CZ297451B6 - Derivát cyklického diaminu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát cyklického diaminu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ297451B6
CZ297451B6 CZ0415999A CZ415999A CZ297451B6 CZ 297451 B6 CZ297451 B6 CZ 297451B6 CZ 0415999 A CZ0415999 A CZ 0415999A CZ 415999 A CZ415999 A CZ 415999A CZ 297451 B6 CZ297451 B6 CZ 297451B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optionally substituted
group
straight
branched chain
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ0415999A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ415999A3 (cs
Inventor
Shibuya@Kimiyuki
Kawamine@Katsumi
Sato@Yukihiro
Miura@Toru
Ozaki@Chiyoka
Edano@Toshiyuki
Hirata@Mitsuteru
Original Assignee
Kowa Company, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Company, Ltd. filed Critical Kowa Company, Ltd.
Publication of CZ415999A3 publication Critical patent/CZ415999A3/cs
Publication of CZ297451B6 publication Critical patent/CZ297451B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Derivát cyklického diaminu vzorce I, kde znamená X -NH-, O nebo S; Y skupinu -NR.sub.1.n.- , atom O nebo S, skupinu sulfoxidovou nebo sulfonovou;Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR.sub.2.n.-;A i) skupinu vzorce (b) ii)nesubstituovanýnebo substituovaný dvouvazný zbytek benzenu,pyridinu, cyklohexanu nebo naftalenu; a Ar poprípade substituovaný 6 clenný aromatický uhlovodík nebo 5 az 7 clennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 az 3 atomy ze souboru O, N a S; jeho soli nebo solváty je vhodný pro výrobu farmaceutických prostredku zvláste k inhibici acylkoenzymu A cholesterolacyltransferáza, který katalyzuje syntézu cholesterolesteru z cholesterolu. Je vyuzitelný pro lécbu nebo prevenci hyperlipemie, cervikální a cerebrální ateriosklerózy, mozkocévních poruch apod.

Description

Vynález se týká azolových sloučenin majících novou cyklickou diaminovou strukturu, jejich solí a solvátů, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
V posledních letech jako následek vzrůstajícího počtu lidí pokročilého věku a také změn denních stravovacích zvyklostí v Evropě a v Americe jsou potraviny vysoce kalorické a mají vysoký obsah cholesterolu v důsledku zvyšujícího se životního standardu, čímž rychle vzrůstají hyperlipemie a arteriosklerotická onemocnění, takže se tyto jevy stávají sociálními problémy. Farmakoterapie hyperlipemie a arteriosklerózy považovala až dosud za prioritu snižování obsahu lipidu v krvi, což hyperlipemie působí a terapie se nezaměřovala na podstatu arteriosklerotického onemocnění.
Acylkoenzym A cholesterolacyltransferáza (ACAT) je enzym, který katalyzuje syntézu cholesterolesteru z cholesterolu a má důležitý význam v metabolizmu a v adsorpci cholesterolu v zažívacím traktu. Je domněnka, že inhibice ACAT enzym, který esterifíkuje volný cholesterol v epitelových buňkách tenkého střeva vede k inhibici absorpce cholesterolu ze zažívacího traktu, čímž inhibuje produkci cholesterolu v játrech v důsledku ACAT inhibice potlačuje sekreci lipoproteinu o velmi nízké hustotě (very low-density lipoprotein LVDL) z jater do krve a následkem toho se snižuje cholesterol v krvi. Mnohé ACAT inhibitory až dosud působily jako ACAT enzym v tenkém střevu a v játrech, čímž se očekávalo snížení cholesterolu v krvi jakožto antihyperlipemická činidla.
Například 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)dodekantamid a N'-(2,4-difluorfenyl)-N[5-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-ylthio)pentyl]-N-heptylmočovina jsou popsány jakožto inhibitory ACAT v americkém patentovém spise US 4716175 av evropském patentovém spise EP 372 445. Avšak mnohé inhibitory ACAT, dosud známé, snižují hlavně cholesterol v krvi jakožto antihyperlipemická činidla a v důsledku podávání velkých dávek pro dosažení účinku dochází k vedlejšímu působení, jako jsou krvácení střev, střevní potíže, diarrhea a hepatické poruchy, čímž je jejich klinické používání ztíženo.
Arterioskleróza je lépe charakterizovaná ztluštěním vnitřní vrstvy cévní stěny a akumulací lipidu v krevních cévách a podle nejnovějších studií se očekává, že potlačením pěnění makrofágu majícího rozhodující úlohu ve vytváření arteriosklerotických lézí se dosáhne involuce samotných arteriosklerotických lézí. Pěnové buňky (cholesterolester se ukládá v buňkách jako kapénka tuku), cholesterolester se ukládá v buňkách jako kapénky tuku), odvozené od makrofágu jsou ložiska roztroušené arteriosklerózy a zjistilo se, že toto pěnění makrofágu má úzký vztah s progresí ložiska. Uvádí se také, že ACAT aktivita ve stěně krevních cév ložiska arteriosklerózy je vysoká a cholesterol se akumuluje na stěně krevních cév (Gillias P.J. a kol., Exp. Mole. Pathol., 44, str. 329 až 339, 1986).
Inhibice esterifikace cholesterolu ACAT inhibitorem produkuje volný cholesterol v buňkách, který se vyjímá lipoproteinem o vysoké hustotě (high-density lipoprotein HDL) a přenáší se do jater (reverzní přenos) k metabolizaci a tak k potlačení akumulace cholesterolu v místě, kde se akumulace očekává. Je domněnka, že důsledkem je přímé antiarteriosklerotické působení. Uvádí se, že jsou dva typy ACAT: jeden je obsažen v tenkém střevě a druhý ve stěně krevních cév (Kinnunen P.M. a kol., Biochemistry 27, str. 7344 až 7350, 1988), ačkoliv mnohé výzkumy inhibitorů ACAT se dosud prováděly za použití enzymů typu existujících v tenkém střevu a v játrech (Tomoda H. a kol., J. Antibiotics, 47, str. 148 až 153, 1994). Za představy, že droga, která selektivně inhibuje ACAT enzym typu ve stěně krevních cév, by mohla být terapeutickým činidlem pro arteriosklerózum s menšími vedlejšími účinky, se zkoumá způsob přípravy a charakteristiky takového inhibitoru. Byly vyvinuty sloučeniny obecného vzorce A, které selektivně inhibují ACAT enzym: tyto sloučeniny jsou popsány v japonské zveřejněné přihlášce vynálezu Hei-09/88660 a Hei-09/90146.
kde A. Ar, X a Y mají význam jako u shora uvedeného obecného vzorce 1 podle vynálezu; Z' znamená Z nebo -CR/RY-Z- (kde Z má význam jako Z u shora uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu) a Rf a R5', které jsou stejné nebo různé, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu a n' celé číslo 0 až 15.
Tyto sloučeniny jsou však vysoce nerozpustné ve vodě a proto trpí nedostatkem, že orální absorpce není dobrá a setrvání v séru je krátké.
Je tedy zájem o vývoj sloučeniny se zlepšenou absorpcí při orálním podání při vysoké koncentraci drogy v séru po dlouhou dobu.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu je derivát cyklického diaminu obecného vzorce I : z—. θ
Y— N N-(CE^n-Z-C-N-Ar (CH/jm.
kde znamená
X iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
Y skupinu -NR1-, atom kyslíku nebo atom síry, skupinu sulfoxidovou nebo sulfonovou,
Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
R1 atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou šestičlennou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až čtyři atomy ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síiy nebo popřípadě substituovanou silylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou šestičlennou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry nebo popřípadě substituovanou silylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
i) skupinu vzorce
-2CZ 297451 B6
ii) nesubstituovaný dvojvazný zbytek benzenu, pyridinu, cyklohexanu nebo naftalenu, iii) substituovaný dvouvazný zbytek benzenu, pyridinu, cyklohexanu nebo naftalenu, přičemž případné substituenty alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem jsou voleny ze souboru Wl, případné substituenty šestičlenné aromatické uhlovodíkové skupiny a pětičlenné až sedmičlenné heterocyklické skupiny jsou voleny ze souboru W2 a případné substituenty dvouvazného zbytku jsou voleny ze souboru W3, kde znamená
Wl skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atom halogenu, aminoskupinu nebo nitroskupinu,
W2 popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkylsulfmylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, skupinu kyseliny fosforečné, dialkoxyfosforyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, sulfonamidoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
W3 popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, případně substituovanou alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylsulfmylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu kyseliny fosforečné, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímý nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou silylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný zbytek nenasycené nebo nenasycené pětičlenné až
-3 CZ 297451 B6 sedmičlenné heterocyklické skupiny s jedním až čtyřmi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry nebo alkylendioxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímý nebo s rozvětveným řetězcem, a přičemž případné substituenty skupiny W2 a W3 jiných než substituovaná aminoskupina, substituovaná aminoalkylová skupina a substituovaná silylalkylová skupina W2 a W3 jsou voleny ze skupiny W1, případné substituenty substituované aminoskupiny a substituované aminoalkylové skupiny W2 a W3 jsou voleny ze souboru skupiny W4 a případné substituenty substituované silylalkylové skupiny W2 a W3 jsou voleny ze skupiny W5, kde znamená
W4 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímý nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou šestičlennou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři skupiny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry a popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, dvě skupiny W4 jako aminoskupiny vytvářejí popřípadě pětičlenný až sedmičlenný popřípadě substituovaný kruh spolu s atomem dusíku aminoskupiny, přičemž alespoň jeden atom uhlíku může být nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry a případné substituenty skupiny W4 jsou voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylthioskupinu s 1 až 8 atom uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylsulfínylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu kyseliny fosforečné, dialkoxyfosforyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, sulfonamidoskupinu, aminoskupinu a alkylendioxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a
W5 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, šestičlennou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry a aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku,
Ar popřípadě substituovanou šestičlennou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž případné substituenty skupiny Ar jsou voleny ze souboru skupiny W2,
1 až 10, m 2 nebo 3, η 1 až 3, jeho soli nebo solváty.
Nyní se totiž s překvapením zjistilo, že takové azolové sloučeniny s intramolekulámí strukturou cyklického diaminu mají pro orgány selektivní inhibiční účinky ACAT a inhibiční účinek na intracelulámí transport cholesterolu a jsou také sloučeninami, u nichž je orální absorpce zlepšená a je možno na dlouhou dobu uchovat vysokou koncentraci drogy v séru. Takové sloučeniny podle
-4CZ 297451 B6 vynálezu jsou obzvlášť užitečné jako antihyperlipemická činidla mající výtečný účinek na snižování cholesterolu v krvi a hodí se také jako preventivní a terapeutická činidla na arteriosklerózu a podobná onemocnění a mají potlačovací účinek na pěnění makrofágu.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí nebo solvátu.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících z léčebně účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejích solí nebo solvátů a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se dále týká inhibitoru ACAT, činidla zabraňující intramolekulámímu transportu cholesterolu, činidla snižující cholesterol v krvi a činidla k potlačování pěnění makrofágu, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a nebo její soli nebo solváty a farmaceuticky přijatelný nosič. Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku pro terapii a prevenci, účinné látky pro terapii a prevenci a způsobu terapie a prevenci nemocí, jako jsou hyperlipemie, arterioskleróza, cervikální a mozková arterioskleróza, cerebrovaskulámí poruchy, ischemická kardiopathie, koronární arterioskleróza, nefroskleróza, arteriosklerozní nefroskleróza, arteriokapilámí sklerotická nefroskleróza, maligní nefroskleróza, ischemická entheropatie, akutní okluze mesenterické cévy, chronická mesenterická angína, ischemická colitis, aneurisma aorty a arteriosklerosis obliterans (ASO).
Ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou výhodnější sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich soli nebo solváty.
/~\π
Y—(CH2)I-N N —(CH2)n-z—C— N-Ar'.
' / π(II) (CH2)rhi
kde znamená
popřípadě substituovanou dvouvaznou skupinu benzenovou, pyridinovou, cyklohexanovou nebo naftalenovou nebo skupinu
X iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
Y skupinu -NRi, atom kyslíku nebo síry, sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu,
Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-5 Ar' skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidinylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylsulfonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší acylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečné kyseliny, di- (nižší alkoxyjfosforylCZ 297451 B6 oxyskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu,
Ri atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silyl nižší alkylovou skupinu,
R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou silyl nižší alkylovou skupinu, celé číslo 0 až 15, m celé číslo 2 nebo 3 a n celé číslo 0 až 3.
Ještě výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce III nebo jejich soli a solváty.
r3
kde znamená
X iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
Y skupinu -NR], atom kyslíku nebo síry, sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu,
Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2_,
Ar' skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidinylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfínylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylsulfonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší acylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečné kyseliny, di(nižší alkoxyjfosforyloxyskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu,
Ri atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
R3, R4, R5, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší acylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfínylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, skupinu fosforečné kyseliny, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu nebo kterákoliv dvojice z R3, R4, R5 vytváří alkylendioxyskupinu,
-6CZ 297451 B6 celé číslo 0 až 15, m celé číslo 2 nebo 3 a n celé číslo 0 až 3.
Dále jsou výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I sloučeniny obecného vzorce IV nebo jejich soli a solváty.
(IV) f kde znamená skupinu
X iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
Y skupinu -NRi, atom kyslíku nebo síry, sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu,
Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
Ar' skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidinylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylsulfonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší acylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečné kyseliny, di(nižší alkoxy) fosforyloxyskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu,
Ri atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
R7, Ré', R/, R<s, R7, Ré' a R/ které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, skupinu fosforečné kyseliny, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu nebo kterákoliv dvojice z R6, R7, R^', R7', R^, R7, R/ a R/ vytváří alkylendioxyskupinu, celé číslo 0 až 15, m celé číslo 2 nebo 3 a n celé číslo 0 až 3.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které jako účinnou látku obsahují shora uvedenou sloučeninu obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo její soli nebo solváty. Zvláště se vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství jedné nebo několika shora uvedených sloučenin obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo jejich soli nebo solváty a farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceutický prostředek podle vynálezu se může používat jako ACAT inhibitor, jako činidlo bránící přenosu intracelulámího cholesterolu a činidlo ke snižování cholesterolu v krvi nebo činidlo potlačující pěnění makrofágu a může se ho použít jako činidlo k léčení chorob, jako jsou hyperlipemie, arterioskleróza, cervikální a mozková arterioskleróza, cerebrovaskulámí poruchy, ischemická kardiopathie, koronární arterioskleróza, nefroskleróza, arteriosklerózní nefroskleróza, arteriokapilární sklerotická nefroskleróza, maligní nefroskleróza, ischemická entheropatie, akutní okluze mesenterické cévy, chronická mesenterická angína, ischemická colitis, aneurisma aorty a arteriosklerosis obliterans (ASO).
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo jejich solí nebo solvátů k přípravě inhibitoru ACAT, činidla zabraňující intracelulámímu transportu cholesterolu a činidla ke snižování cholesterolu v krvi a činidla k potlačování pěnění makrofágu. Specificky se vynález týká shora uvedeného použití, kde inhibitorem ACAT a činidlem zabraňujícím intracelulámímu transportu cholesterolu a činidlem ke snižování cholesterolu v krvi a činidlem k potlačování pěnění makrofágu je činidlo pro léčení a prevenci chorob, jako jsou hyperlipemie, arterioskleróza, cervikální a mozková arterioskleróza, cereblovaskulámí poruchy, ischemická kardiopathie, koronární arterioskleróza, nefroskleróza, arterioskleróza nifroskleróza, arteriokapilámí sklerotická nefroskleróza, maligní nefroskleróza, ischemická entheropatie, akutní okluze mesenterické cévy, chronická mesenterická angína, ischemická colitis, aneurisma aorty a arteriosklerosis obliterans (ASO).
Vynález se dále týká způsobu léčení a prevence chorob, jako jsou hyperlipiemie, arterioskleróza, cervikální a mozková arteriosleróza, cereblovaskulámí poruchy, ischemická kardiopathie, koronární arterioskleróza, nefroskleróza, arteriosklerózní nefroskleróza, arteriokapilární sklerotická nefroskleróza, maligní nefroskleróza, ischemická entherpatie, akutní okluze mesenterické cévy, chronická mesenterická angína, ischemická colitis, aneurisma aorty a arteriosklerosis obliterans (ASO), podáváním účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo jejích solí nebo solvátů pacientům trpícím uvedenými chorobami. Vynález se dále týká způsobu léčení a prevence shora uvedených nemoci podáváním účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo jejich soli nebo solvátů shora uvedeným pacientům jako inhibitor ACAT, činidlo zabraňující intracelulámímu transportu cholesterolu a činidlo ke snižování cholesterolu v krvi a činidlo k potlačování pěnění makrofágu.
Jestliže znamená ve shora uvedeném obecném vzorci I popřípadě substituovanou dvouvaznou skupinu benzenovou, pyridylovou, cyklohexanovou nebo naftalenovou, vytváří se kondenzovaný kruhový
-8CZ 297451 B6 systém spolu s přilehlým atomem dusíku a s atomem symbolu X jakož také s uhlíkovým atomem kruhu. Pokud má skupina vzorec vytváří se monocyklický azol.
Dvouvazná skupina benzenová, pyridylová, cyklohexanová nebo naftalenová může být nesubstituována nebo může mít dva až tři substituenty, s výhodou jeden nebo dva substituenty. Z těchto dvouvazných skupin se skupině benzenové a pyridylové dává přednost.
V obecném vzorci znamenají R3, R4, R5, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší acylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfínylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, skupinu fosforečné kyseliny, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu nebo kterákoliv dvojice z R3, R4 a R5 vytváří alkylendioxyskupinu.
Se zřetelem na dvouvazné skupiny pyridylové jsou výhodné skupiny následujícího vzorce v závislosti na volbě dvouvazné skupiny pyridylové a na spojovací poloze k přilehlému azolovému kruhu.
Rr’
-9CZ 297451 B6 kde znamená Ré, R7, Rf,', R7', R^, R7,R6' a R/ které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, skupinu fosforečné kyseliny, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu nebo kterákoliv dvojice z R<„ R7, Ré', R7', Ré”, R7, Re' a R/ vytváří alkylendioxyskupinu.
Význam jednotlivých skupin se dále blíží objasňuje.
Výraz „arylová skupina“ se míní šestičlenná aromatická uhlovodíková skupina nebo pěti až sedmičlenná heterocyklická skupina, která může obsahovat jeden až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, jako je například skupina fenylová, nafitylová, bifenylová, pyridylová, furylová, thienylová, imidazolylová a pyrimidinylová skupina. Jakožto příklad výhodné arylové skupiny se uvádějí skupina fenylová, pyridylová a pyrimidinylová.
Arylová skupina může být substituována funkčními skupinami, které nemají vliv na vlastnosti sloučeniny podle vynálezu. Jakožto příklady substituentů arylové skupiny se uvádějí popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkoxyskupina, popřípadě substituovaná nižší alkylthioskupina, popřípadě substituovaná nižší alkylsulfinylová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkylsulfonylová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkylsulfonyloxyskupina, popřípadě substituovaná nižší acylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina fosforečné kyseliny, di(nižšíalkoxy)fosforyloxyskupina, sulfonamidoskupina, aminoskupina, popřípadě substituovaná aminoskupina a alkylendioxyskupina. Jakožto příklady obzvláště výhodných substituentů se uvádějí nižší alkylová skupina, nižší alkoxy nižší alkoxyskupina, nižší alkoxykarbonylnižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší acylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina fosforečné kyseliny, sulfonamidoskupina, aminoskupina, substituovaná aminoskupina a alkylendioxyskupina. Arylová skupina může mít jeden až čtyři, s výhodou jeden až tři a výhodněji jeden nebo dva takové substituenty.
Výrazem „nižší alkylová skupina“ se míní skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 nebo s výhodou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, w-propylová, isopropylová, w-butylová, isobutylová, terc-butylová, w-pentylová a w-hexylová skupina.
Výrazem „alkylová skupina“ se míní skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 15 nebo výhodněji s 1 až 8 a ještě výhodněji s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je zvláště s výhodou skupina methylová, ethylová, «-propylová, isopropylová, w-butylová, isobutylová, íerc-butylová, n-pentylová, w-hexylová, w-oktylová nebo n-nonylová skupina.
Výrazem „nižší alkoxyskupina“ se míní alkoxyskupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina a n-propoxyskupina.
Výrazem „alkylendioxyskupina“ se míní alkylenová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající 1 až 8, výhodně 1 až 6 a ještě výhodněji 1 až 3 atomy uhlíku. Jakožto příklady se uvádějí methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a dimethylmethylendioxyskupina.
Výrazem „nižší alkylthioskupina“ se s výhodou míní alkylthioskupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí methylthioskupina, ethylthioskupina, w-propylthioskupina a isopropylthioskupina.
Výrazem „nižší alkylsulfinylová skupina“ se s výhodou míní alkylsulfinylová skupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí skupina methylsulfínylová, ethylsulfmylová, «-propylsulfínylová a isopropylsulfinylová skupina.
-10CZ 297451 B6
Výrazem „nižší alkylsulfonylová skupina se s výhodou míní alkylsulfonylová skupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí skupina methylsulfonylová, ethylsulfonylová, w-propylsulfonylová a i sopropylsulfonylová skupina.
