
상기 7-2에서 얻은 4-{5-[4-(2-에톡시카보닐-아세틸)페녹시}펜틸옥시}-벤조니트릴 화합물(32) 12.12g(37.5m㏖)를 초산에틸 200㎖에 녹인 후, 커퍼브로마이드(Ⅱ) 17g(75m㏖)을 가한 후 70℃의 온도에서 8시간 동안 환류시켰다. 이 반응액을 상온으로 식힌 후, 반응 중에 생긴 염을 걸러 제거하고, 초산 에틸층을 탄산수소나트륨 용액과 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거하고 메탄올 100㎖로 재결정하여 목적 화합물(33) 10g(수율 : 66%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.18(t, 3H), 1.59(m, 2H), 1.82(m, 4H), 4.56~4.61(m, 6H), 5.46(m, 1H), 7.07(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.91(d, 2H).
7-4 : 4-{5-[4-(5- 에톡시카보닐 -2- 메틸 -티아졸-4-일)- 페녹시 ] 펜틸옥시 }- 벤조니트릴 (34)
상기 7-3에서 얻은 2-브로모-3-{4-[5-(4-시아노-페녹시)-펜틸옥시]-페닐}-3-옥소-프로피오닉 액시드 에틸 에스터 화합물(33) 1.4g(3m㏖)을 에탄올 50㎖에 가한 후, 티오아세트아미드 450㎎(6m㏖)을 가하고 80℃의 온도에서 12시간 동안 환류시켰다. 이 반응액을 상온으로 식힌 후, 초산에틸로 희석시키고 탄산수소나트륨 용액과 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 건조하여 목적 화합물(34) 550㎎(수율 : 41%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm) 1.28(m, 3H), 1.68(m, 2H), 1.84(m, 4H), 2.75(s, 3H), 4.00(m, 4H), 4.08(m, 2H), 6.91(m, 4H), 7.72(d, 2H), 7.89(d, 2H).
7-5 : 4-{5-[4-(5- 카르복시 -2- 메틸 -티아졸-4-일) 페녹시 ] 펜틸옥시 }- 벤조니트 릴 (35)
상기 7-4에서 얻은 4-{5-[4-(5-에톡시카보닐-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]펜틸옥시}-벤조니트릴 화합물(34) 550mg(1.22m㏖)을 메탄올 20㎖와 테트라히드로퓨란 (THF) 20㎖에 녹인 후, 수산화 리튬 20㎎(4.88m㏖)을 넣고 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 메탄올 50㎖와 물 50㎖에 녹인 후, 1N 염산 용액으로 pH를 2 정도로 맞추어 디클로로메탄으로 추출한 후, 용매를 제거하여 목적 화합물(35) 300 ㎎(수율: 58%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.68(brs, 3H), 4.05(m, 4H), 6.98(m, 4H), 7.70(m, 2H), 7.83(m, 2H).
7-6 : 4-(5-{4-[5-(3- 이미다졸 -1-일- 프로필카바모일 )-2- 메틸 -티아졸-4-일] 페녹시 } 펜틸옥시 )- 벤조니트릴 (36)
상기 7-5에서 얻은 4-{5-[4-(5-카르복시-2-메틸-티아졸-4-일)페녹시]펜틸옥시}-벤조니트릴 화합물(35) 420㎎(0.99m㏖)을 디클로로메탄 20㎖에 녹인 후, N-메틸모폴린 0.26㎖(1.19m㏖)과 이소부틸클로로포메이트 0.16㎖(1.19m㏖)를 넣고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3-아미노프로필이미다졸 0.26㎖(2.39m㏖)를 넣고 6시간 동안 더 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척한 후, 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. n-헥산:초산에틸 = 3:1 전개액을 사용하여, 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 목적 화합물 (36) 200㎎(수율: 38%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.56(m, 2H), 1.76(m, 6H), 2.12(brs, 3H), 3.35(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.01(m, 4H), 6.80(m, 2H), 6.94(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.84(m, 1H).
