DE69828276T2 - Neue cyclische Diaminverbindungen und Heilmittel das diese enthält - Google Patents

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Chiyoka Nerima-ku OZAKI
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Azolverbindungen mit einer neuen cyclischen Diaminstruktur sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die durch die folgende Formel (I) dargestellt werden, deren Salz(e) oder Solvate(e) und ferner eine pharmazeutische Zubereitung, die aus diesen besteht.
  • Figure 00010001
  • Die Formel (I) wird im folgenden ausführlich beschrieben.
  • Stand der Technik
  • Aufgrund einer Zunahme von Personen fortgeschrittenen Alters und auch aufgrund von Veränderungen der täglichen Essgewohnheiten infolge einer Verbesserung des Lebensstandards hin zu Nahrungsmitteln europäischer und amerikanischer Art, die viel Kalorien und viel Cholesterin enthalten, trat in den letzten Jahren ein rascher Anstieg von Hyperlipämie und arteriosklerotischen Erkrankungen auf, die dadurch verursacht werden, und dies stellt eines der sozialen Probleme dar. Die Priorität der Pharmakotherapie für Hyperlipämie und Arteriosklerose betraf bisher vorwiegend die Absenkung des Lipidgehalts im Blut, der eine Ursache dafür darstellt, und es hat sich nicht um eine Therapie gehandelt, bei der der arteriosklerotische Fokus per se ein Ziel darstellt.
  • Bei der Acyl-Coenzym A-Cholesterol-Acyltransferase (ACAT) handelt es sich um ein Enzym, welches die Synthese von Cholesterolester aus Cholesterol katalysiert und eine wichtige Rolle im Metabolismus und der Absorption in Verdauungsorganen von Cholesterol spielt. Es wird davon ausgegangen, dass die Inhibierung von dem ACAT-Enzym, das freies Cholesterol in Epithelzellen des Dünndarms verestert, zu einer Inhibierung der Absorption von Cholesterol aus dem Verdauungstrakt führt, dass die Inhibierung der Produktion von Cholesterolester in der Leber aufgrund der ACAT-Inhibierung die Sekretion von Lipoprotein niedriger Dichte "(very low-density lipoprotein, VLDL)" aus der Leber in das Blut unterdrückt und dass als Folge davon eine Senkung von Cholesterol im Blut resultiert. Bei vielen der bis jetzt vorkommenden ACAT-Inhibitoren handelt es sich um jene, die auf das ACAT-Enzym im Dünndarm und in der Leber wirken, wodurch eine Senkung von Cholesterol im Blut erwartet wird, als antihyperlipämische Mittel.
  • Zum Beispiel werden 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamid und N'-(2,4-Difluorphenyl)-N-[5-(4,5-diphenyl-1H-imidazol-2-ylthio)pentyl]-N-heptylharnstoff als ACAT-Inhibitoren jeweils in dem US Patent Nr. 4,716,175 und dem europäischen Patent Nr. 372,445 beschrieben. Jedoch hat bei vielen bis jetzt vorliegenden ACAT-Inhibitoren die Senkung von Cholesterol im Blut als antihyperlipämische Mittel Vorrang und aufgrund der Verabreichung in großen Dosierungen zum Erreichen dieser Wirkung traten viele Nebenwirkungen wie z. B. Darmblutung, Verdauungsstörung, Durchfall und Störung der Leber auf, was ihre klinische Entwicklung erschwerte.
  • Bei Arteriosklerose handelt es sich im übrigen um eine Läsion, die durch Verdickung von Intima und Akkumulierung von Lipiden in einem Blutgefäß gekennzeichnet ist, und gemäß kürzlichen Studien wird erwartet, dass die Unterdrückung des Schäumens eines Makrophagen, das eine zentrale Rolle bei der Bildung einer arteriosklerotischen Läsion spielt, eine Involution der arteriosklerotischen Läsion selbst erreicht. Schaumzellen (Cholesterolester wird in den Zellen als Fett-Tröpfchen gelagert), die von Makrophagen abgeleitet sind, stehen im Fokus von amorpher (pultaceous) Arteriosklerose und es ist angegeben worden, dass dieses Schäumen eines Makrophagen eng mit dem Fortschreiten des Fokus in Zusammenhang steht. Es ist ferner berichtet worden, dass die ACAT-Aktivität auf eine Blutzellenwand der Fokusstelle von Arteriosklerose hoch ist und dass das Cholesterol an der Blutzellenwand akkumuliert wird (Gillies, P. J., et al.: Exp. Mole. Pathol., 44, 329–339 (1986)).
  • Die Inhibierung der Veresterung von Cholesterol durch einen ACAT-Inhibitor produziert freies Cholesterol in Zellen und dieses wird anschließend durch ein Lipidprotein hoher Dichte (high-density lipoprotein, HDL) entfernt, gefolgt von einer Übertragung zur Leber (reverse Übertragung), um metabolisiert zu werden, und folglich wird eine Unterdrückung der Akkumulierung von Cholesterol an der Fokusstelle erwartet. Es wird davon ausgegangen, dass als Ergebnis davon eine direkte antiarteriosklerotische Wirkung erzielt wird. Es wird berichtet, dass es zwei Arten von ACAT gibt – eine liegt im Dünndarm und eine weitere liegt auf Blutgefäßwänden vor (Kinnunen, P. M., et al.: Biochemistry, 27, 7344–7350 (1988)), auch wenn bisher viele Studien über ACAT-Inhibitoren durchgeführt wurden, in denen Enzyme eingesetzt wurden, die zu einer Art gehören, die im Dünndarm und in der Leber auftritt (Tomoda, E., et al.: J. einer Art gehören, die im Dünndarm und in der Leber auftritt (Tomoda, E., et al.: J. Antibiotics, 47, 148–153 (1994)). Mit der Vorstellung, dass ein Medikament, das selektiv das ACAT-Enzym einer Art, die in einer Blutgefäßwand vorliegt, inhibiert, ein therapeutisches Mittel für Arteriosklerose darstellen kann, das weniger Nebenwirkungen aufweist, führten die vorliegenden Erfinder die Synthese von und eine Untersuchung zu einem solchen Inhibitor durch, und entdeckten, dass die Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel (A) dargestellt werden, selektiv das ACAT-Enzym inhibieren und reichten Patentanmeldungen ein (Bezugnahme auf die Schriften der japanischen Patentanmeldungen Hei-09/88660 und Hei-09/90146).
  • Figure 00030001
  • [In der Formel weisen A, Ar, X und Y die gleichen Bedeutungen auf wie jene, die für die vorstehend angegebene Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung angegeben worden sind, Z' steht für Z oder -CR4'R5'-Z- (worin Z die gleiche Bedeutung aufweist wie jene, die in der vorstehend genannten Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung definiert worden ist, und R4' und R5' gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoffatom, Niederalkylgruppe oder Niederalkoxygruppe stehen); und n' steht für eine ganze Zahl von 0 bis 15.]
  • Jedoch sind diese Verbindungen stark öllöslich und folglich weisen sie die Nachteile auf, dass eine orale Absorption nicht gut ist und dass die Lebensdauer im Serum kurz ist.
  • Folglich besteht ein Bedürfnis nach der Entwicklung von Verbindungen, bei denen die orale Absorption verbessert ist und eine hohe Arzneimittelkonzentration im Serum für einen langen Zeitraum beibehalten wird.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Um die vorstehend angegebene Aufgabe zu lösen, haben die vorliegenden Erfinder ihre Studie fortgesetzt und haben entdeckt, dass Azolverbindungen, worin eine cyclische Diaminstruktur in ein Molekül eingebaut ist, in Wasser gut löslich sind und eine hervorragende biologische Wirksamkeit aufweisen. Genauer gesagt ist die vorliegende Erfindung als Ergebnis des Befundes vorgenommen worden, dass die Verbindun gen, die durch die folgende Formel (I) oder Salz(e) oder Solvat(e) davon dargestellt werden, eine hervorragende Wirkung als ACAT-Inhibitoren aufweisen und ferner auch eine hervorragende Solubilität.
    Figure 00040001
    worin
    l von 1 bis 10 ist;
    m von 2 oder 3 ist;
    n von 1 bis 3 ist;
    X -NH-, ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist;
    Y -NR1-, ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, Sulfoxid oder Sulfon ist;
    Z eine Einfachbindung oder -NR2- ist;
    R1 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte, sechsgliedrige, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder fünf- bis siebengliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein bis drei Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e), oder ein gegebenenfalls substituiertes Silylalkyl, umfassend ein geradkettiges oder ein verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ist;
    R2 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte, sechsgliedrige, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder fünf- bis siebengliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein bis drei Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e), oder ein gegebenenfalls substituiertes Silylalkyl, umfassend ein geradkettiges oder ein verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ist;
    Figure 00040002
    • (i) eine Gruppe
      Figure 00040003
    • (ii) ein nicht substituierter zweiwertiger Rest aus Benzol, Pyridin, Cyclohexan oder Naphthalin; oder
    • (iii) ein substituierter zweiwertiger Rest aus Benzol, Pyridin, Cyclohexan oder Naphthalin ist;
    und worin die optionalen Substituenten der vorstehenden geraden oder verzweigten C1- bis C8-Alkylgruppen aus den Gruppen W1 gewählt sind;
    die optionalen Substituenten für den vorstehenden sechsgliedrigen aromatischen Kohlenwasserstoff und die fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Gruppen aus den Gruppen W2 gewählt sind; und
    die Substituenten für die die vorstehenden substituierten zweiwertigen Reste aus den Gruppen W3 gewählt sind;
    jede Gruppe W1 Hydroxyl, gerades oder verzweigtes C1- bis C8-Alkoxy, gerades oder verzweigtes C1- bis C8-Alkylthio, gerades oder verzweigtes C1- bis C8-Alkoxycarbonyl, gerades oder verzweigtes C1- bis C8-Alkylcarbonyloxy, Halogen, Amino oder Nitro ist;
    jede Gruppe W2 gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylsulfonyloxy, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylcarbonyl, Halogen, Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes C1- bis C8-Alkylcarbonyloxy, Nitro, eine Phosphorsäuregruppe, di(gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkoxy-)phosphoryloxy, Sulfonamid, Amino, substituiertes Amino und gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylendioxy ist;
    jede Gruppe W3 gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylcarbonyl, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylthio, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylsulfinyl, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylsulfonyl, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkoxycarbonyl, gerad- oder verzweigtkettiges Hydroxy-C1- bis C8-Alkyl, Phosphorsäuregruppe, Cyano, Nitro, Sulfonamid, gegebenenfalls substituiertes Amino, gege benenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges Amino-C1- bis C8-Alkyl, gegebenenfalls gerad- oder verzweigtkettiges Silyl-C1- bis C8-Alkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Rest einer gesättigten oder ungesättigten, fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Gruppe, die ein bis vier Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e) enthält; oder eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkyldioxygruppe ist;
    und worin die optionalen Substituenten für die Gruppen W2 und W3, welche nicht substituiertes Amin, substituiertes Aminoalkyl und substituierte Silylalkylgruppen W2 und W3 sind, aus den Gruppen W1 gewählt sind;
    die Substituenten für die substituierten Amino- und substituierten Aminoalkylgruppen W2 und W3 aus den Gruppen W4 gewählt sind; und
    die Substituenten für die substituierten Silylalkylgruppen W2 und W3 aus den Gruppen W5 gewählt sind;
    jede Gruppe W4 gewählt wird aus geradem oder verzweigtem C1- bis C8-Alkyl, gegebenenfalls substituierter, sechsgliedriger aromatischer Kohlenwasserstoffgruppe oder fünf- bis siebengliedriger heterocyclischer Gruppe, enthaltend ein bis drei Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e), und gegebenenfalls substituierter Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die zwei Gruppen W4 der Aminogruppe einen fünf- bis siebengliedrigen, gegebenenfalls substituierten Ring zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe bilden können, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatom(e) in dem Ring durch ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom ersetzt werden können, wobei optionale Substituenten für die Gruppen W4 aus gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkyl, gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkoxy, gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkylthio, gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkylsufinyl, gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkylsulfonyl, gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkylsulfonyloxy, gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkylcarbonyl, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Phosphorsäuregruppe, die-(gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkoxy)phosphoryloxy, Sulfonamid, Aminogruppe und gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkylendioxy gewählt ist; und
    jede Gruppe W5 aus gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkyl; sechsgliedriger, aromatischer Kohlenwasserstoffgruppe oder fünf- bis siebengliedriger heterocyclischer Gruppe, enthaltend ein bis drei Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e), oder Aralkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen gewählt wird;
    und Ar ist eine gegebenenfalls substituierte, sechsgliedrige, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine fünf- bis siebengliedrige, heterocyclische Gruppe, enthaltend ein bis drei Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e), wobei optionale Substituenten für Ar aus den Gruppen W2 wie oben definiert gewählt sind.
  • Die vorliegenden Erfinder haben gefunden, dass jene Azolverbindungen mit einer intramolekularen cyclischen Diaminstruktur eine organselektive ACAT-inhibitorische Wirkung und eine inhibierende Wirkung auf den intrazellulären Cholesteroltransport aufweisen und ferner, dass es sich um Verbindungen handelt, bei denen die orale Absorption verbessert ist und eine hohe Arzneimittelkonzentration im Serum für einen langen Zeitraum beibehalten werden kann. Diese Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind besonders geeignet als antihyperlipämische Mittel mit einer hervorragenden Cholesterol-senkenden Wirkung im Blut und ferner als vorbeugende und therapeutische Mittel für Arteriosklerose, und ferner mit einer hemmenden Wirkung auf das Schäumen eines Makrophagen.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung die Verbindungen bereit, die durch die vorstehende Formel (I) dargestellt werden, und Salz(e) oder Solvat(e) davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge von einer oder mehreren der Verbindungen, die durch die vorstehende Formel (I) oder deren Salz(e) oder Solvat(e) dargestellt werden, und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verbindungen, Salze und Solvate zur Verwendung als ACAT-Inhibitoren, Mittel zur Inhibierung des Transports von intrazellulärem Cholesterol, Mittel zur Senkung des Cholesterols im Blut oder Mittel für das Unterdrücken der Schäumung eines Makrophagen bereit, sowie die Verwendung der Verbindungen, Salze und Solvate zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als einen solchen Inhibitor oder als solches Mittel.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verbindungen, Salze und Solvate als Mittel zur Therapie und zur Verhinderung von Hyperlipämie, Arteriosklerose, zervikaler oder zerebraler Arteriosklerose, zerebrovaskulärer Störung, ischämischer Kardiopathie, koronarer Arteriosklerose, Nephrosklerose, arteriosklerotischer Nephrosklerose, arteriokappillarer sklerotischer Nephrosklerose, maligner Nephrosklerose, ischämischer Enteropathie, akuter Okklusion vom Mesenterialgefäß, chronischer Mesenterialangina, ischämischer Colitis, Aortenaneurysma und Arteriosclerosis obliterans (ASO), bereit.
  • Unter den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die durch die vorstehend beschriebene Formel (I) dargestellt werden, sind bevorzugte Verbindungen oder deren Salze oder Solvate jene, worin Ar eine Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe ist, welche mit einer bis vier Gruppe(n) substituiert werden kann, gewählt aus gegebenenfalls substituierter Alkylgruppe, gegebenenfalls substituierter Alkoxygruppe, Alkylthiogruppe, Alkylsulfinylgruppe, Alkylsulfonylgruppe, Alkylsulfonyloxygruppe, gegebenenfalls substituierter Alkylcarbonylgruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, gegebenenfalls substituierter Alkylcarbonyloxygruppe, Nitrogruppe, Phosphorsäuregruppe, Dialkoxy-phosphoryloxygruppe, Sulfonamidgruppe, gegebenenfalls substituierter Aminogruppe und Alkylendioxygruppe.
  • Bevorzugtere Verbindungen unter den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die durch die vorstehend dargestellte Formel (I) oder Salze oder Solvate davon dargestellt werden, sind jene, worin
    Figure 00080001
    und worin R3, R4 und R5 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Alkylcarbonyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Phosphorsäuregruppe, Cyano, Nitro, Sulfonamid, gegebenenfalls substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Silylalkyl oder einem heterocyclischen Rest, oder wobei beliebige zwei von R3, R4 und R5 zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden.
  • Zusätzliche bevorzugtere Verbindungen oder Salze oder Solvate davon sind jene, worin
    Figure 00080002
    Figure 00090001
    ist,
    und worin R6 und R7, R6' und R7', R6'' und R7'', R6''' und R7''' gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig stehen für Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Phosphorsäuregruppe, Sulfonamid, gegebenenfalls substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Silylalkyl oder einem heterocyclischen Rest; oder wobei jegliche zwei von R6 und R7, R6' und R7', R6'' und R7'', R6''' und R7''' eine Alkylendioxygruppe bilden können.
  • Folglich betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die solch eine bevorzugte Verbindung oder Salz(e) oder Solvat(e) davon enthalten, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge einer oder mehrerer der bevorzugten Verbindungen oder Salz(e) oder Solvat(e) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, wobei diese bevorzugten Verbindungen, Salze und Solvate für Anwendungen wie vorstehend definiert sind und die Verwendung von solchen bevorzugten Verbindungen, Salzen und Solvaten bei der Herstellung von Medikamenten wie vorstehend definiert.
  • Wenn
    Figure 00090002
    in der vorstehend genannten Formel (I) einen gegebenenfalls substituierten zweiwertigen Rest von Benzol, Pyridin, Cyclohexan oder Naphthalin darstellt, wird ein fusioniertes Ringsystem zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und einem Atom, das durch einen Substituenten X dargestellt wird, wie auch dem Kohlenstoffatom an dem Ring gebildet. Ferner, wenn die Gruppe die folgende Formel aufweist,
    Figure 00100001
    wird ein monocyclisches Azol gebildet.
  • Diese zweiwertigen Reste von Benzol, Pyridin, Cyclohexan oder Naphthalin können unsubstituiert sein oder können mit 1 bis 3 oder vorzugsweise mit 1 bis 2 Substituent(en) substituiert sein. Unter diesen ist ein zweiwertiger Rest von Benzol oder Pyridin bevorzugt.
  • Unter den zweiwertigen Resten von Benzol ist eine Gruppe, die durch die folgende Formel dargestellt wird, bevorzugt.
  • Figure 00100002
  • (In der Formel sind R3, R4 und R5 gleich oder unterschiedlich und jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertem Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertem Niederalkylcarbonyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Halogenatom, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Phosphorsäuregruppe, Cyano, Nitro, Sulfonamid, gegebenenfalls substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Silylniederalkyl oder einem heterocyclischen Rest, oder wobei jegliche zwei von R3, R4 und R5 zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden.)
  • Im Hinblick auf den zweiwertigen Rest von Pyridin ist eine Gruppe, die durch die folgende Formel dargestellt wird, in Abhängigkeit der Auswahl des zweiwertigen Rests aus Pyridin und der Verbindungsposition zu dem benachbarten Azolring bevorzugt.
  • Figure 00100003
  • Figure 00110001
  • (In den Formeln sind R6 und R7, R6' und R6', R6'' und R7'', R6''' und R7''' gleich oder unterschiedlich und unabhängig gewählt aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertem Niederalkoxy, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Phosphorsäuregruppe, Sulfonamid, gegebenenfalls substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Silylniederalkyl und einem heterocyclischen Rest; oder jegliche zwei von R6 und R7, R6' und R7', R6'' und R7'', R6''' und R7''' können eine Alkylendioxygruppe bilden.)
  • Die in jeder der Formeln gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Gruppen werden im folgenden ausführlicher dargestellt.
  • "Arylgruppe" steht für eine Gruppe mit einer sechsgliedrigen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Gruppe, die eine fünf- bis siebengliedriger heterocyclische Gruppe aufweist, die Substituenten tragen kann, enthaltend ein bis drei Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e) und Beispiele dafür sind Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Biphenylgruppe, Pyridylgruppe, Furylgruppe, Thienylgruppe, Imidazolylgruppe und Pyrimidylgruppe. Beispiele für eine bevorzugte Arylgruppe sind Phenylgruppe, Pyridylgruppe und Pyrimidylgruppe.
  • Die Arylgruppe kann mit funktionalen Gruppe(n) substituiert sein, die nicht die Eigenschaft der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung beeinträchtigt. Beispiele für einen Substituenten für die Arylgruppe sind gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe, gegebenenfalls substituierte Niederalkylthiogruppe, gegebenenfalls substituierte Niederalkylsulfinylgruppe, gegebenenfalls substituierte Niederalkylsulfonylgruppe, gegebenenfalls substituierte Niederalkylsulfonyloxygruppe, gegebenenfalls substituierte Niederacylgruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Phosphorsäuregruppe, Di-(Niederalkoxy)-phosphoryloxygruppe, Sulfonamidgruppe, Aminogruppe, substituierte Aminogruppe und Alkylendioxidgruppe. Beispiele für die besonders bevorzugte Gruppe sind Niederalkylgruppe, Niederalkoxy-Niederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonyl-Niederalkoxygruppe, Niederalkylthiogruppe, Niederalkylsulfinylgruppe, Niederalkylsulfonylgruppe, Niederalkylsulfonyloxygruppe, Niederacylgruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Phosphorsäuregruppe, Sulfonamidgruppe, Aminogruppe, substituierte Aminogruppe und Alkylendioxygruppe. Die Arylgruppe kann 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 oder noch bevorzugter 1 bis 2 solcher Substituent(en) aufweisen.
  • Bei "Niederalkylgruppe" handelt es sich vorzugsweise um eine gerade Kette oder verzweigte Kette mit 1 bis 8 oder vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und besonders bevorzugte Beispiele sind Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe und n-Hexylgruppe.
  • Bei der "Alkylgruppe" handelt es sich vorzugsweise um eine gerade Kette oder eine verzweigte Kette mit 1 bis 15, vorzugsweise mit 1 bis 8 oder noch bevorzugter mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und besonders bevorzugte Beispiele sind Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe, n-Octyl und n-Nonylgruppe.
  • "Niederalkoxygruppe" steht vorzugsweise für eine Alkoxygruppe umfassend die vorstehend genannte Niederalkylgruppe und deren Beispiele sind Methoxygruppe, Ethoxygruppe und n-Propoxygruppe.
  • "Alkylendioxygruppe" steht für eine Alkylengruppe mit einer geraden Kette oder einer verzweigten Kette mit 1 bis 8, vorzugsweise mit 1 bis 6 oder noch bevorzugter mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) und deren Beispiele sind Methylendioxygruppe, Ethylendioxygruppe und Dimethylmethylendioxygruppe.
  • "Niederalkylthiogruppe" steht vorzugsweise für eine Alkylthiogruppe umfassend die vorstehend beschriebene Niederalkylgruppe und deren Beispiele sind Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe, n-Propylthiogruppe und Isopropylthiogruppe.
  • "Niederalkylsulfinylgruppe" steht vorzugsweise für eine Alkylsulfinylgruppe umfassend die vorstehend genannte Niederalkylgruppe und deren Beispiele sind Methylsulfinylgruppe, Ethylsulfinylgruppe, n-Propylsulfinylgruppe und Isopropylsulfinylgruppe.
  • "Niederalkylsulfonylgruppe" steht vorzugsweise für eine Alkylsulfonylgruppe umfassend die vorstehend genannte Niederalkylgruppe und deren Beispiele sind Methylsulfonylgruppe, Ethylsulfonylgruppe, n-Propylsulfonylgruppe und Isopropylsulfonylgruppe.
  • "Niederalkylsulfonyloxygruppe" steht vorzugsweise für eine Alkylsulfonyloxygruppe umfassend die vorstehend genannte Niederalkylgruppe und deren Beispiele sind Methylsulfonyloxygruppe, Ethylsulfonyloxygruppe, n-Propylsulfonyloxygruppe und Isopropylsulfonyloxygruppe.