Výrazem „nižší alkylsulfonyloxyskupina“ se s výhodou míní alkylsulfonyloxyskupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí methylsulfonyloxyskupina, ethylsulfonyloxyskupina, «-propylsulfonyloxyskupina a isopropylsulfonyloxyskupina.
Výrazem „nižší acylová skupina“ se míní s výhodo alkylkarbonylová skupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí skupina acetylová, ethylkarbonylová, «-propylkarbonylová a isopropylkarbonylová skupina.
Výrazem „nižší acylooxyskupina“ se míní s výhodou alkylkarbonyloxyskupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí skupina acetyloxyskupina, ethylkarbonyloxyskupina, «-propylkarbonyloxyskupina a isopropylkarbonyloxyskupina.
Výrazem „nižší alkoxykarbonylová skupina“ se míní s výhodou skupina, přičemž oxykarbonylová skupina je vázána na shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová a Zerc-butoxykarbonylová skupina.
Výrazem „di(nižší alkoxy)fosforyloxyskupina“ se míní s výhodou di(nižší alkoxy)fosforyloxyskupina obsahující se hora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí dimethoxyfosforyloxyskupina, diethoxyfosforyloxyskupina, di-n-propyloxyfosforyloxyskupina a diisopropyloxyfosforyloxyskupina.
Atom vodíku nižší alkylové skupiny nebo alkylové skupiny může být popřípadě substituován jiným substituentem, přičemž se jako příklady takových substituentů uvádějí hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší acyloxyskupina, atom halogenu, aminoskupina a nitroskupina. Při substituování takových skupin, může být substituentem pouze jedna skupina nebo dvě nebo několik skupin. Jakožto příklady skupina se substituentem se uvádějí skupina hydroxyalkylová, hydroxynižší alkoxyskupina, nižší alkoxy nižší alkoxyskupina, nižší alkoxynižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylnižší alkoxyskupina, nižší alkoxykarbonylnižšíalkylová skupina, halogenová nižší alkoxyskupina, halogenovaná nižší alkylová skupina a aminonižší alkylová skupina.
Jakožto výhodné příklady halogenových atomů se uvádějí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Nižší alkylovou skupinou v silylnižší alkylové skupině popřípadě substituované je shora definovaná nižší alkylová skupina a jakožto substituenty silylové skupiny se uvádějí shora zmíněné nižší alkylové a arylové skupiny a aralkylové skupina se 7 až 20, s výhodou se 7 až 12 atomy uhlíku, jako je benzylová a fenethylová skupina. Příkladně se uvádějí skupina trimethylsilylmethylová a dimethylfenylsilylmethylová skupina.
Popřípadě substituovanou aminoskupinou může být volná aminoskupina nebo aminoskupina, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty. Jakožto vhodné substituenty aminoskupiny se uvádějí shora definovaná nižší alkylová skupina; shora uvedená arylová skupina například fenylová a naftylová; a aralkylová skupina se 7 až 20 atomy uhlíku, s výhodou se 7 až 12 atomy uhlíku, jako je benzylová a fenethylová skupina. Takové aromatické kruhy mohou být dále substituovány například shora definovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou. Kromě toho mohou dva substituenty aminoskupiny vytvářet pětičlenný až sedmičlenný kruh spolu s atomem dusíku aminoskupiny. Jeden nebo několik atomů uhlíku v kruhu může být substituováno atomem kyslíku, síry nebo dusíku. Jakožto příklady takových aminoskupin vytvářejících kruh se uvádějí morfolinoskupina, piperazinoskupina a pyrrolidinoskupina. Takové kruhy mohou být dále substituovány dalšími substituenty.
-11 CZ 297451 B6
Alkylový podíl v popřípadě substituované aminoalkylové skupině je shora definovaná alkylová skupina a aminopodílem je shora uvedená substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina.
Heterocyklickými skupinami jsou nasycené nebo nenasycené pěti až sedmičlenné heterocyklické skupiny obsahující jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, přičemž se příkladně uvádí skupina tetrazolylová. Takové heterocyklické skupiny mohou mít jeden nebo několik substituentů a jakožto příklady takových substituentů se uvádějí shora uvedené substituenty alkylové skupiny.
Index 1 znamená v obecném vzorci I celé číslo 0 až 15, s výhodou 1 až 15, výhodněji 1 až 10 nebo ještě výhodněji 2 až 5, přičemž n znamená celé číslo 0 až 3 nebo s výhodou 1 až 3.
Jakožto příklady adičních solí sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se uvádějí soli s anorganickými kyselinami, jako jsou hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát a s organickými kyselinami, jako jsou methansulfonát, maleát, fumarát a citrát.
Solvátem je produkt, například při jehož přípravě nebo čištění se používá voda a alkohol, přičemž nejsou žádná omezení, pokud vázané molekuly rozpouštědla nemají nepříznivý vliv na inhibiční působení ACAT. Hydrát je výhodným solvátem.
Nej lepší způsob pro provádění vynálezu
Sloučenina obecného vzorce I se může připravovat různými o sobě známými způsoby, přičemž v tomto případě neplatí žádná omezení. Například se sloučenina obecného vzorce I může připravovat následujícím způsobem:
1. Příprava sloučeniny, ve které znamená Z jednoduchou vazbu (1) Derivát amidu obecného vzorce Vil se získá reakcí arylaminu obecného vzorce V podle následujícího reakčního schéma, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce VI nebo s jejím reaktivním derivátem, například s halogenidem. Pokud se získaná sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s derivátem cyklického diaminu obecného vzorce VIII, získá se derivát primárního alkoholu obecného vzorce IX. Získaný alkohol s podrobuje například mesylaci nebo tosylaci a získaná reaktivní derivát obecného vzorce X se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Γ, kde znamená Z jednoduchou vazbu. Příprava objasňuje následující schéma:
- 12CZ 297451 B6
H2N- Ar (V)
O
Re-(CH2)n-Č-Rg (VI)
O
Re-(CH2)n-č-^-Ar (VII)
HO- (CHál“
N NH (CH2ym (Vlil) /---\O
HO— (CH2)I—N N-(CH2)n-Č-N-Ar (CH2)rn (IX) /—\°
Rio— (CH2)I—Nt N-(CH2)n-C-N-Ar (CH2)m
(XI)
(X) z—\° (CH2)I-N N-(CH2)n-Č-N-Ar (CH2/m (!’)
Ve vzorcích znamená R8 a Rjo uvolňované skupiny; a R9 zbytek reaktivního derivátu hydroxylové skupiny nebo karboxylovou skupinu.
Způsoby, kterých se používá pro obvyklou syntézu peptidů se mohou použít pro reakci sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI. Jakožto příklady uvolňované skupiny R8 v obecném vzorci VI se uvádějí atomy halogenu, například chloru a bromu, zatímco zbytky reaktivního derivátu karboxylové skupiny R9 jsou zbytky anhydridu kyseliny, například anhydridu kyseliny mesylové, tosylové, octové a pivalové kyseliny. Při provádění reakce se obě sloučeniny nechávají reagovat například v přítomnosti kondenzačního činidla, načež se žádaná sloučenina připraví. Jako kondenzační činidla se příkladně uvádějí l-(3'-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimid (WSC), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), kterých se může užívat jednotlivě nebo například spolu s 1-hydroxybenzotriazolem (HOBt) nebo s N-hydroxysukcinimidem (HOSu). Pro používaná rozpouštědla neplatí žádné zvláštní omezení: jakožto rozpouštědel se může používat například dimethylformamid, methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran (THF) a toluen, vždy jednotlivě nebo ve vzájemných směsích.
Reakční podmínky se mohou měnit v závislosti na použitých materiálech, reakce se však zpravidla ukončena při provádění při teplotě 0 až 100 °C nebo s výhodou při teplotě místnosti za 1 až 30 hodin s výhodou za 10 až 20 hodin. Jestliže se použije halogenidu kyseliny, který má vysokou reaktivitu, jako sloučeniny obecného vzorce VI, je možné například nacházet reagovat sloučeninu obecného vzorce V o sobě známým způsobem se sloučeninou obecného vzorce VI v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, 4-dimethylaminopyridin nebo N-methylmorfolin.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VII, získané shora popsaným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce VIII se může provádět v rozpouštědle v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady. Jakožto rozpouštědla se může použít shora uvedených rozpouštědel, jakožto zásady
-13 CZ 297451 B6 anorganických zásad například hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného; uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselného; hydrogenuhličitanů alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného; organických zásad, jako pyridinu, triethylaminu, Ν,Ν-diisopropylethylaminu, N-methylmorfolinu a N,N-dimethylanilinu.
Jestliže se získaná sloučenina obecného vzorce IX podrobí například sulfonylační reakci, například mesylaci nebo tosylaci, získá se sloučenina obecného vzorce X. Pro solfonylační reakci se může použít o sobě známých způsobů, například se může používat činidla pro přípravu sulfonátu, například methansulfonylchloridu, anhydridu methansulfonové kyseliny, methansulfonylfluoridu, benzensulfonylchloridu a μ-toluensulfonylchloridu. Jestliže se sloučenina obecného vzorce IX nechává reagovat s činidlem produkujícím sulfonát v rozpouštědle v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady, získá se sloučenina obecného vzorce X. Jakožto příklady použitelných rozpouštědel se uvádí tetrahydrofuran, methylenchlorid a chloroform, přičemž jsou použitelné s hora uvedené zásady.
Reakce sloučeniny obecného vzorce X, připravené shora uvedeným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce XI se provádí podobně jako podle shora uvedeného stupně 2.
(2) Nebo se sloučenina obecného vzorce XII, přičemž hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce VII je substituována uvolňovanou skupinou, například sulfonylovou skupinou, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI za získání sloučeniny obecného vzorce XIII. Jestliže se získaný derivát cyklického diaminu obecného vzorce XIII nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce Vil, získá se sloučenina obecného vzorce Γ, kde znamená Z jednoduchou vazbu.
( XIII )
Re'(CH2)n-Č
-N-Ar (Vil)
/—\ 9 (CH2)I-N N~(CH2)n-C-N-Ar (CH2fm H (D kde znamená R8 a R10 uvolňované skupiny.
Třetí stupeň shora uvedené přípravy (1) se může použít pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XII ze sloučeniny obecného vzorce VIII.
- 14CZ 297451 B6
Reakce získané sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI se může provádět podobně jako konečný stupeň přípravy (1):
Reakce získané sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce VII se může provádět podobně jako druhý stupeň přípravy (1), jakkoliv je výhodné provádět reakci po konverzi sloučeniny obecného vzorce XIII a její adiční sůl s kyselinou. Se zřetelem na kyselinu je obzvláště výhodné používat organické kyseliny, například kyseliny octové, trifluoroctové a //-toluesulfonové kyseliny.
2. Příprava sloučeniny, ve které znamená Z jednoduchou vazbu a n číslo 2
Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z jednoduchou vazbu a n 2 se může připravovat následujícím způsobem.
HON NH (CH2Jrr.
(Vlil) (XIV)
X
N (Xi)
*
Ζ“λ \_Y —(CHj)l-N N-Rn N (CH2)m
H2N-Ar (V) (XV)
r~\
Y—(CH2)I— N NH (CHjJm (XVI)
O
H2C=£-Č-R9 (XVII) (XVIII)
(Γ) kde znamená R9 zbytek reaktivního derivátu karboxylové skupiny nebo hydroxylovou skupinu, R10 uvolňovanou skupinu a Rh skupinu chránící aminoskupinu
-15CZ 297451 B6
Když se sekundární amin obecného vzorce VII chrání skupinou Rn, substituuje se hydroxylová skupina uvolňovanou skupinou, například sulfonylovou skupinou a hned potom se získá sloučenina obecného vzorce XIV. Jakožto skupině, chránící aminoskupinu, se dává přednost fórc-butoxykarbonylové skupině. Pokud se použije podobné způsoby jako podle čtvrtého stupně přípravy (1) způsob 1 na výslednou sloučeninu s chráněným atomem dusíku, získá se sloučenina obecného vzorce XV a když se chránící skupina odstraní, například působením kyseliny, získá se sloučenina obecného vzorce XVI.
Na druhé straně nechá-li se reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XVII nebo s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny, získá se sloučenina obecného vzorce XVIII. Tato reakce se může provádět podobným způsobem jako je první stupeň přípravy (1) způsob 1.
Pokud se výsledná sloučenina obecného vzorce XVI a sloučenina obecného vzorce XVIII podrobuje Michaelově reakci v rozpouštědle, získá se žádaná sloučenina obecného vzorce I. Pro tuto reakci se jako rozpouštědel používá alkoholů, jako methanolu, ethanolu a propanolu, Ν,Ν-dimethylformamidu, pyridinu buď jednotlivě nebo ve vzájemných směsích. Reakční podmínky se mění v závislosti na použitých materiálech, zpravidla se však reakce provádí pro teplotě 0 až 100 °C, s výhodou přibližně při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 1 až 100 hodin nebo s výhodou po dobu 24 až 72 hodin, čímž se produkt získá v dobrém výtěžku.
3. Příprava sloučeniny obecného vzorce Γ, ve které znamená Z skupinu -NR2-
Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu -NR2-, se může připravovat různými způsoby, jak je zřejmé z následujícího schéma:
- 16CZ 297451 B6
(Γ) kde znamená R9 zbytek reaktivního derivátu karboxylové skupiny nebo hydroxylovou skupinu, Rs a Rio uvolňovanou skupinu.
Jestliže se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIX s karboxylovou kyselinou obecného vzorce VI nebo s jejím reaktivním derivátem, například s halogenidem kyselin, získá se derivát amidu obecného vzorce XX. Reakce se může provádět podobným způsobem, jako je první stupeň přípravy (1) způsob 1.
io Jestliže se nechá reagovat derivát amidu obecného vzorce XX s cyklickou diaminalkoholovou sloučeninou obecného vzorce VIII, získá se derivát amidu obecného vzorce XXI. Reakce se
- 17CZ 297451 B6 může provádět v rozpouštědle v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady. Jako rozpouštědlu se dává zvláště přednost například Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) a acetonitrilu. Jakožto zásada jsou vhodné anorganické zásady, například hydroxidy alkalických kovů například hydroxid sodný a draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů například hydrogenuhličitan sodný a draselný.
Když se získaná sloučenina obecného vzorce XXI redukuje, získá se sloučenina obecného vzorce XXII.
Reakce se může provádět za použití hydrogenačního redukčního činidla v rozpouštědle. Jakožto příklady použitelných rozpouštědel se uvádějí tetrahydrofuran, ether a toluen a jako příklady použitelných redukčních činidel lithiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid a natriumaluminium-bis(2-methoxyethoxy)hydrid.
Pokud se nechává reagovat výsledný amid obecného vzorce XXII s isokyanovým derivátem obecného vzorce XXIII, získá se derivát močoviny obecného vzorce XXIV. Žádaná sloučenina obecného vzorce XXIV se získá, pokud se obě sloučeniny nechávají reagovat v rozpouštědle při teplotě 0 až 100 °C nebo s výhodou přibližně při teplotě místnosti po dobu několika minut až hodin. Jakožto příklady použitelných rozpouštědel se uvádějí tetrahydrofuran, ether, hexan, dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, toluen, Ν,Ν-dimethylformamid a acetonitril.
Jestliže se hydroxylová skupina výsledného derivátu močoviny obecného vzorce XXIV sulfonuje a takto získaná sloučenina obecného vzorce XXV se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, získá se žádaná sloučenina obecného vzorce Γ', kde znamená Z skupinu -NR2Reakce se může provádět podobným způsobem, jako je čtvrtý stupeň přípravy (1) způsob 1.
4. Příprava sloučeniny obecného vzorce I se substituovanou skupinou Ar jinými způsoby.
Kromě shora uvedených způsobů existuje způsob přípravy hlavního skeletu sloučeniny podle vynálezu, přičemž se následně zavedou vedlejší skupiny na azolovou nebo arylovou skupinu. Pro vytváření takových substituentů se může použít o sobě známým způsobů, z nichž některé budou objasněny na příkladech.
(1) Způsob přípravy sloučeniny s arylovou skupinou substituovanou N-nižší alkylaminoskupinou
Sloučeniny obecného vzorce I s arylovou skupinou substituovanou N-nižší alkylaminoskupinou se mohou připravovat například následujícím způsobem. Nitroskupina sloučeniny obecného vzorce I, mající arylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, se redukuje a výsledný amin se alkyluje na atomu dusíku nižší alkylovou skupinou.
Redukce nitroskupiny se může provádět hydrogenací v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo ethanol za použití palladia na uhlí nebo Raneyova niklu jako katalyzátoru. Redukce se také může provádět za použití kovů, například zinku, cínu nebo železa v kyselém prostředí, například v kyselině octové nebo chlorovodíkové za převedení nitroskupiny na aminoskupinu.
N-nižší alkylace aminové sloučeniny se může provádět reakcí aminu například s nižším alkylsulfátem, s nižším alkylhalogenidem v rozpouštědle v přítomnost zásady a ze získané směsi se izoluje N-monoalkylová a dialkylová sloučenina. Zvláště v případě sloučeniny substituované Ν,Ν-dialkylaminoskupinou je výhodné podrobovat sloučeninu Clarke-Eschweilerově reakci. Aminosloučenina se nechává reagovat s formaldehydem, získaná Schiffova zásada se redukuje, a získaná N-monomethylaminosloučenina se dále nechává reagovat s formaldehydem a následnou redukcí se získá sloučenina substituovaná N,N-dimethylaminoskupinou.
-18CZ 297451 B6
Jakožto příklady použitelné zásady pro N-nižší alkylaci se uvádějí hydrogenuhličitan alkalického kovu, jako hydrogenuhličitan sodný a draselný; uhličitany alkalického kovu, jako uhličitan sodný a draselný; hydroxidy a alkalického kovu, jako hydroxid sodný a draselný; hydridy alkalického kovu, jako hydrid sodný a draselný; alkoxidy alkalického kovu, jako ethoxid sodný a butoxid draselný; a organické zásady, například pyridin, triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin a N,N-dimethylanilin.
Jakožto rozpouštědla jsou vhodné aceton, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran a jejich směsi. Reakce se ukončena za 0,1 až 20 hodin při teplotě 20 až 150 °C, s výhodou za 1 až 5 hodin při teplotě 50 až 130 °C.
Pro Clarke-Eschweilerovu reakci jsou vhodnými rozpouštědly acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, kyselina mravenčí, kyselina octová a směsi těchto rozpouštědel. Jakožto redukční činidla se může používat kyselina mravenčí, která zároveň působí jako rozpouštědlo nebo natřiumkyanoborhydrid v kyselém rozpouštědle.
(2) Způsob přípravy sloučeniny s arylovou skupinou substituovanou N-nižší alkylthioskupinou
Sloučeniny obecného vzorce I s arylovou skupinou substituovanou N-nižší alkylthioskupinou se mohou připravovat diazotací sloučeniny obecného vzorce I, jejichž arylová skupina je substituována aminoskupinou, reakcí s dinižším alkylsidulfídem nebo s nižším thoalkoxidem. To znamená, že se odpovídající aminová sloučenina diazotuje například amylnitritem v roztoku dinižšího alkyldisulfídu a rozloží se zahříváním (japonská zveřejněná přihláška vynálezu Hei10/025281) nebo se aminová sloučenina diazotuje dusitanem sodným v kyselém roztoku a následně se zahřívá ve vodném roztoku nižšího thioalkoxidu sodného.
(3) Způsob přípravy sloučeniny s arylovou skupinou substituovanou nižší acyloxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylsulfonyloxyskupinou nebo dinižší alkoxyfosforyloxyskupinou.
Sloučeniny obecného vzorce I s arylovou skupinou substituovanou nižší acyloxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylsulfonyloxyskupinou nebo dinižší alkoxyfosforyloxyskupinou se mohou připravovat například následujícím způsobem. Odpovídající aminosloučenina obecného vzorce I se diazotuje, zahřívá se ve vodném roztoku k převedení na hydroxylovou sloučeninu, která se podrobuje nižší acylaci, nižší alkylaci, nižší alkylsulfonylaci nebo dinižší alkoxyfosforylaci.
Hydroxylová sloučenina se může získat diazotací odpovídající aminosloučeniny ve zředěném roztoku kyseliny sírové dusíranem sodným, vodný roztok diazoniové soli se vlije do vroucí vody a rozklad se provede zahřátím.
Nižší acyloxysloučenina se může připravovat reakcí odpovídající hydroxylové sloučeniny například s halogenidem kyseliny nebo s anhydridem kyseliny v rozpouštědle v přítomnosti zásady. Například se hydroxylová sloučenina nechává reagovat s acetylchloridem v pyridinu jakožto rozpouštědle.
Nižší alkoxysloučenina se může připravovat reakcí odpovídající hydroxylové sloučeniny například s nižším alkylsulfátem nebo s nižším alkylhalogenidem v rozpouštědle v přítomnosti zásady. Například se hydroxylová sloučenina nechává reagovat s hydridem sodným v dimethylformamidu jakožto rozpouštědle a produkt se nechává reagovat s nižším alkylhalogenicem. Nebo se může připravovat reakcí odpovídající hydroxylové sloučeniny například s diazomethanem nebo s trimethylsilyldiazomethanem v rozpouštědle v přítomnosti zásady.