실시예 1 : N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2- 이소부틸아미노에틸 )-2- 메틸 -티아졸-4-일] 페녹시 } 펜틸옥시 )- 벤즈아미딘 (1)의 제조
상기 제조예 1-7에서 얻은 4-(5-{4-[5-(2-이소부틸아미노에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)-벤조니트릴 화합물(14) 100㎎(0.21m㏖)을 에탄올 10㎖에 가하고, 트리에틸아민 0.12㎖(0.84m㏖)와 히드록실아민 염산염 58㎎(0.84m㏖)을 가한 후, 80℃의 온도에서 8시간 동안 환류 교반하였다. 감압 증류하고 디클로로메탄으로 희석한 후, 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류한 후, 초산에틸:n-헥산:메탄올 = 5:5:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하고, 감압 건조하여 상기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.86(d, 6H), 1.60(m, 2H), 1.80(m, 5H), 2.60(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.34(m, 2H), 4.01(m, 4H), 5.72(s, 2H), 6.93(m, 4H), 7.57(m, 4H), 9.45(s, 1H)
실시예 2 : 4-(5-{4-[5-(2- 이소부틸아미노에틸 )-2- 메틸 -티아졸-4-일] 페녹시 }펜틸옥시)- 벤즈아미딘의 제조
상기 제조예 1-7에서 얻은 4-(5-{4-[5-(2-이소부틸아미노에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]페녹시}펜틸옥시)-벤조니트릴 화합물(14) 100㎎(0.21m㏖)을 과량의 염산 메탄올 용액 10㎖을 가하고 상온에서 24시간 교반한 후, 반응 용매를 감압 증류하였다. 이를 에탄올 2㎖에 녹인 후, 암모니아 에탄올 용액 10㎖를 첨가하여 밀봉된 관(sealed tube)에 넣고 50℃에서 40시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 증류하고 이를 클로로포름:메탄올 = 4:1로 컬럼 크로마토그래피한 후, 감압 건조하여 상 기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.85(d, 6H), 1.58(m, 2H), 1.79(m, 5H), 2.59(s, 3H), 2.71(m, 2H), 2.92(m, 2H), 3.32(m, 2H), 4.01(m, 4H), 6.93(m, 4H), 7.57(m, 4H), 9.09(brs, 3H)
실시예 3 내지 44 :
상기 제조예 1-7과 동일한 방법으로 얻은 화합물들(14)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 목적 화합물의 1H-NMR 데이타를 표 1에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00025
Figure 112007009427317-pat00026
Figure 112007009427317-pat00027
Figure 112007009427317-pat00028
Figure 112007009427317-pat00029
실시예 45 및 46 :
상기 제조예 2-4와 동일한 방법으로 얻은 화합물들(20)을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 목적 화합물의 1H-NMR 데이타를 표 2에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00030
실시예 47 내지 51 :
상기 제조예 2-4와 동일한 방법으로 얻은 화합물들(20)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 목적 화합물의 1H-NMR 데이타를 표 3에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00031
실시예 52 :
상기 제조예 2-4와 동일한 방법으로 얻은 화합물(20)을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 목적 화합물의 1H-NMR 데이타를 표 4에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00032
실시예 53 내지 58 :
상기 제조예 3-1과 같은 방법으로 얻은 화합물들(22)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 목적 화합물의 1H-NMR 데이타를 표 5에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00033
실시예 59 내지 63 :
상기 제조예 4-1과 같은 방법으로 얻은 화합물들(24)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 목적 화합물의 1H-NMR 데이타를 표 6에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00034
실시예 64 :
상기 제조예 4-1과 같은 방법으로 얻은 화합물(24)을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 목적 화합물의 1H-NMR 데이타를 표 7에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00035
실시예 65 :
상기 제조예 5-3과 같은 방법으로 얻은 화합물(14a)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 목적 화합물의 1H-NMR 데이타를 표 8에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00036
실시예 66 내지 68 :
상기 제조예 6-2와 같은 방법으로 얻은 화합물들(29)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 목적 화합물의 1H-NMR 데이타를 표 9에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00037
실시예 69 내지 72 :
상기 제조예 7-6과 같은 방법으로 얻은 화합물들(36)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 목적 화합물의 1H-NMR 데이타를 표 10에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00038
실험예 1 : 파골세포의 분화억제 효과
본 발명의 벤즈아미딘 유도체가 파골세포의 형성 및 분화 과정에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 조골세포와의 공존배양을 통해 평가하였다.
1-1 : 세포의 준비
가 : 골수세포의 준비
6~8주령 된 수컷 ddY 마우스로부터 무균적으로 경골을 적출하고, 적출한 경골로부터 주사기(21G, 녹십자)를 이용하여 골수세포를 회수하여 α-MEM 배지(Gibco BRL사, 탄산수소나트륨 2.0g/ℓ, 스트렙토마이신 100㎎/ℓ, 페니실린 100,000 unit/㎖을 첨가한 후 여과 멸균함) 5㎖에 골수세포를 현탁하여 모아 600xg에서 5분간 원심분리하여 수거하였다. 골수세포 내의 적혈구를 제거하기 위해 트리스 염산액(0.83% NH4Cl, pH 7.5) 3㎖를 첨가하여 잘 흔든 후, 원심분리를 통해 회수한 골수세포의 유핵 세포수를 확인하고, 공존 배양을 위해 바로 사용하였다.