  • "Niederacylgruppe" steht vorzugsweise für eine Alkylcarbonylgruppe umfassend die vorstehend genannte Niederalkylgruppe und deren Beispiele sind Acetylgruppe, Ethylcarbonylgruppe, n-Propylcarbonylgruppe und Isopropylcarbonylgruppe.
  • "Niederacyloxygruppe" steht vorzugsweise für eine Alkylcarbonyloxygruppe umfassend die vorstehend genannte Niederalkylgruppe und deren Beispiele sind Acetyloxygruppe, Ethylcarbonyloxygruppe, n-Propylcarbonyloxygruppe und Isopropylcarbonyloxygruppe.
  • "Niederalkoxycarbonylgruppe" steht vorzugsweise für eine Gruppe, worin die Oxycarbonylgruppe an die vorstehend genannte Niederalkylgruppe gebunden ist und Beispiele dafür sind Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe und tert-Butoxycarbonylgruppe.
  • "Di-(Niederalkoxy)-phosphoryloxygruppe" steht vorzugsweise für eine Di-(Niederalkoxy)-phosphoryloxygruppe umfassend die vorstehend genannte Niederalkylgruppe und Beispiele dafür sind Dimethoxyphosphoryloxygruppe, Diethoxyphosphoryloxygruppe, Di-n-propylphosphoryloxygruppe und Di-isopropylphosphoryloxygruppe.
  • Ein Wasserstoffatom der Niederalkylgruppe oder Alkylgruppe in diesen Gruppen kann gegebenenfalls durch einen anderen Substituenten substituiert sein, und Beispiele für solch einen Substituenten sind Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppe, Niederalkylthiogruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe, Niederacyloxygruppe, Halogenatom, Aminogruppe und Nitrogruppe. Bei Substitution mit solch einem Substituenten kann es sich um nur einen Substituenten handeln oder die Substitution kann durch zwei oder mehr Substituenten vorgenommen werden. Beispiele für die Gruppe mit Substituenten sind Hydroxyalkylgruppe, Hydroxy-Niederalkoxygruppe, Niederalkoxy-Niederalkoxygruppe, Niederalkoxy-Niederalkylgruppe, Niederalkoxycarbonyl-Niederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonyl-Niederalkylgruppe, halogenierte Niederalkoxygruppe, halogenierte Niederalkylgruppe und Amino-Niederalkylgruppe.
  • Bevorzugte Beispiele für das Halogenatom sind Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom.
  • Die Niederalkylgruppe in der gegebenenfalls substituierten Silyl-Niederalkylgruppe steht für die vorstehend genannte Niederalkylgruppe und Beispiele für den Substituenten für die Silylgruppe sind die vorstehend genannten Niederalkyl- und Arylgruppen und eine Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise 7 bis 12 Kohlenstoffatomen wie z. B. Benzylgruppe und Phenethylgruppe. Die Trimethylsilylmethylgruppe und die Dimethylphenylsilylmethylgruppe können beispielhaft angegeben werden.
  • Bei der gegebenenfalls substituierten Aminogruppe kann es sich um eine freie Aminogruppe oder um eine Aminogruppe, die mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, handeln. Ein bevorzugter Substituent für die Aminogruppe ist die vorstehend genannte Niederalkylgruppe, die vorstehend genannte Arylgruppe wie z. B. Phenylgruppe und Naphthylgruppe, und eine Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise 7 bis 12 Kohlenstoffatomen wie z. B. Benzylgruppe und Phenethylgruppe. Diese aromatischen Ringe können zusätzlich mit der vorstehend genannten Niederalkylgruppe, der Niederalkoxygruppe usw. substituiert sein. Ferner können die zwei Substituenten der Aminogruppe einen fünf- bis siebengliedrigen Ring zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe bilden. Ein oder mehrere Kohlenstoffatome in dem Ring können mit einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem Stickstoffatom substituiert sein. Beispiele für solch eine Aminogruppe, die einen Ring bildet, sind eine Morpholinogruppe, Piperazinogruppe und Pyrrolidinogruppe. Diese Ringe können zusätzlich mit anderen Substituenten substituiert sein.
  • Die Alkylgruppe in der gegebenenfalls substituierten Aminoalkylgruppe ist die vorstehend genannte Alkylgruppe und die Aminogruppe darin steht für die vorstehend genannte substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe.
  • Bei dem heterocyclischen Rest handelt es sich um einen Rest einer gesättigten oder ungesättigten fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Gruppe, die ein bis vier Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e) enthält und ein Beispiel dafür ist die Tetrazolylgruppe. Solch ein heterocyclischer Rest kann ein oder mehrere Substituenten aufweisen und Beispiele für die Substituenten sind jene, die als Substituenten für die vorstehend beschriebene Alkylgruppe genannt worden sind.
  • l in der Formel (I) steht für eine ganze Zahl von 0 bis 15, vorzugsweise von 1 bis 15, noch bevorzugter von 1 bis 10 oder noch bevorzugter von 2 bis 5, während n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 oder vorzugsweise von 1 bis 3 steht.
  • Beispiele für die Säureadditionssalz(e) der Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind anorganische Säuresalz(e) wie z. B. Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat und Phosphat und Salz(e) organischer Säuren wie z. B. Methansulfonat, Maleat, Fumarat und Citrat.
  • Bei Solvat(en) handelt es sich um ein Produkt, worin das Lösungsmittel, das während der Herstellung, der Reinigung usw. verwendet worden ist, wie z. B. Wasser und Alkohol, zugegeben wird und es liegt keine besondere Beschränkung vor, solange es nicht die ACAT-inhibierende Wirkung stark beeinträchtigt, usw. Ein Hydrat ist als Solvat bevorzugt.
  • Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
  • Die Verbindung (I) kann nach verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden und es liegt keine besondere Beschränkung dafür vor. Beispielsweise kann die Verbindung in Übereinstimmung mit den folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden.
  • 1. Herstellung der Verbindung, worin Z für eine Einfachbindung steht
  • (1) Ein Amidderivat, dargestellt durch die Formel (VII), wird erhalten, wenn ein Arylamin, das durch die Formel (V) dargestellt wird, in Übereinstimmung mit den folgenden Reaktionsformeln mit einer Carbonsäure, die durch die Formel (VI) dargestellt wird, oder einem reaktiven Derivat davon wie einem Säurehalogenid umgesetzt wird. Wenn die resultierende Verbindung, dargestellt durch die Formel (VII), mit einer cyclischen Diaminverbindung umgesetzt wird, dargestellt durch die Formel (VIII), wird ein primäres Alkoholderivat erhalten, dargestellt durch die Formel (IX). Der resultierende Alkohol wird einer Mesylierung, Tosylierung usw. unterworfen und anschließend lässt man das resultierende reaktive Derivat (X) mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (XI), reagieren, woraufhin die gewünschte Verbindung (I') erhalten wird, worin Z für eine Einfachbindung steht.
  • Die vorstehend beschriebenen Reaktionswege werden durch die folgenden chemischen Reaktionsformeln dargestellt.
  • Figure 00160001
  • (In den Formeln stehen R8 und R10 für Abgangsgruppen und R9 steht für einen Rest eines reaktiven Derivats einer Hydroxylgruppe oder Carboxylgruppe.)
  • Für die Reaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) können Verfahren angewendet werden, die für übliche Peptidsynthesen verwendet werden. Bevorzugte Beispiele für die Abgangsgruppe R8 in der Formel (VI) sind Halogenatome wie z. B. Chloratom und Bromatom, während jene für den Rest des reaktiven Derivats einer Carboxylgruppe, dargestellt durch R9, Säureanhydridreste sind wie z. B. Anhydride von Mesylsäure, Tosylsäure, Essigsäure und Pivalsäure. Bei der Durchführung dieser Reaktion lässt man beide Verbindungen reagieren, z. B. in Gegenwart eines Kondensationsmittels, woraufhin die gewünschte Verbindung hergestellt wird. Im Hinblick auf das Kondensationsmittel können 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (WSC), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder ähnliches z. B. entweder einzeln oder zusammen mit 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), N-Hydroxysuccinimid (HOSu) oder ähnlichem verwendet werden. Es liegt keine besondere Beschränkung im Hinblick auf das Lösungsmittel vor und z. B. können Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran (THF) und Toluol entweder einzeln oder zusammen eingesetzt werden.
  • Die Reaktionsbedingung kann in Abhängigkeit der verwendeten Materialien variieren, jedoch lässt die Reaktion im allgemeinen vollständig ab, wenn die Reaktion bei 0 bis 100°C oder vorzugsweise bei Raumtemperatur für 1 bis 30 Stunden oder vorzugsweise 10 bis 20 Stunden durchgeführt worden ist. Wenn ein Carbonsäurehalogenid mit einer hohen Reaktivität als Verbindung (VI) verwendet wird, ist es beispielsweise möglich, dass man die Verbindung (V) nach einem üblichen Verfahren mit der Verbindung (VI) in Gegenwart einer Base wie z. B. Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder N-Methylmorpholin umsetzt.
  • Die Reaktion der Verbindung (VII), die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wird, mit der Verbindung (VIII) kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Im Hinblick auf das Lösungsmittel kann das vorstehend genannte verwendet werden, während als Base, anorganische Basen wie z. B. Alkalimetallhydroxid wie z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonat wie z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonat wie z. B. Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, organische Basen wie z. B. Pyridin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethyl-amin, N-Methylmorpholin und N,N-Dimethylanilin und ähnliches verwendet werden können.
  • Wenn die resultierende Verbindung (IX) beispielsweise einer Sulfonylierungsreaktion wie einer Mesylierung oder einer Tosylierung unterworfen wird, wird eine Verbindung (X) erhalten. Übliche Verfahren können für die Sulfonylierungsreaktion verwendet werden, jedoch ist eine Methode bevorzugt, bei der z. B. ein Mittel zum Herstellen eines Sulfonats wie Methansulfonylchlorid, Methansulfonsäureanhydrid, Methansulfonylfluorid, Benzolsulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid eingesetzt wird. Wenn man die Verbindung (IX) mit dem Mittel zum Herstellen eines Sulfonats in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umsetzt, wird die Verbindung (X) erhalten. Beispiele für das Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Chloroform, während jene für die Base bereits vorstehend genannt worden sind.
  • Die Reaktion der Verbindung (X), hergestellt nach der vorstehenden Methode, mit einer Verbindung (XI) kann nach einer ähnlichen Methode, wie sie vorstehend in dem zweiten Schritt genannt worden ist, durchgeführt werden.
  • (2) Alternativ kann eine Verbindung (XII), worin die Hydroxylgruppe der Verbindung, dargestellt durch die Formel (VIII), mit einer Abgangsgruppe wie z. B. einer Sulfonylgruppe substituiert ist, mit einer Verbindung, welche durch die Formel (XI) dargestellt wird, umgesetzt werden, um eine Verbindung zu ergeben, die durch die Formel (XIII) dargestellt wird. Wenn man das resultierende cyclische Diaminderivat (XIII) mit einer Verbindung umsetzt, die durch die Formel (VII) dargestellt wird, wird die gewünschte Verbindung (I') erhalten, worin Z für eine Einfachbindung steht.
  • (In den Formeln stehen R8 und R10 für Abgangsgruppen.)
  • Die dritte Stufe in dem vorstehenden (1) kann auf einen Schritt zur Herstellung der Verbindung (XII) aus der Verbindung (VIII) angewendet werden.
  • Die Reaktion der resultierenden Verbindung (XII) mit der Verbindung (XI) kann nach einem ähnlichen Verfahren wie im Endschritt des vorstehenden (1) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der resultierenden Verbindung (XIII) mit der Verbindung (VII) kann nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem zweiten Schritt des vorstehenden (1) durchgeführt werden, auch wenn es bevorzugt ist, dass die Reaktion nach Konvertierung der Verbindung (XIII) zu einem Säureadditionssalz durchgeführt wird. Im Hinblick auf die Säure ist es besonders bevorzugt, eine organische Säure zu verwenden wie z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure.
  • 2. Herstellung der Verbindung, worin Z für eine Einfachbindung steht und n gleich 2 ist
  • Die Verbindung (I''), worin Z für eine Einfachbindung steht und n für 2 steht, kann nach den Reaktionen hergestellt werden, die in den folgenden Formeln angegeben sind.
  • Figure 00190001
  • (In den Formeln steht R9 für einen Rest eines reaktiven Derivats einer Carboxyfgruppe oder Hydroxylgruppe, Rio steht für eine Abgangsgruppe und R11 steht für eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe.)
  • Nachdem das sekundäre Amin der Verbindung (VIII) mit einer Gruppe R11 geschützt worden ist, wird die Hydroxylgruppe mit einer Abgangsgruppe wie z. B. einer Sulfonylgruppe substituiert, woraufhin die Verbindung (XIV) erhalten wird. Im Hinblick auf eine Schutzgruppe für die Aminogruppe ist die tert-Butoxycarbonylgruppe bevorzugt. Wenn eine Methode ähnlich zu jener für den vierten Schritt in (1) in dem vorstehend genannten 1 auf die resultierende N-geschützte Verbindung angewendet wird, wird eine Verbindung (XV) erhalten, und wenn diese entschützt wird unter Verwendung von z. B. einer Säure, wird eine Verbindung (XVI) erhalten.
  • Wenn andererseits die Verbindung (V) mit der Verbindung (XVII) oder einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure umgesetzt wird, wird die Verbindung (XVIII) erhalten. Diese Reaktion kann auf ähnliche Art und Weise wie die Reaktion für den ersten Schritt von (1) in dem vorstehend genannten 1 durchgeführt werden.
  • Wenn die resultierende Verbindung (XVI) und die Verbindung (XVIII) einer Michael-Reaktion in einem Lösungsmittel unterworfen werden, wird die gewünschte Verbindung (I'') erhalten. Im Hinblick auf das Lösungsmittel können Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol wie auch N,N-Dimethylformamid, Pyridin und ähnliches entweder einzeln oder zusammen verwendet werden. Die Reaktionsbedingung kann in Abhängigkeit der gewählten Materialien variieren, jedoch wird die Reaktion üblicherweise bei 0 bis 100°C oder vorzugsweise bei dem Siedepunkt des Lösungsmittels für 1 bis 100 Stunden oder vorzugsweise 24 bis 72 Stunden durchgeführt, woraufhin das gewünschte Produkt in einer guten Ausbeute erhalten werden kann.
  • 3. Methode für die Herstellung einer Verbindung (I'''), worin Z für eine Gruppe -NR2- steht
  • Die Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird, worin Z für eine Gruppe -NR2- steht, kann nach verschiedenen Methoden wie z. B. der Methode, die in den folgenden Reaktionsformeln dargestellt ist, hergestellt werden.
  • Figure 00210001
  • (In den Formeln steht R9 für einen Rest eines reaktiven Derivats einer Carboxylgruppe oder Hydroxylgruppe, R8 steht für eine Abgangsgruppe und R10 steht für eine Abgangsgruppe.)
  • Wenn die Verbindung, die durch die Formel (XIX) dargestellt wird, mit einer Carbonsäure umgesetzt wird, die durch die Formel (VI) dargestellt wird, oder mit einem reaktiven Derivat davon wie z. B. einem Säurehalogenid, wird ein Amidderivat, das durch die Formel (XX) dargestellt wird, erhalten. Die Reaktion kann auf ähnliche Art und Weise wie in dem ersten Schritt von (1) des vorstehend genannten 1 durchgeführt werden.
  • Wenn eine Amidverbindung, die durch die Formel (XX) dargestellt wird, mit einer cyclischen Diamin-Alkohol-Verbindung, die durch die Formel (VIII) dargestellt wird, umgesetzt wird, wird ein Amidderivat erhalten, das durch die Formel (XXI) dargestellt wird. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Im Hinblick auf das Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid (DMF), Acetonitril usw. besonders bevorzugt. Im Hinblick auf die Base ist die Verwendung von anorganischen Basen wie z. B. Alkalimetallhydroxiden wie z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonaten wie z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonaten wie z. B. Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat usw. bevorzugt.
  • Wenn die resultierende Verbindung (XXI) reduziert wird, wird eine Verbindung erhalten, die durch die Formel (XXII) dargestellt wird.
  • Die Reaktion kann durch die Verwendung eines Hydrierungsreduktionsmittels in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für ein geeignetes Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Ether und Toluol, während Beispiele für ein geeignetes Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid und Natriumaluminium-bis(2-methoxyethoxy)hydrid sind.
  • Wenn die resultierende Amidverbindung (XXII) mit einem Isocyanderivat, dargestellt durch die Formel (XXIII), umgesetzt wird, wird ein Harnstoffderivat erhalten, das durch die Formel (XXIV) dargestellt wird. Die gewünschte Verbindung (XXIV) wird erhalten, wenn beide Verbindungen in einem Lösungsmittel bei 0 bis 100°C oder bevorzugt bei etwa Raumtemperatur für mehrere Minuten bis mehrere Stunden umgesetzt werden. Beispiele für ein geeignetes Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Ether, Hexan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, N,N-Dimethylformamid und Acetonitril.
  • Wenn die Hydroxylgruppe des resultierenden Harnstoffderivates, das durch die Formel (XXIV) dargestellt wird, sulfoniert wird und die Verbindung (XXV), die dadurch erhalten wird, mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die Formel (XI) dargestellt wird, wird die gewünschte Verbindung (I''') erhalten, worin Z für -NR2- steht. Methoden, die ähnlich sind zu jener des dritten Schritts und des vierten Schritts von (1) in dem vorstehend beschriebenen 1 können auf die Reaktion angewendet werden.
  • 4. Methoden zur Herstellung der Verbindung (I) mit Substituent(en) am Ar nach anderen Verfahren
  • Neben den vorstehend beschriebenen Methoden gibt es eine Methode, bei der das Hauptskelett der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird und anschließend jeder Substituent an der Stelle von der Azol- oder Arylgruppe hergestellt wird. Es können bekannte Methoden zum Herstellen dieser Substituenten verwendet werden und einige davon werden beispielhaft im folgenden erwähnt.
  • (1) Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit einer N-Niederalkylaminogruppe an Ar
  • Unter der Verbindung (I) kann jene mit einer N-Alkylaminogruppe an Ar wie folgt hergestellt werden. Eine Nitrogruppe der Verbindung (I) mit einer Nitrogruppe an Ar wird reduziert und die resultierende Aminverbindung wird einer N-Alkylierung unterworfen.
  • Die Reduktion der Nitrogruppe kann mittels einer Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Ethylacetat oder Ethanol unter Verwendung von Palladium-Kohlenstoff oder Raney-Nicket als Katalysator durchgeführt werden. Alternativ dazu ist auch die Reduktion unter Verwendung eines Metalls wie z. B. Zink, Zinn oder Eisen in einem sauren Medium wie z. B. Essigsäure oder Salzsäure ebenfalls geeignet, die Nitrogruppe in eine Aminogruppe umzuwandeln.
  • Die N-Alkylierung der Aminverbindung kann durch die Reaktion der Aminverbindung mit Alkylsulfat, Alkylhalogenid und ähnlichem in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, und jede der resultierenden N-Mono- und Dialkyl verbindungen kann aus der resultierenden Mischung isoliert werden. Insbesondere im Fall einer Verbindung mit einer N,N-Dimethylaminogruppe kann diese hergestellt werden, indem die Aminoverbindung einer Clarke-Eschweiler-Reaktion unterworfen wird. Folglich setzt man die Aminoverbindung mit Formaldehyd um, die resultierende Schiffsche Base wird reduziert, und die resultierende N-Monomethylaminoverbindung lässt man weiter mit Formaldehyd reagieren, gefolgt von einer Reduktion, um eine Verbindung mit einer N,N-Dimethylaminogruppe zu ergeben.
  • Beispiele für die Base, die für die N-Niederalkylierung angewendet werden kann, sind Alkalimetallbicarbonate wie z. B. Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, Alkalimetallcarbonate wie z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydroxide wie z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Metallhydride wie z. B. Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxide wie z. B. Natriumethoxid und Kaliumbutoxid und organische Basen wie z. B. Pyridin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und N,N-Dimethylanilin.
  • Im Hinblick auf ein Lösungsmittel sind Aceton, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und ein gemischtes Lösungsmittel davon bevorzugt. Die Reaktion ist nach 0,1 bis 20 Stunden bei 20 bis 150°C oder vorzugsweise nach 1–5 Stunden bei 50 bis 130°C beendet.
  • Im Hinblick auf das Lösungsmittel, das in der Clarke-Eschweiler-Reaktion verwendet wird, sind Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Ameisensäure, Essigsäure und ein gemischtes Lösungsmittel davon bevorzugt. Im Hinblick auf ein Reduktionsmittel kann Ameisensäure, das als Lösungsmittel wirkt, ebenfalls verwendet werden oder Natriumcyanborhydrid kann in einem sauren Lösungsmittel eingesetzt werden.
  • (2) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer Niederalkylthiogruppe am Ar
  • Als Verbindung (I) kann jene, die eine Alkylthiogruppe am Ar aufweist, hergestellt werden durch Diazotieren einer Verbindung (I) mit einer Aminogruppe am Ar, gefolgt vom Unterwerten einer Reaktion mit Dialkyldisulfid oder -thioalkoxid. Genauer gesagt wird die entsprechende Aminverbindung mit Amylnitrit oder ähnlichem in einer Lösung von Dialkyldisulfid diazotiert, gefolgt von einem Wärmeabbau (japanische Patentoffenlegungsschrift Hei-10/025281) oder die Aminverbindung wird mit Natriumnitrit in einer sauren Lösung diazotiert, gefolgt vom Erwärmen in einer wässrigen Lösung von Natrium-Thioniederalkoxid.
  • (3) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer Alkylcarbonyloxygruppe, Alkoxygruppe, Alkylsulfonyloxygruppe oder Di-alkoxyphosphoryloxygruppe am Ar
  • Die Verbindungen (I) mit einer Alkylcarbonyloxygruppe, einer Alkoxygruppe, einer Alkylsulfonyloxygruppe oder einer Di-alkoxyphosphoryloxygruppe am Ar können wie folgt hergestellt werden. Die entsprechende Aminverbindung in der Verbindung (I) wird diazotiert, in einer wässrigen Lösung erwärmt, um die Hydroxylverbindung umzusetzen, und die Verbindung wird anschließend einer Acylierung, Alkylierung, Alkylsulfonylierung oder Di-alkoxyphosphorylierung unterworfen.
  • Die Hydroxyverbindung kann durch Diazotieren der entsprechenden Aminverbindung in einer verdünnten Schwefelsäurelösung mit Natriumnitrit, gefolgt von der Einführung der wässrigen Lösung des resultierenden Diazoniumsalz in kochendes Wasser, und einem thermischen Zerfall hergestellt werden.
  • Die Alkylcarbonyloxyverbindung kann durch die Reaktion der entsprechenden Hydroxyverbindung mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid usw. in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Genauer gesagt kann sie durch die Reaktion einer Hydroxyverbindung mit Acetylchlorid in einem Pyridin-Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Die Alkoxyverbindung kann durch die Reaktion der entsprechenden Hydroxyverbindung mit Alkylsulfat, Alkylhalogenid und ähnlichem in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Genauer gesagt kann sie durch die Reaktion einer Hydroxyverbindung mit Natriumhydrid in einem Dimethylformamid-Lösungsmittel, gefolgt von einer Reaktion mit einem Alkylhalogenid, hergestellt werden. Alternativ dazu kann sie ferner durch die Reaktion einer Hydroxyverbindung mit Diazomethan, Trimethylsilyldiazomethan usw. in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
  • Die Alkylsulfonyloxyverbindung kann durch die Reaktion der entsprechenden Hydroxyverbindung mit Alkylsulfonsäurehalogenid, Alkylsulfonsäureanhydrid und ähnlichem in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Genauer gesagt kann sie durch die Reaktion einer Hydroxyverbindung mit Methansulfonylchlorid in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin hergestellt werden.