Nižší alkylsulfonyloxyskupina se může připravovat reakcí odpovídající hydroxylové sloučeniny například s halogenidem nižší alkylsulfonové kyseliny nebo s anhydridem nižší alkylsulfonylové
-19CZ 297451 B6 kyseliny v rozpouštědle v přítomnosti zásady. Například se hydroxylová sloučenina nechává reagovat s methansulfonylchloridem v rozpouštědle v přítomnosti triethylaminu.
Dinižší alkylfosforyloxysloučenina se může připravovat reakcí odpovídající hydroxylové sloučeniny s halogenidem dinižší alkylfosforečné kyseliny v rozpouštědle v přítomnosti zásady. Například se hydroxylová sloučenina nechává reagovat s hydridem sodným v dimethylformamidu jako rozpouštědla a produkt se nechává reagovat s chloridem dialkylfosforečné kyseliny.
(4) Způsob přípravy sloučeniny s arylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou s nitroskupinou
Sloučeniny obecného vzorce 1 s arylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou s nitroskupinou nebo se připravovat reakcí hydroxylové sloučeniny s kyselinou dusičnou nebo s acetylnitrátem v inertním rozpouštědle. Například se hydroxylová sloučenina nechává reagovat s acetylnitrátem v acetonitrilu jako rozpouštědle.
Meziprodukty a žádané získané sloučeniny při shora uvedených reakcích se popřípadě izolují a čistí o sobě známými způsoby z organické chemie, jako jsou filtrace, extrakce, promývání, sušení, koncentrování, překrystalování a různé chromatografické způsoby. Meziprodukty se pro další reakce mohou používat zvláště bez čištění.
Získané sloučeniny se mohou převádět na adiční soli s kyselinou o sobě známými způsoby. Mohou se také připravovat v podobě solvátů s rozpouštědlem použitým při reakci nebo pro překrystalování, zvláště v podobě hydrátů.
Specifické příklady sloučenin získaných shora uvedenými způsoby jsou uvedeny v tabulce 1 až XIX. (V prvním sloupci tabulky je uvedeno číslo příkladu. Znak *1 znamená vždy jednoduchou vazbu)
-20CZ 297451 B6
Tabulka I
X Y z 1 m n A r
1 a 0 s *1 2 2 1 i-Pra yy i-Pro
2 ditto s s *1 2 2 1 ditto
3 ditto NH s *1 2 2 1 ditto
4 MeOOC ά 0 s *1 2 2 1 ditto
5 0 s *1 2 2 1 ditto
6 a 0 s *1 2 2 1 ditto
7 a 0 s *1 3 2 1 ditto
8 ditto s s *1 3 2 1 ditto
9 ditto NH s *1 3 2 1 ditto
1 0 MeOOC & 0 s *1 3 2 1 ditto
1 1 0 s *1 3 2 1 ditto
1 2 0 s *1 3 2 1 ditto
1 3 cc 0 s *1 3 3 1 ditto
1 4 MeOOC ó: 0 s *1 3 3 1 ditto
* 1 jednoduchá vazba
-21 CZ 297451 B6
Tabulka II
X Y z 1 m n A r
1 5 a 0 s *1 3 3 1 PPro i-Prd
1 6 a 0 s N (CHzhCIB 2 2 2 ditto
1 7 MeOOC & 0 s N(CH.),CH3 2 2 2 ditto
1 8 a 0 s N (C H2),CH3 2 2 2 ditto
1 9 a 0 s N(CH2)6CHi 3 2 2 ditto
2 0 MeOOC čc 0 s N (CH2)tCH3 3 2 2 ditto
2 1 a 0 s N(CH2),CHs 3 2 2 ditto
2 2 a 0 s *1 2 2 2 ditto
2 3 a 0 s *1 3 2 2 ditto
2 4 a 0 s *1 2 2 1 MeS MeSZ
2 5 a 0 s *1 2 2 1 ditto
2 6 MeOOC á 0 s *1 2 2 1 ditto
2 7 a 0 s *1 2 2 2 ditto
* 1 jednoduchá vazba
-22CZ 297451 B6
Tabulka III
X Y z 1 m n A r
2 8 a 0 s *1 3 2 1 MeS “CH MeS
2 9 a 0 s *1 3 2 1 ditto
3 0 MeOOC a 0 s *1 3 2 1 ditto
3 1 a s s *1 2 2 1 ditto
3 2 a NH s *1 2 2 1 ditto
3 3 a 0 s *1 3 2 2 ditto
3 4 a 0 s *1 2 2 1 Ý
3 5 MeOOC Čí 0 s *1 2 2 1 ditto
-23CZ 297451 B6
Tabulka IV
X Y z 1 m n A r
3 6 a 0 S *1 2 2 1 λ
3 7 a NH S *1 2 2 1 ditto
3 8 a S S *1 2 2 1 ditto
3 9 MeOOC & 0 S *1 2 2 1 ditto
4 0 a 0 s *1 2 2 1 ditto
-24CL 297451 B6
Tabulka V
X Y z 1 m n A r
4 1 a 0 s *1 3 2 1 r
4 2 a 0 s *1 2 2 1 P
4 3 a 0 s *1 2 2 1
4 4 a 0 s *1 2 2 1
4 5 a 0 s *1 2 2 1
-25CZ 297451 B6
Tabulka VI
X Y z 1 m n Ar
4 6 a 0 s *1 2 2 1 s \
4 7 a 0 s *1 2 2 1
4 8 a 0 s *1 2 2 1
4 9 a NH s *1 2 2 1 ditto
5 0 a s s *1 2 2 1 ditto
-26CZ 297451 B6
Tabulka VII
QC X Y z 1 m n A r
5 1 MeOOC čc 0 S *1 2 2 1
5 2 a 0 S *1 2 2 1 ditto
5 3 a 0 s *1 3 2 1 ditto
5 4 a NH s *1 3 2 1 ditto
5 5 a S s *1 3 2 1 ditto
-27CZ 297451 B6
Tabulka VIII
σ: X Y z 1 m n Ar
5 6 MeOOC čc 0 s *1 3 2 1
5 7 a 0 s *1 3 2 1 ditto
5 8 a 0 s *1 2 2 1 λ
5 9 a 0 s *1 2 2 1
6 0 a 0 s *1 2 2 1 —ýs—
-28CZ 297451 B6
Tabulka IX
GC X Y z 1 m n A r
6 1 a 0 s *1 2 2 1
6 2 a 0 s *1 2 2 1 —ζ OMs
6 3 a 0 s *1 2 2 1 A
6 4 a 0 s *1 2 2 1
6 5 a 0 s *1 2 2 1
-29CZ 297451 B6 iabulka X
X Y z 1 m n A r
6 6 a 0 s *1 2 2 1 X —ζθΗ
6 7 a 0 s *1 3 2 1 —ξ NOj
6 8 a 0 s *1 3 2 1
6 9 a 0 s *1 3 2 1 •—( OH
7 0 a 0 s *1 3 2 1
-30CZ 297451 B6
Tabulka xi
X Y z 1 m n A r
7 1 a 0 s *1 3 2 1
7 2 a 0 s *1 2 2 1 /—OH
7 3 a 0 s *1 2 2 1
7 4 a 0 s *1 2 2 1
7 5 a 0 s *1 2 2 1
-31 CZ 297451 B6
Tabulka XII
X Y z 1 m n A r
7 6 a 0 s *1 2 2 1 ca -Z 1—O-A-OEl < 4
7 7 a 0 s *1 2 2 1
7 8 a 0 s *1 2 2 1
7 9 a 0 s -NH- 2 2 2 $
8 0 a NH s —NH— 2 2 2 ditto
-32CZ 297451 B6
Tabulka XIII
QC X Y z 1 m n A r
8 1 a s s —NH— 2 2 2
8 2 MeOOC ď 0 s —NH— 2 2 2 ditto
8 3 0 s —NH— 2 2 2 ditto
8 4 a. 0 s *1 2 2 3 ditto
8 5 & 0 s *1 2 2 1 ditto
-33CZ 297451 B6
Tabulka XIV
OC X Y z 1 m n A r
8 6 cf3 ώ 0 s *1 2 2 1
8 7 ditto 0 s *1 2 2 1 —< NOj
8 8 ditto 0 s *1 2 2 1 /
8 9 ditto 0 s *1 2 2 1 F
9 0 ditto 0 s *1 2 2 1
-34CZ 297451 B6
Tabulka XV
X Y z 1 m n A r
9 1 cf3 & 0 s *1 3 3 1
9 2 δ 0 s *1 2 2 1 ditto
9 3 ditto 0 s *1 2 2 1
9 4 ditto 0 s *1 3 3 1
9 5 i 0 s *1 2 2 1 ditto
-35CZ 297451 B6
Tabulka XVI
X Y z 1 m n A r
9 6 i 0 s *1 2 2 1 Γ
9 7 0 s *1 2 2 1
9 8 “Ύϊ OMe 0 s *1 2 2 1 ditto
9 9 COjMa 0 s *1 2 2 1 ditto
1 0 0 OMe f^0Me si 0 s *1 2 2 1 ditto
-36CZ 297451 B6
Tabulka XVII
GC X Y z 1 m n A r
1 0 1 CM« TX 0 s *1 2 2 1
1 0 2 £ 0 s *1 2 2 1 £
1 0 3 /-N C,kn 0 s *1 2 2 1 ditto
1 0 4 NO, & 0 s *1 2 2 1 ditto
1 0 5 ditto 0 s *1 2 2 1
-37CZ 297451 B6
Tabulka XVIII
o: X Y z 1 m n A r
1 0 6 NO, Čc 0 s *1 2 2 1
1 0 7 ditto 0 s *1 2 2 1 Λ
1 0 8 ditto 0 s *1 2 2 1 Ý
1 0 9 0 s *1 2 2 1
1 1 0 ditto 0 s *1 3 2 1 i-
-38CZ 297451 B6
Tabu! ka XIX
X Y z 1 m n A r
1 1 1 cf3 a 0 s *1 3 2 1 —
1 1 2 SMa Čc 0 s *1 2 2 1
1 1 3 0 s *1 2 2 1 ditto
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají ACAT inhibiční působení a/nebo inhibiční působení na intracelulámí transport cholesterolu a jsou proto vhodné v lékařství jako terapeutická činidla pro ošetřování hyperlipemie a arteriosklerózy. Zvláště proto, že sloučeniny podle vynálezu vykazují selektivní inhibiční působení ACAT enzym typu existujícího ve stěně krevních cév, mají nízké vedlejší působení ve srovnání s neselektivními ACAT inhibitory a jelikož jsou rozpustné ve vodě, očekává se jejich zlepšená orální absorpce ajsou výhodné jako účinná složka farmaceutických prostředků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce I, nebo její adiční soli s kyselinami nebo její solváty jakožto účinnou látku a tato účinná látka se může zpracovávat na formu tablet, kapslí, granulí, prášku, injekcí a čípků buď jako taková nebo spolu například s farmaceuticky přijatelnými plnidly, pojidly a ředidly.
Takové farmaceutické prostředky se mohou vyrábět o sobě známými způsoby. Například pro přípravu prostředků pro orální podání se sloučeniny obecného vzorce I může zpracovávat se vhodnými plnidly, jako je manitol a laktóza; s pojidly, jako je natriumkarboxymethylcelulóza a hydroxypropylcelulóza; s rozptylovacími činidly, jako je krystalická celulóza a kalciumkarboxymethylcelulóza; s mazadly, jako je mastek a stearát hořečnatý; s činidly zlepšujícímu fluidizaci, jako je lehlý anhydrid kyseliny křemičité.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně nebo parenterálně.
Dávka farmaceutického prostředku se řídí například podle tělesné hmotnosti, věku, sexu a symptomů a v případě dospělých pacientů se s výhodo podává 1 až 100 mg/den nebo s výhodou až 200 mg/den, přičemž se sloučenina obecného vzorce I podává jednou až třikrát za den.
-39CZ 297451 B6
ACAT inhibiční působení sloučen podle vynálezu obecného vzorce I se posuzuje následujícími testy.
Experimentální příklad 1
Inhibiční působení ACAT
Z hrudní tepny králíků krmených 8 týdnů pící obsahující 1 % cholesterolu se obvyklým způsobem připraví mikrosoma a suspenduje se v 0,15M fosfátovém pufru (pH 7,4) se získání enzymového roztoku. Enzymový roztok z tenkého střeva se připraví z tenkého střeva králíků krmených normálně. Inhibiční působení ACAT se měří modifikovaným způsobem, který popsal J.G. Hider (J. Lipid Res. 24, str. 1127 až 1134, 1983). Do 88 μΐ 15M fosfátového pufru s hodnotou pH 7,4, obsahujícího14C-oleoyl-CoA (40 μΜ, 60000 dpm), se přidají 2 μΐ zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu (DMSO) a hovězí albuminové sérum (2,4 mg/ml) a směs se inkubuje pět minut při teplotě 37 °C. Roztok enzymu (10 μΐ) se přidá do této tekutiny a nechá se reagovat pět minut při teplotě 37 °C (nebo tři minuty v případě tenkého střeva), reakce se ukončí přísadou 3 ml systému chloroform: methanol (2:1) 0,5 ml 0,04N kyseliny chlorovodíkové, a lipid se extrahuje. Vrstva roztoku se odpaří k suchu, zbytek se znovu rozpustí v hexanu a roztok se nakape na destičku TLC (Měrek), načež se vyvolá systémem hexan:ether:kyselina octová (75:25:1). Radioaktivita výsledné frakce cholesterolu se měří BAS 2000 (obchodní produkt společnosti Fuji Foto Film) a hodnota IC5o se stanoví z porovnávacích výpočtů s kontrolou, do které se přidá pouze DMSO se stanoví hodnoty. Výsledek je v tabulce XX. (V prvním sloupci je číslo sloučeniny podle následujících příkladů, přičemž v posledních pěti řádcích jsou uvedena čísla sloučeniny kontrolních).
Tabulka XX
Enzym A* I CSO(Z2M) Enzym B* I C50(z/M) I C50 (B) /IC50 (A)
1 0,024 0,045 1, 9
2 0,021 0,045 2, 1
3 0,011 0; 05 1 4, 6
5 0,056 0,13 2, 3
6 0,11 0,3 2 2, 9
7 0,019 0,039 2, 1
1 0 0,035 0,039 1, i
2 5 0,12 0,2 1 1, 8
7 5 0,038 0,2 1 5, 5
7 8 0,040 0,.21 . 5, 3
8 5 0,012 0,059 4, 9
1 0,45 0, 8 7 1, 9
2 0.047 0,13 2 , 8
3 0,034 0,056 1, 7
4 0,026 0, 0 3 7 1, 4
5** 0, 0 0 4 0,021 4, 8
* V tabulce znamená „A“ stěnu krevní cévy, „B“ znamená tenké střevo.
** Kontrolní sloučeninou 5 je sloučenina podle příkladu 8 japonské přihlášky vynálezu
JP 9-88660.
-40CZ 297451 B6
Experimentální příklad 2.
Inhibiční působení ACAT (protipěnivé působení) v buňkách J774 a HepG2.
Na 24-jamkovou destičku se nanesou buňky J774 nebo HepG2 a inkubují se 24 hodin při teplotě 37 °C v inkubátoru, jehož prostředí obsahuje 5 % oxidu uhličitého, za použití tekutého kultivačního prostředí DMEM nebo MEM (z nichž každé obsahuje 10 % zárodečného telecího séra) pro buňky J774 nebo buňky HepG. Prostředí se zamění 0,5 ml každé tekuté kultury obsahující 10 pg/ml 25-OH cholesterolu a vzorek se dále inkubuje 18 hodin. Prostředí se odstraní a po dvojnásobném promytí PBS, se provede extrakce 1,5 ml systému hexanňsopropanol (3:2) a roztok se odpaří k suchu. Extrakt se rozpustí v 0,2 ml isopropanolu obsahujícího 10 % 10%Tritonu X-100 a cholesterol jako celek (TC) a volný cholesterol (FC) se stanoví testem cholesterol E Test Wako (Wako Pure Chemicals). Zbytek buněk po extrakci se zředí 0,25 ml 2N roztokem hydroxidu sodného při teplotě 30 °C během 30 minut a množství proteinu se stanoví reakcí BCA Protein Assay Reagent (Pierce). Z rozdílu mezi TC a FC se vypočte množství esteru cholesterolu na protein a pak se stanoví IC5o porovnáním s kontrolou. Výsledek je v tabulce XXI. (V prvním sloupci je číslo sloučeniny podle následujících příkladů, přičemž v posledních pěti řádcích jsou uvedeny čísla sloučenin kontrolních).
Tabulka XXI
Enzym (J774) I CsoGuM) Enzym (HepG2) I Cs0(zzM) I C s 0 (HepG2) / I C 5 0 (J774)
1 0,051 0,067 5, 1
2 0,2 0 2,2 5 11,3
3 0,2 8 9,19 3 2,8
5 0, 10 1,45 14,5
1 0 0,27 4, 9 18,2
2 5 0, 1 >9, 6 >9 6
7 5 0,10 > 1 0 >10 0
7 8 0,014 0,8 2 5 8,6
8 5 0,019 > 1 >53
1 0,5 6 5, 3 9, 5
2 0,58 i, i ........... 1, 9
3 0,32 1, 3 4, 1
4 0,12 .0, 7 5 6, 3
5 0 , 0 0 7 0, 6 1 8 7,1
Jakožto kontrolních sloučenin, pro které jsou uvedeny výsledky zkoušek v tabulkách XX a XXI, se použilo těchto sloučenin:
kontrolní sloučenina 1:
5-[2-(2-(4-fluorfenyl)ethy 1-3-(1 -methyl-lH-imidazol-2-yl)-2H-l-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylfenyl)pentanamid (sloučenina podle mezinárodní přihlášky vynálezu WO 92/09582);
kontrolní sloučenina 2:
(+)-(S)-2-[5-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)pentasulfinyl]^l,5-difenylimidazol (sloučenina podle evropského patentového spisu EP 523 941);
-41 CZ 297451 B6 kontrolní sloučenina 3:
N-(2,2,5,5-tetramethyl-l,3-dioxan-4-ylkarbonyl)-P-alanin-2(S)-[N'-(2,2-dimethylpropyl-N'-nonylureido)-l(S)-cyklohexyl]ester (sloučenina podle mezinárodní přihlášky vynálezu WO 93/23392); a kontrolní sloučenina 4:
5- (4,5-difenil)-lH-imidazol-2-ylthio)pentyl]-N-heptyl-2-benzoxazolamin (sloučenina podle mezinárodní přihlášky vynálezu WO 93/23392); a kontrolní sloučenina 5:
6- (benzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylfenyl)nonanamid (sloučenina podle japonského patentového spisu JP Hei-09/88660).
Experimentální příklad 3
Desintegrační test
Sloučenina podle vynálezu a sloučeniny podle japonského patentového spisu Hei-09/88660 (dále označovaná jako sloučenina „A“) a Hei-09/90146 (dále označovaná jako „B“) jako kontrolní sloučeniny se suspendují v tekutině č. 1 k desintegračnímu testu podle japonské Pharmacopoeie, protřepávají se dvě hodiny, nechají se stát jednu hodinu při teplotě místnosti a zfiltrují se přes membránový filtr 0,45 pm. Měří se absorbance směsi tohoto filtrátu s methanolem ve stejném množství a z dříve stanovených hodnot Si%icm se vypočte rozpustnost. Výsledky jsou v tabulce XXII. (V prvním sloupci je číslo sloučeniny podle následujících příkladů, přičemž v posledních čtyřech řádcích jsou uvedena čísla sloučenin kontrolních).
Tabulka XXII
S o 1 u b i 1 i t a PH
1 1 4 mg/m1 1, 2
6 3 5 mg/m1 1, 2
13 7 i 4 mg/m1 1/ 2
24 17 mg/m1 1, 2
5 0,0 5 /2 g/m 1 1, 2
6 0, 0 5 zzg/ml i if 2
7 360~400 jLíg/ml i; 2
8 170~180 μ g/m 1 1 , 2
Jakožto kontrolních sloučenin, pro které jsou uvedeny výsledky zkoušek v tabulce XXII, se použije jakožto A a B těchto sloučenin:
kontrolní sloučenina 5:
6-(benzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylfenyl)nonanamid (sloučenina uvedená v příkladu 8 A);
kontrolní sloučenina 6:
6-(benzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisoprpylfenyl)hexanamid (sloučenina uvedená v příkladu 5 A);
-42CZ 297451 B6 kontrolní sloučenina 7:
6-[5-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylfenyl)hexanamid (sloučenina uvedená v příkladu 37 B) a kontrolní sloučenina 8:
6-[5-(N,N-dimethylammo)benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylfenyl)hexanamid (sloučenina uvedená v příkladu 38 B).
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud nejí uvedeno j inak:
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-disopropylfenyl)acetamidu
Uhličitan draselný (2,35 g, 17 mmol) se přidá do roztoku l-(2-hydroxyethyl)piperazinu (2,21 g, 17 mmol) a 2-brom-N—(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu (připraveného způsobem podle příkladu 1 japonské zveřejněné přihlášky vynálezu Hei-08/158743) (5,07 g, 17 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) a míchá se při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (100 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasyceným methanohchloroform 1:20) a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 4,72 g (výtěžek 80%) N-(2,6-diisopropylfenyl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]acetamid v podobě bezbarvých krystalů.