나 : 골아세포의 준비
1 내지 2 일령 된 신생 ICR 마우스로부터 전구골과 두정골을 무균적으로 적출하여 인산염완충용액(PBS)으로 씻어준 후, 혼합효소용액(0.2% 콜라게네이즈와 0.1% 디스파제)을 연속적으로 6 내지 7회(10분, 10분, 10분, 20분, 20분, 20분) 처리하고, 조골세포의 특성을 지닌 세포들이 많이 존재하는 3 내지 6 회군의 세포를 집중적으로 수집하여 배양액(serum free α-MEM)으로 세척하였다. 세척된 세포들을 10% FBS가 포함된 α-MEM에서 2 내지 3일 정도 배양한 후 1차 계대 배양하여 모은 세포들을 실험에 사용하였고, 회수한 세포들을 1×106 세포/㎖의 농도가 되도록 희석하여 -70℃에서 보관하였다.
1-2 : 파골세포의 분화정도 측정
가 : 시료의 준비
본 발명의 벤즈아미딘 유도체는 모두 멸균 증류수 또는 에탄올에 용해하여 각 원하는 농도로 희석하였고, 세포배양액에 들어가는 최종 시료의 부피는 1:1000 으로 하였다.
나 : 공존배양을 통한 시료와의 반응
파골세포의 분화를 위해 상기 1-1에서 준비한 골수세포와 골아세포를 공존배양하였다. FBS가 포함된 α-MEM 배지를 사용하여 96 웰 플레이트에 골수세포 (25,000 cells/㎠)와 골아세포(10,000 cells/㎠)를 분주하여 넣은 후, 실험하고자 하는 시료들을 넣어 7일간 배양하였다. 배양하는 동안 덱사메타손(dexamethasone, 10-7M)과 비타민 D3(10-8M)와 같은 분화인자를 배양 첫날부터 복합 투여하였으며, 2 내지 3 일간 마다 상기 시료와 분화인자가 혼합된 새로운 배지로 교환하였다.
다 : 파골세포의 분화정도 평가
1) TRAP ( Tartaric Acid Resistance Alkaline Phosphatase ) 염색액의 조제
TRAP 염색액에 양성 반응을 가진 파골세포의 특성을 이용하여, 성숙한 파골세포를 측정하는 마커(marker)로서 TRAP를 이용하였다.
TRAP 염색액의 조제는 기질 나프톨 AS-MS 포스페이트(sigma N-4875) 5㎎ 및 색소(Fast Red Violet LB salt) 25㎎을 N,N-디메틸포름아마이드(약 0.5㎖)에 녹였다. 50mM 타르타르산을 포함한 0.1N NaHCO3 완충액 50㎖(pH 5.0)를 첨가한 후 냉장 보관하여 염색액으로 이용하였다.
2) 염색법
7일간 배양한 세포로부터 배양액을 제거하고 PBS로 1회 세척한 후, 10% 포르말린을 포함한 PBS에 세포를 2 내지 5분간 고정하였다. 상기 세포를 에탄올과 아세톤의 혼합액(1/1)으로 약 1분간 재차 고정한 후 건조하였다. TRAP 염색액을 15분간 처리 후 수세 건조하고, 현미경 하에서 TRAP-양성 반응을 보이며 3개 이상의 핵을 가진 파골세포만을 관찰하여 그 수를 세었다. 각 실험군에 대해 3회 이상의 반복 시험을 실시하였다. 음성 대조군에 대한 파골세포 분화 억제 효능을 백분율(%)로 나타내었다.
결과는 표 11에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00039
표 11에 나타난 바와 같이, 본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체는 매우 낮은 농도에서 파골세포에 대한 분화를 효과적으로 억제함을 알 수 있다.
실험예 2 : 세포독성 실험
본 발명의 벤즈아미딘 유도체의 세포독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
약물을 적정한 용매에 10-2M의 농도로 희석하였다. 준비된 약물을 세포독성에 사용하는 세포에 적합한 배지로 10-6M의 농도로 희석하여 96 웰 플레이트에 100㎕씩 분주하였다. 세포독성에 사용할 세포주를 각 웰에 1.0×104 세포 / 100㎕ 의 수로 넣은 후 72시간 동안 배양하였다. 배양 종결 4시간 전에 PBS에 용해된 2 ㎎/㎖의 MTT[3-(4,5-dimetyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide]를 25㎕ 첨가하였다. 반응 종결 후 플레이트를 원심분리하고 배지를 제거한 후, DMSO를 100㎕ 첨가하여 포르마잔(formazan)을 용해시켰다. 마지막으로 발색된 플레이트를 540㎚에서 흡광도를 측정하였다. 세포의 생존 정도는 비교군과 대비하여 % 농도로 나타내었다.
결과는 표 12에 나타내었다.