  • Die Di-alkoxyphosphoryloxyverbindung kann durch die Reaktion der entsprechenden Hydroxyverbindung mit Di-alkylphosphorsäurehalogenid in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Genauer gesagt kann sie durch die Reaktion einer Hydroxyverbindung mit Natriumhydrid in einem Dimethylformamid-Lösungsmittel, gefolgt von einer Reaktion mit Dialkylphosphorsäurechlorid, hergestellt werden.
  • (4) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer Hydroxylgruppe und einer Nitrogruppe am Ar
  • Die Verbindung (I), die eine Hydroxylgruppe und Nitrogruppe am Ar aufweist, kann durch die Reaktion einer Hydroxyverbindung mit Salpetersäure oder Acetylnitrat in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Genauer gesagt kann sie durch die Reaktion einer Hydroxyverbindung in einem Acetonitril-Lösungsmittel mit Acetylnitrat hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte und Zielverbindungen, die in den vorstehend beschriebenen Reaktionen erhalten werden, können gegebenenfalls isoliert und gereinigt werden mittels Reinigungsmethoden, die üblicherweise in der organischen synthetischen Chemie verwendet werden, wie z. B. Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Rekristallisieren und verschiedene chromatographische Mittel. Im Hinblick auf die Zwischenprodukte (intermediates), können diese in der folgenden Reaktion ohne besondere Reinigung eingesetzt werden.
  • Die resultierende Verbindung (I) kann nach einem üblichen Verfahren in ein Säureadditionssalz bzw. Säureadditionssalze überführt werden. Sie kann auch als Solvat(e) mit einem Lösungsmittel für die Reaktion oder für die Rekristallisation hergestellt werden, insbesondere als ein Hydrat.
  • Spezifische Beispiele für die Verbindungen, die nach den vorstehend beschriebenen Methoden erhalten werden, sind in den Tabellen 1 bis 19 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00270001
  • Tabelle 2
    Figure 00280001
  • Tabelle 3
    Figure 00290001
  • Tabelle 4
    Figure 00300001
  • Tabelle 5
    Figure 00310001
  • Tabelle 6
    Figure 00320001
  • Tabelle 7
    Figure 00330001
  • Tabelle 8
    Figure 00340001
  • Tabelle 9
    Figure 00350001
  • Tabelle 10
    Figure 00360001
  • Tabelle 11
    Figure 00370001
  • Tabelle 12
    Figure 00380001
  • Tabelle 13
    Figure 00390001
  • Tabelle 14
    Figure 00400001
  • Tabelle 15
    Figure 00410001
  • Tabelle 16
    Figure 00420001
  • Tabelle 17
    Figure 00430001
  • Tabelle 18
    Figure 00440001
  • Tabelle 19
    Figure 00450001
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I) dargestellt werden, besitzen eine ACAT-inhibitorische Wirkung und/oder eine inhibitorische Wirkung des intrazellulären Cholesteroltransports und sind in einem medizinischen Gebiet als therapeutische Mittel für Hyperlipämie und für Arteriosklerose nützlich. Insbesondere da die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung die Wirkung einer selektiven Inhibierung des ACAT-Enzyms eines Typs, der auf Blutgefäßwänden vorliegt, aufweisen, zeigen sie im Vergleich mit nichtselektiven ACAT-Inhibitoren weniger Nebenwirkungen und des weiteren wird davon ausgegangen, dass sie eine verbesserte orale Absorption besitzen, da sie in Wasser löslich sind, und folglich als wirksame Bestandteile von Medikamenten bevorzugt sind.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die Verbindung, dargestellt durch die Formel (I), oder Säureadditionssalz(e) oder Solvat(e) davon, als wirksamen Bestandteil und der wirksame Bestandteil kann in eine Dosisform überführt werden wie z. B. Tabletten, Kapseln, Granula, Pulver, Injektionen und Zäpfchen, entweder als solche oder zusammen mit weiteren pharmazeutisch annehmbaren Füllstoffen, Bindemitteln, Verdünnungsmitteln usw.
  • Diese Präparationen können nach einer bekannten Methode hergestellt werden. Zum Beispiel können sie bei der Herstellung einer Präparation für eine orale Verabreichung durch Formulieren der Verbindung gemäß der Formel (I) mittels geeignete Mischen mit Füllstoffen wie z. B. Mannitol und Lactose, Bindemitteln wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Zerfallsbeschleunigern wie z. B. kristalline Cellulose und Calciumcarboxymethylcellulose, Schmiermitteln wie z. B. Talk und Magnesiumstearat, Mitteln zur Verbesserung der Fluidität wie z. B. leichtes Kieselsäureanhydrid usw. hergestellt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann entweder mittels oraler Verabreichung oder parenteraler Verabreichung verabreicht werden.
  • Die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung variiert in Abhängigkeit des Körpergewichts, des Alters, des Geschlechts, des Symptoms, usw. des Patienten und im allgemeinen ist es im Fall von Erwachsenen bevorzugt, dass 1 bis 100(0) mg/Tag oder vorzugsweise 5 bis 200 mg/Tag einer Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird, ein bis dreimal am Tag verabreicht werden.
  • Die ACAT-hemmende Wirkung und weiteres der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I) dargestellt werden, wurden mittels der folgenden experimentellen Beispiele untersucht.
  • Experimentelles Beispiel 1
  • ACAT-Inhibitorwirkung
  • Ein Mikrosom wurde nach einem üblichen Verfahren aus Steth-Arterien von Kaninchen, die für 8 Wochen mit 1% Cholesterolnahrung gefüttert worden waren, hergestellt und wurde in einem 0,15 M Phosphatpuffer (pH 7,4) suspendiert, um eine Enzymlösung zu ergeben. Eine Enzymlösung, die vom Dünndarm abgeleitet ist, wurde aus Dünndarm von Kaninchen, die mit normalen Futter gefüttert worden waren, hergestellt. Die Messung der ACAT-inhibitorischen Aktivität wurde durch Modifizieren einer Methode von J. G. Hider (J. Lipid Res., 24, 1127–1134, 1983) durchgeführt. So wurden 2 μl einer Testverbindung, gelöst in Dimethylsulfoxid (DMSO), zu 88 μl eines 15 M Phosphatpuffers (pH 7,4), enthaltend 14C-Oleoyl-CoA (40 μM, 60.000 dpm) und Rinderserumalbumin (2,4 mg/ml), zugegeben, und bei 37°C für 5 Minuten inkubiert. Eine Enzymlösung (10 μl) wurde zu dieser Flüssigkeit zugegeben und man ließ bei 37°C für 5 Minuten (oder 3 Minuten im Fall vom Dünndarm) reagieren, die Reaktion wurde durch Zugabe von 3 ml Chloroform/Methanol (2/1) und 0,5 ml 0,04 N Salzsäure gestoppt und Lipid wurden extrahiert. Die Lösungsmittelschicht wurde bis zur Trockenheit eingeengt, der Rückstand wurde in Hexan gelöst und die Lösung wurde punktförmig auf einer TLC-Platte (hergestellt von Merck) aufgetragen, gefolgt von einer Entwicklung mit Hexan : Ether : Essigsäure (75 : 25 : 1). Die Radioaktivität der resultierenden Cholesterolesterfraktion wurde mittels einem BAS 2000 (hergestellt von Fuji Photo Film) gemessen und die IC50-Werte wurden aus einer vergleichenden Berechnung mit der Kontrolle, zu der lediglich DMSO zugegeben wurde, bestimmt.
  • Das Ergebnis ist in der Tabelle 20 dargestellt.
  • Tabelle 20
    Figure 00480001
  • Experimentelles Beispiel 2
  • ACAT-inhibierende Wirkung (Anti-Schäumungswirkung) in J774-Zellen und HepG2-Zellen
  • J774-Zellen oder HepG2-Zellen wurden auf einer 24-Well-Platte ausgesetzt und bei 37°C für 24 Stunden in einem 5% CO2-Inkubator inkubiert, wobei DMEM oder MEM Kulturflüssigkeit (die jeweils 10% fetales Kalbsserum enthielt) für die J774-Zellen resp. HepG-Zellen verwendet wurde. Das Medium wurde durch 0,5 ml jeder Kultur flüssigkeit, die 10 μg/ml 25-OH Cholesterol und Probe enthielt, ausgetauscht, gefolgt von einer Inkubation für weitere 18 Stunden. Das Medium wurde entfernt, und nach zweimaligem Waschen mit PBS wurde eine Extraktion mit 1,5 ml Hexan : Isopropanol (3 : 2) durchgeführt, gefolgt von einer Konzentration bis zur Trockene. Der Extrakt wurde in 0,2 ml Isopropanol, das 10% Triton X-100 enthielt, gelöst, und das Gesamtcholesterol (total cholesterol, TC) und freies Cholesterol (FC) wurde nach einem Cholesterol E Test Wako (Wako Pure Chemicals) resp. einem freien Cholesterol E Test Wako (Wako Pure Chemicals) bestimmt. Der Rückstand der Zellen nach Extraktion wurde mit 0,25 ml 2 N NaOH bei 30°C für 30 Minuten solubilisiert und die Proteinmenge wurde mittels einem BCA Protein Assay Reagent (Pierce) bestimmt. Aus dem Unterschied zwischen TC und FC wurde die Menge an Cholesterolester pro Protein berechnet und anschließend wurde die IC50 mittels einer Vergleichsberechnung mit der Kontrolle bestimmt. Das Ergebnis ist in der Tabelle 21 dargestellt.
  • Tabelle 21
    Figure 00490001
  • Das Ergebnis eines ähnlichen Tests für die folgenden Verbindungen als Kontrollen in diesen Tests ist in den Tabellen 20 und 21 ebenfalls dargestellt.
    Kontrollverbindung (1): 5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)-pentanamid (Verbindung, die in der WO 92/09582 genannt wird);
    Kontrollverbindung (2): (+)-(S)-2-[5-(3,5-Dimethylpyrazol-1-yl)pentasulfinyl]-4,5-diphenylimidazol (Verbindung, die in dem europäischen Patent Nr. 523941 genannt wird);
    Kontrollverbindung (3): N-(2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-dioxan-4-ylcarbonyl)-β-alanin-2(S)-[N'-(2,2-dimethylpropyl-N'-nonylureido)-1(S)-cyclohexylester (Verbindung, die in dem europäischen Patent Nr. 421441 genannt wird);
    Kontrollverbindung (4): [5-(4,5-Diphenyl-1H-imidazol-2-ylthio)pentyl]-N-heptyl-2-benzoxazolamin (Verbindung, die in der WO 93/23392 genannt wird); und
    Kontrollerbindung (5): 6-(Benzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)nonanamid (Verbindung, die im Beispiel 8 der japanischen Patentanmeldung Hei-09/88660 genannt wird).
  • Experimentelles Beispiel 3
  • Zerfallstest
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und als Kontrollen die Verbindungen, die in den zuvor eingereichten japanischen Patentanmeldungen Hei-09/88660 (im folgenden als "A" bezeichnet) und Hei-09/90146 (im folgenden als "B" bezeichnet) beschrieben worden sind, wurden in einer Flüssigkeit Nr. 1 für den Zerfallstest, nach den Bestimmungen der japanischen Pharmacopoeia, suspendiert, für 2 Stunden geschüttelt, bei Raumtemperatur für 1 Stunde stehen gelassen und durch einen Membranfilter von 0,45 μm filtriert. Die Absorption einer Mischung dieses Filtrats mit Methanol in gleichen Mengen wurde gemessen und aus den zuvor bestimmten ε1%1cm-Werten wurde die Solubilität berechnet. Das Ergebnis ist in der Tabelle 22 dargestellt.
  • Als Kontrollverbindungen (5) bis (8) wurden die folgenden Verbindungen, die in den vorstehenden A und B beschrieben wurden, eingesetzt.
    Kontrollverbindung (5): 6-(Benzoxazo-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)nonanamid (Verbindung, die in Beispiel 8 von A genannt wird);
    Kontrollverbindung (6): 6-(Benzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)hexanamid (Verbindung, die in Beispiel 5 von A genannt wird);
    Kontrollverbindung (7): 6-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)hexanamid (Verbindung, die in Beispiel 37 von B genannt wird); und
    Kontrollverbindung (8): 6-[5-(N,N-Dimethylamino)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)hexanamid (Verbindung, die in Beispiel 38 von B genannt wird).
  • Tabelle 22
    Figure 00510001
  • Beispiele
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden im folgenden spezifisch beschrieben, auch wenn die vorliegende Erfindung nicht auf diese spezifischen Beispiele beschränkt ist.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Kaliumcarbonat (2,35 g, 17 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (2,21 g, 17 mmol) und 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid (hergestellt nach einem Verfahren, das im Beispiel 1 der japanischen Patentanmeldung Hei-08/158743 beschrieben ist) (5,07 g, 17 mmol) in DMF (30 ml) zugegeben und bei 80°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft.
  • Der resultierende Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (100 g Silicagel; Laufmittel, Ammoniak-gesättigtes Methanol : Chloroform = 1 : 20) und die resultierenden Kristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 4,72 g (Ausbeute 80%) N-(2,6-Diisopropylphenyl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamid als farblose Kristalle zu ergeben.
  • Zu einer Lösung dieses Alkohols (300 mg, 0,86 mmol) in THF (5 ml) wurden Triethylamin (172 mg, 1,7 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (10 mg, 0,09 mmol) zugegeben, anschließend wurde Methansulfonylchlorid (115 mg, 1,0 mmol) unter Eiskühlung und Rühren zugetropft, und die Mischung wurde für 40 Minuten gerührt. Danach wurde zusätzlich Triethylamin (172 mg, 1,7 mmol) zugegeben, dann wurde Methansulfonylchlorid (115 mg, 1,0 mmol) unter Eiskühlung und Rühren zugetropft, und die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in DMF (7 ml) gelöst, anschließend wurden 2-Mercaptobenzooxazol (130 mg, 0,86 mmol), Kaliumcarbonat (180 mg, 1,3 mmol) und 18-Krone-6 (21 mg, 0,08 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei 80°C für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (40 g Silicagel; Laufmittel Hexan : Aceton = 5 : 1–10 : 3) und die resultierenden Kristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 326 mg (Ausbeute 79%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 161–163°C
    IR (KBr) cm–1: 3318, 3290, 2961, 1664, 1495.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 7,1 Hz), 2,57–2,80 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,02 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,21–7,33 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,61 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 480 (M+), 97 (100).
    Elementaranalyse für C27H36N4O2S
    Berechnet: C 67,47; H 7,55; N 11,66; S 6,67
    Gefunden: C 67,47; H 7,52; N 11,58; S 6,65.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 2-Mercaptobenzothiazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 170–171°C
    IR (KBr) cm–1: 3435, 3311, 3281, 2961, 1666, 1500.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 7,1 Hz), 2,58–2,66 (8H, m), 2,77–2,82 (2H, m), 3,06 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,12 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,5, 6,6 Hz), 7,31 (1H, td, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,42 (1H, td, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,80 (1H, ddd, J = 7,3, 1,2, 0,7 Hz), 7,90 (1H, ddd, J = 7,3, 1,2, 0,7 Hz), 8,74 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 496 (M+), 111 (100).
    Elementaranalyse für C27H36N4OS2
    Berechnet: C 65,29; H 7,30; N 11,28; S 13,04
    Gefunden: C 65,28; H 7,42; N 11,13; S 12,91.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 2-Mercaptobenzimidazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 207°C (d)
    IR (KBr) cm–1: 3432, 3282, 2961, 1662, 1500.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,57–2,65 (8H, m), 2,73–2,78 (2H, m), 3,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,12 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,07 (2H, dd, J = 5,9, 3,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 5,9, 3,2 Hz), 8,74 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 479 (M+), 316 (100).
    Elementaranalyse für C27H37N5OS
    Berechnet: C 67,61; H 7,77; N 14,60; S 6,68.
    Gefunden: C 67,46; H 7,91; N 14,39; S 6,62.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-7-methoxycarbonylbenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 159–161°C
    IR (KBr) cm–1: 3436, 3291, 2959, 1729, 1657.
    1H-NMR (CDCl) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,63–2,76 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,60 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 538 (M+), 317 (100).
    Elementaranalyse für C29N38N4O4S
    Berechnet: C 64,66; H 7,11; N 10,40; S 5,95.
    Gefunden: C 64,65; H 7,12; N 10,27; S 5,95.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 2-[4-[2-(4-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-4-methoxycarbonylbenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 173–175°C
    IR (KBr) cm–1: 3428, 3278, 2960, 1710, 1663.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,63–2,76 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,99 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,1, 6,8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,61 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 538 (M+), 317 (100).
    Elementaranalyse für C29N38N4O4S
    Berechnet: C 64,66; H 7,11; N 10,40; S 5,95.
    Gefunden: C 64,63; H 7,24; N 10,34; S 5,91.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 2-Mercaptooxazol[4,5-b]pyridin statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 153–154°C
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3318, 3293, 2961, 1667.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,9 Hz), 2,64–2,77 (8H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,22 (2H, s), 3,56 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 6,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,60 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 481 (M+), 126 (100).
    Elementaranalyse für C26H35N5O2S
    Berechnet: C 64,84; H 7,32; N 14,54; S 6,66.
    Gefunden: C 64,84; H 7,42; N 14,33; S 6,65.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Kaliumcarbonat (0,76 g, 5,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(3-Hydroxypropyl)piperazin (0,71 g, 5,0 mmol) und 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid (1,49 g, 5,0 mmol) in DMF (10 ml) zugegeben und bei 80°C für 2 Stunden gerührt.
  • Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft.
  • Der resultierende Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (30 g Silicagel; Laufmittel, Ammoniak-gesättigtes Methanol : Chloroform = 1 : 20) und die resultierenden Kristalle wurden aus Ethylacetat-Chloroform rekristallisiert, um 1,13 g (Ausbeute 63%) 2-[4-(3-Hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid als farblose Kristalle zu ergeben.
  • Zu einer Lösung dieses Alkohols (444 mg, 1,22 mmol) in THF (10 ml) wurden Triethylamin (185 mg, 1,83 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (14 mg, 0,06 mmol) zugegeben, anschließend wurde Methansulfonylchlorid (167 mg, 1,46 mmol) unter Eiskühlung und Rühren zugetropft, und die Mischung wurde für 40 Minuten gerührt. Danach wurde zusätzlich Triethylamin (185 mg, 1,83 mmol) zugegeben, dann wurde Methansulfonylchlorid (167 mg, 1,46 mmol) unter Eiskühlung und Rühren zugetropft, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in DMF (7 ml) gelöst, anschließend wurden 2-Mercaptobenzooxazol (151 mg, 1,0 mmol), Kaliumcarbonat (166 mg, 1,2 mmol) und 18-Krone-6 (13 mg, 0,05 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei 80°C für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft.
  • Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (40 g Silicagel; Laufmittel Hexan : Aceton = 5 : 1–10 : 3) und die resultierenden Kristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 321 mg (Ausbeute 60%) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 123–125°C
    IR (KBr) cm–1: 3317, 2959, 1663, 1499, 1129.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,04 (2H, quint J = 6,8 Hz), 2,46–2,80 (8H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,20–7,32 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,62 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 494 (M+), 290 (100).
    Elementaranalyse für C28H38N4O2S
    Berechnet: C 67,98; H 7,74; N 11,33; S 6,48
    Gefunden: C 67,84; H 7,78; N 11,22; S 6,43.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzothiazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 7 durchgeführt, wobei 2-Mercaptobenzothiazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 113–115°C
    IR (KBr) cm–1: 3436, 3299, 2962, 1661, 1502.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,03 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,51–2,58 (6H, m), 2,73–2,77 (4H, m), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 6,8 Hz), 7,29 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,63 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 510 (M+), 139 (100).
    Elementaranalyse für C28H38N4OS2
    Berechnet: C 65,85; H 7,50; N 10,97; S 12,55.
    Gefunden: C 65,76; H 7,59; N 10,78; S 12,49.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzimidazol-2-ylthio)phenyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 7 durchgeführt, wobei 2-Mercaptobenzimidazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 123–125°C
    IR (KBr) cm–1: 3429, 3273, 2961, 1659, 1506.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,90 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,4 –2,52 (6H, m), 2,61–2,65 (4H, m), 3,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,12 (2H, s), 3,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,06–7,10 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,38–7,42 (2H, m), 8,76 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 493 (M+), 139 (100).
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 2-[4-[3-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 7 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-7-methoxycarbonylbenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 135–136°C
    IR (KBr) cm–1: 3429, 3340, 2961, 1720, 1663.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,07 (2H, quint, J = 7,0 Hz), 2,52–2,57 (6H, m), 2,73–2,76 (4H, m), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,35 (1H, td, J = 7,8, Hz), 7,77 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,63 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 552 (M+, 100).
    Elementaranalyse für C30H40N4O4S
    Berechnet: C 65,19; H 7,29; N 10,14; S 5,80.
    Gefunden: C 65,31; H 7,57; N 10,02; S 5,78.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 2-[4-[3-(4-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 7 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-4-methoxycarbonylbenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als schwach orangefarbene Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 132–133°C
    IR (KBr) cm–1: 3422, 3239, 2958, 1717, 1660.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,06 (2H, quint, J = 7,0 Hz), 2,52–2,57 (6H, m), 2,74–2,77 (4H, m), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,23 (2H, s), 3,45 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,1, 6,8 Hz), 7,30 (1H, td, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, td, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 8,64 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 552 (M+, 100).
    Elementaranalyse für C30H40N4O4S
    Berechnet: C 65,19; H 7,29; N 10,14; S 5,80.
    Gefunden: C 65,18; H 7,39; N 9,90; S 5,84.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 7 durchgeführt, wobei 2-Mercaptooxazol[4,5-b]pyridin statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 125–127°C
    IR (KBr) cm–1: 3431, 3241, 2959, 1664, 1496.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,09 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,52–2,59 (6H, m), 2,73–2,77 (4H, m), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 6,6 Hz), 7,69 (1H, td, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,63 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 495 (M+), 302 (100).
    Elementaranalyse für C27H37N5O2S
    Berechnet: C 65,42; H 7,52; N 14,13; S 6,47.
    Gefunden: C 65,57; H 7,63; N 13,84; S 6,38.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]homopiperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxypropyl-1-homopiperazin (158 mg, 1 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurden Kaliumcarbonat (152 mg, 1,1 mmol) und 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid (298 mg, 1 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Rückstand, der nach einer Verdampfung des Lösungsmittels erhalten wurde, wurde aus Hexan-Ether-Aceton kristallisiert, um 327 mg (Ausbeute 87%) von 2-[4-[(3-Hydroxypropyl)homopiperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid als schwach rote Nadeln zu ergeben.
  • Zu einer Lösung des resultierenden Alkohols (130 mg, 0,34 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurden Triethylamin (52 mg, 0,52 mmol) und 4-Dimethylaminopyrridin (6 mg, 0,05 mmol) zugegeben, anschließend wurde Methansulfonylchlorid (59 mg, 0,52 mmol) unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft.
  • Der resultierende Rückstand wurde in DMF (7 ml) gelöst, anschließend wurden 2-Mercaptobenzooxazol (51 mg, 0,34 mmol), Kaliumcarbonat (51 mg, 0,37 mmol) und 18-Krone-6 (11 mg, 0,04 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei 80°C für zwei Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der nach Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde mittels einer Dünnschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel Hexan : Aceton = 1 : 1), gefolgt von einer Kristallisation aus Aceton-Hexan, um 140 mg (Ausbeute 81%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 109–111°C
    IR (KBr) cm–1: 3429, 3275, 1661, 1500, 1453.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 5,8 Hz), 2,00 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,73–2,78 (4H, m), 2,91–2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,21–7,31 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,77 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 508 (M+, 100).
    Elementaranalyse für C29H40N4O2S
    Berechnet: C 68,47; H 7,92; N 11,01; S 6,30.