Do roztoku tohoto alkoholu (300 mg, 0,86 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá triethylamin (172 mg, 1,7 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (10 mg, 0,09 mmol), do reakční směsi se přikape methansulfonylchlorid (115 mg, 1,0 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 40 minut. Přidá se další triethylamin (172 mg, 1,7 mmol), znova se přikape methansulfonylchlorid (115 mg, 1,0 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 20 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (7 ml) a přidá se 2-merkaptobenzooxazol (130 mg, 0,86 mmol), uhličitan draselný (180 mg, 1,3 mmol) a 18-crown-6 (21 mg, 0,08 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (40 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 5:1 až přibližně 10:3) a získané krystaly se překrystalují ze systému acetomhexan, čímž se získá 326 mg (výtěžek 79%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 161 až 163 °C.
IR (KBr) cm’1: 3318, 3290,2961, 1664, 1495.
1H-NMR (CDC13) δ:
-43CZ 297451 B6
1.21 (12h, d, J = 7,1 Hz), 2,57-2,80 (8H, m), 2,84 (2H, t, J=7,l Hz), 3,02 (2H, sept, J = 7,1 Hz),
3.22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,21-7,33 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,61(1 H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 480 (M+), 97 (100).
Elementární analýza pro C27H36N4O2S vypočteno: C 67,47 H 7,55 NI 1,66 S 6,67 nalezeno: C 67,47 H7?51 NI 1,58 S 6,65
Příklad 2
Příprava 2-[4-[2-(benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití 2-merkaptobenzthiazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 170 až 171 °C.
IR (KBr) cm'1: 3435,3311,3281,2961, 1666, 1500.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,14 (12H, d, J = 7,1 Hz), 2,58-2,66 (8H, m), 2,77-2,82 (2H, m), 3,06 (2H, sept, J = 7,1 Hz),
3,12 (2H, s), 3,50 (2H, t, J= 7,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,5, 6,6 Hz), 7,31 (1H, td, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,42 (1H, td, J = 1,3 1,2 Hz), 7,80 (1H, ddd, J = 7,3, 1,2, 0,7 Hz), 7,90 (1H, ddd, J = 7,3, 1,2, 0,7 Hz), 8,74 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 496 (M+), 111 (100).
Elementární analýza pro C27H36N4OS2 vypočteno C 65,29 H 7,30 NI 1,28 S 13,04 nalezeno: C 65,28 H 7,42 N 11,13 S 12,91
Příklad 3
Příprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití 2-merkaptobenzimidazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 207 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm’1: 3432, 3282, 2961, 1662, 1500.
1H-NMR (dg-DMSO) δ:
1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,57-2,65 (8H, m), 2,73-2,78 (2H, m), 3,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,12 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,07 (2H, dd, J = 5,9, 3,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 5,9, 3,2 Hz), 8,74 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 479 (M+), 316 (100).
Elementární analýza pro C27H37N5OS vypočteno: C 67,61 H 7,77 nalezeno: C 67,46 H7,91
N 14,60 S 6,68
N 14,39 S 6,62
-44CZ 297451 B6
Příklad 4
Příprava 2-[4-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-7-methoxykarbonylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 159 až 161 °C.
IR (KBr) cm1: 3436, 3291,2959, 1729, 1657.
1H-NMR (CDC13): δ:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,63-2,76 (8H, m), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3.21 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 538 (M+), 317 (100).
Elementární analýza pro C29H38N4O4S vypočteno: C 64,66 H7,ll N 10,40 S 5,95 nalezeno: C 64,65 N 7,12 N 10,27 S 5,95
Příklad 5
Příprava 2-[4-[2-(4-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-4-methoxykarbonylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 173 až 175 °C.
IR (KBr) cm'1: 3428, 3278, 2960, 1710, 1663.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1.21 (12H, d, J=6,8 Hz, 2,63-2,76 (8H, m), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3.22 (2H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,99 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,1, 6,8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,l, 1,0 Hz), 8,61 (1H, brs).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 538 (M+), 317 (100).
Elementární analýza pro C29H38N4O4S vypočteno: C 64,66 H7,ll N 10,40 S 5,95 nalezeno: C 64,63 H 7,24 N 10,34 S 5,91
Příklad 6
Příprava 2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
-45CZ 297451 B6
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo
2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 153 až 154 °C.
IR (KBr) cm·1: 3433,3318,3293,2961, 1667.
1H-NMR (CDC13) δ:
1.21 (12H, d, J=6,9 Hz), 2,64-2,77 (8H, m), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,9 Hz),
3.22 (2H, s), 3,56 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 481 (M+), 126 (100).
Elementární analýza pro C26H35N5O2S vypočteno: C 64,84 H 7,32 N 14,54 S 6,66 nalezeno: C 64,84 H7,42 N 14,33 S 6,65
Příklad 7
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Uhličitan draselný (0,76 g, 5,5 mmol) se přidá do roztoku l-(3-hydroxypropyl)piperazinu (0,71 g, 5,0 mmol) a 2-brom-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu (1,49 g, 5,0 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) a míchá se při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (30 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasycený methanokchloroform 1:20) a získané krystaly se překrystalují ze systému ethylacetát:chloroform, čímž se získá 1,13 g (výtěžek 63 %) 2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazinl-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu v podobě bezbarvých krystalů.
Do roztoku tohoto alkoholu (444 mg, 1,22 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá triethylamin (185 mg, 1,83 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (14 mg, 0,06 mmol), do reakční směsi se přikape methansulfonylchlorid (167 mg, 1,46 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 40 minut. Přidá se další triethylamin (185 mg, 1,83 mmol), znova se přikape methansulfonylchlorid (167 mg, 1,46 mmol) za chlazení ledem a reakční smě se míchá po dobu 30 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí b dimethylformamidu (7 ml) a přidá se 2-merkaptobenzooxazol (151 mg, 1,0 mmol), uhličitan draselný (166 mg, 1,2 mmol) a 18-crown-6 (13 mg, 0,05 mmol) a reakční se míchá při teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuš se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (40 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 5:1 až přibližně 10:3) a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton: hexan, čímž se získá 321 mg (výtěžek 60%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 123 až 125 °C.
IR (KBr) cm'1: 3317, 2959, 1663, 1499, 1129.
-46CZ 297451 B6
1H-NMR (CDC13) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,04 (2H, quint J = 6,8 Hz), 2,46-2,80 (8H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, >8,1 Hz), 7,1 (1H, d, >6,8 Hz), 7,20-7,32 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,62 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 494 (M ), 290 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O2S vypočteno: C 67,98 H 7,74 N 11,33 S 6,48 nalezeno: C 67,84 H 7,78 N 11,22 S 6,43
Příklad 8
Příprava 2-[4-[3-(benzothiazol-2-yl-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 7 za použití 2-merkaptobenzthiazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 113 až 115 °C.
IR (KBr) cm1: 3436, 3299, 2962, 1661, 1502.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,03 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,51-2,58 (6H, m), 2,73-2,77 (4H, m), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,1 HZ), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 6,8 Hz), 7,29 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 HZ), 8,63 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 510 (M+), 139 (100).
Elementární analýza pro C29H38N4OS2 vypočteno: C 65,85 H 7,50 N 10,97 S 12,55 nalezeno: C 65,76 H 7,59 N 10,78 S 12,49
Příklad 9
Příprava 2-[4-[3-(benzimidazol-2-ylthio)fenyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 7 za použití 2-merkaptobenzimidazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 123 až 125 °C.
IR (KBr) cm’1: 3492,3273,2961, 1659, 1506.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,90 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,40-2,52 (6H, m), 2,61-2,65 (4H, m), 3,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,12 (2H, s), 3,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,06-7,10 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 8,76 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 493 (M+), 139 (100).
-47CZ 297451 B6
Příklad 10
Příprava 2-[4-[3-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 7 za použití 2-merkapto-7-methoxykarbonylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádné sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 135 až 136 °C.
IR (KBr) cm’1. 3429, 3340, 2961, 1720, 1663.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,07 (2H, quint, J = 7,0 Hz), 2,52-2,57 (6H, m), 2,73-2,76 (4H, m), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,63 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 552 (M+, 100).
Elementární analýza pro C30H40N4O4S vypočteno: C 65,19 H 7,29 N 10,14 S 5,80 nalezeno: C 65,31 H 7,57 N 10,02 S 5,78
Příklad 11
Příprava 2-[2-[3-(4-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 7 za použití 2-merkapto-4-methoxykarbonylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě slabě oranžových krystalů.
Teplota tání je 132 až 133 °C.
IR (KBr) cm’1:3422, 3239, 2958, 1717, 1660.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,06 (2H, quint, J = 7,0 Hz), 2,52-2,57 (6H, m), 2,74-2,77 (4H, m), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,23 (2H, s), 3,45 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,1, 6,8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 8,64 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 552 (M+, 100).
Elementární analýza pro C30H40N4O4S vypočteno: C 65,19 H 7,29 N 10,14 S 5,80 nalezeno: C 65,19 H 7,39 N 9,90 S 5,84
Příklad 12
Příprava 2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 7 za použití 2-merkaptooxazolu[4,5-b]pyridinu místo
2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic. Teplota tání je 125 až 127 °C.
-48CZ 297451 B6
IR (KBr) cm’1: 3431,3241, 2959, 1664, 1496.
H-NMR (CDCh) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,09 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,51-2,59 (6H, m), 2,73-2,77 (4H, m), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 6,6 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,63 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 495 (M+), 302 (100).
Elementární analýza pro C27H37N5O2S vypočteno: C 65,42 H 7,52 nalezeno: C 65,57 H 7,63
N 14,13
N 13,84
S 6,47
S 6,38
Příklad 13
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]homopiperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Do roztoku 3-hydroxypropyl-l-homopiperazinu (158 mg, 1 mmol), v acetonitrilu (5 ml) se přidá uhličitan draselný (152 mg, 1,1 mmol) a 2-brom-N-(2,6-diisopropylfenyI)acetamid (298 mg, 1 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Reakční roztok se zkoncentruje a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a pevný zbytek se odpaření rozpouštědla se překrystaluje ze systému hexan/ether/aceton, čímž se získá 327 mg (výtěžek 87%) 2-[4-(3-hydroxypropyl)homopiperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamid v podobě bledě červených jehlic.
Do roztoku tohoto alkoholu (130 mg, 0,34 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se přidá triethylamin (52 mg, 0,52 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol), do reakční směsi se přikape methansulfonylchlorid (59 mg, 0,52 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (2 ml) a přidá se 2-merkaptobenzooxazol (51 mg, 0,34 mmol), uhličitan draselný (51 mg, 0,37 mmol) a 18-crown-6 (11 mg, 0,04 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (eluční činidlo systém hexamaceton 1:1) a získá krystaly se překrystalují ze systému hexan: aceton, čímž se získá 140 mg (výtěžek 81%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 109 až 111 °C.
IR (KBr) cm’1: 3429, 3275, 1661, 1500, 1453.
H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 5,8 Hz), 2,00 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,73-2,78 (4H, m), 2,91-2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,21-7,31 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,58 (1H, m),8,77 (1H, br, s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 508 (M+, 100).
-49CZ 297451 B6
Elementární analýza pro C29H40N4O2S vypočteno: C 68,47 H 7,92 nalezeno: C 68,19 H 8,03
N 11,01 S 6,30
N 10,79 S 6,28
Příklad 14
Příprava 2-[4-[3-(7-methoxykarbonylbenzoxyzol-2-ylthio)propyl]homopiperazin-l-yl]-N(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 13 za použití 2-merkapto-4-methoxykarbonylbenzoxyzolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 83 až 85 °C.
IR (KBr) cm'1: 3425, 3250, 1735, 1719, 1660.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 5,8 Hz), 2,02 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,73-2,79 (4H, m), 2,91-2,96 (4H, m), 3,02 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,77 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 566 (M+), 153 (100).
Elementární analýza pro C31H42N4O4S vypočteno: C 65,70 H 7,47 N 9,89 S 5,66 nalezeno: C 65,81 H, 7,56 N 9,79 S 5,65
Příklad 15
Příprava 2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]homopiperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 13 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 73 až 75 °C.
IR (KBr) cm’1: 3435, 3240, 1660, 1497, 1403.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,87-1,95 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,67-2,73 (2H, m), 2,75-2,82 (4H, m), 2,92-2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,36 (2H, s), 3,43 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,0, 5,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 5,0, 1,5 Hz), 8,78 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 509 (M+), 316 (100).
Elementární analýza pro C28H39N5O2S. 2H2O vypočteno: C 65,52 H 7,74 N 13,64 S 6,25 nalezeno: C 65,52 H7,71 N 13,44 S 6,31
-50CZ 297451 B6
Příklad 16
Příprava N-[2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylfenyl)-N-heptylmočoviny
Do roztoku w-heptylaminu (2,30 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape roztok bromacetylbromidu (2,02 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) za míchání a chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zkoncentruje ve vakuu, do zbytku se přidá voda a extrahuje se etherem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,36 g (výtěžek 99 %) surového 2-brom-N-heptylacetamidu v podobě oleje.
Uhličitan draselný (1,52 g, 11 mmol) se přidá do roztoku tohoto amidu (2,36 g, 10 mmol) a l-(2hydroxyethyl)piperazin (1,30 g, 10 mmol) v acetonitrilu (40 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvanácti hodin. Reakční roztok se zkoncentruje a zbytek se extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí na silikagelovém sloupci (75 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasycený methanokchloroform 1:20), čímž se získá 2,39 g (výtěžek 83 %) N-heptyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]acetamid v podobě bezbarvého oleje.
Lithiumaluminiumhydrid (380 mg, 10 mmol) se přidá do roztoku tohoto amidu (1,69 g, 5,92 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) za míchání a za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 15 minut a po návratu na teplotu místnosti se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Postupně se přidává nasycený roztok chloridu amonného za míchání a za chlazení ledem až do zakalení roztoku, vyloučené pevné látky se odfiltrují před celit, filtrát se vysuší bezvodým uhličitanem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí na silikagelovém sloupci (75 g, silikagelu, eluční činidlo systém amoniak nasycený methanol:chloroform 1:20), čímž se získá 694 mg (výtěžek 43 %) 2-[4-(2-heptyl-aminoethyl)piperazin-l-yl]ethyl v podobě bezbarvého oleje.
Do roztoku aminoalkoholů (271 mg, 1 mmol) v chloroformu (5 ml) se přidá 2,6-diisopropylfenylisokyanát (204 mg, 1 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut. Reakční roztok se zkoncentruje a zbytek se čistí na silikagelovém sloupci (10 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasyceným methanol: chloroform 3:97), a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 340 mg (výtěžek 71%) N'-(2,6-diisopropylfenyl)-Nheptyl-N-[2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]ethyl]močovina v podobě bezbarvých jehlic.
Do roztoku tohoto alkoholu (338 mg, 0,71 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá triethylamin (93 mg, 0,92 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (9 mg, 0,07 mmol), do reakční směsi se přikape methansulfonylchlorid (89 mg, 0,78 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se další triethylamin (93 mg, 0,92 mmol), znovu se přikape methansulfonylchlorid (89 mg, 0,92 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 20 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidá se 2-merkaptobenzoxazol (91 mg,
0,6 mmol). uhličitan draselný (104 mg, 0,75 mmol) a 18-crown-6 (16 mg, 0,06 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (40 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 5:1 až přibližně 10:3) a získané krystaly se
-51 CZ 297451 B6 překrystalují ze systému acetomhexan, čímž se získá 243 mg (výtěžek 57%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 110 až 111 °C.
IR (KBr) cm’': 3326, 2956, 1627, 1498, 1130.
1H-NMR (CDC13) δ:
0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14-1,36 (22H, m), 2,39-2,61 (8H, m), 2,63 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,16 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J=7,l Hz), 7,19-7,30 (3H, m), 7,41 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,56(1 H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 8,10 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 607 (M+), 254 (100).
Elementární analýza pro C35H53N5O2S vypočteno: C 69,15 H 8,79 N 11,52 S 5,27 nalezeno: C 69,27 H 8,93 N 11,29 S 5,32
Příklad 17
Příprava N'-(2,6-dnsopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]ethyl]močoviny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 16 za použití 7-methoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 125 až 126 °C.
IR (KBr) cm1: 3425, 3304, 2957, 1725, 1628.
1H-NMR (CDCI3) δ:
0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25-1,33 (8H, m), 1,15-1,59 (2H, m), 2,43-2,51 (4H, m), 2,54-2,65 (6H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,40-3,47 (4H, m), 3,98 (3H, s), 7,13 (1H, δ, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 6,4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,10 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 665 (M+), 265 (100).
Elementární analýza pro C37H55N5O4S vypočteno: C 66,73 H 8,32 N 10,52 S 4,81 nalezeno: C 66,77 H 8,24 N 10,45 S 4,79
Příklad 18
Příprava N'-(2,6-diisopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-l-yl]ethyl]močoviny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 16 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo
2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 106 až 108 °C.
IR (KBr) cm’1: 3420,3331,2958, 1628, 1495.
-52CZ 297451 B6
H-NMR (CDCI3) δ:
0,87 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,26-1,33 (8H, m), 1,53-1,59 (2H, m), 2,43-2,51 (4H, m), 2,55-2,66 (6H, m), 2,73 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,16 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,44-3,50 (4H, m), 7,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,5, 6,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,06 (1H, br s), 8,44 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 608 (M+), 188 (100).
Elementární analýza pro C34H52N6O2S vypočteno: C 67,07 H 8,61 N 13,80 S 5,27 nalezeno: C 67,06 H 8,52 N 13,66 S 5,27
Příklad 19
Příprava N-[2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylfenyl)-N-heptylmočoviny
Uhličitan draselný (2,49 g, 18 mmol) se přidá do roztoku 2-brom-N-heptylacetamidu (3,30 g, 15 mmol), získaného způsobem podle příkladu 16, a l-(3-hydroxypropyl)piperazinu (2,16 g, 15 mmol) v acetonitrilu (60 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční roztok se zkoncentruje a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografíí na silikagelovém sloupci (75 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasycený methanohchloroform 1:20), čímž se získá 4,38 g (výtěžek 97%) N-heptyl[2-[4-[3-hydroxypropyl]piperazin-l-yl]acetamidu v podobě bezbarvého oleje.
Lithiumaluminiuhydrid (380 mg, 10 mmol)se přidá do roztoku tohoto amidu (1,50 g, 5,0 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) za míchání a za chlazení ledem a po návratu na teplotu místnosti se reakční směs míchá po dobu 15 minut a posléze se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Postupně se přidává nasycený roztok chloridu amonného za míchání a za chlazení ledem až do zakalení roztoku, vyloučené pevné látky se odfiltrují přes celit, filtrát se vysuší bezvodým uhličitanem sodnýma rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí na silikagelovém sloupci (75 g, silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasyceným methanol:chloroform 1:20), čímž se získá 586 mg (výtěžek 41%) 3-[4-(2-heptylaminoethyl)piperazin-l-yl]propanol v podobě bezbarvého oleje.
Do roztoku aminoalkoholu (586 mg, 2,05 mmol) v chloroformu (5 ml) se přidá 2,6-diisopropylfenylisokyanát (408 mg, 2 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut. Reakční roztok se zkoncentruje a zbytek se čistí na silikagelovém sloupci (20 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasyceným methanolxhloroform 3:97), a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 340 mg (výtěžek 71%) N'-(2,6-diisopropylfenyl)-Nheptyl-N-[2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]ethyl]močovina v podobě bezbarvých jehlic.
Do roztoku tohoto alkoholu (147 mg, 0,3 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá triethylamin (39 mg, 0,39 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (3,7 mg, 0,03 mmol), do reakční směsi se přikape methansulfonylchlorid (38 mg, 0,33 mmol) za míchání a chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se další triethylamin (39 mg, 0,39 mmol), znova se přikape methansulfonylchlorid (38 mg, 0,33 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
-53 CZ 297451 B6
Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidá se 2-merkaptobenzoxazol (45 mg, 0,3 mmol), uhličitan draselný (62 mg, 0,45 mmol) a 18-crown-6 (8 mg, 0,03 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (25 g silikagelu, eluční činidlo systém hexamaceton 5:1 až přibližně 5:2) a získané krystaly se překrystalují ze systému ether:pentan, čímž se získá 78 mg (výtěžek 42 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 93 až 94 °C.
IR (KBr) cm’1: 3430,3313, 2959, 2931, 1627, 1502.
H-NMR (CDC13) δ:
0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25-1,35 (8H, m), 1,53-1,59 (2H, m), 1,95 (2H, quint, J = 7,0 Hz), 2,34-2,42 (6H, m), 2,54-2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,20-7,31 (3H, m), 7,42 (1H, m), 7,57 (1H, m), 8,17 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 621 (M+), 188 (100).
Elementární analýza pro C36H55N5O2S vypočteno: C 69,53 H 8,91 NI 1,26 nalezeno: C69,51 H 9,02 N 11,12
Příklad 20
Příprava N'-(2,6-diisopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[3-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2ylthio)propyl]piperazin-l-yl]ethyl]močoviny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 19 za použití 7-methoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 97 až 99 °C.
IR (KBr) cm'1: 3428, 3318, 2958, 1728, 1628.
H-NMR (CDCI3) δ:
0,88 (3H, t, J=6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,25-1,34 (8H, m), 1,54-1,59 (2H, m), 1,97 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,35-2,43 (6H, m), 2,55-2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,33 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,99 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,14 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 H), 8,17 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 476 (M+ - 203), 97 (100).