Figure 112007009427317-pat00040
표 12에 나타난 바와 같이, 본 발명의 벤즈아미딘 유도체는 세포독성이 거의 없음을 알 수 있다.
실험예 3 : 난소적출로 골다공증을 유발시킨 마우스 모델에서 골다공증 치유 효과
본 발명의 벤즈아미딘 유도체의 골다공증에 대한 약효를 난소적출로 골다공증을 유발시킨 마우스 흰쥐에서 평가하였다. 실시예 18, 19, 72의 물질은 난소적출 4주 후부터 각각 4주간 투여하였고, 실시예 27, 33, 36, 47, 53, 59의 물질은 난소적출 3일 후부터 각각 29일간 투여한 후, 대퇴골의 지주골량(Trabecular bone volume)의 변화를 조직형상학적 분석을 이용하여 관찰하였다.
3-1 : 실험동물 및 사양관리
ddY 마우스(6주령, SLC, Japan)를 7 일간 실험실 환경에 순화시킨 후 본 실험에 사용하였다. 실험동물은 5마리씩 마우스용 플라스틱 상자에 수용하여 온도(20 내지 25℃)와 습도(30 내지 35%)가 조절된 실험동물 사육실에서 사육하였으며, 사료와 수도수를 자유롭게 공급하였다.
3-2 : 시료의 준비 및 투여
본 발명의 벤즈아미딘 유도체 염(메탄술폰산 또는 염산염)은 무균 증류수 또는 5% DMSO에 용해 또는 현탁시켜, 용액상태의 시료를 실험동물 체중 ㎏ 당 10㎖로 투여하였다. 실시예 18, 19, 72의 물질은 난소적출 4주 후부터 각각 4주간, 실시예 27, 33, 36, 47, 53, 59의 물질은 난소적출 3일 후부터 각각 29일간 각각 실험동물 체중 ㎏당 50㎎씩 경구투여하였다.
3-3 : 난소적출로 골다공증의 유발
모든 실험동물은 염산 케타민과 염산 자일라진으로 마취한 후 양쪽난소를 절제하여, 에스트로겐 결핍성 골다공증을 유발시켰다. 난소적출 후, 일반적인 방법에 준하여 창강을 폐쇄시켰다.
3-4 : 조직처리
최종 희생일에 좌측 대퇴골을 적출하여, 10% 중성포르말린에 고정한 다음 탈회액(2.24% 포름산과 0.5N 수산화나트륨으로 구성된 용액)을 이용하여 탈회를 실시하였다. 이때 탈회액은 매일 1회씩 5일간 교환하였다. 탈회를 완료한 후 파라핀 포매를 실시하고 3 내지 4μm의 조직절편을 제작한 다음 헤마톡실린-에오신 (Hematoxylin-eosin) 염색을 실시하고, 광학현미경을 이용하여 관찰하였다.
3-5 : 조직 형상학적 분석
상기의 방법으로 제작된 대퇴골 조직표본을 이용하여, 대퇴골 내에 존재하는 지주골량을 자동영상분석장치(AnalySIS Image processing; SIS Germany)를 이용하여 % 단위로 측정하였다.
3-6 : 지주골량의 변화
모든 수치는 각각의 실험에 사용된 매체 대조군에 대한 % 변화를 하기의 수학식 1을 이용하여 계산하고 상호 비교하였다.
결과는 표 13에 나타내었다.
% 변화 = [(a의 지주골량 - b의 지주골량) / b의 지주골량] x 100
a : 실험군, b : 매체 대조군
Figure 112007009427317-pat00041
표 13에 나타난 바와 같이, 본 발명의 벤즈아미딘 유도체는 매체 대조군에 비해 지주골량을 크게 증가시켰다. 따라서, 본 발명의 벤즈아미딘 유도체는 골다공증의 예방 및 치료에 효과적임을 알 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 : 약학적 제제
1. 산제의 제조
화학식 1의 벤즈아미딘 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
화학식 1의 벤즈아미딘 유도체 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
화학식 1의 벤즈아미딘 유도체 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사액제의 제조
화학식 1의 벤즈아미딘 유도체 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자 하에 봉입시키고, 120℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
본 발명의 벤즈아미딘 유도체는 매우 낮은 농도에서 파골세포에 대한 분화를 효과적으로 억제하며, 지주골량을 크게 증가시킴으로, 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure 112008055532574-pat00102
    상기 화학식 1에서,
    R1은 피페리딘으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬; C3~C6 시클로알킬; 페닐; 피리딘일; NR6R7; 또는 모폴린 그룹이고;
    R2는 1차 또는 2차 아민으로, NR8R9,
    Figure 112008055532574-pat00103
    , 피페리딘 또는 이미다졸이고;
    R3 및 R4는 각각 수소; R5는 수소 또는 히드록시 그룹이며;
    R6 및 R7은 각각 수소; C1~C6 알콕시 또는 모폴린 중에서 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬; 벤질; C1~C6 알킬로 치환된 카보닐이고;
    R8 및 R9는 각각 수소; 히드록시, C1~C6 알콕시, 모폴린, 이미다졸 또는 NR6R7 중에서 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬; C1~C6 알콕시; C3~C6 시클로알킬; C1~C6 알킬 또는 피리딘 중에서 선택된 하나의 기로 치환된 카보닐이며;
    R10 및 R11은 각각 수소 또는 C1~C2 알킬이고;
    X1 및 X3는 각각 O이고;
    X2는 부틸렌 또는 펜틸렌이며
    Y는 O, S, 메틸아미노 또는 CH2 그룹이고;
    Q는 CH2 또는 카보닐 그룹이고;
    n은 0 또는 1의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로헥실, 페닐, 피리딘일, NR6R7, 또는 모폴린 그룹이고;
    R2는 1차 또는 2차 아민으로, NR8R9,
    Figure 112008026566849-pat00104
    , 피페리딘 또는 이미다졸이고;
    R3 및 R4는 각각 수소 그룹이고; R5는 수소 또는 히드록시 그룹이며;
    R6 및 R7는 각각 수소, 메틸, 에틸, 이소부티릴, 메톡시에틸, 2-모폴리노에
    틸 또는 벤질이고;
    R8 및 R9는 각각 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 시클로프로필; 시클로헥실; 히드록시, 메톡시, 2-모폴리노 또는 NR6R7 중에서 선택된 하나의 기로 치환된 에틸; 3-이소프로폭시 또는 3-이미다졸 중에서 선택된 하나의 기로 치환된 프로필; 3-피리딘일, 4-피리딘일 또는 이소프로필 중에서 선택된 하나의 기로 치환된 카보닐이고;
    R10 및 R11는 각각 수소 또는 메틸이고;
    X1 및 X3는 각각 O이고;
    X2는 부틸렌 또는 펜틸렌이며;
    Y는 O, S 또는 메틸아미노 그룹이며;
    Q는 CH2 또는 카보닐 그룹이고;
    n은 0 또는 1의 정수인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능
    한 염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염 또는 메탄술폰산염인 것을 특징으로 하는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    1) N-히드록시-(5-{4-[5-(2-이소부틸아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    2) 4-(5-{4-[5-(2-이소부틸아미노에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    3) N-히드록시-4-(5-{4-[2-메틸-5-(2-피페리딘-1-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    4) N-히드록시-4-[5-(4-{2-메틸-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    5) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-에틸]-2-메틸-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    6) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-이소프로필아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    7) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-에틸]-2-메틸-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    8) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-부틸아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-N-히드록시-벤즈아미딘,