    Gefunden: C 68,19; H 8,03; N 10,79; S 6,28.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 2-[4-[3-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]homopiperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 13 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-7-methoxycarbonylbenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 83–85°C
    IR (KBr) cm–1: 3425, 3250, 1735, 1719, 1660.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 5,8 Hz), 2,02 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,73–2,79 (4H, m), 2,91–2,96 (4H, m), 3,02 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,77 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 566 (M+), 153 (100).
    Elementaranalyse für C31H42N4O4S
    Berechnet: C 65,70; H 7,47; N 9,89; S 5,66.
    Gefunden: C 65,81; H 7,56; N 9,79; S 5,65.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]homopiperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 13 durchgeführt, wobei 2-Mercaptooxazol[4,5-b]pyridin statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 73–75°C
    IR (KBr) cm–1: 3435, 3240, 1660, 1497, 1403.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,87–1,95 (2H, m) 2,01–2,10 (2H, m), 2,67–2,73 (2H, m), 2,75–2,82 (4H, m), 2,92–2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, s), 3,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,0, 5,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,6 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 5,0, 1,5 Hz), 8,78 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 509 (M+), 316 (100).
    Elementaranalyse für C28H39N5O2S·2H2O
    Berechnet: C 65,52; H 7,74; N 13,64; S 6,25.
    Gefunden: C 65,52; H 7,71; N 13,44; S 6,31.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von N-[2-[4-[2-Benzoxazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)-N-heptyl-harnstoff
  • Zu einer Lösung von n-Heptylamin (2,30 g, 20 mmol) in THF (20 ml) wurde eine Lösung von Bromacetylbromid (2,02 g, 10 mmol) in THF (10 ml) unter Eiskühlung und Rühren zugetropft und die Mischung wurde bei 0°C für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde in vacuo konzentriert, Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 2,36 g (Ausbeute 99%) von rohem 2-Brom-N-heptylacetamid als Öl zu ergeben.
  • Kaliumcarbonat (1,52 g, 11 mmol) wurde zu einer Lösung dieses Amids (2,36 g, 10 mmol) und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (1,30 g, 10 mmol) in Acetonitril (40 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand, der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten wurde, wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (75 g Silicagel, Laufmittel Ammoniak-gesättigtes Methanol : Chloroform = 1 : 20), um 2,39 g (Ausbeute 83%) N-Heptyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamid als farbloses Öl zu ergeben.
  • Lithiumaluminiumhydrid (380 mg, 10 mmol) wurde zu einer Lösung dieses Amids (1,69 g, 5,92 mmol) in THF (40 ml) unter Eiskühlung und Rühren zugegeben und die Mischung wurde für 15 Minuten nach Erreichen von Raumtemperatur gerührt und für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde schrittweise unter Eiskühlung und Rühren zugegeben, bis die Reaktionslösung trübe wurde, die Ausfällungen wurden mit Celite abfiltriert, das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (75 g Silicagel, Laufmittel Ammoniak-gesättigtes Methanol : Chloroform = 1 : 20), um 694 mg (Ausbeute 43%) 2-[4-(2-Heptylaminoethyl)piperazin-1-yl]ethanol als farbloses Öl zu ergeben.
  • Zu einer Lösung dieses Aminoalkohols (271 mg, 1 mmol) in Chloroform (5 ml) wurde 2,6-Diisopropylphenylisocyanat (204 mg, 1 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (10 g Silicagel; Laufmittel Ammoniak-gesättigtes Methanol : Chloroform = 3 : 97) und die resultierenden Kristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 340 mg (Ausbeute 71%) N'-(2,6-Diisopropylphenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethyl]harnstoff als farblose Nadeln zu ergeben.
  • Zu einer Lösung dieses Alkohols (338 mg, 0,71 mmol) in THF (5 ml) wurden Triethylamin (93 mg, 0,92 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (9 mg, 0,07 mmol) zugegeben, anschließend wurde Methansulfonylchlorid (89 mg, 0,78 mmol) unter Eiskühlung und Rühren zugetropft und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Danach wurde Triethylamin (93 mg, 0,92 mmol) zugegeben, Methansulfonylchlorid wurde unter Eiskühlung und Rühren zugegeben und die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, wässriger Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft.
  • Der resultierende Rückstand wurde in DMF (3 ml) gelöst, anschließend wurden 2-Mercaptobenzooxazol (91 mg, 0,6 mmol), Kaliumcarbonat (144 mg, 0,75 mmol) und 18-Krone-6 (16 mg, 0,06 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 80°C für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (40 g Silicagel, Laufmittel Hexan : Aceton = 5 : 1 bis 10 : 3) und die resultierenden Kristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 243 mg (Ausbeute 57%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 110–111°C
    IR (KBr) cm–1: 3326, 2956, 1627, 1498, 1130.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 – 1,36 (22H, m), 2,39–2,61 (8H, m), 2,63 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,16 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,19–7,30 (3H, m), 7,41 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 8,10 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 607 (M+), 254 (100).
    Elementaranalyse für C35H53N5O2S
    Berechnet: C 69,15; H 8,79; N 11,52; S 5,27.
    Gefunden: C 69,27; H 8,93; N 11,29; S 5,32.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von N'-(2,6-Diisopropylphenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[2-(7-methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]harnstoff
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 16 durchgeführt, wobei 7-Methoxycarbonyl-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben,
    Schmelzpunkt: 125–126°C
    IR (KBr) cm–1: 3425, 3304, 2957, 1725, 1628.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25–1,33 (8H, m), 1,51–1,59 (2H, m), 2,43–2,51 (4H, m), 2,54–2,65 (6H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,40–3,47 (4H, m), 3,98 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 6,4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,10 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 665 (M+), 265 (100).
    Elementaranalyse für C37H55N5O4S
    Berechnet: C 66,73; H 8,32; N 10,52; S 4,81.
    Gefunden: C 66,77; H 8,24; N 10,45; S 4,79.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von N'-(2,6-Diisopropylphenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[2-(oxazol[4,5-b]pyridin)-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]harnstoff
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 16 durchgeführt, wobei 2-Mercaptooxazol[4,5-b]pyridin statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 106–108°C
    IR (KBr) cm–1: 3420, 3331, 2958, 1628, 1495.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0,88 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,26–1,33 (8H, m) 1,53–1,59 (2H, m), 2,43–2,51 (4H, m), 2,55–2,66 (6H, m), 2,73 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,16 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,44–3,50 (4H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,5, 6,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,06 (1H, br s), 8,44 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
    EIMS m/z (relative Intensität): 608 (M+), 188 (100).
    Elementaranalyse für C34H52N6O2S
    Berechnet: C 67,07; H 8,61; N 13,80; S 5,27,
    Gefunden: C 67,06; H 8,52; N 13,66; S 5,27.
  • Beispiel 19
  • Herstellung von N-[2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)-propyl]piperazin-1-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)-N-Heptyl-harnstoff
  • Kaliumcarbonat (2,49 g, 18 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Brom-N-heptylacetamid (3,30 g, 15 mmol), wie in Beispiel 16 erhalten, und 1-(3-Hydroxypropyl)piperazin (2,16 g, 15 mmol) in Acetonitril (60 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und der Rückstand, der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten wurde, wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (75 g Silicagel, Laufmittel Ammoniak-gesättigtes Methanol : Chloroform = 1 : 20), um 4,38 g (Ausbeute 97%) N-Heptyl-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]acetamid als farbloses Öl zu ergeben.
  • Lithiumaluminiumhydrid (380 mg, 10 mmol) wurde zu einer Lösung dieses Amids (1,50 g, 5,0 mmol) in THF (50 ml) unter Eiskühlung und Rühren zugegeben und die Mischung wurde für 15 Minuten nach Erreichen von Raumtemperatur gerührt und für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde schrittweise unter Eiskühlung und Rühren zugegeben, bis die Reaktionslösung trübe wurde, die Ausfällungen wurden mit Celite abfiltriert, das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (75 g Silicagel, Laufmittel Ammoniak-gesättigtes Methanol : Chloroform = 1 : 20), um 586 mg (Ausbeute 41%) 3-[4-(2-Heptylaminoethyl)piperazin-1-yl]propanol als farbloses Öl zu ergeben.
  • Zu einer Lösung dieses Aminoalkohols (586 mg, 2,05 mmol) in Chloroform (5 ml) wurde 2,6-Diisopropylphenylisocyanat (408 mg, 2 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (20 g Silicagel; Laufmittel Ammoniak-gesättigtes Methanol : Chloroform = 3 : 97) und die re sultierenden Kristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 340 mg (Ausbeute 71%) N'-(2,6-Diisopropylphenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-(3-hydroxy-propyl)piperazin-1-yl]ethyl]harnstoff als farblose Nadeln zu ergeben.
  • Zu einer Lösung dieses Alkohols (147 mg, 0,3 mmol) in THF (3 ml) wurden Triethylamin (39 mg, 0,39 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (3,7 mg, 0,03 mmol) zugegeben, anschließend wurde Methansulfonylchlorid (38 mg, 0,33 mmol) unter Eiskühlung und Rühren zugetropft und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Danach wurde Triethylamin (39 mg, 0,39 mmol) zugegeben, Methansulfonylchlorid (38 mg, 0,33 mmol) wurde unter Eiskühlung und Rühren zugegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, wässriger Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in DMF (3 ml) gelöst, anschließend wurden 2-Mercaptobenzooxazol (45 mg, 0,3 mmol), Kaliumcarbonat (62 mg, 0,45 mmol) und 18-Krone-6 (8 mg, 0,03 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 80°C für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (25 g Silicagel, Laufmittel Hexan : Aceton = 5 : 1 ≈ 5 : 2) und die resultierenden Kristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 78 mg (Ausbeute 42%) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 93–94°C
    IR (KBr) cm–1: 3430, 3313, 2959, 2931, 1627, 1502.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25–1,35 (8H, m), 1,53–1,59 (2H, m), 1,95 (2H, quint, J = 7,0 Hz), 2,34–2,42 (6H, m), 2,54–2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,20–7,31 (3H, m), 7,42 (1H, m), 7,57 (1H, m), 8,17 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 621 (M+), 188 (100).
    Elementaranalyse für C36H55N5O2S
    Berechnet: C 69,53; H 8,91; N 11,26.
    Gefunden: C 69,51; H 9,02; N 11,12.
  • Beispiel 20
  • Herstellung von N'-(2,6-Diisopropylphenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[3-(7-methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-propyl]piperazin-1-yl]ethyl]harnstoff
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 19 durchgeführt, wobei 7-Methoxycarbonyl-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 97–99°C
    IR (KBr) cm–1: 3428, 3318, 2958, 1728, 1628.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25–1,34 (8H, m), 1,54–1,59 (2H, m), 1,97 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,35–2,43 (6H, m), 2,55–2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,33 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,99 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,14 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,17 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 476 (M+ – 203), 97 (100).
    Elementaranalyse für C38H57N5O4S
    Berechnet: C 67,12; H 8,45; N 10,30.
    Gefunden: C 66,90; H 8,48, N 10,12.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von N'-(2,6-Diisopropylphenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[3-(oxazol[4,5-b]pyridin)-2-ylthio)propyl]-piperazin-1-yl]ethyl]harnstoff
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 19 durchgeführt, wobei 2-Mercaptooxazol[4,5-b]pyridin statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 90–92°C
    IR (KBr) cm–1: 3434, 3310, 2958, 1626, 1515.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25–1,34 (8H, m), 1,54–1,59 2H, m), 1,98 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,34–2,42 (6H, m), 2,55–2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, t, J = 4,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,3, 5,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,16 (1H, br s), 8,46 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz).
    EIMS m/z (relative Intensität): 622 (M+), 98 (100).
    Elementaranalyse für C35H54N6O2S
    Berechnet: C 67,49; H 8,74; N 13,49.
    Gefunden: C 67,36; H 8,76, N 13,25.
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 3-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)propanamid
  • Di-tert-butyldicarbonat (5,2 g, 2,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (2,6 g, 20 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der resultierende Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (75 g Silicagel; Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1), um 5,5 g (Ausbeute 100%) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)piperazin als farblose Nadeln zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)piperazin (1,15 g, 5 mmol) in THF (20 ml) wurden Triethylamin (607 mg, 6 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (73 mg, 0,6 mmol) zugegeben, anschließend wurde Methansulfonylchlorid (687 mg, 6 mmol) schrittweise unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, um Triethylaminhydrochlorid zu entfernen, und das Filtrat wurde konzentriert.
  • Zu einer Lösung des resultierenden Feststoffes in DMF (30 ml) wurden 2-Mercaptobenzooxazol (756 mg, 5 mmol), Kaliumcarbonat (760 mg, 5,5 mmol) und 18-Krone-6 (132 mg, 0,5 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 80°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Chromatographie gereinigt (75 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Aceton = 8 : 1) und die resultierenden Kristalle wurden aus Hexan-Ether rekristallisiert, um 1,02 g (Ausbeute 56%) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin als farblose Nadeln zu ergeben.
  • Zu dieser tert-Butoxycarbonylverbindung (364 mg, 1 mmol) wurde Trifluoressigsäure (1,8 ml) zμgegeben, die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt und die Reaktionslösung wurde konzentriert. Eine Kristallisation aus Ether ergab 492 mg (Ausbeute 100%) 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat.
  • Zu einer Lösung von 2,6-Diisopropylanilin (1,77 g, 10 mmol) in Chloroform (30 ml) wurde Triethylamin (1,11 g, 11 mmol) zugegeben, anschließend wurde Acryloylsäurechlorid (905 mg, 10 mmol) langsam unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure, gesättigter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und die resultierenden Kristalle wurden aus Hexan-Ether rekristallisiert, um 1,9 g (Ausbeute 82%) N-(2,6-Diisopropylphenyl)acrylamid als farblose Nadeln zu ergeben.
  • Triethylamin (142 mg, 1,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat (344 mg, 0,7 mmol), wie vorstehend hergestellt, in Ethanol (10 ml) zugegeben, anschließend wurde N-(2,6-Diisopropylphenyl)acrylamid (162 mg, 0,7 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (25 g Silicagel; Entwicklungslösungmittel, Hexan : Aceton = 5 : 1 ≈ 1 : 1) und die resultierenden Kristalle wurden aus Hexan-Ether-Aceton rekristallisiert, um 165 mg (Ausbeute 48%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 125–127°C
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3253, 1647, 1500, 1455.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,40–2,55 (10H, m), 2,65 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,13 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,25–7,32 (2H, m), 7,54–7,59 (2H, m), 8,88 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 494 (M+), 344 (100).
    Elementaranalyse für C28H38N4O2S
    Berechnet: C 67,98; H 7,74; N 11,33; S 6,48
    Gefunden: C 68,05; H 7,69; N 11,23; S 6,45.
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 3-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)-propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)propanamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 22 durchgeführt, wobei 1-(3-Hydroxypropyl)piperazin statt 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 93–95°C
    IR (KBr) cm–1: 3418, 3229, 1645, 1504, 1454.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,95 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,40–2,51 (12H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,13 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,25–7,33 (2H, m), 7,54–7,59 (2H, m), 8,90 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 508 (M+, 100).
    Elementaranalyse für C29H40N4O2S
    Berechnet: C 68,47; H 7,92; N 11,01; S 6,30.
    Gefunden: C 68,51; H 7,90, N 10,85; S 6,30.
  • Beispiel 24
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamid
  • Zu einer Lösung von N-[2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl]-2-bromacetamid (hergestellt nach einem Verfahren gemäß der Beschreibung im U.S. Patent Nr. 5,583,147) (130 mg, 0,40 mmol) in DMF (2,5 ml) wurden 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat (199 mg, 0,40 mmol), Kaliumcarbonat (224 mg, 1,62 mmol) und 18-Krone-6 (53 mg, 0,20 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1) und die resultierenden Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um 169 mg (Ausbeute 83%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 140–141°C
    IR (KBr) cm–1: 3440, 3308, 2824, 1695, 1480.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    2,34 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,50–2,58 (8H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,80 (1H, s), 7,19–7,26 (2H, m), 7,46–7,54 (2H, m), 8,66 (br s),
    EIMS m/z (relative Intensität): 504 (M+), 179 (100).
    Elementaranalyse für C23H29N5O2S3
    Berechnet: C 54,85; H 5,80; N 13,90
    Gefunden: C 54,92; H 5,83; N 13,64.
  • Beispiel 25
  • Herstellung von N-[2,4-Bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 24 durchgeführt, wobei 1-[2-(Oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat statt 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblosen amorphen Stoff zu ergeben.
    IR (KBr) cm–1: 3448, 3274, 2816, 1699, 1493.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    2,47 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,64–2,72 (8H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,13 (2H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 8,1, 4,9 Hz), 8,01 (1H, dt, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dt, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,81 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 503 (M+), 97 (100).
    Elementaranalyse für C22H28N6O2S3
    Berechnet: C 52,36; H 5,59; N 16,65.
    Gefunden: C 52,34; H 5,73; N 16,39.
  • Beispiel 26
  • Herstellung von N-[2,4-Bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-2-[7-methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 24 durchgeführt, wobei 1-[2-(7-Methoxycarbonylbenzoxazo-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat statt 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 12–127°C.
    IR (KBr) cm–1: 3434, 3303, 1724, 1702, 1482.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2,42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,63–2,85 (8H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,52 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 6,67 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,55 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 561 (M+), 334 (100).
    Elementaranalyse für C25H31N5O4S3
    Berechnet: C 53,46; H 5,56; N 12,47.
    Gefunden: C 53,41; H 5,49, N 12,32.
  • Beispiel 27
  • Herstellung von 3-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]propanamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 22 durchgeführt, wobei 3-Amino-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin statt 2,6-Diisopropylanilin verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 110–112°C.
    IR (KBr) cm–1: 3439, 3242, 2814, 1648, 1500.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,54–1,64 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,46–2,82 (12H, m), 3,47 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,65 (1H, s), 7,21–7,30 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7,6, 1,0 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,0, 0,8 Hz), 10,35 (1H, br s).
    Elementaranalyse für C24H31N5O2S3
    Berechnet: C 55,68; H 6,04; N 13,53.
    Gefunden: C 55,76; H 5,99, N 13,39.
  • Beispiel 28
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 24 durchgeführt, wobei 1-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazinditrifluoracetat statt 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 160–161°C
    IR (KBr) cm–1: 3441, 3312, 2809, 1699, 1482.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,89 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,39–2,45 (6H, m), 2,54–2,60 (4H, m), 3,01 (2H, s), 3,29 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,80 (1H, s), 7,19–7,25 (2H, m), 7,48–7,52 (2H, m), 8,67 (1H, br s).
    Elementaranalyse für C24H31N5O2S3
    Berechnet: C 55,68; H 6,04; N 13,53.
    Gefunden: C 55,83; H 6,10; N 13,17.
  • Beispiel 29
  • Herstellung von N-[2,4-Bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[3-(oxazol[4,5-b]pyridin)-2-ylthio)-propyl]piperazin-1-yl]acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 24 durchgeführt, wobei 1-[3-(Oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat statt 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 79–82°C.
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3291, 2818, 1701, 1493.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2,07–2,17 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,52 (3H, br s), 2,52–2,66 (8H, m), 2,72–2,87 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,67 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,54 (1H, br s).
  • Beispiel 30
  • Herstellung von N-[2,4-Bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl)-2-[4-[3-(7-methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-propyl]piperazin-1-yl]acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 24 durchgeführt, wobei 1-[3-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazinditrifluoracetat statt 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 76–79°C.
    IR (KBr) cm–1: 3430, 3305, 2819, 1725, 1694.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,97–2,04 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,48–2,53 (6H, m), 2,61–2,69 (4H, m), 3,06–3,11 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,95 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,72 (1H, br s).
    Elementaranalyse für C26H33N5O4S3
    Berechnet: C 54,24; H 5,78; N 12,16.
    Gefunden: C 54,44; H 6,01; N 11,79.
  • Beispiel 31
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzothiazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 24 durchgeführt, wobei 1-[2-(Benzthiazo-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat statt 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 136–139°C.
    IR (KBr) cm–1: 3444, 2923, 1696, 1480, 1427.
    1H-NMR (d6-CDCl3) δ:
    2,42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,60–2,96 (10H, m), 3,18–3,27 (2H, m), 3,48–3,65 (2H, m), 6,67 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,53 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 519 (M+), 352 (100).
    Elementaranalyse für C23H29N5OS4
    Berechnet: C 53,15; H 5,62; N 13,47; S 24,67.
    Gefunden: C 53,17; H 5,67; N 13,24; S 24,52.
  • Beispiel 32
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzimidazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid-Dihydrochlorid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 24 durchgeführt, wobei 1-[2-(Benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat statt 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat verwendet wurde, und eine weitere Reaktion und Behandlung wurden an dem erhaltenen 2-[4-[2-(Benzimidazol-2-ylhtio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid durchgeführt, um das Dihydrochlorid zu ergeben, daraufhin wurde die Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 214–218°C
    IR (KBr) cm–1: 3240, 2923, 1679, 1485, 1438.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    2,40 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,00–3,81 (15H, m), 6,93 (1H, s), 7,13–7,23 (2H, m), 7,46–7,57 (2H, m), 9,65 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 519 (M+), 352 (100).
  • Beispiel 33
  • Herstellung von N-[2,4-Bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-3-[4-[3-(oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]-piperazin-1-yl]propanamid-Dihydrochlorid
  • Triethylamin (277 mg, 2,75 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Amino-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin (500 mg, 2,50 mmol) in THF (10 ml) zugegeben, anschließend wurde eine Lösung von Acryloylsäurechlorid (225 mg, 2,50 mmol) in THF (3 ml) schrittweise zugetropft und die Mischung wurde für 14 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und die resultierenden Kristalle wurden aus Chloroform-Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um 276 mg (Ausbeute 44%) N-[2,4-Bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acrylamid als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
  • Triethylamin (79 mg, 0,78 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-[3-(Oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]piperazinditrifluoracetat (199 mg, 0,39 mmol) in Ethanol (10 ml) zugegeben, anschließend wurde das vorstehend hergestellte N-[2,4-Bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acrylamid (100 mg, 0,39 mmol) zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss für 4 Tage erhitzt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, um N-[2,4-Bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-3-[4-[3-(oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]propanamid zu ergeben. Die resultierenden Kristalle wurden in ein Dihydrochlorid überführt, um 193 mg (Ausbeute 81%) der gewünschten Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 224–227°C
    IR (KBr) cm–1: 3413, 2922, 2424, 1683, 1404.
    1H-NMR (CD3OD) δ:
    2,38–2,47 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,47–3,74 (23H, m), 7,24 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,2, 5,1 Hz), 8,04 (1H, dd, J = (8,2, 1,3 Hz), 8,44 (2H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz).
    EIMS m/z (relative Intensität): 532 (M+), 55 (100).
  • Beispiel 34
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid
  • Ethanthiol (1,55 g, 25 mmol) wurde in eine Lösung von Natriumethoxid (1,27 g, 25 mmol) in Ethanol (50 ml) unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-6-methyl-3-nitropyridin (2,1 g, 10 mmol) in DMF (40 ml) schrittweise zugetropft. Nach Rühren für 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 2,45 g (Ausbeute 95%) 2,4-Bis(ethlythio)-6-methyl-3-nitropyridin als gelbe Nadeln zu ergeben. Das Nitropyridin (775 mg, 3 mmol) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Essigsäure (30 ml) und konzentrierter Salzsäure (1,5 ml) gelöst und Zink (4 g, 60 mmol) wurde nach und nach unter Eiskühlung zugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 590 mg (Ausbeute 86%) von 3-Amino-2,4-bis(ethylthio)-6-methylpyridin als gelbes Öl zu ergeben. Triethylamin (304 mg, 3 mmol) wurde zu einer Lösung des Aminopyridins (590 mg, 2,6 mmol) in THF (10 ml) zugegeben, anschließend wurde Bromacetylbromid (606 mg, 3 mmol) schrittweise unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (60 g Silicagel; Laufmittel Hexan : Aceton = 10 : 1 → 5 : 1), um 410 mg (Ausbeute 45%) 2-Brom-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid als schwachbraune Nadeln zu ergeben. Kaliumcarbonat (166 mg, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung des Amids (105 mg, 0,3 mmol) und 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat (147 mg, 0,3 mmol) in Acetonitril (8 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (25 g Silicagel; Laufmittel Hexan : Aceton = 3 : 1 → Chloroform : Methanol = 20 : 1) und die resultierenden Rohkristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 140 mg (Ausbeute 88%) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 108–109°C
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3304, 1697, 1500, 1482.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,64–2,70 (4H, m), 2,74–2,81 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,70 (1H, 1), 7,22–7,30 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,53 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 531 (M+), 381 (100).