Elementární analýza pro C38H57N5O4S vypočteno: C 67,12 H 8,45 N 10,30 nalezeno: C 66,90 H 8,48 N 10,12
Příklad 21
Příprava N'-(2,6-diisopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]ethyl]močoviny
-54CZ 297451 B6
Postupuje se stejně jako podle příkladu 19 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyrimidu místo
2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 90 až 92 °C.
IRCKBrjcm·1: 3434,3310, 2958, 1626, 1515.
H-NMR (CDC13) δ:
0,88 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,20 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,25-1,34 (8H, m), 1,54-1,59 (2H, m), 1,98 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,34-2,42 (6H, m), 2,55-2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, t, J = 4,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,3, 5,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,16 (1H, br s), 8,46 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 622 (M+), 98 (100).
Elementární analýza pro C35H54N6O2S vypočteno: C 67,49 H 8,74 N 13,49 nalezeno: C 67,36 H 8,76 N 13,25
Příklad 22
Příprava 3-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)propanamidu
Di-fórc-butyldikarbonát (5,2 g, 2,4 mmol) se přidá do roztoku l-(2-hydroxyethyl)piperazinu (2,6 g, 20 mmol) v methylenchloridu (50 ml) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu tří hodin. Reakční roztok se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (75 g silikagelu, eluční činidlo systém chloroform:methanol 20:1), čímž se získá 5,5 g (výtěžek 100%) l-terc-butoxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)piperazinu v podobě bezbarvých jehlic.
Do roztoku l-terc-butoxykarbony 1-4-(2-hydroxycthyl)piperazinu (1,15 g, 5 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá triethylamin (607 mg, 6 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (73 mg, 0,6 mmol), do reakční směsi se postupně přikape methansulfonylchlorid (687 mg, 6,0 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční roztok se zfiltruje k odstranění triethylaminhydrochloridu a filtrát se zkoncentruje.
Do roztoku zbytku v dimethylformamidu (30 ml) se přidá 2-merkaptobenzoxazol (756 mg, 5 mmol), uhličitan draselný (760 mg, 5,5 mmol) v 18-crown-6 (132 mg, 0,5 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (75 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan: aceton 8:1) a získané krystaly se překrystalují ze systému hexamether, čímž se získá 1,02 g (výtěžek 56 %) 1/erc-butoxykarbonyl-4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin v podobě bezbarvých jehlic.
Do této terc-butoxykarbonylové sloučeniny (364 mg, 1 mmol) se přidá trifluoroctová kyselina (1,8 ml), reakční směs se míchá po dobu 5 minut a reakční roztok se zkoncentruje. Krystalizaci z etheru se získá 492 mg (výtěžek 100 %) l-[2-(benzoxazol-2-ylthiol)ethyl]piperazinditrifluoracetátu.
Do roztoku 2,6-diisopropylanilinu (1,7 g, 10 mmol) v chloroformu (30 ml) se přidá triethylamin (1,11 g, 11 mmol) a chlorid akryloxylové kyseliny (905 mg, 10 mmol) se postupně přikape za chlazení ledem. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zkoncentruje, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje zředěnou
-55CZ 297451 B6 kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a získané krystaly se překrystalují ze systému hexan: ether, čímž se získá 1,9 g (výtěžek 82 %)
N-(2,6-diisopropylfenyl)akrylamidu v podobě bezbarvých jehlic.
Triethylamin (142 mg, 1,4 mmol) se přidá do roztoku shora připraveného l-[2-(benzoxazol-2ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu (344 mg, 0,7 mmol) v ethanolu (10 ml), přidá se N-(2,6diisopropylfenyl)akrylamid (162 mg, 0,7 mmol) a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří dnů. Reakční roztok se zkoncentruje, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (25 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 5:1 až přibližně 1:1) a získané krystaly se překrystalují ze systému hexan:ether:aceton, čímž se získá 165 mg (výtěžek 48 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 125 až 127 °C.
IR (KBr) cm'1: 3433,3253, 1647, 1500, 1455.
1H-NMR (dé-DMSO) δ:
1.12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,40-2,55 (10H, m), 2,65 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3.13 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 8,88 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 494 (M+), 344 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O2S vypočteno: C 67,98 H 7,74 NI 1,33 S 6,48 nalezeno: C 68,05 H 7,69 NI 1,23 S 6,45
Příklad 23
Příprava 3-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)propanamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 22 za použití l-(3-hydroxypropyl)piperazinu místo l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 93 až 95 °C.
IR (KBr) cm·': 3418,3229, 1645, 1504, 1454.
1H-NMR (dé-DMSO) δ:
1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,95 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,40-2,51 (12H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,13 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,25-7,33 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 8,90 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 508 (M+, 100).
Elementární analýza pro C29H40N4O2S vypočteno: C 68,47 H 7,92 nalezeno: C 68,51 H 7,90
NI 1,01 S 6,30
N 10,85 S 6,30
-56CZ 297451 B6
Příklad 24
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4-bis(methylthio)-6methyl-3-pyridyl)acetamidu
Do roztoku N-[2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl]-2-bromacetamidu (připraveného způsobem podle amerického patentového spisu US 5 583 147) (130 mg, 0,40 mmol) v dimethylformamidu (2,5 ml) se přidá l-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetát (199 mg, 0,40 mmol), uhličitan draselný (224 mg, 1,62 mmol) a 18-crown-6 (53 mg, 0,20 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu čtyř hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (jako elučního činidla se používá systému chloroforrmmethanol 20:1) a získané krystaly se překrystalují ze systému ethylacetáthexan, čímž se získá 169 mg (výtěžek 83 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic. Teplota tání je 140 až 141 °C.
IR(KBr) cm’1: 3340, 3308, 2824, 1695, 1480.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2,34 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,50-2,58 (8H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,80 (1H, s), 7,19-7,26 (2H, m), 7,46-7,54 (2H, m), 8,66 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 504 (M+), 179 (100).
Elementární analýza pro C23H29N5O2S3 vypočteno: C 54,85 H 5,80 N 13,90 nalezeno: C 54,92 H 5,83 N 13,64
Příklad 25
Příprava N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití l-[2-(oxazol-[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyljpiperazinditrifluoracetátu místo l-[2-(benzoxazol-2-ylthioethyl]piperazinditrifluoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvé amorfní látky.
IR(KBr) cm’1: 3448, 3274, 2816, 1699, 1493.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2,47 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,64-2,72 (8H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,13 (2H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 8,1,4,9 Hz), 8,01 (1H, dt, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dt, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,81 (1H, brs).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 503 (M+, 97 (100).
Elementární analýza pro C22H28N6O2S3 vypočteno: C 52,36 H 5,59 N 16,65 nalezeno: C 52,34 H 5,73 N 16,39
Příklad 26
Příprava N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]acetamidu
-57CZ 297451 B6
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití l-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu místo l-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 125 až 127 °C.
IR (KBr) cm’1: 3434, 3303, 1724, 1702, 1482.
1H-NMR (CDC13) δ:
2,42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,63-2,85 (8H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,52 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 6,67 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,55 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 561 (M ), 334 (100).
Elementární analýza pro C25H31N5O4S3 vypočteno: C 53,46 H 5,56 N 12,47 nalezeno: C 52,41 H 5,49 N 12,32
Příklad 27
Příprava 3-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(methylthio)-6methyl-3-pyridyl]propanamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 22 za použití 3-amino-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridinu místo 2,6-diisopropylanilinu za získání žádané sloučeniny v podobě práškovitých krystalů.
Teplota tání je 110 až 112 °C.
IR (KBr) cm’1: 3439, 3242, 2814, 1648, 1500.
1H-NMR (CDCI3): δ:
1,54-1,64 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,46-2,82 (12H, m), 3,47 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,65 (1H, s), 7,21-7,30 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7,6, 1,0 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,0, 0,8 Hz), 10,35 (1H, br s).
Elementární analýza pro C24H31N5O2S3 vypočteno: C 55,68 H 6,04 N 13,53 nalezeno: C 55,76 H 5,99 N 13,39
Příklad 28
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(methylthio)-6methyl-3-pyridyl]acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití l-[3-(benzoxyzol-2-ylthio)propyl]piperazinditrifluoracetátu místo l-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 160 až 161 °C.
IR (KBr) cm1: 3441,3312, 2809, 1699, 1482.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
-58CZ 297451 B6
1,89 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,39-2,45 (6H, m), 2,54-2,60 (4H, m), 3,01 (2H, s), 3,29 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,80 (1H, s), 7,19-7,25 (2H, m), 7,48-7,52 (2H,
m), 8,67 (1H, br s).
Elementární analýza pro C24H31N5O2S3 vypočteno: C 55,68 H 6,04 nalezeno: C 55,83 H6,10
N 13,53
N 13,17
Příklad 29
Příprava N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin)-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití l-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin)-2-ylthio)propyljpiperazinditrifluoracetátu místo l-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 79 až 82 °C.
IR (KBr) cm1: 3433, 3291,2818, 1701, 1493.
1H-NMR (CDCI3) δ:
2,07-2,17 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,52 (3H, br s), 2,52-2,66 (8H, m), 2,72-2,87 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,67 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,54 (1H, br s).
Příklad 30
Příprava N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[3-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití l-[3-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2ylthio)propyl]piperazin-ditrifluoracetátu místo l-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 76 až 79 °C.
IR (KBr) cm'1: 3430, 3305, 2819, 1725, 1694.
1H-NMR (d6-DMSO)b:
1,97-2,04 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,48-2,53 (6H, m), 2,61-2,69 (4H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,95 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,72 (1H, br s).
Elementární analýza pro C26H33N5O4S3 vypočteno: C 54,24 H 5,78 N 12,16 nalezeno: C 54,44 H 6,01 NI 1,79
Příklad 31
Příprava 2-[4-[2-(benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(methylthio)-6methyl-3-pyridyl]acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití l-[2-(benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu místo l-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
-59CZ 297451 B6
Teplota tání je 136 až 139 °C.
IR (KBr) cm’1: 3444, 2923, 1696, 1480, 1427.
1H-NMR (d6-CDCl3) δ:
2,42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,60-2,96 (10H, m), 3,18-3,27 (2H, m), 3,48-3,65 (2H, m), 6,67 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 519 (M+), 352 (100).
Elementární analýza pro C23H29iN5OS4 vypočteno: C 53,15 H 5,62 N 13,47 S 24,67 nalezeno: C 53,17 H 5,67 N 13,24 S 24,52
Příklad 32
Příprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-2-yl]-N-[2,4-bis(methylthio)-6methyl-3-pyridyl]acetamiddihydrochloridu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití l-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu místo l-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu a provádějí se reakce a zpracování pro získání 2-[4-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamidu v podobě dihydrochloridu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 214 až 218 °C.
IR (KBr) cm’1. 3240, 2923, 1679, 1485, 1438.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2,40 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,00-3,81 (15H, m), 6,93 (1H, s), 7,13-7,23 (2H, m), 7,46-7,57 (2H, m), 9,65 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 519 (M+), 352 (100).
Příklad 33
Příprava N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-3-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]propanamiddihydrochloridu
Triethylamin (277 mg, 2,75 mmol) se přidá do roztoku 3-amino-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridinu (500 mg, 2,50 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), postupně se přikape roztok chloridu akryloxylové kyseliny (225 mg, 2,50 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) a reakční směs se míchá po dobu čtrnácti hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří a získané krystaly se překrystalují ze systému chloroform:ethylacetát:hexan, čímž se získá 276 mg (výtěžek 44 %) N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3—pyridyl]akrylamidu v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Triethylamin (79 mg, 0,78 mmol) se přidá do roztoku l-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]piperazinditrifluoracetátu (199 mg, 0,39 mmol) v ethanolu (10 ml), do reakční směsi se přidá shora připravený N-[2,4-bis(methyIthio)-6-methyl-3-pyridyl]akrylamid (100 mg, 0,39 mmol) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř dnů. Reakční roztok se
-60CZ 297451 B6 zkoncentruje, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografíí na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla systému chloroforrmmethanol 20:1), čímž se získá N-[2,4—bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-3-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]propanamid. Získané krystaly se převedou na dihydrochlorid, čímž se získá 193 mg (výtěžek 81 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 224 až 227 °C.
IR (KBr) cm’1: 3413,2922, 2424, 1683, 1404.
1H-NMR (CD3OD) δ:
2,38-2,47 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (2H, t, J= 7,1 Hz), 3,47-3,74 (12H, m), 7,24 (1H, s), 7,40 (1H, dd, >8,2, 5,1 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 8,44 (2H, dd, >5,1, 1,3 Hz).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 532 (M+), 55 (100).
Příklad 34
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl3-pyridyl]acetamidu
Ethanthiol (1,55 g, 25 mmol) se přikape do roztoku ethoxidu sodného (1,27 g, 25 mmol) v ethanolu (50 ml) za chlazení ledem a směs se míchá po dobu 30 minut. Za chlazení ledem se postupně přikape roztok 2,4-dichlor-6-methyl-3-nitropyridinu (2,1 g, 10 mmol) v dimethylformamidu ml) (40 ml). Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,45 g (výtěžek 95%) 2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-nitropyridinu v podobě žlutých jehlic. Nitropyridin (775 mg, 3 mmol) se rozpustí ve směsi kyseliny octové (30 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) a po malých částech se přidá zinek (4 g, 60 mmol) za chlazení ledem. Míchá se po dobu 10 minut. Reakční směs se zfíltruje, filtrát se neutralizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 590 mg (výtěžek 86 %) 3-amino-2,4-bis(ethylthio-6-methylpyridinu v podobě žlutého oleje.
Triethylamin (304 mg, 3 mmol) se přidá do roztoku aminopyridinu (590 mg, 2,60 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), postupně se přikape roztok bromacetylbromidu (606 mg, 3 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zfíltruje, filtrát se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografíí na silikagelovém sloupci (60 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 10:1 —> 5:1), čímž se získá 410 mg (výtěžek 45 %) 2-brom-N-[2,4bis(ethylthio-6-methyl-3-pyridyl]acetamidu v podobě bledě hnědých jehlic. Uhličitan draselný (166 mg, 1,2 mmol) se přidá do roztoku aminu (105 mg, 0,3 mmol) a l-[2-(benzoxazol-2-ylthioethylpiperazinditrifluoracetátu (147 mg, 0,3 mmol) v acetonitrilu (8 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Reakční směs se extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografíí na silikagelovém sloupci (25 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 3:1 -> chloroform: methanol 20:1) a získané surové krystaly se překrystaluje ze systému aceton:hexan, čímž se získá 140 mg (výtěžek 88 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 108 až 109 °C.
-61 CZ 297451 B6
IR (KBr) cm’1: 3433, 3304, 1697, 1500, 1482.
1H-NMR (dé-DMSO) δ:
1:32 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,64-2,70 (4H, m), 2,74-2,81 (4H, m), 2,85 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,93 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,16 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,70 (1H, s), 7,22-7,30 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 531 (M+), 381 (100).
Elementární analýza pro C25H33N5O2S3 vypočteno: C 56,47 H 6,25 nalezeno: C 56,72 H 6,23
N 13,17 S 18,09
N 13,08 S 18,20
Příklad 35
Příprava 2-[4-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 34 za použití l-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2ylthio)ethylpiperazinditrifluracetátu místo 1 -[2-(benzoxazol-2ylthio)ethy lpiperazinditrifluoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 118 až 119 °C.
IR (KBr) cm’1: 3424, 3350, 1718, 1505.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,32 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,66-2,70 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,19 (2H, s), 3,52 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 6,70 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 589 (M+), 380 (100).
vypočteno: C 54,99 H 5,98 N 11,87 S 16,31 nalezeno: C 54,98 H 5,96 N 11,75 S 16,26
Příklad 36
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]N-[2,4-bis(isopropylthio)-6methyl-3-pyridyl]acetamiddihydrochloridu
2-Propanthil (1,90 g, 25 mmol) se přikape do roztoku isopropoxidu sodného (2,05 g, 25 mmol) ve 2-propanolu (50 ml) za chlazení ledem a směs se míchá po dobu 30 minut. Za chlazení ledem se postupně přikape roztok 2,4-dichlor-6-methyl-3-nitropyridinu (2,07 g, 10 mmol) v dimethylformamidu (40 ml). Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,77 g (výtěžek 97%) 2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-nitropyridinu v podobě žlutých jehlic. Nitropyridin (1,08 g, 3,77 mmol) se rozpustí ve směsi kyseliny octové (35 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (l,6ml)a po malých částech se přidá zinek (2,96 g, 45,25 mmol) za chlazení ledem. Míchá se po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zfíltruje, fdtrát se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (eluční činidlo systém hexan: ethylacetát 30:1
-62CZ 297451 B6
10:1), čímž se získá 774 mg (výtěžek 80%) 3-amino-2,4-bis(isopropylthio-6-methylpyridinu v podobě žlutého oleje.
Triethylamin (336 mg, 3,32 mmol) se přidá do roztoku aminopyridinu (774 mg, 3,02 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), postupně se přikape roztok bromidu bromoctové kyseliny (732 mg, 3,62 mmol) za chlazení ledem a reakční smě se míchá po dobu 17 hodin. Reakční směs se zfdtruje, filtrát se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (eluční činidlo systém hexan :ethylacetát 10:1), čímž se získá 595 mg (výtěžek 52 %) N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-bromacetamidu v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Způsob a zpracováním jako podle příkladu 24 za použití N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3pyridyl]-2-bromacetamidu místo N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-bromacetamidu a převedením získaného 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamidu a dihydrochlorid se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 159 až 164 °C.
IR (KBr) cm’1: 3421,2965, 1695, 1502, 1454.
1H-NMR (d6DMSO) δ:
1,29-1,35 (12H, m), 2,46 (3H, s), 2,93-3,33 (12H, m), 3,52 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,61 (1H, m), 3,94 (1H, m), 7,00 (1H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 8,16 (1H, s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 559 (M+), 125 (100).
Příklad 37
Příprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(isopropylthio)-6methyl-3-pyridyl]acetamidu
1- [2-(Benzimidazol-2-ylthio)ethylpiperazinditrifluoracetát se získá v podobě bezbarvých práškových krystalů způsobem podle příkladu 22 za použití 2-merkaptobenzimidazolu místo
2- merkaptobenzoxazolu.
Uhličitan draselný (146 mg, 1,08 mmol) se přidá do shora připraveného roztoku l-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethylpiperazinditrifluoracetátu (160 mg, 0,27 mmol) a N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-bromacetamidu (100 mg, 0,27 mmol) v acetonitrilu (5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (eluční činidlo systém chloroforrmmethanol 20:1) a získané krystaly se překrystalují ze systému ether:hexan, čímž se získá 104 mg (výtěžek 70%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškových krystalů.
Teplota tání je 186 až 188 °C.
IR (KBr) cm’1: 3197, 2963,2816, 1660, 1518, 1491.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,35 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,47 (3H, s), 2,88-3,05 (8H, m), 3,07 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,30 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,34 (2H, s), 3,51 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 4,04 (1H, sept, J = 6,8 HZ), 6,76 (1H, s), 7,19-7,23 (2H, m), 7,51-7,56 (2H, m), 8,34 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 558 (M+), 125 (100).
-63 CZ 297451 B6
Příklad 38
Příprava 2-[4-[2-(benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(isopropylthio)-6methyl-3-pyridyl]acetamiddihydrochloridu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 37 za použití 2-merkaptobenzotriazolu místo 2-merkaptobenzimidazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 139 až 142 °C.
IR (KBr) cm’1: 3424, 2962, 1690, 1456, 1428.
1H-NMR (d6-DMSO)ó:
1,31 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,45 (3H, s), 3,05-3,37 (10H, m), 3,46-3,52 (2H, m), 3,61 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 6,99 (1H, s), 7,37 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 575 (M+), 125 (100).
Příklad 39
Příprava N-[2,4-bis(isopropylthiol)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 37 za použití 7-methoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzimidazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvé amorfní látky.
Teplota tání je 60 až 63 °C.
IR (KBr) cm1: 3302, 2960, 1726, 1702, 1482.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,35 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,62-2,93 (10H, m), 3,14-3,24 (2H, m), 3,46-3,57 (2H, m), 3,96-4,06 (2H, m), 4,00 (3H, s), 6,76 (1H, s), 7,35 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,50 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 617 (M+), 334 (100).
Elementární analýza pro C29H39N5O4S3 vypočteno: C 56,38 H 6,36 N 11,34 S 15,57 nalezeno: C 56,30 H 6,25 N 11,21 S 15,50
Příklad 40
Příprava N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2ylthiol)ethyl]piperazin-l-yl]acetamiddihydrochloridu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 37 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo
2-merkaptobenzimidazolu za získání žádané sloučeniny v podobě žlutých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 170 až 172 °C.
IR (KBr) cm'1: 3416, 2967, 1699, 1615, 1496.
-64CZ 297451 B6
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,31 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,00-3,38 (10H, m), 3,56-3,65 (3H, m), 3,74 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,94 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 6,99 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 8,00 (1H, dd J = 8,0, 1,4 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4,9, 1,4 Hz), 9,30 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 560 (M+), 277 (100).
Příklad 41
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(isopropylthiol)-6methyl-3-pyridyl]acetamiddihydrochloridu
Uhličitan draselný (120 mg, 0,88 mmol) se přidá do roztoku l-[3-(benzoxazol-2-ylthiol)propyljpiperazinditrifluoracetátu (110 mg, 0,22 mmol) a N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3pyridyl]-2-bromacetamidu (82 mg, 0,22 mmol) v acetonitrilu (4 ml) a směs se míchá po dobu tří hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (eluční činidlo systém chloroform:methanol 20:1) a získaný 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamid se převádí na dihydrochlorid, čímž se získá 71 mg (výtěžek 51%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškových krystalů.