    9) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-이미다졸-1-일-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    10) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-시클로헥실아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    11) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-디에틸아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    12) N-히드록시-4-{5-[4-(5-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
    13) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    14) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(2,6-디메틸-모폴린-4-일)-에틸]-2-메틸-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    15) N-히드록시-4-(5-{4-[2-메틸-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    16) N-히드록시-4-(5-{4-[2-아미노-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    17) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-에틸]-2-메틸-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    18) N-히드록시-4-(5-{4-[2-메틸-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    19) N-히드록시-4-[5-(4-{2-메틸-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    20) N-히드록시-4-{5-[4-(5-{2-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
    21) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-tert-부틸아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    22) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-이소부틸아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    23) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-모폴린-4-일-에틸)-2-피리딘-3-일-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    24) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-2-피리딘-3-일-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    25) N-히드록시-4-(5-{4-[2-피리딘-3-일-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    26) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-이미다졸-1-일-에틸)-2-피리딘-3-일-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    27) N-히드록시-4-(5-{4-[2-이소프로필-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    28) N-히드록시-4-[5-(4-{2-이소프로필-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    29) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-이미다졸-1-일-에틸)-2-이소프로필-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    30) N-히드록시-4-[5-(4-{2-이소프로필-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    31) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-에틸]-2-이소프로필-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    32) N-히드록시-4-(5-{4-[2-이소프로필-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    33) N-히드록시-4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    34) N-히드록시-4-[5-(4-{2-시클로헥실-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    35) N-히드록시-4-[5-(4-{2-시클로헥실-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    36) N-히드록시-4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    37) N-히드록시-4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-디메틸아미노-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    38) N-히드록시-4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-디프로필아미노-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    39) N-히드록시-4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    40) N-히드록시-4-[5-(4-{2-아미노-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    41) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-모폴린-4-일-에틸)-2-페닐-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    42) N-히드록시-4-(5-{4-[2-에틸-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    43) N-히드록시-4-(5-{4-[2-에틸-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    44) N-히드록시-4-(4-{4-[2-메틸-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-부톡시)-벤즈아미딘,
    45) 4-(5-{4-[2-시클로헥실-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    46) 4-(5-{4-[2-메틸-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    47) N-히드록시-4-(5-{4-[2-메틸아미노-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    48) N-히드록시-4-[5-(4-{2-메틸아미노-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    49) N-히드록시-4-(5-{4-[2-메틸아미노-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    50) N-히드록시-4-[5-(4-{2-메틸아미노-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    51) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-에틸]-2-메틸아미노-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    52) 4-(5-{4-[2-메틸아미노-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    53) N-히드록시-4-(5-{4-[2-디메틸아미노-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    54) N-히드록시-4-(5-{4-[2-디메틸아미노-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    55) N-히드록시-4-(5-{4-[2-(이소부티릴-메틸-아미노)-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    