    Elementaranalyse für C25H33N5O2S3
    Berechnet: C 56,47; H 6,25; N 13,17; S 18,09
    Gefunden: C 56,73; H 6,23; N 13,08; S 18,20.
  • Beispiel 35
  • Herstellung von -2-[4-[2-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 34 durchgeführt, wobei 1-[2-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat statt 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 118–119°C.
    IR (KBr) cm–1: 3424, 3350, 1718, 1505.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,66–2,70 (4H, m), 2,74–2,78 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,19 (2H, s), 3,52 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 6,70 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,53 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 589 (M+), 380 (100).
    Elementaranalyse für C27H35H5O4S3
    Berechnet: C 54,99; H 5,98; N 11,87; S 16,31.
    Gefunden: C 54,98; H 5,96; N 11,75; S 16,26.
  • Beispiel 36
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid-Dihydrochlorid
  • 2-Propanthiol (1,90 g, 25 mmol) wurde in eine Lösung von Natriumisopropoxid (2,05 g, 25 mmol) in 2-Propanol (50 ml) unter Eiskühlung getropft und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-6-methyl-3-nitropyridin (2,07 g, 10 mmol) in DMF (40 ml) schrittweise zugetropft. Nach Rühren für 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 2,77 g (Ausbeute 97%) 2,4-Bis(isopropylthio)-6-methyl-3-nitropyridin als gelbe Nadeln zu ergeben. Das Nitropyridin (1,08 g, 3,77 mmol) wurde in einer gemischten Lösung aus Essigsäure (35 ml) und konzentrierter Salzsäure (1,6 ml) gelöst und anschließend wurde Zink (2,96 g, 45,25 mmol) nach und nach unter Eiskühlung zugegeben. Nach Rühren für eine Stunde wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und der Rückstand, der mittels Verdampfung des Lösungsmittels erhalten worden war, wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel, Hexan : Ethylacetat 30 : 1 → 10 : 1), um 774 mg (Ausbeute 80%) 3-Amino-2,4-bis(isopropylthio)-6-methylpyridin als gelbes Öl zu ergeben.
  • Triethylamin (336 mg, 3,32 mmol) wurde zu einer Lösung des Aminopyridins (774 mg, 3,02 mmol) in THF (10 ml) zugegeben, anschließend wurde Bromessigsäurebromid (732 mg, 3,62 mmol) schrittweise unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde für 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel, Hexan : Ethylacetat = 10 : 1), um 595 mg (Ausbeute 52%) N-[2,4-Bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-bromacetamid als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
  • Danach wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 24 durchgeführt, wobei N-[2,4-Bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-bromacetamid statt N-[2,4-Bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-bromacetamid verwendet wurde und das resultierende 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid wurde in ein Dihydrochlorid überführt, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 159–164°C.
    IR (KBr) cm–1: 3421, 2965, 1695, 1502, 1454.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,29–1,35 (12H, m), 2,46 (3H, s), 2,93–3,33 (12H, m), 3,52 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,61 (1H, m), 3,94 (1H, m), 7,00 (1H, m), 7,30–7,35 (2H, m), 7,57–7,63 (2H, m), 8,16 (1H, s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 559 (M+), 125 (100).
  • Beispiel 37
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzimidazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamid
  • 1-[2-(Benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat wurde als farblose pulverförmige Kristalle gemäß Beispiel 22 erhalten, wobei 2-Mercaptobenzimidazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde.
  • Kaliumcarbonat (146 mg, 1,08 mmol) wurde zu einer Lösung des vorstehend hergestellten 1-[2-(Benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetats (160 mg, 0,27 mmol) und N-[2,4-Bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-bromacetamid (100 mg, 0,27 mmol) in Acetonitril (5 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs mittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1) und die resultierenden Kristalle wurden aus Ether-Hexan rekristallisiert, um 104 mg (Ausbeute 70%) der gewünschten Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 186–188°C.
    IR (KBr) cm–1: 3197, 2963, 2816, 1660, 1518, 1491.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,47 (3H, s), 2,88–3,05 (8H, m), 3,07 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,30 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,34 (2H, s), 3,51 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 4,04 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 6,76 (1H, s), 7,19–7,23 (2H, m), 7,51–7,56 (2H, m), 8,34 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 558 (M+), 125 (100).
  • Beispiel 38
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzothiazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid-Dihydrochlorid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 37 durchgeführt, wobei 2-Mercaptobenzothiazol statt 2-Mercaptobenzimidazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 139–142°C.
    IR (KBr) cm–1: 3424, 2962, 1690, 1456, 1428.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,31 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,45 (3H, s), 3,05–3,37 (10H, m), 3,46–3,52 (2H, m), 3,61 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 6,99 (1H, s), 7,37 (1H, m), 7,47 (1h, m), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,53 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 575 (M+), 125 (100).
  • Beispiel 39
  • Herstellung von N-[2,4-Bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(7-methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 37 durchgeführt, wobei 7-Methoxycarbonyl-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercaptobenzimidazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose amorphe Stoffe zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 60–63°C
    IR (KBr) cm–1: 3302, 2960, 1726, 1702, 1482.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,35 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,62–2,93 (10H, m), 3,14–3,24 (2H, m), 3,46–3,57 (2H, m), 3,96–4,06 (2H, m), 4,00 (3H, s), 6,76 (1H, s), 7,35 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,50 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 617 (M+), 334 (100).
    Elementaranalyse für C29H39N5O4S3
    Berechnet: C 56,38; H 6,36; N 11,34; S 15,57.
    Gefunden: C 56,30; H 6,25; N 11,21; S 15,50.
  • Beispiel 40
  • Herstellung von N-[2,4-Bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[3-(oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]acetamid-Dihydrochlorid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 37 durchgeführt, wobei 2-Mercaptooxazol[4,5-b]pyridin statt 2-Mercaptobenzimidazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als gelbe pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 170–172°C.
    IR (KBr) cm–1: 3416, 2967, 1699, 1615, 1496.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,31 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,00–3,38 (10H, m), 3,56–3,65 (3H, m), 3,74 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,94 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 6,99 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4,9, 1,4 Hz), 9,30 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 560 (M+), 277 (100).
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)-propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamiddihydrochlorid
  • Kaliumcarbonat (120 mg, 0,88 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazinditrifluoracetat (110 mg, 0,22 mmol) und N-[2,4-Bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-bromacetamid (82 mg, 0,22 mmol) in Acetonitril (4 ml) zugegeben und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1) und das resultierende 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamid wurde in ein Dihydrochlorid überführt, um 71 mg (Ausbeute 51%) der gewünschten Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 178–181°C.
    IR (KBr) cm–1: 3424, 2964, 1691, 1499, 1454.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,22 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,17–2,25 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,83–3,30 (12H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 3,84 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 6,90 (1H, s), 7,21–7,28 (2H, m), 7,49–7,54 (2H, m), 8,94 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 573 (M+), 111 (100).
  • Beispiel 42
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)-ethyl]-piperazin-1-yl]-N-(2-methylthio-3-pyridyl)acetamid-Dihydrochlorid
  • Triethylamin (197 mg, 1,95 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Amino-2-(methylthio)pyridin (248 mg, 1,77 mmol) in THF (5 ml) zugegeben, anschließend wurde eine Lösung von Bromacetylbromid (428 mg, 2,12 mmol) in THF (1 ml) zugetropft und die Mischung wurde für 17 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel, Hexan : Ethylacetat = 5 : 1), um 104 mg (Ausbeute 22%) N-(2-Methylthio-3-pyridyl)-2-bromaceetamid als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
  • Kaliumcarbonat (214 mg, 1,55 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-[2-(Benzoxazol)-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat (190 mg, 0,39 mmol) und N-(2-Methylthio-3-pyridyl)-2-bromacetamid (101 mg, 0,39 mmol) in Acetonitril (5 ml) zugegeben und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1), um 147 mg (Ausbeute 74%) 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2-methylthio-3-pyridyl)acetamid zu ergeben. Die resultierenden Kristalle wurden in ein Dihydrochlorid überführt, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 186–189°C.
    IR (KBr) cm–1: 3424, 2926, 2553, 1702, 1504, 1453.
    1H-NMR (CD3OD) δ:
    2,65 (3H, s), 3,26–3,37 (5H, m), 3,60–3,80 (7H, m), 3,79 (2H, s), 7,31–7,38 (3H, m), 7,55 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,13 (1H, m), 8,38 (1H, m).
    EIMS m/z (relative Intensität): 443 (M+), 125 (100).
  • Beispiel 43
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2-methyl-6-methylthio-3-pyridyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 42 durchgeführt, wobei 3-Amino-2-methyl-6-(methylthio)pyridin statt 3-Amino-2-(methylthio)pyridin verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 116–117°C.
    IR (KBr) cm–1: 3265, 2944, 1670, 1497, 1453.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2,49 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,60–2,80 (8H, s), 2,82–2,95 (8H, m), 3,12–3,24 (2H, m), 3,43–3,57 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22–7,32 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,20 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 457 (M+), 125 (100).
    Elementaranalyse für C22H27N5O2S2·0,4H2O
    Berechnet: C 56,85; H 6,03; N 15,07; S 13,80.
    Gefunden: C 56,94; H 5,90; N 14,94; S 13,65.
  • Beispiel 44
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-(6-methyl-2-methylthio-3-pyridyl)acetamid-Dihydrochlorid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 42 durchgeführt, wobei 3-Amino-6-methyl-2-(methylthio)pyridin statt 3-Amino-2-(methylthio)pyridin verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 200–203°C
    IR (KBr) cm–1: 3416, 2924, 1698, 1507, 1455.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    2,42 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,05–3,13 (4H, m), 3,22–3,30 (4H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,49 (2H, s), 3,70 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25–7,31 (2H, m), 7,52–7,60 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,32 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 457 (M+), 125 (100).
  • Beispiel 45
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-dimethoxy-6-methyl-3-pyridyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 42 durchgeführt, wobei 3-Amino-2,4-dimethoxy-6-methylpyridin statt 3-Amino-2(methylthio)pyridin verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige kristallförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 113–115°C
    IR (KBr) cm–1: 3326, 2944, 1698, 1600, 1504.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2,42 (3H, s), 2,57–2,97 (10H, m), 3,13–3,22 (2H, m), 3,45–3,57 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,42 (1H, s), 7,22–7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,22 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 471 (M+), 307 (100).
    Elementaranalyse für C23H29N5O4S
    Berechnet: C 58,58; H 6,20; N 14,85; S 6,80.
    Gefunden: C 58,54; H 6,24; N 14,88; S 6,79.
  • Beispiel 46
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-[4,6-bis(methylthio)-5-pyrimidyl)acetamid
  • Triethylamin (78 mg, 0,8 mmol) wurde zu einer Lösung von 4,6-Bis(methylthio)-5-aminopyrimidin (120 mg, 0,7 mmol) in THF (2 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, anschließend wurde Bromacetylbromid (141 mg, 0,7 mmol) zugetropft und die Mischung wurde für eine Stunde gerührt. Anschließend wurde die gleiche Menge Triethylamin und Bromacetylamin zugegeben, gefolgt von Rühren für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (20 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Aceton = 5 : 1), um 78 mg (Ausbeute 40%) N-[4,6-Bis(methylthio)-5-pyrimidyl]-2-bromacetamid als schwachgelbe Kristalle zu ergeben.
  • Kaliumcarbonat (104 mg, 0,75 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat (123 mg, 0,25 mmol) in Acetonitril (3 ml) zugegeben, anschließend wurde das vorstehend hergestellte Amid (78 mg, 0,25 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 50°C für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, um 70 mg (Ausbeute 57%) der gewünschten Verbindung als schwachgelbe Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 171–172°C.
    IR (KBr) cm–1: 3441, 3280, 1699, 1528, 1412.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2,54 (6H, s), 2,63–2,80 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,22–7,32 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,67 (1H, s), 8,67 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 489 (M+ – 1), 339 (100).
    Elementaranalyse für C21H26N6O2S3
    Berechnet: C 51,41; H 5,34; N 17,13; S 19,60
    Gefunden: C 51,42; H 5,45; N 16,90; S 19,41.
  • Beispiel 47
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4,6-trimethyl-3-pyridyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 42 durchgeführt, wobei 3-Amino-2,4,6-trimethylpyridin statt 3-Amino-2-(methylthio)pyridin verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 159–160°C
    IR (KBr) cm–1: 3262, 2943, 1666, 1500, 1453.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2,21 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,65–2,80 (8H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,22 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,94 (1H, s), 7,22–7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,66 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 439 (M+), 163 (100).
    Elementaranalyse für C23N29N5O2S
    Berechnet: C 62,33; H 6,69; N 15,80; S 7,24.
    Gefunden: C 62,26; H 6,68; N 15, 62; S 7,16.
  • Beispiel 48
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4,6-triisopropylphenyl)acetamid
  • Triethylamin (111 mg, 1,1 mmol) wurde zu einer Lösung von 2,4,6-Triisopropylanilin (219 mg, 1,0 mmol) in Chloroform (3 ml) zugegeben, anschließend wurde Bromacetylbromid (222 mg, 1,1 mmol) schrittweise unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure, einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (15 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Aceton = 5 : 1), gefolgt von einer Rekristallisierung aus Hexan-Ether, um 275 mg (Ausbeute 81%) 2-Brom-N-(2,4,6-triisopropylphenyl)acetamid als farblose Nadeln zu ergeben.
  • Kaliumcarbonat (124 mg, 0,9 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetat (147 mg, 0,3 mmol) in Acetonitril (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, anschließend wurde das vorstehend hergestellte Anilid (102 mg, 0,3 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (12 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Aceton = 5 : 1) und anschließend aus Hexan-Aceton rekristallisiert, um 75 mg (Ausbeute 48%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 160–163°C.
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3239, 1666, 1498, 1455.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,0 Hz) 2,60–2,76 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,89 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,03 (2H, s), 7,22–7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,67 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 522 (M+, 100).
    Elementaranalyse für C30H42N4O2S
    Berechnet: C 68,93; H 8,10; N 10,72; S 6,13
    Gefunden: C 68,89; H 8,05; N 10,64; S 6,11.
  • Beispiel 49
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4,6-triisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 48 durchgeführt, wobei 2-Mercaptobenzimidazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 217–218°C.
    IR (KBr) cm–1: 3440, 3292, 2959, 1670, 1498.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,22 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,74–2,97 (11H, m), 2,99 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,24–3,27 (2H, m), 3,35 (2H, s), 7,04 (2H, s), 7,19–7,24 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,43 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 521 (M+), 372 (100).
    Elementaranalyse für C30H43N5OS
    Berechnet: C 69,06; H 8,31; N 13,41; S 6,14.
    Gefunden: C 69,18; H 8,31; N 13,16; S 6,14.
  • Beispiel 50
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-6-triisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 48 durchgeführt, wobei 2-Mercaptobenzothiazol statt 2-Mercaptobenzoxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 117–118°C.
    IR (KBr) cm–1: 3435, 3263, 1683, 1668, 1493.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 7,1 Hz), 2,24 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,60–2,77 (8H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,89 (1H, sept, J = 7,1 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, s), 3,54 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,03 (2H, s), 7,29 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,56 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 538 (M+), 359 (100).
    Elementaranalyse für C30H42N4OS2
    Berechnet: C 66,88; H 7,86; N 10,40; S 11,90.
    Gefunden: C 66,65; H 7,79; N 10,15; S 11,79.
  • Beispiel 51
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-6-triisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 48 durchgeführt, wobei 7-Methoxycarbonyl-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 153–155°C.
    IR (KBr) cm–1: 3427, 3248, 1723, 1664, 1501.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,60–2,74 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,86 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 7,03 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,56 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 580 (M+), 373 (100).
    Elementaranalyse für C32H44N4O4S
    Berechnet: C 66,18; H 7,64; N 9,65; 5 5,58.
    Gefunden. C 66,27; H 7,63; N 9,46; S 5,52.
  • Beispiel 52
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Oxazol[4,5-b]pyridine-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-6-triisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 48 durchgeführt, wobei 2-Mercaptooxazol[4,5-b]pyridin statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 144–145°C.
    IR (KBr) cm–1: 3434, 3247, 2959, 1668, 1490.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,62–2,76 (8H, m), 2,84–2,94 (3H, m), 2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,56 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,03 (2H, s), 7,19 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,56 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 523 (M+), 372 (100).
    Elementaranalyse für C29H41N5O2S
    Berechnet: C 66,51; H 7,89; N 13,37; S 6,12.
    Gefunden: C 66,55; H 7,94; N 13,21; S 6,13.
  • Beispiel 53
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)-propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-6-triisopropylphenyl)acetamid
  • Der Vorgang gemäß Beispiel 22 wurde durchgeführt, unter Verwendung von 1-(3-Hydroxypropyl)piperazin statt 1-(2-Nydroxyethyl)piperazin, um 1-[3-(Benzoxyzol-2-ylthio)propyl]piperazin zu ergeben, und es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 48 durchgeführt, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 125–127°C.
    IR (KBr) cm–1: 3429, 3234, 2958, 1663, 1503.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,04 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,51–2,56 (6H, m), 2,72–2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, s), 7,21–7,32 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,58 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 536 (M+, 100).
    Elementaranalyse für C31H44N4O2S
    Berechnet: C 69,37; H 8,26; N 10,44; S 5,97.
    Gefunden: C 69,28; H 8,28; N 10,43; S 5,98.
  • Beispiel 54
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzimidazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-6-triisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 53 durchgeführt, wobei 2-Mercaptobenzimidazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 229–231°C(d)
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3261, 2961, 1654.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,22 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,02 (2H, quint, J = 6,5 Hz), 2,58–2,68 (6H, m), 2,84–2,92 (5H, m), 2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,31 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,32 (2H, s), 7,04 (2H, s), 7,17–7,24 (2H, m), 7,38 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,50 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 535 (M+), 139 (100).
    Elementaranalyse für C31H45N5OS
    Berechnet: C 69,49; H 8,47; N 13,07; S 5,98.
    Gefunden: C 69,41; H 8,44; N 12,82; S 5,90.
  • Beispiel 55
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzothiazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4,6-triisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 53 durchgeführt, wobei 2-Mercaptobenzothiazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 107–108°C.
    IR (KBr) cm–1: 3436, 3227, 2956, 1669.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,03 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,50–2,55 (6H, m), 2,72–2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, s), 7,29 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,59 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 552 (M+), 385 (100).
    Elementaranalyse für C31H44N4OS2
    Berechnet: C 67,35; H 8,02; N 10,13; S 11,60.
    Gefunden: C 67,20; H 8,08; N 10,01; S 11,59.
  • Beispiel 56
  • Herstellung von 2-[4-[3-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-6-triisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 53 durchgeführt, wobei 7-Methoxycarbonyl-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 137–139°C.
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3260, 1727, 1661, 1505.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,06 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,52–2,57 (6H, m), 2,73–2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 (3H, s), 7,03 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,58 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 594 (M+), 348 (100).
    Elementaranalyse für C33H46N4O4S
    Berechnet: C 66,64; H 7,79; N 9,42; S 5,39.
    Gefunden: C 66,49; H 7,84; N 9,12; S 5,27.
  • Beispiel 57
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Oxazol[4,5-b]pyridine-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-6-triisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 53 durchgeführt, wobei 2-Mercaptooxazol[4,5-b]pyridin statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 156–157°C.
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3248, 2958, 1662, 1496.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,24 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,08 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,50–2,56 (6H, m), 2,72–2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 7,1 Hz), 2,99 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, s), 7,18 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,59 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 537 (M+), 139 (100).
    Elementaranalyse für C30H43N5O2S
    Berechnet: C 67,01; H 8,06; N 13,02; S 5,96.
    Gefunden: C 67,13; H 8,12; N 12,88; S 6,02.
  • Beispiel 58
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrophenyl)acetamid
  • 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid (5,96 g, 20 mmol) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) unter Eiskühlen gelöst, eine Lösung von rauchender Salpetersäure (1,51 g, 24 mmol), gelöst in konzentrierter Schwefelsäure (10 ml), wurde dazugetropft und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen, die abgetrennten Stoffe wurden abfiltriert und eine Extraktion mit Ethylacetat wurde vorgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 6,52 g (Ausbeute 95%) 2-Brom-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrophenyl)acetamid als schwachgelbe Nadeln zu ergeben.
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 verwendet, wobei 2-Brom-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrophenyl)acetamid statt 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid eingesetzt wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 143–145°C.
    IR (KBr) cm–1: 3432, 3293, 1663, 1527, 1496.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,63–2,70 (4H, m), 2,74–2,78 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,99 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,23 (2H, s), 3,25 (1H, sept, J = 7,2 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,22–7,31 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, m), 8,81 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 525 (M+), 375 (100).
    Elementaranalyse für C27H35N5O4S
    Berechnet: C 61,69; H 6,71; N 13,32; S 6,10.
    Gefunden: C 61,62; H 6,70; N 13,15; S 6,14.
  • Beispiel 59
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)-ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-dimethylaminophenyl)acetamid
  • Zink (8,37 g, 128 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperaziin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrophenyl)acetamid (3,36 g, 6,4 mmol) in Essigsäure (35 ml) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, der pH wurde mit Kaliumcarbonat auf 10 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und die resultierenden Rohkristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 2,90 g (Ausbeute 91%) 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(3-amino-2,6-diisopropyl)acetamid als farblose Nadeln zu ergeben.
  • Zu einer Lösung des Acetamids (248 mg, 0,5 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurden bei Raumtemperatur eine Lösung einer 37%-igen wässrigen Lösung von Formaldehyd (405 mg, 5,0 mmol) in Acetonitril (1 ml), eine Lösung von Natriumcyanborhydrid (126 mg, 2,0 mmol) in Acetonitril (2 ml) und Essigsäure (0,1 ml) nacheinander zugegeben, gefolgt von Rühren für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1) und die resultierenden Rohkristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 100 mg (Ausbeute 38%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 159–161°C.
    IR (KBr) cm–1: 3432, 3302, 2936, 1667, 1500.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,18 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,61 (6H, s), 2,63–2,67 (4H, m), 2,74–2,78 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,92 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,77 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 7,16 (2H, s), 7,21–7,30 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,74 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 523 (M+), 323 (100).
    Elementaranalyse für C29H41N5O2S
    Berechnet: C 66,51; H 7,89; N 13,37; S 6,12.
    Gefunden: C 66,28; H 7,95; N 13,35; S 6,11.
  • Beispiel 60
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-diisopropyl-3-(methylthio)phenyl]acetamid
  • Isoamylnitrit (1 ml) wurde langsam zu einer Lösung von N-[3-Amino-2,6-diisopropylphenyl]-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamid (500 mg) in Dimethylsulfid (10 ml) unter Rühren und Erwärmen auf 110°C zugetropft, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 20 Minuten. Man ließ die Reaktionslösung abkühlen und konzentrieren. Der resultierende Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1), um 370 mg (Ausbeute 68%) N-[2,6-Diisopropyl-3-(methylthio)phenyl]-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamid zu ergeben.