Teplota tání je 178 až 181 °C.
IR (KBr) cm'1: 3424, 2964, 1691, 1499, 1454.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,22 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,17-2,25 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,83-3,30 (12H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 3,84 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 6,90 (1H, s), 7,21-7,28 (2H, m), 7,49-7,54 (2H, m), 8,94 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 573 (Μ ), 111 (100).
Příklad 42
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2-methylthio-3-pyridyl)acetamiddihydrochloridu
Triethylamin (197 mg, 1,95 mmol) se přidá do roztoku 3-amino-2-(methylthio)pyridinu (248 mg, 1,77 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), postupně se přikape roztok bromacetylbromidu (428 mg, 2,12 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) a reakční směs se míchá po dobu sedmnácti hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému hexan: ethylacetát 5:1), čímž se získá 104 mg (výtěžek 22%) N-(2-methylthio-3-pyridyl)-2-bromacetamidu v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Uhličitan draselný (214 mg, 1,55 mmol) se přidá do roztoku l-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu (190 mg, 0,39 mmol) a N-(2-methylthio-3-pyridyl)-2-bromacetamidu (101 mg, 0,39 mmol) v acetonitrilu (5 ml) a směs se míchá po dobu tří hodin. Reakční smě se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (eluční činidlo systém chloroform:methanol 20:1) a získaný 2—[4—[2—(benzoxazol—2—ylthio)ethyl]piperazin—1—yl]—N—(2—methylthio—3—pyridyl)acet-65 CZ 297451 B6 amid se převede na dihydrochlorid, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 186 až 189 °C.
IR (KBr) cm’1: 3424, 2926, 2553, 1702, 1504, 1453.
H-NMR (CD3OD) δ:
2,65 (3H, s), 3,26-3,37 (5H, m), 3,60-3,80 (7H, m), 3,79 (2H, s), 7,31-7,38 (3H, m), 7,55 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,13 (1H, m), 8,38 (1H, m).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 443 (M+), 125 (100).
Příklad 43
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazoI-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2-methyl-6-methylthio-3pyridyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 42 za použití 3-amino-2-methyl-6-(methylthio)pyridinu místo 3-amino-2-(methylthio)pyridinu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 116 až 117 °C.
IR (KBr) cm1: 3265, 2944, 1670, 1497, 1453.
H-NMR (CDCI3) δ:
2,49 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,60-2,80 (8H, s), 2,82-2,95 (8H, m), 3,12-3,24 (2H, m), 3,43-3,57 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22-7,32 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,20 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 457 (M+), 125 (100).
Elementární analýza pro C22H27N5O2S2. 0,4 H2O vypočteno: C 56,85 H 6,03 N 15,07 S 13,80 nalezeno: C 56,94 H 5,90 N 14,94 S 13,65
Příklad 44
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl-N-(6-methyl-2-methylthio-3pyridyl)acetamiddihydrochloridu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 42 za použití 3-amino-6-methyl-2-(methylthio)pyridinu místo 3-amino-2-(methylthiol)pyridinu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 200 až 203 °C.
IR (KBr) cm': 3416, 2925, 1698, 1507, 1455.
H-NMR (d6-DMSO) δ:
2,42 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,05-3,13 (4H, m), 3,22-3,30 (4H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,49 (2H, s), 3,70 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,52-7,60 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,32 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 457 (M+), 125 (100).
-66CZ 297451 B6
Příklad 45
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4-dimethoxy-6-methyl-3pyridyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 42 za použití 3-amino-2,4-dimethoxy-6-methylpyridinu místo 3-amino-2-(methylthio)pyridinu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 113 až 115 °C.
IR (KBr) cm’1: 3326, 2944, 1698, 1600, 1504.
H-NMR (CDCh)ó:
2,42 (3H, s), 2,57-2,97 (10H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 3,45-3,57 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,42 (1H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,22 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 471 (M+), 307 (100).
Elementární analýza pro C23H29N5O4S vypočteno: C 58,58 H 6,20 N 14,85 S 6,80 nalezeno: C 58,54 H 6,24 N 14,88 S 6,79
Příklad 46
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(4,6-bis(methylthio)-5pyrimidinyl)acetamidu
Triethylamin (78 mg, 0,8 mmol) se přidá do roztoku 4,6-bis(methylthio)-5-aminopyrimidinu (120 mg, 0,7 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě místnosti, přikape se bromacetylbromid (141 mg, 0,7 mmol) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Za míchání se přidá další stejné množství triethylaminu a bromacetylbromidu v průběhu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (20 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexamaceton 5:1), čímž se získá 78 mg (výtěžek 40%) N-[4,6-bis(methylthio-5pyrimidinyl)-2-bromacetamidu v podobě bledě žlutých krystalů.
Uhličitan draselný (104 mg, 0,75 mmol) se přidá do roztoku l-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu (123 mg, 0,25 mmol) v acetonitrilu (3 ml) a shora připraveného N-[4,6-bis(methylthio-5-pyridinyl)-2-bromacetamidu (78 mg, 0,25 mmol) a směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (eluční činidlo systém chloroforrmmethanol 50:1), čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bledě žlutých jehlic.
Teplota tání je 171 až 172 °C.
IR (KBr) cm’1:3441, 3280, 1699, 1528, 1412.
1H-NMR(CDC13)6:
2,54 (6H, s), 2,63-2,80 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz),
7,22-7,32 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,67 (1H, s), 8,67 (1H, br s).
-67CZ 297451 B6
EIMS m/z (relativ, intenzita): 489 (M+-l), 39 (100).
Elementární analýza pro C21H26N6O2S3 vypočteno: C 51,41 H 5,34 N 17,13 S 19,60 nalezeno: C 51,42 H 5,45 N 16,90 S 19,41
Příklad 47
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthiol)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-trimethyl-3-pyridyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 42 za použití 3-amino-2,4,6-trimethylpyridinu místo 3-amino-2-(methylthio)pyridinu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 159 až 160 °C.
IR (KBr) cm1: 3262, 2943, 1666, 1500, 1453.
1H-NMR (CDCI3) δ:
2,21 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,65-2,80 (8H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,22 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,94 (1H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,4 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,66 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 439 (M+), 163 (100).
Elementární analýza pro C23H29N5O2S vypočteno: C 62,33 H 6,69 N 15,80 S 7,24 nalezeno: C 62,26 H 6,68 N 15,62 S 7,16
Příklad 48
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthiol)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triisopropylfenyl)acetamidu
Triethylamin (111 mg, 1,1 mmol) se přidá do roztoku 2,4,6-triisopropylanilinu (219 mg, 1,0 mmol) ve chloroformu (3 ml) a postupně se přikape bromacetylbromid (222 mg, 1,1 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zkoncentruje a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (15 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexamaceton 5:1), následovanou překrystalováním ze systému hexamether, čímž se získá 275 mg (výtěžek 81 %) 2-brom-N-(2,4,6-triisopropylfenyl)acetamidu v podobě bezbarvých jehlic.
Uhličitan draselný (124 mg, 0,9 mmol) se přidá do roztoku l-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu (147 mg, 0,3 mmol) v acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti, přidá se shora připravený anilid (102 mg, 0,3 mmol) a směs se míchá po dobu čtyř hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (12 g silikagelu, eluční činidlo systém hexamaceton 5:1) a překrystalováním ze systému hexamaceton, čímž se získá 75 mg (výtěžek 48 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 160 až 163 °C.
-68CZ 297451 B6
IR (KBr) cm1: 3433, 3239, 1666, 1498, 1455.
H-NMR (CDC13) δ:
1.21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,60-2,76 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 H), 2,89 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,03 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,67 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 522 (M+, 100).
Elementární analýza pro C30H42N4O2S vypočteno: C 68,93 H8,10 N 10,72 S 6,13 nalezeno: C 68,89 H 8,05 N 10,64 S6,ll
Příklad 49
Příprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 48 za použití 2-merkaptobenzimidazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 217 až 218 °C.
IR (KBr) cm1: 3440, 3292, 2959, 1670, 1498.
H-NMR (CDCI3) δ:
1.22 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,74-2,97 (11H, m), 2,99 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,24-3,27 (2H, m), 3,35 (2H, s), 7,04 (2H, s), 7,19-7,24 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,43 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 521 (M+), 372 (100).
Elementární analýza pro C30H42N5OS vypočteno: C 69,06 H8,31 N 13,41 S6,14 nalezeno: C 69,18 H 8,31 N 13,16 S6,14
Příklad 50
Příprava 2-[4-[2-(benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]—(2,4,6-triisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 48 za použití 2-merkaptobenzotriazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 117 až 118 °C.
IR (KBr) cm1: 3435, 3263, 1683, 1668, 1493.
H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 7,1 Hz), 2,24 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,60-2,77 (8H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,89 (1H, sept, J = 7,1 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, s), 3,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,03 (2H, s), 7,29 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,56 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 538 (M+), 359 (100).
Elementární analýza pro C30H42N4OS2
-69CZ 297451 B6 vypočteno: C 66,88 H 7,86 N 10,40 S 11,90 nalezeno: C 66,65 H 7,79 N 10,15 S 11,79
Příklad 51
Příprava 2-[4-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 48 za použití 7-methoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 153 až 155 °C.
IR (KBr) cm’1: 3427, 3248, 1723, 1664, 1501.
H-NMR (CDC13) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,74 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,86 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,86 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 7,03 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,56 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 580 (M+), 373 (100).
Elementární analýza pro C32H44N4O4S vypočteno: C 66,18 H 7,64 N 9,65 S 5,58 nalezeno: C 66,27 H 7,63 N 9,46 S 5,52
Příklad 52
Příprava 2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 48 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 144 až 145 °C.
IR (KBr) cm’1: 3434, 3247, 2959, 1668, 1490.
H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,62-2,76 (8H, m), 2,84-2,94 (3H, m), 2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,56 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,03 (2H, s), 7,19 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,56 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 523 (M+), 372 (100).
Elementární analýza pro C29H41N5O2S vypočteno: C 66,51 H 7,89 N 13,37 S6,12 nalezeno: C 66,55 H 7,94 N 13,21 S6,13
Příklad 53
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triisopropylfenyl)acetamidu
-70CZ 297451 B6
Postupuje se stejně jako podle příkladu 22 za použití l-(3-hydroxypropyl)piperazinu místo
1-(2-hydroxyethyl)piperazinu za získání l-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazinditrifluoracetátu a za stejných reakčních podmínek a postupů jako podle příkladu 48 se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 125 až 127 °C.
IR (KBr) cm'1: 3429, 3234, 2958, 1663, 1503.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,04 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,51-2,56 (6H, m), 2,72-2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, s), 7,21-7,32 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,58 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 536 (M+, 100).
Elementární analýza pro C31H44N4O2S vypočteno: C 69,37 H 8,26 N 10,44 S 5,97 nalezeno: C 69,28 H 8,28 N 10,43 S 5,98
Příklad 54
Příprava 2-[4-[3-(benzimidazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 53 za použití 2-merkaptobenzimidazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů. Teplota tání je 229 až 231 °C.
IR (KBr) cm’1: 3433,3261,2961, 1654.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,22 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,02 (2H, quint, J = 6,5 Hz), 2,58-2,68 (6H, m), 2,84-2,92 (5H, m), 2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,31 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,32 (2H, s), 7,04 (2H, s), 7,17-7,24 (2H, m), 7,38 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,55 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 535 (M+), 139 (100).
Elementární analýza pro C31H45N5OS vypočteno: C 69,49 H 8,47 N 13,07 S 5,98 nalezeno: C 69,41 H 8,44 N 12,82 S 5,90
Příklad 55
Příprava 2-[4-[3-(benzothiazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 53 za použití 2-merkaptobenzothiazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 107 až 108 °C.
IR (KBr) cm’1: 3436, 3227, 2956, 1669.
1H-NMR (CDCI3) δ:
-71 CZ 297451 B6
1,21 1(2H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,03 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,50-2,55 (6H,
m), 2,72-2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, s), 7,29 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 552 (M+), 385 (100).
Elementární analýza pro C31H44N4OS2 vypočteno: C 67,35 H 8,02 N 10,13 S 11,60 nalezeno: C 67,20 H 8,08 N 10,01 S 11,59
Příklad 56
Příprava 2-[4-[3-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6triisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 53 za použití 7-methoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 137 až 139 °C.
IR (KBr) cm’1: 3433, 3260, 1727, 1661, 1505.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,06 (2H, quint J = 7,1 Hz), 2,52-2,57 (6H, m), 2,73-2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 (3H, s), 7,03 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,58 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 594 (M+), 348 (100).
Elementární analýza pro C33H46N4O4S vypočteno: C 66,64 H 7,79 N 9,42 S 5,39 nalezeno: C 66,49 H 7,84 N9,12 S 5,27
Příklad 57
Příprava 2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 53 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 156 až 157 °C.
IR (KBr) cm’1: 3433, 3248, 2958, 1662, 1496.
1H-NMR (CDC13)6:
1,21 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,24 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,08 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,50-2,56 (6H, m), 2,72-2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 7,1 Hz), 2,99 (2H, sept, J = 7,1 Hz) 3,22 (2H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, s), 7,18 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 537 (M+), 139 (100).
Elementární analýza pro C30H43N5O2S
-72CZ 297451 B6
vypočteno: C 67,01 H 8,06 N 13,02 S 5,96
nalezeno: C6,13 H8,12 N 12,88 S 6,02
Příklad 58
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu
2-Brom-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamid (5,96 g, 20 mmol) se rozpustí v koncentrované kyselině sírové (100 ml) za chlazení ledem, přikape se roztok dýmové kyseliny dusičné (1,51 g, 24 mmol) v koncentrované kyselině sírové (10 ml) a reakční směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční roztok se vlije do ledové vody, vyloučené látky se odfiltrují a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze systému aceton:hexan, čímž se získá 6,52 g (výtěžek 95%) 2-brom-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu v podobě bledě žlutých jehlic.
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití 2-brom-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu místo 2-brom-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 143 až 145 °C.
IR (KBr) cm1: 3432, 3293, 1663, 1527, 1496.
1H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,63-2,70 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,99 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,23 (2H, s), 3,25 (1H, sept, J = 7,2 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,22-7,31 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,59 (lH,m), 8,81 (lH,brs).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 535 (M+), 375 (100).
Elementární analýza pro C27H35N5O4S vypočteno: C61,69 H6,71 N 13,32 SÓJO nalezeno: C 61,62 H 6,70 N 13,15 S6,14
Příklad 59
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-dimethylaminofenyl)acetamidu
Zinek (8,37 g, 128 mmol) se přidá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-lyl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu (3,36 g, 6,4 mmol) v kyselině octové (35 ml) za chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Reakční roztok se zředí ethylacetátem, zfiltruje se přes celit a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se zředí vodou, hodnota pH se nastaví na 10 uhličitanem draselným a roztok se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným, rozpouštědlo se odpaří a získané surové krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 2,90 g (výtěžek 91%) 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(3-amino-2,6-diisopropyl)acetamid v podobě bezbarvých jehlic.
Roztok acetamidu (248 mg, 0,5 mmol) v acetonitrilu (2 ml) se přidá při teplotě místnosti a postupně se přidá roztok 37 % vodného roztoku formaldehydu (405 mg, 5,0 mmol) v acetonitrilu (1 ml), roztok natriumkyanborhydridu (126 mg, 2,0 mmol) v acetonitrilu (2 ml) a v kyselině
-73CZ 297451 B6 octové (0,1 ml) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zkoncentruje, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol (20:1) a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 100 mg (výtěžek 38 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 159 až 161 °C.
IR (KBr) cm'1: 3432, 3302, 2936, 1667, 1500.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,18 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,61 (6H, s), 2,63-2,67 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,92 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,77 (1H, set, J = 6,8 Hz), 7,16 (2H, s), 7,21-7,30 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m,), 8,74 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 523 (M+), 323 (100).
Elementární analýza pro C29H41N5O2S vypočteno: C 66,51 H 7,89 N 13,37 S6,12 nalezeno: C 66,28 H 7,95 N 13,35 S 6,11
Příklad 60
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,6-diisopropyI-3-(methylthio)fenyl]acetamidu
Isoamylnitrit (1 ml) se pomalu přikape do roztoku N-[3-amino-2,6-diisopropylfenyl]-2-[4-(2hydroxyethyl)piperazin-l-yl]acetamidu (500 mg) v dimethyldisulfidu (10 ml) za zahřívání a míchání při teplotě 110 °C a reakční směs se míchá při téže teplotě po dobu 20 minut. Reakční roztok se nechá vychladnout a zkoncentruje se. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému chloroforrmmethanol 20:1), čímž se získá 370 mg (výtěžek 68 %) N-[2,6-diisopropyl-3-(methylthio)fenyl]-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]acetamidu.
Způsobem stejným jako podle příkladu 1 se za použití N-[2,6-diisopropyl-3-(methylthio)fenyl]2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]acetamidu místo N-(2,6-diisopropylfenyl)-2-[4-(2hydroxyethyl)piperazin-l-yl]acetamidu získá žádaná sloučenina v podobě bledě žlutých práškových krystalů.
Teplota tání je 148 až 150 °C.
IR (KBr) cm’1: 3286, 2960, 2817, 1664, 1499, 1455.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,12-1,27 (6H, m), 1,28-1,44 (6H, m), 2,43 (3H, s), 2,59-2,79 (9H, m), 2,81-2,88 (2H, m), 2,92 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,16-7,30 (4H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,3 HZ), 8,73 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 526 (M+), 56 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O2S2. 0,4 H2O vypočteno: C 62,98 H 7,32 N 10,49 nalezeno: C 62,79 H 7,32 N 10,76
-74CZ 297451 B6
Příklad 61
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyI-3-hydroxyfenyl)acetamidu
2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(3-amino-2,6-diisopropylfenyl)acetamid (198 mg, 0,4 mmol) se rozpustí v 6% vodném roztoku kyseliny sírové (3,4 ml), přidá se vodný roztok (0,8 ml) dusitanu sodného (35 mg, 0,5 mmol) při teplotě 0 °C a směs se míchá při této teplotě po dobu 30 minut. Reakční roztok se pomalu přikape do vroucí vody (40 ml), která se zahřívá a míchá při vnější teplotě 140 °C. Deset minut po ukončení přikapávání se reakční roztok nechá vychladnout, neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému chloroform:amoniakem nasycený methanol 20:1), čímž se získá 178 mg (výtěžek 89 %) žádané sloučeniny, která se překrystaluje ze systému ethanokhexan, čímž se získají bezbarvé jehlice.
Teplota tání je 96 až 98 °C.
IR (KBr) cm'1: 3282, 2958, 1667, 1499, 1454.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,16 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,36 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,89 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,31 (1H, br s), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, td, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,28 (1H, td, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 8,70 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 496 (M+), 125 (100).
Elementární analýza pro C27H36N4O2S vypočteno: C 65,29 H7,31 NI 1,28 S 6,46 nalezeno: C 64,65 H 7,32 N 11,16 S 6,36
Příklad 62
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-mesyloxyfenyl)acetamidu
Methansulfonylchlorid (103 mg, 0,9 mmol) se přidá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-y!]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu (149 mg, 0,3 mmol) a triethylaminu (91 mg, 0,9 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se další triethylamin (46 mg, 0,45 mmol) a methansulfonylchlorid (52 mg, 0,45 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 20 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (20 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroform: methanol 20:1) a surové krystaly překrystalují ze systému acetomhexan, čímž se získá 120 mg (výtěžek 70%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 164 až 166 °C.
IR (KBr) cm’1: 3433, 3273, 1668, 1455, 1450.
-75CZ 297451 B6
1H-NMR (CDC13) δ:
1,19 (6H, d, J = 68 Hz), 1,33 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,65-2,81 (8H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 2,94 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (5H, s), 3,34 (1H, sept, J = 7,3 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23-7,31 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,72 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 574 (M+), 410 (100).
Elementární analýza pro . 0,2 H2O vypočteno: C 58,15 H 6,96 N 9,69 S 11,09 nalezeno: C 58,18 H 6,63 N 9,74 S 11,05
Příklad 63
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-acetyloxyfenyl)acetamidu
Acetanhydrid (2 ml) se přidá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu (176 mg, 0,354 mmol) v pyridinu (1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Reakční roztok se neutralizuje roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (20 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroforrmmethanol 30:1 —> 20:1) a surové krystaly se překrystalují ze systému acetomhexan čímž se získá 140 mg (výtěžek 73 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 129 až 131 °C.
IR (KBr) cm’1: 3436, 3291, 1760, 1665, 1499.
1H-NMR (CDCl3)b:
1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,26 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,32 (3H, s), 2,64-2,81 (8H, m), 2,86-2,92 (2H, m), 2,95 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,11 (1H, sept, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23-7,33 (2H, m), 7,44 (1H, m),
7,59 (1H, m), 8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 538 (M+), 388 (100).