56) N-히드록시-4-(5-{4-[2-[벤질-(2-모폴린-4-일-에틸)-아미노]-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    57) N-히드록시-4-(5-{4-[2-디에틸아미노-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    58) N-히드록시-4-(5-{4-[2-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    59) N-히드록시-4-(5-{4-[2-모폴린-4-일-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    60) N-히드록시-4-(5-{4-[2-모폴린-4-일-5-(2-티오모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    61) N-히드록시-4-[5-(4-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-2-모폴린-4-일-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    62) N-히드록시-4-[5-(4-{2-모폴린-4-일-5-[2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-에틸]-티아졸-4-일}-페녹시)-펜틸옥시]-벤즈아미딘,
    63) N-히드록시-4-(5-{4-[5-(2-모폴린-4-일-에틸)-2-피페리딘-1-일-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    64) 4-(5-{4-[2-모폴린-4-일-5-(2-모폴린-4-일-에틸)-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    65) N-히드록시-(5-{4-[5-(2-이소부티릴아미노-에틸)-2-메틸-티아졸-4-일]-페녹시}-펜틸옥시)-벤즈아미딘,
    66) N-히드록시-4-{5-[4-(5-{2-[이소부틸-(피리딘-3-카보닐)-아미노]-에틸}-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-페틸옥시}-벤즈아미딘,
    67) N-히드록시-4-{5-[4-(5-{2-[시클로프로필-(피리딘-4-카보닐)-아미노]-에틸}-2-이소프로필-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
    68) N-히드록시-4-{5-[4-(2-시클로헥실-5-{2-[시클로프로필-(피리딘-3-카보닐)-아미노]-에틸}-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
    69) N-히드록시-4-{5-4-(5-메틸카바모일-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
    70) N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필카바모일-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘,
    71) N-히드록시-4-{5-[4-(5-{3-이미다졸-1-일-프로필카바모일}-2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘, 및
    72) N-히드록시-4-{5-[4-(2-아미노-5-메틸카바모일-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸옥시}-벤즈아미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤즈아미딘 유도체 또는 이 의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 1) 내지 8)의 단계들을 포함하는, 하기 화학식 1a의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    1) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 무기 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계,
    2) 화학식 5의 화합물을 상기 1)단계에서 얻은 화학식 4의 화합물과 무기 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계,
    3) 상기 2)단계에서 얻은 화학식 6의 화합물을 액시드클로라이드 화합물(7)과 반응시켜 화학식 8의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
    4) 상기 3)단계에서 얻은 화학식 8의 화합물을 브롬 화합물과 반응시켜 화학식 9의 알파-브롬화된 화합물을 제조하는 단계,
    5) 상기 4)단계에서 얻은 화학식 9의 알파-브롬화된 화합물을 화학식 10의 티오아미드 화합물과 반응시켜 화학식 11의 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
    6) 상기 5)단계에서 얻은 화학식 11의 화합물을 소듐 아이오다이드와 반응시켜 화학식 12의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
    7) 상기 6)단계에서 얻은 화학식 12의 화합물을 화학식 13의 1차 또는 2차 아민과 반응시켜 화학식 14의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
    8) 상기 7)단계에서 얻은 화학식 14의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1a의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
    <화학식 1a>
    Figure 112007009427317-pat00053
    <화학식 2>
    Figure 112007009427317-pat00054
    <화학식 3>
    Figure 112007009427317-pat00055
    <화학식 4>
    Figure 112007009427317-pat00056
    <화학식 5>
    Figure 112007009427317-pat00057
    <화학식 6>
    Figure 112007009427317-pat00058
    <화학식 7>
    Figure 112007009427317-pat00059
    <화학식 8>
    Figure 112007009427317-pat00060
    <화학식 9>
    Figure 112007009427317-pat00061
    <화학식 10>
    Figure 112007009427317-pat00062
    <화학식 11>
    Figure 112007009427317-pat00063
    <화학식 12>
    Figure 112007009427317-pat00064
    <화학식 13>
    Figure 112007009427317-pat00065
    <화학식 14>
    Figure 112007009427317-pat00066
    상기 식에서, R1은 C1~C6 알킬; 피리딘으로 치환된 C1~C6 알킬; C3~C6 시클로알킬; 벤질; 페닐; 아미노; 구아니디노; 피리딘일; C1~C6 알킬로 치환된 피리딘일; 또는
    Figure 112007009427317-pat00067
    (A는 C1~C6 알킬이고, m은 2 내지 6의 정수이다)이고, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 하기 1) 내지 5)의 단계들을 포함하는, 하기 화학식 1b의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    1) 제 5항의 4) 단계에서 얻은 화학식 9의 알파-브롬화된 화합물을 화학식 15의 티오아미드 화합물과 반응시켜 화학식 16의 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
    2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 16의 화합물을 소듐 아이오다이드와 반응시켜 화학식 17의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
    3) 상기 2)단계에서 얻은 화학식 17의 화합물을 화학식 13의 1차 또는 2차 아민 화합물과 반응시켜 화학식 18의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
    4) 상기 3)단계에서 얻은 화학식 18의 화합물을 화학식 19의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 20의 1차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
    5) 상기 4)단계에서 얻은 화학식 20의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1b의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 합성하는 단계.