  • Danach wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei N-[2,6-Diisopropyl-3-(methylthio)phenyl]-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamid statt N-(2,6-Diisopropylphenyl)-2-[4-(2-(hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als schwach gelbe pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 148–150°C.
    IR (KBr) cm–1: 3286, 2960, 2817, 1664, 1499, 1455.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,12–1,27 (6H, m), 1,28–1,44 (6H, m), 2,43 (3H, s), 2,59–2,79 (9H, m), 2,81–2,88 (2H, m), 2,92 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,16–7,30 (4H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,73 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 526 (M+), 56 (100).
    Elementaranalyse für C28H38N4O2S2·0,4H2O
    Berechnet: C 62,98; H 7,32; N 10,49.
    Gefunden: C 62,79; H 7,32; N 10,76.
  • Beispiel 61
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyphenyl)acetamid
  • 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(3-amino-2,6-diisopropylphenyl)acetamid (198 mg, 0,4 mmol) wurde in einer 6%-igen wässrigen Lösung von Schwefelsäure (3,4 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (0,8 ml) von Natriumnitrit (35 mg, 0,5 mmol) wurde bei 0°C zugegeben und die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde langsam in kochendes Wasser (40 ml) zugegeben, das bei einer äußeren Temperatur von 140°C erwärmt und gerührt wurde. 10 Minuten nach dem Zutropfen ließ man die Reaktionslösung abkühlen, neutralisierte sie mit Natriumbicarbonat und extrahierte sie mit Chloroform. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Ammoniak gesättigtes Methanol = 20 : 1), um 178 mg (Ausbeute 89%) der gewünschten Verbindung zu ergeben, die aus Ethanol-Hexan rekristallisiert wurde, um farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 96–98°C.
    IR (KBr) cm–1: 3282, 2958, 1667, 1499, 1454.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,16 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,34 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,60–2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,89 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,31 (1H, br s), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, td, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,28 (1H, td, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 496 (M+), 125 (100).
    Elementaranalyse für C27H36N4O2S
    Berechnet: C 65,29; H 7,31; N 11,28; S 6,46.
    Gefunden: C 64,65; H 7,32; N 11,16; S 6,36.
  • Beispiel 62
  • Herstellung von 2-[4-[2-Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-mesyloxyphenyl)acetamid
  • Methansulfonylchlorid (103 mg, 0,9 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyphenyl)acetamid (149 mg, 0,3 mmol) und Triethylamin (91 mg, 0,9 mmol) in THF (2 ml) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden Triethylamin (46 mg, 0,45 mmol) und Methansulfonylchlorid (52 mg, 0,45 mmol) zusätzlich zugegeben und die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (20 g Silicagel; Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1) und die resultierenden Rohkristalle aus Aceton und Hexan rekristallisiert, um 120 mg (Ausbeute 70%) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 164–166°C (Zerfall).
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3273, 1668, 1455, 1450.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,65–2,81 (8H, m), 2,86–2,90 (2H, m), 2,94 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (5H, s), 3,34 (1H, sept, J = 7,3 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23–7,31 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,72 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 574 (M+), 410 (100).
    Elementaranalyse für C28H38N4O5S2·0,2H2O
    Berechnet: C 58,15; H 6,69; N 9,69; S 11,09.
    Gefunden: C 58,18; H 6,63; N 9,74; S 11,05.
  • Beispiel 63
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-acetyloxyphenyl)acetamid
  • Essigsäureanhydrid (2 ml) wurde zu einer Lösung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-acetyloxyphenyl)acetamid (176 mg, 0,354 mmol) in Pyridin (1 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 90 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (20 g Silicagel; Laufmittel, Chloroform : Methanol = 30 : 1 → 20 : 1) und die resultierenden Rohkristalle wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 140 mg (Ausbeute 73%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 129–131°C.
    IR (KBr) cm–1: 3436, 3291, 1760, 1665, 1499.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,26 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,32 (3H, s), 2,64–2,81 (8H, m), 2,86–2,92 (2H, m), 2,95 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,11 (1H, sept, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23–7,33 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,60 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 538 (M+), 388 (100).
    Elementaranalyse für C29H38N4O2S·0,4H2O
    Berechnet: C 64,02; H 7,15; N 10,30; S 5,89.
    Gefunden: C 63,64; H 7,10; N 10,23; S 5,92.
  • Beispiel 64
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-methoxyphenyl)acetamid-Dihydrochlorid
  • Natriumhydrid (21 mg, 0,48 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyphenyl)acetamid (200 mg, 0,40 mmol) in DMF (2 ml) zugegeben, die Mischung wurde bei 40°C für 10 Minuten gerührt und Iodmethan (68 mg, 0,48 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von einer Stunde Rühren. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 50 : 1), um 47 mg (Ausbeute 23%) 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-methoxyphenyl)acetamid zu ergeben. Dieses wurde in ein Dihydrochlorid überführt und rekristallisiert, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 218–222°C.
    IR (KBr) cm–1: 3432, 2963, 1669, 1506, 1454.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,17 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,96 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,17 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,47–3,64 (10H, m), 3,67–3,75 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,11 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28–7,37 (2H, m), 7,53–7,63 (2H, m).
    EIMS m/z (relative Intensität): 510 (M+), 360 (100).
    Elementaranalyse für C28H38N4O3S2·2HCl·0,6H2O
    Berechnet: C 56,58; H 6,99; N 9,43; Cl 11,93.
    Gefunden: C 56,88; H 6,94; N 9,47; Cl 11,64.
  • Beispiel 65
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-(2-ethoxyethyloxy)-phenyl)acetamid
  • 2-Bromethylethylether (2 ml) und Kaliumfluoridkatalysator, geträgert auf Alumina (40 Gew.-%, 225 mg, 1,51 mmol) wurden zu einer Lösung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyphenyl)acetamid (150 mg, 0,30 mmol) in Acetonitril (3 ml) gegeben, gefolgt von Rühren für 41 Stunden.
  • Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Ammoniak gesättigtes Methanol = 20 : 1) und die resultierenden Rohkristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um 120 mg (Ausbeute 70%) der gewünschten Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 100–103°C.
    IR (KBr) cm–1: 3282, 2960, 1661, 1498, 1454.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,62–2,79 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,93 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,19 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,59 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22–7,30 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,56 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 568 (M+), 276 (100).
    Elementaranalyse für C31H44N4O4
    Berechnet: C 65,46; H 7,80; N 9,85; S 5,64.
    Gefunden: C 65,16; H 7,75; N 9,81; S 5,70.
  • Beispiel 66
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxy-4-nitrophenyl)acetamid
  • Acetylnitrat (145 mg, 0,75 mmol) wurde zu einer Lösung von -[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyphenyl)acetamid (107 mg, 0,22 mmol) in Acetonitril (3 ml) unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von Rühren für 10 Minuten. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform zweimal extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1) und die resultierenden Rohkristalle wurden aus Chloroform-Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um 60 mg (Ausbeute 51%) der gewünschten Verbindung als gelbe pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 139–141°C.
    IR (KBr) cm–1: 3256, 2962, 1690, 1480, 1454.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,63–2,73 (4H, m), 2,73–2,79 (4H, m), 2,87 (4H, t, J = 6,9 Hz), 2,92 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 3,20 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 3,22 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,23–7,32 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,83 (1H, br s), 11,10 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 541 (M+), 377 (100).
    Elementaranalyse für C27H35N5O5S
    Berechnet: C 59,87; H 6,51; N 12,93; S 5,92.
    Gefunden: C 59,81; H 6,64; N 12,94; S 5,84.
  • Beispiel 67
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrophenyl)acetamid
  • Kaliumcarbonat (226 mg, 1,63 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazinditrifluoracetat (206 mg, 0,41 mmol) und N-(2,6-Diisopropyl-3-nitrophenyl)-2-bromacetamid (140 mg, 0,41 mmol) in Acetonitril (5 ml) zugegeben, gefolgt von Rühren für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Die resultierenden Rohkristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um 179 mg (Ausbeute 81%) des gewünschten Produkts als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 156–158°C.
    IR (KBr) cm–1: 3277, 2936, 1665, 1499, 1455.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51–2,62 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,73–2,79 (4H, m), 2,99 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,24 (2H, s), 3,25 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,24–7,31 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1H, m), 8,83 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 539 (M+), 193 (100).
    Elementaranalyse für C28H37N5O4S
    Berechnet: C 62,31; H 6,91; N 12,98.
    Gefunden: C 62,23; H 6,94; N 12,85.
  • Beispiel 68
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-(methylthio)phenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 60 durchgeführt, wobei N-[3-Amino-2,6-diisopropylphenyl]-2[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]acetamid statt N-[3-Amino-2,6-diisopropylphenyl]-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als schwach gelbe pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 126–127°C.
    IR (KBr) cm–1: 3271, 2961, 1662, 1499, 1454.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,13–1,22 (6H, m), 1,30–1,39 (6H, m), 2,04 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,43 (3H, s), 2,51–2,57 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,72–2,80 (5H, m), 2,93 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,16–7,31 (4H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,76 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 540 (M+), 70 (100).
    Elementaranalyse für C29H40N4O2S2
    Berechnet: C 64,41; H 7,46; N 10,36.
    Gefunden: C 64,46; H 7,48; N 10,55.
  • Beispiel 69
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxy)phenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 61 durchgeführt, wobei 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrophenyl)acetamid statt 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-2-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrophenyl)acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 176–178°C.
    IR (KBr) cm–1: 3263, 2960, 1665, 1496, 1454.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51–2,60 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,70–2,77 (4H, m), 2,91 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,16 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,80 (1H, br s), 6,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22–7,30 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,60 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 510 (M+), 70 (100).
    Elementaranalyse für C28H38H4O3S
    Berechnet: C 65,85; H 7,50; N 10,97.
    Gefunden: C 65,66; H 7,52; N 10,80.
  • Beispiel 70
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-methoxyphenyl)acetamid
  • 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyphenyl)acetamid (150 mg, 0,29 mmol) wurde in Methanol (2 ml) und Acetonitril (3 ml) gelöst, anschließend wurden N,N-Diisopropylethylamin (227 mg, 1,76 mmol) und eine Lösung von Trimethylsilyl-Diazomethan in Hexan (2,0 M, 0,88 ml, 1,76 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde für 14 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel, Hexan : Aceton = 7 : 3) und die resultierenden Rohkristalle wurden aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert, um 31 mg (Ausbeute 20%) der gewünschten Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 105–107°C.
    IR (KBr) cm–1: 3289, 2959, 1663, 1501, 1454.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,04 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51–2,59 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,71–2,78 (4H, m), 2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,19 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22–7,31 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,60 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 524 (M+), 290 (100).
  • Beispiel 71
  • Herstellung von 2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-(2-ethoxyethyloxy)phenyl)acetamid
  • Zu einer Lösung von N-(2,6-Diisopropyl-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]acetamid (180 mg, 0,61 mmol) in DMF (3 ml) wurden 2-Bromethylethylether (2 ml) und Kaliumfluoridkatalysator, geträgert auf Alumina (40 Gew.-%, 355 mg, 2,39 mmol) zugegeben, gefolgt von Rühren bei 50°C für 3 Stunden.
  • Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1), um 90 mg (Ausbeute 42%) N-(2,6-Diisopropyl-3-(2-ethoxyethyloxy)phenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]acetamid als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
  • Anschließend wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei N-(2,6-Diisopropyl-3-(2-ethoxyethyloxy)phenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]acetamid statt N-(2,6-Diisopropylphenyl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 99–100°C.
    IR (KBr) cm–1: 3267, 2962, 1664, 1501, 1455.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,04 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51–2,59 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,70–2,77 (4H, m), 2,91 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,16 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,59 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22–7,31 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,59 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 582 (M+), 139 (100).
  • Beispiel 72
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-hydroxyphenyl)acetamid
  • Zu einer Lösung von Natriumcarbonat (51 mg, 0,5 mmol) in Wasser (1 ml) wurde Sulfanilinsäure (167 mg, 1,0 mmol) zugegeben, die Mischung wurde erwärmt, um sich zu lösen, anschließend wurde Natriumnitrit (73 mg, 1,1 mmol) unter Eiskühlung zugegeben und konzentrierte Salzsäure (0,25 ml) wurde zugetropft, um eine farblose Suspension zu ergeben.
  • 3,5-Diisopropylphenol (172 mg, 1,0 mmol) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (212 mg, 5,5 mmol) in Wasser (1,2 ml) zugegeben, die Mischung wurde erwärmt, um sich aufzulösen, die zuvor hergestellte Suspension wurde langsam zugetropft unter Eiskühlung und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Natriumhydrosulfit wurde bei 50°C zugegeben, bis die rote Farbe der Reaktionslösung praktisch vollständig verschwunden war und bei 80°C für 2 Stunden gerührt. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen und die ausgefällten Stoffe wurden mittels Filtration gesammelt und durch Erwärmen in vacuo getrocknet, um 107 mg (Ausbeute 58%) 4-Amino-3,5-diisopropylphenol als lilafarbene Nadeln zu ergeben.
  • Anschließend wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 48 durchgeführt, wobei 4-Amino-3,5-diisopropylphenol statt 2,4,6-Triisopropylanilin verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 162–164°C.
    IR (KBr) cm–1: 3307, 2961, 1665, 1499, 1455.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,17 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60–2,76 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,59 (1H, br s), 6,62 (2H, s), 7,22–7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,47 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 496 (M+), 97 (100).
    Elementaranalyse für C27H36N4O3S
    Berechnet: C 65,29; H 7,31; N 11,28; S 6,46.
    Gefunden: C 65,35; H 7,42; N 11,12; S 6,41.
  • Beispiel 73
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(4-acetoxy-2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Essigsäureanhydrid (2 ml) wurde in eine Lösung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-hydroxyphenyl)acetamid (149 mg, 0,3 mmol) in Pyridin (1 ml) unter Eiskühlen zugetropft und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 20 : 1), um 166 mg (Ausbeute 100%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 126–129°C.
    IR (KBr) cm–1: 3440, 3275, 1762, 1664, 1498.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,30 (3H, s), 2,60–2,78 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,89 (2H, s), 7,22–7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,60 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 538 (M+), 276 (100).
    Elementaranalyse für C29H38N4O4S·0,2H2O
    Berechnet: C 64,23; H 7,14; N 10,33.
    Gefunden: C 64,22; H 7,08; N 10,27.
  • Beispiel 74
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-mesyloxyphenyl)acetamid
  • Triethylamin (30 mg, 0,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-hydroxyphenyl)acetamid (50 mg, 0,1 mmol) in THF (1 ml) zugegeben, anschließend wurde Methansulfonylchlorid (34 mg, 0,3 mmol) unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 19 : 1), um 47 mg (Ausbeute 82%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 115–117°C.
    IR (KBr) cm–1: 3436, 3222, 1666, 1497, 1367.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60–2,77 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,14 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,08 (2H, s), 7,22–7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,63 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 574 (M+), 125 (100).
    Elementaranalyse für C28H38N4O5S2·0,3H2O
    Berechnet: C 57,97; H 6,71; N 9,66.
    Gefunden: C 58,06; H 6,63; N 9,56.
  • Beispiel 75
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Natriumhydrid (7 mg, 0,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-hydroxyphenyl)acetamid (99 mg, 0,2 mmol) in DMF (2 ml) zugegeben, die Mischung wurde auf 60°C für 10 Minuten erwärmt, und Iodmethan (43 mg, 0,3 mmol) wurde zugetropft, gefolgt von Rühren für 30 Minuten. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel, Hexan : Aceton = 5 : 3), um 44 mg (Ausbeute 43%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 115–117°C.
    IR (KBr) cm–1: 3432, 3238, 1662, 1500, 1455.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60–2,78 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s), 7,22–7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,45 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 510 (M+), 276 (100).
    Elementaranalyse für C28H38N4O3S
    Berechnet: C 65,85; H 7,50; N 10,97; S 6,28.
    Gefunden: C 65,80; H 7,63; N 10,71; S 6,05.
  • Beispiel 76
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(4-diethoxyphosphoryloxy-2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 75 durchgeführt, wobei Diethylphosphorsäurechlorid statt Iodmethan verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 108–109°C.
    IR (KBr) cm–1: 3440, 3276, 1673, 1497, 1455.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (6H, m), 2,60–2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,22 (4H, m), 7,02 (2H, s), 7,22–7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,53 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 632 (M+), 482 (100).
    Elementaranalyse für C31H45N4O6PS
    Berechnet: C 58,84; H 7,17; N 8,85.
    Gefunden: C 59,00; H 7,22; N 8,79.
  • Beispiel 77
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-ethoxycarbonylmethyloxyphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 75 durchgeführt, wobei Bromethylacetat statt Iodmethan verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 118–120°C.
    IR (KBr) cm–1: 3330, 2939, 1766, 1662, 1499.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,60–2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,61 (2H, s), 6,73 (2H, s), 7,22–7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,48 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 582 (M+), 363 (100).
    Elementaranalyse für C31H42N4O5S
    Berechnet: C 63,89; H 7,26; N 9,61; S 5,50.
    Gefunden: C 63,94; H 7,33; N 9,57; S 5,54.
  • Beispiel 78
  • Herstellung von 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-(2-ethoxyethyl)oxyphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 75 durchgeführt, wobei Chlorethylethylether statt Iodmethan verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 92–95°C.
    IR (KBr) cm–1: 3429, 3296, 1664, 1501, 1455.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,60–2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,96 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,61 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,79 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,74 (2H, s), 7,22–7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,46 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 568 (M+), 405 (100).
    Elementaranalyse für C31H44N4O4S
    Berechnet: C 65,46; H 7,80; N 9,85; S 5,64.
    Gefunden: C 65,42; H 7,75; N 9,73; S 5,68.
  • Beispiel 79
  • Herstellung von N-[2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
  • Zu einer Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (2,60 g, 20 mmol) in Acetonitril (35 ml) wurde Kaliumcarbonat (3,04 g, 22 mmol) zugegeben und Chloracetonitril (1,51 g, 20 mmol) wurde unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und anschließend bei 45°C für 30 Minuten gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (100 g Silicagel; Laufmittel, Chloroform : Ammoniak gesättigtes Methanol = 20 : 1 → 10 : 1), um 3,20 g (Ausbeute 95%) 4-(Cyanomethyl)piperazin-1-ethanol zu ergeben.
  • Eine Lösung von 4-(Cyanomethyl)piperazin-1-ethanol (1,69 g, 10 mmol) in THF (20 ml) wurde zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF (20 ml, 20 mmol) in einem Argonstrom unter Eiskühlung zugegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt und für 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Reaktionslösung abkühlen, verdünnte sie mit Ethanol unter Eiskühlen und rührte bei Raumtemperatur für 15 Minuten nach Zugabe einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung. Diese wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um 4-(Aminoethyl)-piperazin-1-ethanol zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von 4-(Aminoethyl)-piperazin-1-ethanol in Chloroform (20 ml) wurde eine Lösung von 2,6-Diisopropylphenylisocyanat (2,03 g, 10 mmol) zugetropft, gefolgt von Rühren für 5 Minuten. Die Reaktionslösung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (100 g Silicagel; Laufmittel, Chloroform → Chloroform : Ammoniak gesättigtes Methanol = 20 : 1), um 2,03 g (Ausbeute 54%) N-[2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff zu ergeben.
  • Anschließend wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei N-[2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)-Harnstoff statt N-(2,6-Diisopropylphenyl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 152–153°C.
    IR (KBr) cm–1: 3345, 3276, 1633, 1500.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,22–2,38 (10H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, q, J = 5,6 Hz), 3,30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,68 (1H, br s), 7,19–7,35 (5H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m).
    EIMS m/z (relative Intensität): 509 (M+), 227 (100).
    Elementaranalyse für C28H39N5O2S
    Berechnet: C 65,98; H 7,71; N 13,74; S 6,29.
    Gefunden: C 65,98; H 7,63; N 13,60; S 6,24.
  • Beispiel 80
  • Herstellung von N-[2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 79 durchgeführt, wobei 2-Mercaptobenzimidazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 120–122°C.
    IR (KBr) cm–1: 3329, 3280, 1632, 1567.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,49–2,53 (10H, m), 2,86–2,89 (2H, m), 3,11–3,15 (2H, m) 3,24–3,39 (4H, m), 4,81 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,70 (1H, br s), 7,14–7,20 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6, 6,8 Hz), 7,43–7,56 (2H, m).
    EIMS m/z (relative Intensität): 508 (M+), 156 (100).
    Elementaranalyse für C28H40N6OS
    Berechnet: C 66,11; H 7,92; N 16,52; S 6,30.
    Gefunden: C 65,87; H 8,02; N 16,32; S 6,26.
  • Beispiel 81
  • Herstellung von N-[2-[4-[2-(Benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 79 durchgeführt, wobei 2-Mercaptobenzothiazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 147–149°C.
    IR (KBr) cm–1: 3327, 3260, 1632, 1567.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,25–2,38 (10H, m), 2,70 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, q, J = 5,9 Hz), 3,30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,91 (1H, t, 5,9 Hz), 5,67 (1H, br s), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26–7,34 (2H, m), 7,42 (1H, td, J = 8,1, 0,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz).
    EIMS m/z (relative Intensität): 525 (M+), 293 (100).
    Elementaranalyse für C28H39N5OS2
    Berechnet: C 63,96; H 7,48; N 13,32; S 12,20.
    Gefunden: C 63,82; H 7,51; N 13,14; S 12,27.
  • Beispiel 82
  • Herstellung von N-[2-[4-[2-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 79 durchgeführt, wobei 7-Methoxycarbonyl-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 186–188°C.
    IR (KBr) cm–1: 3414, 3349, 1718, 1668, 1508.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,24–2,37 (10H, m), 2,72 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,25 (2H, q, J = 5,4 Hz), 3,30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,99 (3H, s), 4,88 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,67 (1H, br s), 7,20 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz).
    EIMS m/z (relative Intensität): 567 (M+), 146 (100).
    Elementaranalyse für C30H41N5O4S
    Berechnet: C 63,47; H 7,28; N 12,34; S 5,65.
    Gefunden: C 63,53; H 7,25; N 12,10; S 5,59.
  • Beispiel 83
  • Herstellung von N-[2-[4-[2-(Oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 79 durchgeführt, wobei 2-Mercaptooxazol[4,5-b]pyridin statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 175–176°C.
    IR (KBr) cm–1: 3385, 3313, 1660, 1541.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,25–2,38 (10H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, q, J = 6,1 Hz), 3,30 (2H, sept, J = 6,08 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,90 (1H, t, J = 6,1 Hz), 5,69 (1H, br s), 7,18 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 6,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
    EIMS m/z (relative Intensität): 510 (M+), 97 (100).
    Elementaranalyse für C27H38N6O2S
    Berechnet: C 63,50; H 7,50; N 16,46; S 6,28.
    Gefunden: C 63,63; H 7,50; N 16,16; S 6,21.
  • Beispiel 84
  • Herstellung von 4-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)butyramid
  • Zu einer Lösung von 2,6-Diisopropylanilin (1,77 g, 10 mmol) in Chloroform (30 ml) wurde Triethylamin (1,11 g, 11 mmol) zugegeben, anschließend wurde 4-Brombutyrylbromid (1,95 mg, 10,5 mmol) langsam unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung ließ man für 20 Minuten reagieren. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit 0,5 N HCl, Wasser, wässriger Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (120 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Aceton = 7 : 1 → 5 : 1) und die resultierenden Rohkristalle wurden aus Hexan-Aceton rekristallisiert, um 2,06 g (Ausbeute 63%) 4-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)butyramid als farblose Nadeln zu ergeben.