Elementární analýza pro C29H38N4O2S . 0,4 H2O vypočteno: C 64,02 H7,15 N 10,30 S 5,89 nalezeno: C 63,64 H7,10 N 10,23 S 5,92
Příklad 64
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-methoxyfenyl)acetamiddihydrochloridu
Hydrid sodný (21 mg, 0,48 mmol) se přidá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu (200 mg, 0,40 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 10 minut. Přidá se jodmethan (68 mg, 0,48 mmol) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromato-76CZ 297451 B6 grafií na silikagelovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol
50:1), čímž se získá 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl3-methoxyfenyl)acetamid, který se převede na dihydrochlorid a nechá se vykrystalovat, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 218 až 222 °C.
IR (KBr) cm’1: 3432, 2963, 1669, 1506, 1454.
H-NMR (CD3OD) δ:
1,17 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,629 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,96 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,17 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,47-3,64 (10H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,11 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,37 (2H, m), 7,53-7,63 (2H, m).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 510 (M+), 360 (100).
Elementární analýza pro C28H38H4O3S2.2HC1.0,6 H2O vypočteno: C 56,58 H 6,99 N 9,43 Cl 11,93 nalezeno: C 56,88 H 6,94 N 9,47 Cl 11,64
Příklad 65
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-(2ethoxyethyloxy)fenyl)acetamidu
2-Bromethylethylether (2 ml) a fluorid draselný jakožto katalyzátor na oxidu hlinitém jako nosiči (40 %, 225 mg, 1,51 mmol) se přidá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthioethyl]piperazinl-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu (150 mg, 0,30 mmol) v acetonitrilu (3 ml) a reakční směs se míchá po dobu 41 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému chloroform:amoniakem nasycený methanol 20:1) a surové krystaly se překrystalují ze systému ethylacetát:hexan, čímž se získá 120 mg (výtěžek 70 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 100 až 103 °C.
IR (KBr) cm’’: 3282, 2960, 1661, 1498, 1454.
H-NMR (CDCDI3) δ:
1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,62-2,79 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,93 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,19 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,59 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22-7,30 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,56 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 568 (M+), 276 (100).
Elementární analýza pro C31H44N4O4S vypočteno: C 65,46 H 7,80 N 9,85 S 5,64 nalezeno: C 65,16 H 7,75 N9,81 S 5,70
Příklad 66
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxy4-nitrofenyl)acetamidu
-77CZ 297451 B6
Acetylnitrát (145 mg, 0,75 mmol) se přidá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu (107 mg, 0,22 mmol) v acetonitrilu (3 ml) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční roztok se zředí vodou, alkalizuje se přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 20:1) a surové krystaly se překrystalují ze systému chloroform:ethylacetát:hexan, čímž se získá 60 mg (výtěžek 51 %) žádané sloučeniny v podobě žlutých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 139 až 141 °C.
IR (KBr) cm’1: 3256, 2962, 1690, 1480, 1454.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,63-2,73 (4H, m), 2,73-2,79 (4H, m), 2,87 (4H, t, J = 6,9 Hz), 2,92 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 3,20 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 3,20 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (lH,m), 7,93 (1H, s), 8,83 (1H, br s), 11,10 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 541 (M+), 377 (100).
Elementární analýza pro C27H35N5O5S vypočteno: C 59,87 H 6,51 nalezeno: C 59,81 H 6,64
N 12,93 S 5,92
N 12,94 S 5,84
Příklad 67
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu
Uhličitan draselný (226 mg, 1,63 mmol) se přidá do roztoku l-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazinditrifluoracetátu (206 mg, 0,41 mmol) a N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)-2-bromacetamidu (140 mg, 0,41 mmol) v acetonitrilu (5 ml) a směs se míchá po dobu dvou hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surové krystaly se čistí překrystalováním ze systému sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 156 až 158 °C.
IR (KBr) cm'1: 3277, 2936, 1665, 1499, 1455.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51-2,62 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,73-2,79 (4H, m), 2,99 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,24 (2H, s), 3,25 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1H, m), 8,83(1 H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 539 (M+), 193 (100).
Elementární analýza pro C28H37N5O4S vypočteno: C 62,31 H6,91 N 12,98 nalezeno: C 62,23 H 6,94 N 12,85
-78CZ 297451 B6
Příklad 68
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-(methylthio)fenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 60 za použití N-[3-amino-2,6-diisopropylfenyl]-2-[4(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]acetamidu místo N-[3-amino-2,6-diisopropylfenyl]-2-[4(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bledě žlutých práškovitých krystalů. Teplota tání je 126 až 127 °C.
IR (KBr) cm’1: 3271,2961, 1662, 1499, 1454.
H-NMR (CDC13)ó:
1,13-1,22 (6H, m), 1,30-1,39 (6H, m), 2,04 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,43 (3H, s), 2,51-2,57 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,72-2,80 (5H, m), 2,93 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,16-7,31 (4H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,76 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 540 (M+), 70 (100).
Elementární analýza pro C29H40N4O2S2 vypočteno: C 64,41 H 7,46 N 10,36 nalezeno: C 64,46 H 7,48 N 10,55
Příklad 69
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio]propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3hydroxy)fenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 61 za použití 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1 -yl]-N-2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu místo 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 176 až 178 °C.
IR (KBr) cm’1: 3263, 2960, 1665, 1496, 1454.
H-NMR (CDC13) δ:
1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51-2,60 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,70-2,77 (4H, m), 2,91 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,16 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,80 (1H, br s), 6,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,30 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 510 (M+), 70 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O3S vypočteno: C 65,85 H 7,50 N 10,97 nalezeno: C 65,66 H 7,52 N 10,80
Příklad 70
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu
2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamid (150 mg, 0,29 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml) a v acetonitrilu (3 ml) a přidá se
-79CZ 297451 B6
Ν,Ν-diisopropylethylamin (227 mg, 1,76 mmol) a roztok trimethylsilyldiazomethanu v hexanu (2,0M, 0,88 ml, 1,76 mmol) a směs se míchá po dobu 14 hodin. Reakční roztok se zkoncentruje, alkalizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografíí na silikagelovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému hexanraceton) a získané surové krystaly se překrystalují ze systému ethylacetát:hexan, čímž se získá 31 mg (výtěžek 20%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 105 až 107 °C.
IR (KBr) cm’1: 3289, 2959, 1663, 1501, 1454.
H-NMR (CDCfí) δ:
1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,04 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51-2,59 (4H,
m), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,71-2,78 (4H, m), 2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,19 (1H, sept,
J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22-7,31 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 524 (M+), 290 (100).
Příklad 71
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-(2ethoxyethyloxy)fenyl)acetamidu
Do roztoku N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyfenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]acetamidu (180 mg, 0,61 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá 2-bromethylethylether (2 ml) a fluorid draselný jakožto katalyzátor na oxidu hlinitém jako nosiči (40 %, 335 mg, 2,39 mmol) a reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zředí vodu a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografíí na silikagelovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému chloroform: methanol: 20:1), čímž se získá 90 mg (výtěžek 42 %) N-(2,6-diisopropyl-3-(2-ethoxyethyloxy)fenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]acetamidu v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití N-(2,6-diisopropyl-3-(2-ethoxyethyloxy)fenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]acetamidu místo N-(2,6-diisopropylfenyl)-2-[4(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 99 až 100 °C.
IR (KBr) cm'1: 3267, 2962, 1664, 1501, 1455.
H-NMR (CDCI3) δ:
1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,90 Hz), 2,04 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51-2,59 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,70-2,77 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,70-2,77 (4H, m), 2,91 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,16 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,59 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,31 (2H, m), 7,43 (1H, m),
7,59 (1H, m), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 582 (M+), 139 (100).
-80CZ 297451 B6
Příklad 72
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)acetamidu
Do roztoku uhličitanu sodného (51 mg, 0,5 mmol) ve vodě (1 ml) se přidá sulfanilová kyselina (167 mg, 1,0 mmol), směs se zahřívá až do rozpuštění, přidá se dusitan sodný (73 mg, 1,1 mmol) za chlazení ledem a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,25 ml) se přikape do získání bezbarvé suspenze.
3,5-Diisopropylfenol (172 mg, 1,0 mmol) se přidá do roztoku hydroxidu sodného (212 mg, 5,5 mmol) ve vodě (1,2 ml), směs se zahřívá až do rozpuštění, shora připravená suspenze se pomalu přikape za chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Přidává se hydrosulfit sodný při teplotě 50 °C až do v podstatě vymizení červeného zabarvení roztoku a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se nechá ochladit, vyloučené podíly se odfiltrují a vysuší se zahříváním ve vakuu, čímž se získá 107 mg (výtěžek 58 %) 4-amino-3,5-diisopropylfenolu v podobě purovaných jehlic.
Postupuje se stejně jako podle příkladu 48 za použití 4-amino-3,5-diisopropylfenolu místo 2,4,6-triisopropylanilinu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 162 až 164 °C.
IR (KBr) cm1: 3307, 2961, 1665, 1499, 1455.
1H-NMR (CDClj) δ:
1,17 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,76 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,59 (1H, br s), 6,62 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,47 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 496 (M+), 97 (100).
Elementární analýza pro C27H36N4O3S vypočteno: C 65,29 H7,31 NI 1,28 S 6,46 nalezeno: C 65,35 H 7,42 N 11,12 S 6,41
Příklad 73
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(4-acetoxy-2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Acetanhydrid (2 ml) se přikape do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-lyl]-N-(2,6-diisopropyl-4-hydroxyfěnyl)acetamidu (149 mg, 0,3 mmol) v pyridinu (1 ml) za chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Reakční roztok se neutralizuje přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 20:1), čímž se získá 166 mg (výtěžek 100 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 126 až 129 °C.
IR (KBr) cm'1: 3440, 3275, 1762, 1664, 1498.
1H-NMR (CDC13) δ:
-81 CZ 297451 B6
1.20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,30 (3H, s), 2,60-2,78 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,89 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 538 (M+), 276 (100).
Elementární analýza pro C29H38N4O4S . 0,2 H2O vypočteno: C 64,23 H7,14 N 10,33 nalezeno: C 64,22 H 7,08 N 10,27
Příklad 74
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-mesyloxyfenyl)acetamidu
Triethylamin (30 mg, 0,3 mmol) se přidá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)acetamidu (50 mg, 0,1 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml), přikape se methansulfonylchlorid (34 mg, 0,3 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 19:1) čímž se získá 47 mg (výtěžek 82%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 115 až 117 °C.
IR (KBr) cm'1: 3436, 3222, 1666, 1497, 1367.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1.21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,77 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,14 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,08 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,63 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 574 (M+), 125 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O5S2. 0,3 H2O vypočteno: C 57,97 H6,71 N 9,66 nalezeno: C 58,06 H 6,63 N 9,56
Příklad 75
Příprava 2-[4-[2—(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l—yl]-N—(2,6—diisopropyl-4-methoxyfenyl)acetamidu
Hydrid sodný (7 mg, 0,3 mmol) se přidá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)acetamidu (99 mg, 0,20 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) a reakční směs se udržuje při teplotě 60 °C po dobu 10 minut. Přikape se jodmethan (43 mg, 0,30 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton 5:3), čímž se získá 44 mg (výtěžek 43 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
-82CZ 297451 B6
Teplota tání je 115 až 117 °C.
IR (KBr) cm’1: 3432, 3238, 1662, 1500, 1455.
1H-NMR (CDC13) δ:
1.20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,78 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3.21 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,45 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 510 (M+), 276 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O3S vypočteno: C 65,85 H 7,50 nalezeno: C 65,80 H 7,63
N 10,97 S 6,28
N 10,71 S 6,05
Příklad 76
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl)piperazin-l-yl]-N-(4-diethoxyfosforyloxy-2,6diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 75 za použití chloridu diethylfosforečné kyseliny místo jodmethanu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 108 až 109 °C.
IR (KBr) cm’1: 3440, 3276, 1673, 1497, 1455.
H-NMR (CDCI3) δ:
1,19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (6H, m), 2,60-2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,22 (4H, m), 7,02 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 632 (M+), 482 (100).
Elementární analýza pro C31H45N4O6PS vypočteno: C 58,84 H7,17 N 8,85 nalezeno: C 59,00 H 7,22 N 8,79
Příklad 77
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl^—ethoxykarbonylmethyloxyfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 75 za použití bromethylacetátu místo jodmethanu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 118 až 120 °C.
IR (KBr) cm’1: 3330, 2939, 1766, 1662, 1499.
H-NMR (CDC13)ó:
1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,61 (2H, s), 6,73 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,48 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 582 (M+), 363 (100).
-83 CZ 297451 B6
Elementární analýza pro C31H42N4O5S
vypočteno: C 63,89 H 7,26 N 9,61 S 5,50
nalezeno: C 63,94 H 7,33 N 9,57 S 5,54
Příklad 78
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-(2ethoxyethyl)oxafenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 75 za použití chlorethylethyletheru místo jodmethanu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 92 až 95 °C.
IR (KBr) cm'1: 34929, 3296, 1664, 1501, 1455.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,60-2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,96 (2H, sept, J = 6,8, Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,61 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,79 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,74 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,46 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 568 (M+), 405 (100).
Elementární analýza pro C31H44N4O4S vypočteno: C 65,46 H 7,80 N 9,85 S 5,64 nalezeno: C 65,42 H 7,75 N 9,73 S 5,68
Příklad 79
Příprava N-[2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-ethyl]-N'-(2,6-diisopropylfenyl)močoviny
Do roztoku l-(2-hydroxyethyl)piperazinu (2,60 g, 20 mmol) v acetonitrilu (35 ml) se přidá uhličitan draselný (3,04 g, 22 mmol) a chloracetonitril (1,51 g, 20 mmol) po kapkách za chlazení ledem. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a pak při teplotě 45 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (100 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroforrmamoniak nasycený methanol 20:1 —> 10:1), čímž se získá 3,20 g (výtěžek 95%) 4-(kyanomethyl)piperazin-l-ethanolu.
Roztok 4-(kyanomethyl)piperazin-l-ethanolu (1,69 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá do roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (20 ml, 20 mmol) v proudu argonu za chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut a pak pod zpětným chladičem pop dobu 90 minut. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se ethanolem za chlazení ledem, míchá se při teplotě místnosti po dobu 15 minut po přidání vodného IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zfiltruje přes celite a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 4-(aminoethyl)piperazin-l-ethanol.
Do roztoku 4-(aminoethyl)piperazin-l-ethanolu ve chloroformu (20 ml) se přikape roztok
2,6-diisopropylfenylisokyanátu (2,03 g, 10 mmol) ve chloroformu (20 ml) a reakční smě se míchá po dobu 5 minut. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (100 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroform
-84CZ 297451 B6 chloroform:amoniakem nasycený methanol 20:1), čímž se získá 2,03 g (výtěžek 54%)
N-[2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylfenyl)močoviny.
Způsobem podle příkladu 1 za použití N-[2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]ethyl]-N'-(2,6diisopropylfenyl)močoviny místo N-(2,6-diisopropylfenyl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-lyljacetamidu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 152 až 153 °C.
IR (KBr) cm’1: 3345, 3276, 1633, 1500.
1H-NMR (CDC13) δ:
1.19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,22-2,38 (10H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, q, J = 5,6 Hz),
3,30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,68 (1H, br s), 7,19-7,35 (5H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 509 (M+), 227 (100).
Elementární analýza pro C28H39N5O2S vypočteno: C 65,98 H 7,71 N 13,74 S 6,29 nalezeno: C 65,98 H 7,63 N 13,60 S 6,24
Příklad 80
Příprava N-[2-[4-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylfenyl)močoviny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 79 za použití 2-merkaptobenzimidazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů. Teplota tání je 120 až 122 °C.
IR (KBr) cm'1: 3329, 3280, 1632, 1567.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1.20 (12H, d, J = 6,1 Hz), 2,49-2,53 (20H, m), 2,86-2,89 (2H, m), 3,11-3,15 (2H, m), 3,24-3,39 (4H, m), 4,81 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,70 (1H, br s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6, 6,8 Hz), 7,43-7,56 (2H, m).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 508 (M+), 156 (100).
Elementární analýza pro C2sH4oN6OS vypočteno: C 66,11 H 7,92 N 16,52 S 6,30 nalezeno: C 65,87 H 8,02 N 16,32 S 6,26
Příklad 81
Příprava N-[2-[4-[2-(benzotriazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylenyl)močoviny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 79 za použití 2-merkaptobenzotriazolu místo
2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 147 až 149 °C.
IR (KBr) cm'1: 3327, 3260, 1632, 1567.
-85CZ 297451 B6
H-NMR (CDC13) δ:
1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,25-2,38 (10H, m), 2,70 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, q, J = 5,9 Hz),
3,30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,91 (1H, t, 5,9 Hz), 5,67 (1H, br s), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26-7,34 (2H, m), 7,42 (1H, td, J = 8,1, 0,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 525 (M+), 293 (100).
Elementární analýza pro C28H39N5OS2 vypočteno: C 63,96 H 7,48 nalezeno: C 63,82 H7,51
N 13,32 S 12,20
N 13,14 S 12,27
Příklad 82
Příprava N-[2-[4-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]ethyl]-N'(2,6-diisopropylfenyl)močoviny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 79 za použití 7-methoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 186 až 188 °C.
IR (KBr) cm·’: 3413,334, 1718, 1668, 1508.
H-NMR (CDCI3) δ:
1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,24-2,37 (10H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,25 (2H, q, J = 5,4 Hz),
3,30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,99 (3H, s), 4,88 (1H, t, J = 5,4 HZ), 5,67 (1H, br s), 7,20 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 567 (M+), 146 (100).
Elementární analýza pro C30H41N5O4S vypočteno: C 63,47 H 7,28 N 12,34 S 5,65 nalezeno: C 63,53 H 7,25 N 12,10 S 5,59
Příklad 83
Příprava N-[2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridyl-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]ethyl]-N'-(2,6-diisopropylfenyl)močoviny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 79 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 175 až 176 °C,.
IR (KBr) cm'1: 3385,3313, 1660, 1541.
H-NMR (CDCI3) δ:
1,19 (12H,d, J = 6,8 Hz), 2,25-2,38 (10H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, q, J = 6,1 Hz),
3,30 (2H, sept, J = 6,08 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,90 (1H, t, J = 6,1 Hz), 5,69 (1H, br s),
7,18 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,33 (1H, dd,
J = 8,6, 6,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
-86CZ 297451 B6
N 16,46 S 6,28
N 16,16 S 6,21
EIMS m/z (relativ, intenzita): 510 (M+), 97 (100).
Elementární analýza pro C27H38N6O2S vypočteno: C 63,50 H 7,50 nalezeno: C 63,63 H 7,50
Příklad 84
Příprava 4-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]ethyl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)butyramidu
Do roztoku 2,6-diisopropylanilinu (1,77 g, 10 mmol) v chloroformu (30 ml) se přidá triethylamin (1,11 g, 11 mmol) a potom se 4-brombutyrylbromid (1,95 g, 10,5 mmol) pomalu přikape za chlazení ledem a reakční směs se nechává reagovat po dobu 20 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (120 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexamaceton 7:1 —> 5:1) a získané surové krystaly se překrystalují ze systému hexamaceton, čímž se získá 2,06 g (výtěžek 63 %) 4-brom-N-(2,6-diisopropylfenyl)butyramid v podobě bezbarvých jehlic.
Uhličitan draselný (1,11 g, 8 mmol) se přidá do roztoku 4-brom-N-(2,6-diisopropylfenyl)butyramidu (655 mg, 2 mmol) a l-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu (983 mg, 2 mmol) v acetonitrilu (15 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu sedmi hodin. Reakční roztok se zfíltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (75 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroforrmmethanol 25:1 -> chloroforrmamoniakem nasycený methanol 10:1) a získané surové krystaly se překrystalují ze systému aceton:ether:hexan, čímž se získá 117 mg (výtěžek 12 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 134 až 136 °C.
IR (KBr) cm1: 3432, 3290, 1652, 1500.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,77-1,82 (2H, m), 2,34-2,41 (6H, m), 2,50-2,52 (6H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 8,72 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 508 (M+, 100).
Elementární analýza pro C29H40N4O2S vypočteno: C 68,47 H 7,92 N 11,01 S 6,30 nalezeno: C 68,31 H 8,03 N 11,25 S 6,26
Příklad 85
Příprava 2-[4-[2-(7-trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Acetylnitrát, získaný smíšením acetylanhydridu (3,30 g, 33 mmol) s dýmavou kyselinou dusičnou (2,05 mg, 33 mmol) při teplotě 0 °C, se nakape do roztoku 2-trifluormethylfenolu (4,86 mg,
-87CZ 297451 B6 mmol v acetonitrilu (60 ml) při teplotě 0 °C reakční směs se míchá po dobu deset minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (60 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexammethylenchlorid 5:1), čímž se získá 2,1 g (výtěžek 33%) 2-nitro-6-trifluormethylfenolu v podobě bledě žlutých krystalů.
Přidá se 10% palladium na uhlí jakožto katalyzátor (l,0g) do roztoku 2-nitro-6-trifluormethylfenolu (2,0 g, 9,65 mmol) ethanolu (60 ml) a směs se míchá v prostředí vodíku při teplotě místnosti po dobu pěti hodin. Po ukončení reakce se reakční směs zfíltruje přes celíte a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 1,70 g (výtěžek 99%) 2-amino-6-trifluormethylfenolu v podobě bledě žlutých krystalů.