    <화학식 1b>
    Figure 112007009427317-pat00068
    <화학식 15>
    Figure 112007009427317-pat00069
    <화학식 16>
    Figure 112007009427317-pat00070
    <화학식 17>
    Figure 112007009427317-pat00071
    <화학식 13>
    Figure 112007009427317-pat00072
    <화학식 18>
    Figure 112007009427317-pat00073
    <화학식 19>
    Figure 112007009427317-pat00074
    <화학식 20>
    Figure 112007009427317-pat00075
    상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고(단, R6가 수소인 경우는 제외), m은 0 내지 6의 정수이다.
  7. 하기 1) 및 2)의 단계를 포함하는, 하기 화학식 1c의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    1) 제 6항의 4)단계에서 얻은 화학식 20의 화합물을 화학식 21의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 22의 2차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
    2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 22의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1c의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
    <화학식 1c>
    Figure 112007009427317-pat00076
    <화학식 20>
    Figure 112007009427317-pat00077
    <화학식 21>
    Figure 112007009427317-pat00078
    <화학식 22>
    Figure 112007009427317-pat00079
    상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2, X3 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고(단, R6 또는 R7 및 이둘 모두가 수소인 경우는 제외), m은 0 내지 6의 정수이다.
  8. 하기 1) 및 2)의 단계를 포함하는, 하기 화학식 1d의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    1) 제 6항의 3)단계에서 얻은 화학식 18의 화합물을 화학식 23의 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물과 반응시켜 화학식 24의 헤테로 고리로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
    2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 24의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1d의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
    <화학식 1d>
    Figure 112007009427317-pat00080
    <화학식 18>
    Figure 112007009427317-pat00081
    <화학식 23>
    Figure 112007009427317-pat00082
    <화학식 24>
    Figure 112007009427317-pat00083
    상기 식에서, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, Y 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, m은 0 내지 6의 정수이다.
  9. 하기 1) 내지 4)의 단계를 포함하는, 하기 화학식 1e의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    1) 제 5항의 6)단계에서 얻은 화학식 12의 화합물을 포타슘 프탈이미드와 반응시켜 화학식 25의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
    2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 25의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시켜 화학식 26의 아미노기가 달린 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
    3) 상기 2)단계에서 얻은 화학식 26의 화합물을 화학식 27의 할라이드 화합물과 반응시켜 1차 아민이 치환된 화학식 14a의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
    4) 상기 3)단계에서 얻은 화학식 14a의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1e의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
    <화학식 1e>
    Figure 112007009427317-pat00084
    <화학식 25>
    Figure 112007009427317-pat00085
    <화학식 26>
    Figure 112007009427317-pat00086
    <화학식 27>
    Figure 112007009427317-pat00087
    <화학식 14a>
    Figure 112007009427317-pat00088
    상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R8, X1, X2, X3 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다(단, R8이 카보닐을 포함한 경우이며, R8이 수소인 경우는 제외).