  • Kaliumcarbonat (1,11 g, 8 mmol) wurde zu einer Lösung des Amids (655 mg, 2 mmol) und 1-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin (983 mg, 2 mmol) in Acetonitril (15 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (75 g Silicagel; Laufmittel, Chloroform : Methanol = 25 : 1 → Chloroform : Ammoniak gesättigtes Methanol = 10 : 1) und die resultierenden Rohkristalle wurden aus Aceton-Ether-Hexan rekristallisiert, um 117 mg (Ausbeute 12%) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 134–136°C.
    IR (KBr) cm–1: 3432, 3290, 1652, 1500.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,77–1,82 (2H, m), 2,34–2,41 (6H, m), 2,50–2,52 (6H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,25–7,32 (2H, m), 7,53–7,58 (2H, m), 8,72 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 508 (M+, 100).
    Elementaranalyse für C29H40N4O2S
    Berechnet: C 68,47; H 7,92; N 11,01; S 6,30.
    Gefunden: C 68,31; H 8,03; N 11,25; S 6,26.
  • Beispiel 85
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Acetylnitrat, das durch Mischen von Essigsäureanhydrid (3,30 g, 33 mmol) mit rauchender Salpetersäure (2,05 g, 33 mmol) bei 0°C erhalten worden war, wurde zu einer Lösung von 2-Trifluormethylphenol (4,86 mg, 30 mmol) in Acetonitril (60 ml) bei 0°C zugetropft, gefolgt von Rühren für 10 Minuten. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (60 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Methylenchlorid = 5 : 1), um 2,1 g (Ausbeute 33%) 2-Nitro-6-trifluormethylphenol als schwachgelbe Kristalle zu ergeben.
  • Ein 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (1,0 g) wurde zu einer Lösung der resultierenden Nitroverbindung (2,0 g, 9,65 mmol) in Ethanol (60 ml) zugegeben und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung durch Celite filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, um 1,70 g (Ausbeute 99%) 2-Amino-6-trifluormethylphenol als schwachgelbe Kristalle zu ergeben.
  • O-Ethyl-Kaliumdithiocarbonat (1,68 mg, 11 mmol) wurde zu einer Lösung des Aminophenols (1,70 g, 11 mmol) in Ethanol (30 ml) zugegeben, die Mischung wurde auf Rückfluss für 16 Stunden erwärmt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde auf einen pH 3–4 durch Zugabe von 2 N Salzsäure eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (60 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Aceton = 5 : 1), um 1,78 g (Ausbeute 81%) 2-Mercapto-7-trifluormethylbenzoxazol als schwachbraune Kristalle zu ergeben.
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-7-trifluormethylbenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 135–137°C (Zerfall).
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3229, 1664, 1505.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,64–2,68 (4H, m), 2,71–2,75 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s) 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,59 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 548 (M+), 261 (100).
    Elementaranalyse für C28H35F3N4O2S
    Berechnet: C 61,30; H 6,43; N 10,21; F 10,39.
    Gefunden: C 61,31; H 6,41; N 10,15; F 10,16.
  • Beispiel 86
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Kaliumcarbonat (1,52 g, 11 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (1,43 g, 11 mmol) und 2-Brom-N-(2,6,diisopropyl-4-hydroxyphenyl)acetamid in Acetonitril (50 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Die Rohkristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 2,5 g (Ausbeute 69%) 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-hydroxyphenyl)acetamid als farblose Nadeln zu ergeben.
  • In eine Lösung des Acetamids (640 mg, 1,76 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel (10 ml) von Methanol und Acetonitril (1 : 4) wurden N,N-Diisopropylethylamin (0,43 ml, 2,46 mmol) und Trimethylsilyldiazomethan (1,23 ml, 2,46 mmol) zμgetropft und die Mischung wurde für 12 Stunden gerührt. Der Rückstand, der nach Verdampfung des Lösungsmittels erhalten worden war, wurde durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid alkalisch gemacht und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 550 mg (Ausbeute 83%) 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-methoxyphenyl)acetamid als farblose Kristalle zu ergeben.
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 85 durchgeführt, wobei das Acetamid statt 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 122–123°C.
    IR (KBr) cm–1: 3471, 3266, 2961, 1633, 1603.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,18 (12H, d, J = 7,0 Hz), 2,64–2,69 (4H, m), 2,69–2,74 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, s) 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,45 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 578 (M+), 111 (100).
    Elementaranalyse für C29H37F3N4O3S
    Berechnet: C 60,19; H 6,44; N 9,68; F 9,85.
    Gefunden: C 60,43; H 6,49; N 9,63; F 9,57.
  • Beispiel 87
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrophenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 85 durchgeführt, wobei 2-Brom-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrophenyl)acetamid statt 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 115–117°C.
    IR (KBr) cm–1: 3441, 3294, 1665, 1526, 1506.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,46–2,69 (4H, s), 2,72–2,76 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,99 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,22 (2H, s), 3,25 (1H, sept, J = 7,1 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,80 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 593 (M+), 375 (100).
    Elementaranalyse für C28H34F3N5O4S
    Berechnet: C 56,65; H 5,77; N 11,80.
    Gefunden: C 56,66; H 5,85; N 11,75.
  • Beispiel 88
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 85 durchgeführt, wobei 2-Brom-N-(2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl]acetamid statt 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 153–155°C.
    IR (KBr) cm–1: 3437, 3280, 1653, 1505.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2,42 (3H, s), 2,50 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,65–2,70 (4H, m), 2,73–2,78 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,67 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,55 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 571 (M+), 354 (100).
    Elementaranalyse für C24H28F3N5O2S3
    Berechnet: C 50,42; H 4,94; N 12,25.
    Gefunden: C 50,49; H 4,98; N 12,14.
  • Beispiel 89
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 85 durchgeführt, wobei 2-Brom-N-(2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid statt 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 107–108°C.
    IR (KBr) cm–1: 3438, 3298, 1702, 1505.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,64–2,71 (4H, m), 2,73–2,79 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,19 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,70 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,52 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 599 (M+), 538 (100).
    Elementaranalyse für C26H32F3N5O2S3
    Berechnet: C 52,07; H 5,38; N 11,68.
    Gefunden: C 52,16; H 5,43; N 11,59.
  • Beispiel 90
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 85 durchgeführt, wobei 2-Brom-N-(2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid statt 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als einen hellen amorphen Stoff zu ergeben.
    IR (KBr) cm–1: 3434, 3312, 1702, 1506.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,46 (3H, s), 2,65–2,71 (4H, m), 2,73–2,80 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,18 (2H, s), 3,50 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,02 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 6,75 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 627 (M+), 111 (100).
  • Beispiel 91
  • Herstellung von 2-[4-[3-(7-Trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]homopiperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 13 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-7-trifluorbenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als schwachgelbe Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 77–79°C.
    IR (KBr) cm–1: 3447, 3276, 1661, 1503.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 5,9 Hz), 2,02 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,74–2,78 (4H, m), 2,92–2,96 (4H, m), 3,02 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,77 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 576 (M+), 153 (100).
    Elementaranalyse für C30H39F3N4O2S
    Berechnet: C 62,48; H 6,82; N 9,71; F 9,88.
    Gefunden: C 62,56; H 6,85; N 9,69; F 9,71.
  • Beispiel 92
  • Herstellung von 2-[4-[3-(7-Acetylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Kalium-O-ethyldithiocarbonat (241 mg, 1,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Amino-3-hydroxyacetophenon (113 mg, 0,75 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben und die Mischung wurde für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde konzentriert, Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde auf ein pH 3–4 mit verdünnter Salzsäure eingestellt. Der ausgefällte Stoff wurde mittels Filtration gesammelt und durch Erwärmen in vacuo getrocknet, um 134 mg (Ausbeute 92%) 7-Acetyl-2-mercaptobenzooxazol als dunklen Feststoff zu ergeben.
  • Anschließend wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 7-Acetyl-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 137–139°C.
    IR (KBr) cm–1: 3432, 3291, 2961, 1688, 1505.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,64–2,69 (4H, m), 2,73–2,77 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,23 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,60 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 522 (M+), 314 (100).
    Elementaranalyse für C29H38N4O3S
    Berechnet: C 66,64; H 7,33; N 10,72; S 6,13.
    Gefunden: C 66,57; H 7,34; N 10,70; S 6,19.
  • Beispiel 93
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Acetylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 92 durchgeführt, außer dass 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-methoxyphenyl)acetamid statt 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als schwachgelbe Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 185–186°C.
    IR (KBr) cm–1: 3454, 3270, 2961, 1686, 1657.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,19 (12H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (3H, s), 2,65–2,69 (4H, m), 2,72–2,77 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 552 (M+), 318 (100).
  • Beispiel 94
  • Herstellung von 2-[4-[3-(7-Acetylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 13 durchgeführt, wobei 7-Acetyl-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 86–88°C.
    IR (KBr) cm–1: 3425, 3303, 2960, 1687, 1658.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,87–1,93 (2H, m), 2,00–2,06 (2H, m), 2,67–2,70 (2H, m), 2,46–2,78 (7H, m), 2,92–2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,75 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 550 (M+), 84 (100).
    Elementaranalyse für C31H42N4O3S
    Berechnet: C 67,61; H 7,69; N 10,17; 5,82.
    Gefunden: C 67,37; H 7,62; N 10,18; 5,73.
  • Beispiel 95
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-tert-Butylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Acetylnitrat, das durch Mischen von Essigsäureanhydrid (1,35 g, 13,3 mmol) mit rauchender Salpetersäure (13,3 mmol) bei 0°C erhalten worden war, wurde in eine Lösung von 2-tert-Butylphenol (2,00 g, 13,3 mmol) in Acetonitril (30 ml) bei –20°C zugetropft, gefolgt von Rühren für 5 Minuten. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (60 g Silicagel; Laufmittel Hexan : Aceton = 3 : 1), um 600 mg (Ausbeute 23%) 2-tert-Butyl-6-nitrophenol als gelbe Kristalle zu ergeben.
  • Ein 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (250 mg) wurde zu einer Lösung des Nitrophenols (316 mg, 1,62 mmol) in Ethanol (20 ml) zugegeben und in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde in vacuo verdampft, um 260 mg (Ausbeute 97%) 2-Amino-6-tert-butylphenol als rote Kristalle zu ergeben. Kalium-O-ethyldithiocarbonat (242 mg, 1,51 mmol) wurde zu einer Lösung des Aminophenols (227 mg, 1,37 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben, gefolgt von Erwärmen auf Rückfluss für 8 Stunden. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (20 g Silicagel; Laufmittel Hexan : Aceton = 4 : 1), um 124 mg (Ausbeute 44%) 7-tert-Butyl-2-mercaptobenzooxazol als farblose Kristalle zu ergeben.
  • Anschließend wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 7-tert-Butyl-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 138–140°C.
    IR (KBr) cm–1: 3431, 3286, 2961, 1664, 1503.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (9H, s), 2,63–2,68 (4H, m), 2,73–2,77 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,18–7,23 (3H, m), 7,29 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,61 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 536 (M+), 263 (100).
    Elementaranalyse für C31H44N4O2S
    Berechnet: C 69,37; H 8,26; N 10,44.
    Gefunden: C 60,53; H 8,21; N 10,41.
  • Beispiel 96
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-tert-Butylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 89 durchgeführt, wobei 7-tert-Butyl-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercapto-7-trifluormethylbenzoxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 115–117°C.
    IR (KBr) cm–1: 3430, 3327, 1699, 1504, 1479.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 2,47 (3H, s), 2,65–2,70 (4H, m), 2,76–2,81 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,70 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,54 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 587 (M+), 381 (100).
  • Beispiel 97
  • Herstellung von 2-[4-[2-(5-Chlor-7-isopropyl-4-methylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Acetylnitrat, das durch Mischen von Essigsäureanhydrid (1,12 g, 11 mmol) mit rauchender Salpetersäure (693 mg, 11 mmol) bei 0°C erhalten worden war, wurde in eine Lösung von 4-Chlor-2-isopropyl-5-methylphenol (1,84 g, 10 mmol) in Acetonitril (20 ml) bei 0°C zugetropft, gefolgt von Rühren für 50 Minuten. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (80 g Silicagel; Laufmittel Hexan : Methylenchlorid = 30 : 1 → 10 : 1), um 1,88 g (Ausbeute 83%) 4-Chlor-6-isopropyl-3-methyl-2-nitrophenol als schwachgelbe Kristalle zu ergeben.
  • Zink (6,4 g, 98 mmol) wurde nach und nach zu einer Lösung der Nitroverbindung (1,88 g, 8,18 mmol) in Essigsäure (30 ml) unter Eiskühlen gegeben. Nach Rühren für eine Stunde wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von Ethylacetat verdünnt und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 1,63 g (Ausbeute 99%) 2-Amino-4-chlor-6-isopropyl-3-methylphenol als schwachgelbes Öl zu ergeben.
  • Kalium-O-ethyldithiocarbonat (1,60 g, 10 mmol) wurde zu einer Lösung des Aminophenols (1,60 g, 8,0 mmol) in Ethanol (30 ml) gegeben, gefolgt von Erwärmen auf Rückfluss für 8 Stunden. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, Wasser (30 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde auf einen pH 3 bis 4 mit verdünnter Salzsäure eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (70 g Silicagel; Laufmittel Hexan : Aceton = 7 : 1), um 1,28 mg (Ausbeute 66%) 5-Chlor-7-isopropyl-2-mercapto-4-methylbenzoxazol als farblose Nadeln zu ergeben.
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 5-Chlor-7-isopropyl-2-mercapto-4-methylbenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 162–163°C.
    IR (KBr) cm–1: 3436, 3290, 2963, 1660, 1505.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,52 (3H, s), 2,64–2,70 (4H, m), 2,73–2,77 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,01 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,22 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,23 (2H, s), 3,48 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,07 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,61 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 570 (M+), 330 (100).
    Elementaranalyse für C31H43ClN4O2S
    Berechnet: C 65,18; H 7,59; N 9,81.
    Gefunden: C 65,19; H 7,59; N 9,83.
  • Beispiel 98
  • Herstellung von 2-[4-[2-(4,5,6-Trimethoxybenzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Sulfanilinsäure (1,0 g, 6,0 mmol) wurde zu einer Lösung von Natriumcarbonat (318 mg, 3,0 mmol) in Wasser (5 ml) zugegeben und durch Erwärmen gelöst, eine Lösung von Natriumnitrit (414 mg, 6,0 mmol) in Wasser (1 ml) wurde unter Eiskühlung zugegeben und konzentrierte Salzsäure (1,25 ml) wurde zugetropft, um eine farblose Suspension zu ergeben.
  • 3,4,5-Trimethoxyphenol (921 mg, 6,0 mmol) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (1,1 g, 27,5 mmol) in Wasser (6 ml) zugegeben und mittels Erwärmen gelöst, dann wurde die vorstehend hergestellte Suspension langsam unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Natriumhydrosulfit wurde bei 50°C zugegeben, bis die rote Farbe der Reaktionslösung praktisch vollständig verschwunden war. Man ließ die Reaktionslösung abkühlen und extrahierte sie dreimal mit Ether und einmal mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 640 mg (Ausbeute 64%) des rohen 2-Amino-3,4,5-trimethoxy-phenols zu ergeben.
  • Kalium-O-ethyldithiocarbonat (321 mg, 2,0 mmol) wurde zu einer Lösung des Aminophenols (199 mg, 1,0 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben und die Mischung wurde auf Rückfluss für 16 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, Wasser (30 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde auf einen pH 3 bis 4 mit verdünnter Salzsäure eingestellt. Der ausgefallene Stoff wurde mittels Filtration gesammelt, durch Erwärmen in vacuo getrocknet und aus Methanol, Ether und Hexan rekristallisiert, um 155 mg (Ausbeute 64%) 2-Mercapto-4,5,6-trimethoxybenzoxazol als rot-lilafarbene Nadeln zu ergeben.
  • Anschließend wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-4,5,6-trimethoxybenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 126–129°C (Zerfall).
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3254, 2960, 1663, 1486.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,62–2,67 (4H, m), 2,72–2,77 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,32 (3H, s), 6,71 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,59 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 570 (M+), 126 (100).
    Elementaranalyse für C30H42N4O5S
    Berechnet: C 63,13; H 7,42; N 9,82; S 5,62.
    Gefunden: C 63,01; H 7,35; N 9,64; S 5,51.
  • Beispiel 99
  • Herstellung von 2-[4-[2-(6,7-Bis(methoxycarbonyl)-benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Acetylnitrat, das durch Mischen von Essigsäureanhydrid (3,6 g, 36 mmol) mit rauchender Salpetersäure (2,16 g, 36 mmol) bei 0°C erhalten worden war, wurde in eine Lösung von 3-Hydroxyphthalat (3,8 g, 18 mmol) in Acetonitril (60 ml) bei 0°C zugetropft, gefolgt von Rühren für 40 Minuten. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Eine 3 : 2 Mischung (4,34 g, Ausbeute 94%) Dimethyl-3-hydroxy-4-nitrophthalat und Dimethyl-3-hydroxy-6-nitrophthalat wurde als gelber Feststoff erhalten. Dies wurde in der nächsten Reaktion ohne Auftrennung und Reinigung eingesetzt.
  • Ein 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (2,5 g) wurde zu einer Lösung der Nitroverbindungsmischung (4,3 g, 16,8 mmol) in Ethylacetat (60 ml) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde konzentriert.
  • Der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) gelöst, Kalium-O-ethyldithiocarbonat (1,76 g, 11,0 mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde verdünnt und mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Ether rekristallisiert, um 1,61 g (Ausbeute 60%) 6,7-Bis(methoxycarbonyl)-2-mercaptobenzooxazol als gelbe Kristalle zu ergeben.
  • Anschließend wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 6,7-Bis(methoxycarbonyl)-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 186–187°C.
    IR (KBr) cm–1: 3312, 2963, 1733, 1718, 1660.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60–2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,92 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,59 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 596 (M+), 330 (100).
    Elementaranalyse für C31N40N4O6S
    Berechnet: C 62,40; H 6,76; N 9,39; S 5,37.
    Gefunden: C 62,21; H 6,76; N 9,37; S 5,40.
  • Beispiel 100
  • Herstellung von 2-[4-[2-(6,7-Bis(methoxymethyl)-benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • N,N-Diisopropylethylamin (4,39 g, 34,0 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Hydroxyphthalsäureanhydrid (5,0 g, 30,5 mmol) in Dichlorethan (60 ml) zugegeben, anschließend wurde Chlormethylmethylether (2,57 g, 32,0 mmol) zugetropft unter Kühlung mit Eiswasser und die Mischung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und für eine Stunde gerührt. Dann wurden N,N-Diisopropylethylamin (2,20 g, 17,0 mmol) und Chlormethylmethylether (1,28 g, 16,0 mmol) zusätzlich zugegeben, gefolgt von einer Stunde Rühren. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, gefolgt von einer Extraktion mit Ether. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 6,3 g (Ausbeute 99%) 3-Methoxymethyloxyphthalsäureanhydrid als farbloses Öl zu ergeben.
  • Danach wurde Lithiumaluminiumhydrid (1,14 g, 30,0 mmol) in kleinen Portionen zu einer Lösung von 3-Methoxymethyloxyphthalsäureanhydrid (3,0 g, 14,4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Kühlen mit Eiswasser zugegeben und die Mischung wurde erneut auf Raumtemperatur gebracht, gefolgt von Rühren für 12 Stunden. Die Reaktionslösung wurde mit Ether (300 ml) verdünnt und eine gesättigte wässrige Lösung (3 ml) von Ammoniumchlorid wurde zugegeben, gefolgt von Rühren für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch Celite filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, um 1,71 g (Ausbeute 60%) 3-Methoxymethyloxy-1,2-benzendimethanol als farbloses Öl zu ergeben.
  • Natriumhydrid (384 mg, 8,0 mmol) wurde zu einer Lösung des vorstehend hergestellten Diols (714 mg, 3,6 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) unter Kühlung mit Eiswasser zugegeben, gefolgt von Rühren für 15 Minuten. Dann wurde Iodmethan (1,13 g, 8,0 mmol) zugegeben und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für eine Stunde. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 810 mg (Ausbeute 99%) 1,2-Bis(methoxy-methyl)-3-methoxymethyloxybenzen als farbloses Öl zu ergeben.
  • Anschließend wurde 2 N Salzsäure (8 ml) zu einer Lösung des vorstehend hergestellten Methoxymethylethers (810 mg) in Tetrahydrofuran (12 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (20 g Silicagel; Laufmittel Hexan : Aceton = 10 : 1), um 480 mg (Ausbeute 73%) 2,3-Bis(methoxymethyl)phenol als farbloses Öl zu ergeben.
  • Acetylnitrat, das durch Mischen von Essigsäureanhydrid (306 mg, 3,0 mmol) mit rauchender Salpetersäure (189 mg, 3,0 mmol) bei 0°C erhalten worden war, wurde zu einer Lösung von 2,3-Bis(methoxymethyl)phenol (483 mg, 2,65 mmol) in Acetonitril (5 ml) bei 0°C zugetropft, gefolgt von Rühren für 40 Minuten. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um eine 2 : 1 Mischung (329 mg, Ausbeute 54%) von 2,3-Bis(methoxymethyl)-6-nitrophenol und 2,3-Bis(methoxymethyl)-4-nitrophenol als gelben Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in der nächsten Reaktion ohne Auftrennung und Reinigung eingesetzt.
  • Zink (1,13 g, 17 mmol) wurde in kleinen Portionen zu einer Lösung der Nitroverbindung (329 mg, 1,44 mmol) in Essigsäure (5 ml) unter Kühlen mit Wasser zugegeben. Nach Rühren für 40 Minuten wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von Ethylacetat verdünnt und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 276 mg (Ausbeute 89%) einer 2 : 1 Mischung von 2-Amino-5,6-bis(methoxymethyl)phenol und 4-Amino-2,3-bis(methoxymethyl)phenol als Öl zu ergeben. Diese wurde in der nächsten Reaktion ohne Auftrennung und Reinigung eingesetzt.
  • Anschließend wurde das Aminophenol (276 mg, 1,29 mmol) in Ethanol (10 ml) gelöst und Kalium-O-ethyldithiocarbonat (228 mg, 1,42 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 16 Stunden. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie (Laufmittel, Hexan : Aceton = 5 : 3) gereinigt, um 182 mg (Ausbeute 59%) 6,7-Bis(methoxymethyl)-2-mercaptobenzooxazol als schwachbraunen Feststoff zu ergeben.
  • Anschließend wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei das vorstehend hergestellte 6,7-Bis(methoxymethyl)-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 96–97°C.
    IR (KBr) cm–1: 3290, 2961, 1662, 1506, 1125.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60–2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,40 (6H, s), 3,48 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,63 (2H, s), 4,74 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,60 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 568 (M+), 330 (100).
    Elementaranalyse für C31H44N4O4S
    Berechnet: C 65,46; H 7,80; N 9,85.
    Gefunden: C 65,41; H 7,75; N 9,71.
  • Beispiel 101
  • Herstellung von 2-[4-[2-(6,7-Bis(methoxymethyl)-benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 89 durchgeführt, wobei 6,7-Bis(methoxyethyl)-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercapto-7-trifluormethylbenzoxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 118–120°C.
    IR (KBr) cm–1: 3334, 2926, 1699, 1561, 1501.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,64–2,69 (4H, m), 2,75–2,88 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,20 (2H, s), 3,40 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,64 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 6189 (M+), 381 (100).
    Elementaranalyse für C29H41N5O4S3
    Berechnet: C 56,19; H 6,67; N 11,30.
    Gefunden: C 56,27; H 6,67; N 11,19.
  • Beispiel 102
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Hydroxybenzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Eine 1,0 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (10 ml) wurde langsam, unter einer Argonatmosphäre bei –78°C, in eine Lösung von 2-Mercapto-7-methoxycarbonylbenzoxazol (1,1 g, 5,0 mmol) in THF (20 ml) zugetropft, gefolgt von Rühren für 30 Minuten. Bei dieser Temperatur wurde eine 1,0 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (5 ml) langsam zugetropft, gefolgt von Rühren für 30 Minuten. Nach dem Abkühlen wurde verdünnte Salzsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben, um überschüssiges Diisobutylaluminiumhydrid abzubauen, anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäurelösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde aus Hexan-Aceton-Methanol rekristallisiert, um 848 mg (Ausbeute 94%) 7-Hydroxymethyl-2-mercaptobenzooxazol als farblose Nadeln zu ergeben.
  • Anschließend wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 7-Hydroxymethyl-2-mercaptobenzooxazol statt 2-Mercapto-benzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 138–139°C.
    IR (KBr) cm–1: 3331, 2962, 1657, 1507, 1427.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,55–2,65 (8H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,11 (2H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,2, 2,0 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,2, 2,0 Hz), 8,77 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 510 (M+), 316 (100).
    Elementaranalyse für C28H38N4O3S
    Berechnet: C 65,85; H 7,50; N 10,97.
    Gefunden: C 65,77; H 7,64; N 10,84.
  • Beispiel 103
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-(Pyrazol-3-yl)benzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Dimethylformamid-Dimethylacetat (146 mg, 1,2 mmol) wurde in eine Lösung von 2-[4-[2-(7-Acetylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid (214 mg, 0,4 mmol) in DMF (15 ml) getropft, gefolgt von Rühren bei 80°C für 4 Stunden. Man ließ die Reaktionslösung abkühlen und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und verdünnter Salzsäurelösung nacheinander gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, um 245 mg rohes 1-[4-[2-[7-(3-Dimethylaminoacryloyl)benzoxazol-2-ylthio]ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid zu ergeben.
  • Zu einer Lösung des Enamins (245 mg, 0,4 mmol) in Methanol (6 ml) wurden Essigsäure (123 mg, 2,05 mmol) und Hydrazin-Monohydrat (102 mg, 2,05 mmol) zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 15 Stunden. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel, Hexan : Aceton = 5 : 3), um 129 mg (Ausbeute 58%) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 181–183°C.
    IR (KBr) cm–1: 3262, 2960, 2360, 1655, 1500.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60–2,76 (8H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,23 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 8,62 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 546 (M+), 342 (100).
    Elementaranalyse für C30H38N6O2S
    Berechnet: C 65,91; H 7,01; N 15,37.
    Gefunden: C 65,89; H 7,06; N 15,22.
  • Beispiel 104
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Kaliumcarbonat (16,6 g, 120,1 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Nitrosalicylsäure (10 g, 54,6 mmol) in DMF (100 ml) zugegeben und Benzylbromid (14,3 ml, 120,1 mmol) wurde zugetropft. Die Mischung wurde bei 80°C für 12 Stunden gerührt und die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 16,1 g (Ausbeute 81%) Benzyl-2-benzyloxy-3-nitrobenzoat als braunes Öl zu ergeben.
  • Zu einer Lösung der Benzylesterverbindung (4,42 g, 12,2 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde eine wässrige Lösung (30 ml) von Kaliumhydroxid (1,37 g, 24,4 mmol) zugegeben, gefolgt von Rühren bei 50°C für 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether gewaschen, mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (90 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Aceton Essigsäure = 25 : 25 : 1), und die resultierenden Rohkristalle wurden aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 2,1 g (Ausbeute 63%) 2-Benzyloxy-3-nitrobenzoesäure als farblose Kristalle zu ergeben.
  • Zu einer Lösung der Benzoesäure (2,1 g, 7,69 mmol) in tert-Butanol (70 ml) wurden Triethylamin (3,2 ml, 23,1 mmol) und Diphenylphosphorylazid (1,7 ml, 7,69 mmol) unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer 2 N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid, 2 N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (90 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Aceton = 5 : 1), um 1,61 g (Ausbeute 61%) N-tert-Butoxycarbonyl-2-benzyloxy-3-nitroanilin als schwachgelbes Öl zu ergeben.
  • In eine Lösung der Anilinverbindung (1,41 g, 4,1 mmol) in Trifluoressigsäure (30 ml) wurde Thioanisol (4,8 ml, 4 mmol) eingetropft und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, mit einer 2 N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (30 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Aceton = 3 : 1), um 430 (Ausbeute 68%) 2-Amino-6-nitrophenol als rot-lilafarbene Kristalle zu ergeben.
  • Zu einer Lösung der Phenolverbindung (430 mg, 2,8 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde Kalium-O-ethyldithiocarbonat (497 mg, 3,1 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (30 g Silicagel; Laufmittel, Chloroform : Methanol = 10 : 1), um 381 mg (Ausbeute 69%) 2-Mercapto-7-nitrobenzoxazol als gelbe Kristalle zu ergeben.
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-7-nitrobenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als schwachgelbe Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 153–155°C.
    IR (KBr) cm–1: 3437, 3226, 1662, 1532, 1505.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,65–2,70 (4H, m), 2,72–2,76 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,60 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 525 (M+), 125 (100).
    Elementaranalyse für C27H35N5O4S
    Berechnet: C 61,69; H 6,71; N 13,32.
    Gefunden: C 61,77; H 6,79; N 13,16.
  • Beispiel 105
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 104 durchgeführt, wobei 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-methoxyphenyl)acetamid statt 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als schwachgelbe Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 165–166°C.
    IR (KBr) cm–1: 3271, 2963, 1659, 1600, 1534.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,65–2,71 (4H, m), 2,71–2,76 (4H, m), 2,88 (2H, t, 7 = 6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s), 7,43 (1H, dd, 7 = 8,3, 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 555 (M+), 70 (100).
    Elementaranalyse für C28H37N5O5S
    Berechnet: C 60,52; H 6,71; N 12,60.
    Gefunden: C 60,49; H 6,71; N 12,58.
  • Beispiel 106
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 104 durchgeführt, wobei 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid statt 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als schwachgelben amorphen Stoff zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 50–52°C.
    IR (KBr) cm–1: 3292, 2929, 2817, 1699, 1532.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,64–2,70 (4H, m), 2,72–2,77 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,16 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,19 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,4, 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (1H, br s).
  • Beispiel 107
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 104 durchgeführt, wobei 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid statt 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als schwachgelben amorphen Stoff zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 57–59°C.
    IR (KBr) cm–1: 3299, 2962, 2818, 1702, 1559.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,35 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,46 (3H, s), 2,64–2,69 (4H, m), 2,72–2,76 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,19 (2H, s), 3,50 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,02 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 6,75 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,3, 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 604 (M+), 409 (100).
  • Beispiel 108
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrophenyl)acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 104 durchgeführt, wobei 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrophenyl)acetamid statt 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als schwachgelben amorphen Stoff zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 70–72°C.
    IR (KBr) cm–1: 3290, 2966, 2820, 1683, 1530.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,22 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,32 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,60–2,85 (8H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,99 (1H, sept, J = 6,5 Hz), 3,23 (2H, s), 3,26 (1H, sept, J = 7,2 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,79 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 570 (M+), 321 (100).
  • Beispiel 109
  • Herstellung von 2-[4-[2-(5-Chlor-7-isopropyl-4-methylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 97 durchgeführt, wobei 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid statt 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 120–122°C.
    IR (KBr) cm–1: 3301, 2968, 1690, 1481, 1216.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,66–2,71 (4H, m), 2,75–2,81 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,15 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, s), 3,22 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,70 (1H, s), 7,07 (1H, s), 8,53 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 621 (M+), 368 (100).
    Elementaranalyse für C29H40ClN5O2S3
    Berechnet: C 55,97; H 6,48; N 11,25.
    Gefunden: C 56,26; H 6,40; N 11,17.
  • Beispiel 110
  • Herstellung von 2-[4-[3-(5-Chlor-7-isopropyl-4-methylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-methoxyphenyl)acetamid
  • N,N-Diisopropylethylamin (513 mg, 3,97 mmol) und eine Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (2,0 M, 2,0 ml, 3,97 mmol) wurden zu einer Lösung von N-(2,6-Diisopropyl-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]acetamid (500 mg, 1,32 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol (8 ml) und Acetonitril (12 ml) zugegeben und die Mischung wurde für 4 Tage gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 10 : 1), um 449 mg (Ausbeute 87%) N-(2,6-Diisopropyl-3-methoxyphenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]acetamid zu ergeben.
  • Zu einer Lösung des Alkohols (150 mg, 0,38 mmol) in THF (3 ml) wurden Triethylamin (50 mg, 0,50 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg, 0,04 mmol) zugegeben, anschließend wurde Methansulfonylchlorid (53 mg, 0,46 mmol) unter Eiskühlung und Rühren zugetropft, die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in DMF (5 ml) gelöst, anschließend wurden 5-Chlor-7-isopropyl-2-mercapto-4-methylbenzoxazol (93 mg, 0,38 mmol), Kaliumcarbonat (64 mg, 0,46 mmol) und 18-Krone-6 (10 mg, 0,04 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 80°C für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 50 : 1), und die resultierenden Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um 91 mg (Ausbeute 39%) der gewünschten Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 126–127°C.
    IR (KBr) cm–1: 3288, 2962, 1663, 1501, 1491.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,18 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d J = 6,9 Hz), 2,92 (2H, quint, J = 7,0 Hz), 2,50–2,60 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,70–2,79 (4H, m), 2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,13–3,26 (2H, m), 3,21 (2H, s), 3,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,80 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,59 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 616 (M+), 139 (100).
  • Beispiel 111
  • Herstellung von N-(2,6-Diisopropyl-3-methoxyphenyl)-2-[4-[3-(7-trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]acetamid
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 110 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-7-trifluormethylbenzoxazol statt 5-Chlor-7-isopropyl-2-mercapto-4-methylbenzoxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 139–141°C.
    IR (KBr) cm–1: 3278, 2960, 1664, 1506, 1332.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,06 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,50–2,60 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,71–2,78 (4H, m), 2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,18 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,20 (2H, s), 3,39 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,60 (1H, br s).
  • Beispiel 112
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Methylthiobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • N-tert-Butoxycarbonyl-2-benzyloxy-3-nitroanilin (9,37 g, 27,2 mmol) wurde in Methanol (150 ml) gelöst, p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (7,84 g, 45,5 mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei 50°C für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (50 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Ethylacetat = 6 : 1), um 6,44 g (Ausbeute 96,9%) 2-Benzyloxy-3-nitroanilin als schwachgelb-braunes Öl zu ergeben.
  • Zu dem resultierenden Nitroanilin (5,80 g, 23,7 mmol) wurde konzentrierte Salzsäure (10 ml) unter Eiskühlung zugegeben, und unter Rühren wurde eine Lösung von Natriumnitrit (4,27 g, 61,9 mmol) in Wasser (5 ml) in die resultierende Suspension während 10 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde für eine Stunde in einem Eisbad gerührt, auf einen pH von 7 mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat eingestellt, anschließend wurde Natriumthiomethoxid (2,00 g, 28,5 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt. Diese wurde bei 80°C für weitere 10 Minuten gerührt, man ließ die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen, extrahierte mit Chloroform, die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (150 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Benzol = 2 : 1), und die resultierenden Rohkristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um 0,87 g (Ausbeute 19,8%) 2-Methylthio-6-nitrophenol als schwachgelb-braune Nadeln zu ergeben.
  • Das Nitrophenol (290 mg, 1,57 mmol) wurde in Essigsäure (13 ml) und konzentrierter Salzsäure (0,3 ml) gelöst und unter Kühlung mit Wasser wurde Zinkpulver (411 mg, 6,28 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 2 N Natriumhydroxid und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (20 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), um 230 mg (Ausbeute 94%) 2-Amino-6-methylthiophenol als schwachbraune Nadeln zu ergeben.
  • Zu einer Lösung der Phenolverbindung (230 mg, 1,48 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde Kalium-O-ethyldithiocarbonat (285 mg, 1,78 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (25 g Silicagel; Laufmittel, Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), um 224 mg (Ausbeute 77%) 2-Mercapto-7-methylthiobenzoxazol als gelbe Kristalle zu ergeben.
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-7-methylthiobenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Nadeln zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 120–121°C.
    IR (KBr) cm–1: 3247, 2960, 1660, 1499, 1414.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,20 (12H, d, J = 7,0 Hz), 2,59 (3H, s), 2,60–2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,13–7,31 (5H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,61 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 526 (M+), 125 (100).
  • Beispiel 113
  • Herstellung von 2-[4-[2-(7-Methansulfonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]-piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylphenyl)acetamid
  • Natriumperborattetrahydrat (640 mg, 4,16 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Methylthio-6-nitrophenol (120 mg, 0,648 mmol) in Essigsäure (6 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei 55°C für 4 Stunden gerührt. Der Rückstand, der durch Konzentrieren der Reaktionslösung erhalten worden war, wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (50 g Silicagel; Laufmittel, Chloroform → Chloroform : Methanol = 50 : 1 → Chloroform : Methanol = 4 : 1), der resultierende Rückstand wurde in Essigsäure (12 ml) suspendiert, unter Kühlung mit Eiswasser, anschließend wurden Zink (450 mg, 6,88 mmol) und konzentrierte Salzsäure (0,2 ml) zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel, Chloroform : Methanol = 10 : 1), um 26 mg (Ausbeute 21%) 2-Amino-6-methansulfonylphenol als braunes Öl zu ergeben.
  • Kalium-O-ethyldithiocarbonat (67,3 mg, 0,420 mmol) wurde zu einer Lösung der Phenolverbindung (25,5 mg, 0,136 mmol) in Ethanol (8 ml) zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren für 9 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, 1 N Salzsäure wurde zu dem Rückstand zugegeben, bis der pH bei 4 lag, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (2,5 g Silicagel; Laufmittel, Chloroform : Methanol = 10 : 1), um 29,4 mg (Ausbeute 94,4%) 2-Mercapto-7-methansulfonylbenzoxazol als braunen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde aus Methanol-Chloroform-Ether rekristallisiert, um schwachbraune Kristalle zu ergeben.
  • Es wurden die gleiche Reaktion und Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 2-Mercapto-7-methansulfonylbenzoxazol statt 2-Mercaptobenzooxazol verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 125–128°C.
    IR (KBr) cm–1: 3449, 1660, 1503, 1426, 1322.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,66–2,71 (4H, m), 2,74–2,81 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,26 (3H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,60 (1H, br s).
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die vorliegende Erfindung stellt einen ACAT-Inhibitor, ein Mittel zum Inhibieren des Transports von intracellulärem Cholesterol, ein Mittel zur Senkung des Cholesterols im Blut oder ein Mittel zur Unterdrückung der Schäumung eines Makrophagen, enthaltend die Verbindung, die durch die vorstehende Formel (I) dargestellt wird, oder Salz(e) oder Solvat(e) davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, bereit. Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Therapie und Prävention, ein Mittel zur Therapie und Prävention und ein Verfahren zur Therapie und Prävention von Erkrankungen wie Hyperlipämie, Arteriosklerose, zervikaler oder zerebraler Arteriosklerose, zerebrovaskulärer Störung, ischämischer Kardiopathie, koronarer Arteriosklerose, Nephrosklerose, arteriosklerotischer Nephrosklerose, arteriokapillarer sklerotischer Nephrosklerose, maligner Nephrosklerose, ischämischer Enteropathie, akuter Okklusion vom Mesenterialgefäßen, chronischer Mesenterialangina, ischämischer Colitis, Aortenaneurysma und Arteriosclerosis obliterans (ASO), bereit.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I), oder ein Salz oder ein Solvat einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 01550001
    worin l 1 bis 10 ist; m 2 oder 3 ist; n 1 bis 3 ist, X -NH-, ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist; Y -NR1-, ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, Sulfoxid oder Sulfon ist; Z eine Einfachbindung oder -NR2- ist; R1 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte, sechsgliedrige, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder fünf- bis siebengliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein bis drei Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e), oder ein gegebenenfalls substituiertes Silylalkyl, umfassend ein geradkettiges oder ein verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; R2 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte, sechsgliedrige, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder fünf- bis siebengliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein bis drei Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e), oder ein gegebenenfalls substituiertes Silylalkyl, umfassend ein geradkettiges oder ein verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ist;
    Figure 01560001
    (i) eine Gruppe
    Figure 01560002
    (ii) ein nicht substituierter zweiwertiger Rest aus Benzol, Pyridin, Cyclohexan oder Naphthalin; oder (iii) ein substituierter zweiwertiger Rest aus Benzol, Pyridin, Cyclohexan oder Naphthalin ist; und worin die optionalen Substituenten der vorstehenden geraden oder verzweigten C1- bis C8-Alkylgruppen aus den Gruppen W1 gewählt sind; die optionalen Substituenten für die vorstehenden sechsgliedrigen aromatischen Kohlenwasserstoff- und fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Gruppen aus den Gruppen W2 gewählt sind; und die Substituenten für die die vorstehenden substituierten zweiwertigen Reste aus den Gruppen W3 gewählt sind; jede Gruppe W1 Hydroxyl, gerades oder verzweigtes C1- bis C8-Alkoxy, gerades oder verzweigtes C1- bis C8-Alkylthio, gerades oder verzweigtes C1- bis C8-Alkoxycarbonyl, gerades oder verzweigtes C1- bis C8-Alkylcarbonyloxy, Halogen, Amino oder Nitro ist; jede Gruppe W2 gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylsulfonyloxy, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylcarbonyl, Halogen, Hydroxyl, gegebenenfalls sub stituiertes C1- bis C8-Alkylcarbonyloxy, Nitro, eine Phosphorsäuregruppe, di-(gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkoxy-)phosphoryloxy, Sulfonamid, Amino, substituiertes Amino und gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylendioxy ist; jede Gruppe W3 gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylcarbonyl, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylthio, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylsulfinyl, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylsulfonyl, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkoxycarbonyl, gerad- oder verzweigtkettiges Hydroxy-C1- bis C8-Alkyl, Phosphorsäuregruppe, Cyano, Nitro, Sulfonamid, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges Amino-C1- bis C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges Silyl-C1- bis C8-Alkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Rest einer gesättigten oder ungesättigten, fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Gruppe, die ein bis vier Sauerstoffatom(e), Stickstoff(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e) enthält; oder eine gerad- oder verzweigtkettiges C1- bis C8-Alkylendioxygruppe ist; und worin die optionalen Substituenten für die Gruppen W2 und W3, welche nicht substituiertes Amin, substituiertes Aminoalkyl und substituierte Silylalkylgruppen W2 und W3 sind, aus den Gruppen W1 gewählt sind; die Substituenten für die substituierten Amino- und substituierten Aminoalkylgruppen W2 und W3 aus den Gruppen W4 gewählt sind; und die Substituenten für substituierte Silylalkylgruppen W2 und W3 aus den Gruppen W5 gewählt sind; jede Gruppe W4 gewählt wird aus geradem oder verzweigtem C1- bis C8-Alkyl, gegebenenfalls substituierter, sechsgliedriger aromatischer Kohlenwasserstoffgruppe oder fünf- bis siebengliedriger heterocyclischer Gruppe, enthaltend ein bis drei Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e), und gegebenenfalls substituierter Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die zwei Gruppen W4 der Aminogruppe einen fünf- bis siebengliedrigen, gegebenenfalls substituierten Ring zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe bilden können, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatom(e) in dem Ring durch ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom ersetzt werden können, wobei optionale Substituenten für die Gruppen W4 aus gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkyl, gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkoxy, gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkylthio, gerad- oder verzweigtkettigen C1- bis C8-Alkylsulfinyl, gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkylsulfonyl, gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkylsulfonyloxy, gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkylcarbonyl, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Phosphorsäuregruppe, di-(gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkoxy)phosphoryloxy, Sulfonamid, Aminogruppe und gerad- oder verzweigtkettigem C1- bis C8-Alkylendioxy gewählt ist; und jede Gruppe W5 aus gerad- oder verzweigtkettigen C1- bis C8-Alkyl; sechsgliedriger, aromatischer Kohlenwasserstoffgruppe oder fünf- bis siebengliedriger heterocyclischer Gruppe, enthaltend ein bis drei Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e), oder Aralkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen gewählt wird; und Ar ist eine gegebenenfalls substituierte, sechsgliedrige, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine fünf- bis siebengliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein bis drei Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e) als Heteroatom(e), wobei optionale Substituenten für Ar aus den Gruppen W2 wie oben definiert gewählt sind.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, oder ein Salz oder Solvat davon, worin Ar eine Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe ist, welche mit einer bis vier Gruppe(n) substituiert werden kann, gewählt aus gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy, gegebenenfalls substituiertem Alkylcarbonyl, Halogen, Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertem Alkylcarbonyloxy, Nitro, Phosphorsäuregruppe, Dialkoxy-phosphoryloxy, Sulfonamid, gegebenenfalls substituiertem Amino und Alkylendioxy.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, oder ein Salz oder Solvat davon, worin
    Figure 01590001
    ist, und worin R3, R4 und R5 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig gewählt werden aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenefalls substituiertem Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Alkylcarbonyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Phosphorsäuregruppe, Cyano, Nitro, Sulfonamid, gegebenenfalls substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Silylalkyl und heterocyclischen Resten, oder wobei jegliche zwei von R3, R4 und R5 zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 2, oder ein Salz oder Solvat davon, worin
    Figure 01590002
    ist, und worin R6 und R6', R6' und R7', R6'' und R7'', R6''' und R7''' gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig gewählt werden aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Phosphorsäuregruppe, Sulfonamid, gegebenenfalls substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Silylalkyl und heterocyclischen Resten; oder wobei jegliche zwei von R6 und R7; R6' und R7'; R6'' und R7''; R6''' und R7''' eine Alkylendioxygruppe bilden können.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, ein Salz oder Solvat, wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung, des Salzes oder Solvats und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  7. Verbindung, Salz oder Solvat, wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, zur Verwendung als ein ACAT-Inhibitor, ein Mittel zur Inhibition des Transports von intrazellulärem Cholesterol, ein Mittel zur Senkung des Cholesterols im Blut oder als ein Mittel für das Unterdrücken der Schäumung eines Makrophagen.
  8. Verbindung, Salz oder Solvat, wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, zur Verwendung als ein Mittel für die Therapie und zur Verhinderung von Hyperlipämie, Arteriosklerose, zervikaler oder zerebraler Arteriosklerose, zerebrovaskulärer Störung, ischämischer Kardiopathie, koronarer Arteriosklerose, Nephrosklerose, arteriosklerotischer Nephrosklerose, arteriokapillarer sklerotischer Nephrosklerose, maligner Nephrosklerose, ischämischer Enteropathie, akuter Okklusion vom Mesenterialgefäß, chronischer Mesenterialangina, ischämische Colitis, Aortenaneurysma und Arteriosclerosis obliterans (ASO).
  9. Verwendung einer Verbindung, eines Salzes oder Solvats, wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als ein ACAT-Inhibitor, einem Mittel zur Inhibierung des Transports von intrazellulärem Cholesterol, einem Mittel zur Senkung von Cholesterol im Blut oder einem Mittel zur Unterdrückung des Schäumens eines Makrophagen.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei das Medikament zur Verwendung als ein Mittel zur Therapie oder Verhinderung von Hyperlipämie, Arteriosklerose, zervikaler oder. zerebraler Arteriosklerose, zerebrovaskulärer Störung, ischämischer Kardiopathie, koronarer Arteriosklerose, Nephrosklerose, arteriosklerotischer Nephrosklerose; arteriokapillarer sklerotischer Nephrosklerose, maligner Nephrosklerose, ischämischer Enteropathie, akuter Okklusion vom Mesenterialgefäß, chronischer Mesenterialangina, ischämische Colitis, Aortenaneurysma und Arteriosclerosis obliterans (ASO) ist.
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