  10. 하기 1) 및 3)의 단계를 포함하는, 하기 화학식 1f의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    1) 제 5항의 6)단계에서 얻은 화학식 12의 화합물을 화학식 13의 1차 아민 화합물과 반응시켜 화학식 14b의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계,
    2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 14b의 화합물을 화학식 28의 할라이드 화합 물과 반응시켜 2차 아민이 치환된 화학식 29의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
    3) 상기 2)단계에서 얻은 화학식 29의 화합물을 히드록실아민 염산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1f의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
    <화학식 1f>
    Figure 112007009427317-pat00089
    <화학식 14b>
    Figure 112007009427317-pat00090
    <화학식 28>
    Figure 112007009427317-pat00091
    <화학식 29>
    Figure 112007009427317-pat00092
    상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R8, R9, X1, X2, X3 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다(단, R8이 카보닐을 포함하지 않은 경우이며, R8 및 R9이 둘다 수소인 경우는 제외).
  11. 하기 1) 내지 7)의 단계들을 포함하는, 하기 화학식 1g의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    1) 하기 화학식 30의 화합물을 제 5항의 1)단계에서 얻은 화학식 4의 화합물과 무기 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 31의 화합물을 제조하는 단계,
    2) 상기 1)단계에서 얻은 화학식 31의 화합물을 소듐하이드라이드 및 디에틸카보네이트와 반응시켜 화학식 32의 화합물을 얻는 단계,
    3) 상기 2)단계에서 얻은 화학식 32의 화합물과 브롬 화합물을 반응시켜 화학식 33의 알파 브롬화된 화합물을 얻는 단계,
    4) 상기 3)단계에서 얻은 화학식 33의 알파 브롬화된 화합물과 화학식 10의 티오아미드 화합물을 반응시켜 티아졸기를 갖는 화학식 34의 화합물을 얻는 단계,
    5) 상기 4)단계에서 얻은 화학식 34의 화합물을 리튬히드록사이드와 반응시켜 화학식 35의 화합물을 얻는 단계,
    6) 상기 5)단계에서 얻은 화학식 35의 화합물을 이소부틸클로로포메이트와 아민과 반응시켜 화학식 36의 벤조니트릴 유도체를 제조하는 단계, 및
    7) 상기 6)단계에서 얻은 화학식 36의 벤조니트릴 유도체를 히드록실아민 염 산염 또는 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 화학식 1g의 벤즈아미딘 유도체를 제조하는 단계:
    <화학식 1g>
    Figure 112007009427317-pat00093
    <화학식 30>
    Figure 112007009427317-pat00094
    <화학식 31>
    Figure 112007009427317-pat00095
    <화학식 32>
    Figure 112007009427317-pat00096
    <화학식 33>
    Figure 112007009427317-pat00097
    <화학식 34>
    Figure 112007009427317-pat00098
    <화학식 35>
    Figure 112007009427317-pat00099
    <화학식 36>
    Figure 112007009427317-pat00100
    상기 식에서, R1은 C1~C6 알킬; 피리딘으로 치환된 C1~C6 알킬; C3~C6 시클로알킬; 벤질; 페닐; 아미노; 구아니디노; 피리딘일; C1~C6 알킬로 치환된 피리딘일; 또는
    Figure 112007009427317-pat00101
    (A는 C1~C6 알킬이고, m은 2 내지 6의 정수이다)이고, R2, R3, R4, R5, X1, X2 및 X3은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제 5항 또는 제 11항에 있어서, 상기 화학식 10의 티오아미드 화합물은 티오아세트아미드, 티오프로피온아미드, 티오이소부티르아미드, 트리메틸티오아세트아미드, 티오헥사노아미드, 시클로헥산카보티오익액시드아미드 및 피페리딘-4-카보티오익액시드아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  13. 제 6항, 제 7항, 제 9항 또는 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 19, 21, 27 및 28의 할라이드 화합물은 아이오도 메탄, 아이오도 에탄, 프로필 브로마이드, 2-클로로에틸 메틸 에테르, 클로로 에틸 모폴린, 3-브로모 메틸 피리딘, 브로모 에탄올, 벤질 브로마이드, 니코티노일 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드 및 이소니코티노일클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  14. 제 8항에 있어서, 상기 화학식 23의 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물은 메클로에틸아민, 디브로모에틸에테르 및 디브로모펜탄로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  15. 제 5항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 벤조니트릴의 벤즈아미딘으로의 전환 단계에서, R5가 OH인 경우, 사용되는 아민이 히드록실아민 염산염이고; 상기 히드록실아민 염산염을 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 ( DBU), 디에틸메틸아민(Et2NMe), N-메틸모폴린, N-메틸피페리딘, 피리딘 및 2,6-디메틸피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐아미드, 수소화나트륨, 소듐메톡사이드 및 소듐에톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기 염기의 존재 하에, 60 내지 80℃에서, 1 내지 9시간 동안, 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 용매 또는 이들과 물의 혼합 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  16. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하되, X2는 펜틸렌인, 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
KR1020070009859A 2006-01-31 2007-01-31 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를포함하는 약학 조성물 KR100875596B1 (ko)

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