Přidá se O-ethylkaliumdithiokarbonát (1,68 g, 11 mmol) do roztoku 2-amino-6-trifluormethylfenolu (1,70 g, 11 mmol) v ethanolu (30 ml), směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, hodnota pH roztoku se upraví na 3 až 4 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (60g silikagelu, za použití jako elučního činidlo systému hexamaceton 5:1), čímž se získá 1,78 g (výtěžek 81 %) 2-merkapto-7-trifluormethylbenzoxazolu v podobě bledě hnědých krystalů.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-7-trifluormethylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádané sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 135 až 137 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm“1: 3433,3229, 1664, 1505.
H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,64-2,68 (4H, m), 2,71-2,75 (4H, m), 2,86 (2H, tm, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 548 (M+), 261 (100).
Elementární analýza pro C28H35F3N4O2S vypočteno: C 61,30 H 6,43 N 10,21 F 10,39 nalezeno: C 61,31 H6,41 N 10,15 F 10,16
Příklad 86
Příprava 2-[4-[2-(7-trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl^l-methoxyfenyl)acetamidu
Uhličitan draselný (1,52 g, 11 mmol) se přidá do roztoku l-(2-hydroxyethyl)piperazinu (1,43 g, 11 mmol) a 2-brom-N-(2,6-diisopropyM-hydroxyfenyl)acetamidu v acetonitrilu (50 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se chloroform. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surové krystaly se překrystalují ze systému acetomhexan, čímž se získá 2,5 g (výtěžek 69 %) 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)acetamidu v podobě bezbarvých jehlic.
-88CZ 297451 B6
Do roztoku 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N-((2,6-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)acetamidu (640 mg, 1,76 mmol) ve směsném rozpouštědle (10 ml) sestávající z methanolu a acetonitrilu (1:4) se přikape N,N-diisopropylethylamin (0,43 ml, 2,46 mmol) a trimethylsilyldiazomethan (1,23 mg, 2,46 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin. Zbytek po odpaření rozpouštědla se alkalizuje přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 550 mg (výtěžek 83 %) 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4-methoxyfenyl)acetamidu v podobě bezbarvých krystalů.
Postupuje se stejně jako podle příkladu 85 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N(2,6-diisopropyW-methoxyfenyl)acetamidu místo 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 122 až 123 °C.
IR (KBr) cm ’: 3471,3266, 2961, 1633, 1603.
1H-NMR (CDC13)ó:
1,18 (12H, d, J = 7,0 Hz), 2,64-2,69 (4H, m), 2,69-2,74 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,45 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 578 (M+), 111 (100).
Elementární analýza pro C29H37F3N4O3S vypočteno: C 60,19 H 6,44 N 9,68 F 9,85 nalezeno: C 60,43 H 6,49 N 9,63 F 9,57
Příklad 87
Příprava 2-[4-[2-(7-trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 85 za použití 2-brom-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu místo 2-brom-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 115 až 117 °C.
IR (KBr) cm'1: 3441, 3294, 1665, 1526, 1506.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,46-2,69 (4H, s), 2,72-2,76 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,99 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,22 (2H, s), 3,25 (1H, sept, J = 7,1 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,80 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 593 (M+), 375 (100).
Elementární analýza pro C28H34F3N5O4S vypočteno: C 56,65 H 5,77 N 11,80 nalezeno: C 56,66 H 5,85 N 11,75
-89CZ 297451 B6
Příklad 88
Příprava 2-[4-[2-(7-trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4-bis(methylthio-6-methyl-3-pyridyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 85 za použití 2-brom-N-[2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl]acetamidu místo 2-brom-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 153 až 155 °C.
IR (KBr) cm’1: 3437, 3280, 1653, 1505.
1H-NMR (CDC13) δ:
2,42 (3H, s), 2,50 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,65-2,70 (4H, m), 2,73-2,78 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,67 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,55 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 571 (M+), 354 (100).
Elementární analýza pro C24H28F3N5O2S3 vypočteno: C 50,42 H 4,94 N 12,25 nalezeno: C 50,49 H 4,98 N 12,14
Příklad 89
Příprava 2-[4-[2-(7-trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 85 za použití 2-brom-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methylpyridin-3-yl]acetamidu místo 2-brom-N-(2,6-diisoprpylfenyl)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 107 až 108 ;C.
IR (KBr) cm’1: 3438,3298, 1702, 1505.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,64-2,71 (4H, m), 2,73-2,79 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,19 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,70 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,52 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 599 (M+), 538 (100).
Elementární analýza pro C26H32F3N5O2S3 vypočteno: C 52,07 H 5,38 NI 1,68 nalezeno: C 52,16 H 5,43 NI 1,59
-90Příklad 90
Příprava 2-[4-[2-(7-trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(isopropy Ith i o)-6-methy 1-3-pyridyl] acetam i du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 85 za použití 2-brom-N-[2,4-bis(isopropylthio)-6methyl-3-pyridil]acetamidu místo 2-brom-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bledé amorfní látky.
IR (KBr) cm·1: 3434, 3312, 1702, 1506.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,46 (36H, s), 2,65-2,71 (4H, m), 2,73-2,80 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,18 (2H, s), 3,50 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,02 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 6,75 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 627 (M+), 111 (100).
Příklad 91
Příprava 2-[4-[3-(7-trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]homopiperazin-l-yl]-N-(2,6diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 13 za použití 2-merkapto-7-trifluorbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bledě žlutých krystalů.
Teplota tání je 77 až 79 °C.
IR (KBr) cm1: 3447, 3276, 1661, 1503.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d J = 6,8 Hz), 1,86 (2H, quint, J = 5,9 Hz), 2,02 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,74-2,78 (4H, m), 2,92-2,96 (4H, m), 3,02 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,77 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 576 (M+), 153 (100).
Elementární analýza pro C30H39F3N4O2S vypočteno: C 62,48 H 6,82 N 9,71 F 9,88 nalezeno: C 62,56 H 6,85 N 9,69 F9,71
Příklad 92
Příprava 2-[4-[2-(7-acetylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]ethyl]-N-(2,6-diisopropylfenylacetamidu
Přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (241 mg, 1,50 mmol) do roztoku 3-amino-2-hydroxyaceto-fenonu (113 mg, 0,75 mmol) v ethanolu (10 ml), směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se zkoncentruje, přidá se voda, hodnota pH roztoku se upraví na 3 až 4 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Pevné podíly se odfiltrují a vysuší se zahříváním ve vakuu, čímž se získá 134 mg (výtěžek 92%) 7-acetyl-2-merkaptobenzoxazolu v podobě tmavé pevné látky.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 7-acetyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 137 až +39 °C.
IR (KBr) cm’1: 3432, 3291, 2961, 1688, 1505.
-91 CZ 297451 B6
H-NMR (CDC13) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,64-2,69 (4H, m), 2,73-2,77 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,23 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 522 (M+), 314 (100).
Elementární analýza pro C29H38N4O3S vypočteno: C 66,6 H 7,33 N 10,72 S 6,13 nalezeno: C 66,57 Η 7?34 N 10,70 S6,19
Příklad 93
Příprava 2-[4-[2-(7-acetylbenzoxazol-2-yIthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-4methoxyfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 92 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N(2,6-diisopropyl-4-methoxyfenyl)acetamidu místo 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l —yl]—N— (2,6-diisopropylfenyl)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bledě žlutých jehlic.
Teplota tání je 185 až 186 °C.
IR (KBr) cm'1: 3454, 3270, 2961, 1686, 1657.
H-NMR (CDC13) δ:
1,19 (12H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (3H, s), 2,65-2,69 (4H, m), 2,72-2,77 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 552 (M+), 318 (100).
Příklad 94
Příprava 2-[4-[3-(7-acetylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]homopiperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 13 za použitý 7-acetyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 86 až 88 °C.
IR (KBr) cm'1: 3425, 3303, 2960, 1687, 1658.
H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,87-1,93 (2H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 2,67-2,70 (2H, m), 2,46-2,78 (7H, m), 2,92-2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,75 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 550 (M+), 84 (100).
Elementární analýza pro C31H42N4O3S vypočteno. C 67,61 H 7,69 N 10,17 S 5,82
-92CZ 297451 B6 nalezeno: C 67,37 H 7,62 N 10,18 S 5,73
Příklad 95
Příprava 2-[4-[2-(7-terc-butylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Acetylnitrát, získaný smíšením acetylanhydridu (1,35 g, 13,3 mmol) sdýmavou kyselinou dusičnou (13,3 mmol) při teplotě 0 °C, se nakape do roztoku 2-terc-butylfenolu (2,00 mg, 13,3 mmol) v acetonitrilu (30 ml) při teplotě -20 °C a reakční směs se míchá po dobu pěti minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (60 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan: aceton 3:1), čímž se získá 600 mg (výtěžek 23 %) 2-fórc-butyl-6-nitrofenolu v podobě žlutých krystalů.
Přidá se 10% palladium na uhlí jakožto katalyzátor (250 mg) do roztoku 2-terc-butyl-6-nitrofenolu (316 mg, 1,62 mmol) v ethanolu (20 ml) a směs se míchá v prostředí vodíku při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 260 mg (výtěžek 97 %) 2-amino-6-/erc-butylfenolu v podobě červených krystalů.
Přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (242 mg, 1,51 mmol) do roztoku 2-amino-6-/erc-butylfenolu (227 mg, 1,37 mmol) v ethanolu (10 ml), směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu osmi hodin. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (20 g silikagelu, že použití jako elučního činidla systému hexamaceton 4:1), čímž se získá 124 mg (výtěžek 44%) 7-Zerc-butyl-2-merkaptobenzoxazolu v podobě bezbarvých krystalů.
Způsob podle příkladu 1 za použití 7-/erc-butyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 138 až 140 °C.
IR (KBr) cm'1: 3431,3286, 2961, 1664, 1503.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (9H, s), 2,63-2,68 (4H, m), 2,73-2,77 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,18-7,23 (3H, m), 7,29 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,61 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 536 (M+), 263 (100).
Elementární analýza pro C3]H44N4O2S vypočteno: C 69,37 H 8,26 N 10,44 nalezeno: C 60,53 H8,21 N 10,41
Příklad 96
Příprava 2-[4-[2-(7-/erc-butylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamidu
-93CZ 297451 B6
Postupuje se stejně jako podle příkladu 89 za použití 7-tórc-butyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkapto-7-trifluormethylbenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 115 až 117 °C.
IR (KBr) cm“1: 3430, 3327, 1699, 1504, 1479.
1H-NMR (CDC13)ó:
1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 2,47 (3H, s), 2,65-2,70 (4H, m), 2,76-2,81 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,70 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,54 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 587 (M+), 381 (100).
Příklad 97
Příprava 2-[4-[2-(5-chlor-7-isopropyM-methylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Acetylnitrát, získaný smíšením acetylanhydridu (1,12 g, 11 mmol) s dýmavou kyselinou dusičnou (693 mg, 11 mmol) při teplotě 0 °C, se přikape do roztoku 4-chlor-2-isopropyl-5methylfenolu (1,84 g, 10 mmol) v acetonitrilu (20 ml) při teplotě 0 °C a reakční směs se míchá po dobu 50 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (80 g, silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:methylenchlorid 30:1 -> 10:1), čímž se získá 1,88 g (výtěžek 83%) 4-chlor-6-isopropyl-3-methyl-2-nítrofenolu v podobě bledě žlutých krystalů.
Po troškách se přidá zinek (6,4 g, 98 mmol) do roztoku 4-chlor-6-isopropyl-3-methyl-2-nitrofenolu (1,88 g, 8,18 mmol) v kyselině octové (30 ml) za chlazení ledem. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, reakční roztok se zředí ethylacetátem a zfíltruje se. Filtrát se neutralizuje vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,63 g (výtěžek 99 %) 2-amino-4-chlor-6-isopropyl-3-methylfenolu v podobě bledě žlutého oleje.
Přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (1,60 g, 10 mmol) do roztoku 2-amino-4-chlor-6-isopropyl-3-methylfenolu (1,6 g, 8,0 mmol) v ethanolu (30 ml), směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se na hodnotu pH 3 až 4 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (70 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton 7:1), čímž se získá 1,28 g (výtěžek 66%) 5-chlor-7-isopropyl-2-merkapto-4-methylbenzoxazolu v podobě bezbarvých jehlic.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 5-chlor-7-isopropyl-2-merkapto-4-methylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 162 až 163 °C.
IR (KBr) cm’1: 3436, 3290, 2963, 1660, 1505.
-94CZ 297451 B6
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,9 Hz),1,33 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,52 (3H, s), 2,64-2,70 (4H, m), 2,73-2,77 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,01 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,22 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,23 (2H, s), 3,48 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,07 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5 8,61 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 570 (M+), 330 (100).
Elementární analýza pro C31H43CIN4O2S vypočteno: C 65,18 H 7,59 N 9,81 nalezeno: C 65,19 H 7,59 N 9,83
Příklad 98
Příprava 2-[4-[2-(4,5,6-trimethoxybenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Sulfanilová kyselina (l,0g, 6,0 mmol) se přidá do roztoku uhličitanu sodného (318 mg, 3,0 mmol) ve vodě (5 ml) a směs se zahřívá do rozpuštění, přidá se roztok dusitanu sodného 20 (414 mg, 6,0 mmol) ve vodě (1 ml) za chlazení ledem a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,25 ml) se přikape, čímž se získá bezbarvá suspenze.
3,4,5-Trimethoxyfenol (921 mg, 6,0 mmol) se přidá do roztoku hydroxidu sodného (1,1 g, 27,5 mmol) ve vodě (6 ml) a směs se zahřívá do rozpuštění a pomalu se přikape shora připravená 25 suspenze za chlazení ledem. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin.
Přidává se hydrogensiřičitan sodný při teplotě 50 °C tak dlouho, až červené zabarvení roztoku téměř zmizí. Reakční roztok se nechá vychladnout a extrahuje se třikrát etherem a jednou ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 30 640 mg (výtěžek 64 %) surového 2-amino-3,4,5-trimethoxyfenolu.
Přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (321 mg, 2,0 mmol) do roztoku 2-amino-3,4,5-trimethoxyfenolu (199 mg, 1,0 mmol) v ethanolu (5 ml), směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční roztok se zkoncentruje, přidá se voda (30 ml) a reakční 35 směs se okyselí na hodnotu pH 3 až 4 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Pevné podíly se odfiltrují, vysuší se zahříváním ve vakuu a překrystalují se z methanolu, z etheru a z hexanu, čímž se získá 155 mg (výtěžek 64%) 2-merkapto-4,5,6-trimethoxybenzoxazolu v podobě červenavě purpurových jehlic.
Způsob podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-4,5,6-trimethoxybenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 126 až 129 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm’1 3433, 3254, 2960, 1663, 1486.
1H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,62-2,67 (4H, m), 2,72-2,77 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,32 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 570 (M+), 126 (100).
Elementární analýza pro C30H42N4O5S vypočteno: C 63,13 H 7,42 N 9,82 S 5,62
-95CZ 297451 B6 nalezeno: C 63,01 H 7,35 N 9,64 S5,51
Příklad 99
Příprava 2-[4-[2-(6,7-bis(methoxykarbonyl)benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Acetylnitrát, získaný smíšením acetylanhydridu (3,6 g, 36 mmol) s dýmavou kyselinou dusičnou (2,16 g, 36 mmol) při teplotě 0 °C, se přikape do roztoku dimethyl-3-hydroxyftalátu (3,80 g, 18 mmol) v acetonitrilu (60 ml) při teplotě 0 °C a reakční směs se míchá po dobu 40 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3:2 směs (4,34 g, výtěžek 94 %) dimethyl-3-hydroxy-4-nitroftalátu a dimethyl-3-hydroxy-6-nitroftalátu v podobě žluté pevné látky. Této směsi se používá v dalším stupni bez rozdělování a čištění.
Přidá se 10% palladium na uhlí jakožto katalyzátor (2,50 g), shora získaného roztoku směsi nitrosloučenin (4,3 g, 18,6 mmol) v ethylacetátu (60 ml) a směs se míchá v prostředí vodíku při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Po ukončení reakce se reakční směs zfiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v methanolu (50 ml), přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (1,76 g, 11,0 mmol) a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na rozpouštědlo a odpaří ve vakuu. Zbytek se zředí a okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z etheru, čímž se získá 1,61 g (výtěžek 60 %) 6,7-bis(methoxykarbonyl)-2-merkaptobenzoxazolu v podobě žlutých krystalů.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 6,7-bis(methoxykarbonyl)-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádané sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 186 až 187 °C.
IR (KBr) cm“1. 3312, 2963, 1733, 1718, 1660.
1H-NMR (CDC13)ó:
1.21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3.21 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,92 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 596 (M+), 330 (100).
Elementární analýza pro CJH^N^S vypočteno: C 62,40 H 6,76 N 9,39 S 5,37 nalezeno: C 62,21 H 6,76 N 9,37 S 5,40
Příklad 100
Příprava 2-[4-[2-(6,7-bis(methoxymethyl)benzoxazol-2-ylthio)ethyI]piperazin-l-yl]-N-(2,6diisopropylfenyl)acetamidu
N,N-Diisopropylethylamin (4,39 g, 34,0 mmol) se přidá do roztoku 3-hydroxyftalanhydridu (5,0 g, 30,5 mmol) v dichlorethanu (60 ml), přikape se chlormethylether (2,57 g, 32,0 mmol) za chlazení ledovou vodou, teplota směsi se nechá vrátit na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Přidá se N,N-disopropylethylamin (2,20 g, 17,0 mmol) a chlormethylmethylether (1,28 g, 16,0 mmol) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po ukončení reakce se
-96CZ 297451 B6 rozpouštědlo odpaří. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 6,3 g (výtěžek 99 %) 3-methoxymethyloxyftalanhydridu v podobě bezbarvého oleje.
Po troškách se přidá lithiumaluminiumhydrid (1,14 g, 30,0 mmol) do roztoku 3-methoxymethyloxyftalanhydridu (3,0 g, 14,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) za chlazení ledovou vodou, teplota směsi se nechá vrátit na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí etherem (300 ml) a nasyceným vodným roztokem (3 ml) chloridu amonného se přidá do roztoku, který se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se přes celit a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 1,71 g (výtěžek 60 %) 3-methoxymethyloxy-l,2-benzendimethanolu v podobě bezbarvého oleje.
Hydrid sodný (384 mg, 8 mmol) se přidá do roztoku 3-methoxymethyloxyftalanhydridu (714 mg, 3,60 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) za chlazení ledovou vodou a reakční směs se míchá po dobu 15 minut. Přidá se jodmethan (1,13 g, 8 mmol), teplota reakční směsi se nechá vrátit na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí nasyceným roztokem chloridu amonného vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 810 mg (výtěžek 99 %) 1,2-bis(methoxymethyl)-3methoxymethyloxybenzenu v podobě bezbarvého oleje.
Přidá se 2N kyselina chlorovodíková (8 ml) do roztoku bis(methoxymethyl)-3-methoxymethyloxybenzenu (810 mg) v tetrahydrofuranu (12 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (20 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexamaceton 10:1), čímž se získá 480 mg (výtěžek 73%) 2,3-bis-(methoxymethyl)fenolu v podobě bezbarvého oleje.
Acetylnitrát, získaný smíšením acetylenhydridu (306 mg, 3,0 mmol) s dýmavou kyselinou dusičnou (189 mg, 3,0 mmol) při teplotě 0 °C, se přikape do roztok 2,3-bismethoxymethyl)fenolu (483 mg, 2,65 mmol) v acetonitrilu (5 ml) při teplotě 0 °C a reakční směs se míchá po dobu 40 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 2:1 směs (329 mg, výtěžek 54%) 2,3—bis(methoxymethyl)-6-nitrofenolu a 2,3-bis(methoxymethyl)-4-nitrofenolu v podobě žluté pevné látky. Této směsi se používá v dalším stupni bez rozdělování a čištění.
Po troškách se přidá zinek (1,13 g, 17 mmol) do roztoku nitrosloučeniny (329 mg, 1,44 mmol) v kyselině octové (5 ml) za chlazení vodou. Reakční směs se míchá po dobu 40 minut, reakční roztok se zředí ethylacetátem a zfiltruje se. Filtrát se neutralizuje vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 276 mg (výtěžek 89%) 2:1 směsi 2-amino-5,6-bis(methoxymethyl)fenolu a 4-amino-2,3-bis(methoxymethyl)fenolu v podobě oleje. Této směsi se používá v dalším stupni bez rozdělování a čištění.
Shora připravený aminofenol (276 mg, 1,29 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml), přidá se
O-ethyldithiokarbonát draselný (228 mg, 1,42 mmol) a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě
-97CZ 297451 B6 (za použití jako elučního činidla systému hexamaceton 5:3), čímž se získá 182 mg (výtěžek
%) 6,7-bis(methoxymethyl)-2-merkaptobenzoxazolu v podobě bledě hnědé pevné látky.
Způsobem podle příkladu 1 za použití shora připraveného 6,7—bis(methoxymethyl)-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 96 až 97 °C.
IR (KBr) cm’1: 3290, 2961, 1662, 1505, 1125.
H-NMR (CDC13) δ:
1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,40 (6H, s), 3,48 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,63 (2H, s), 4,74 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 568 (M+), 330 (100).
Elementární analýza pro C31H44N4O4S vypočteno: C 65,46 H 7,80 N 9,85 nalezeno: C 65,41 H 7,75 N 9,71
Příklad 101
Příprava 2-[4-[2-(6,7-bis(methoxymethyl)benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetamidu
Způsobem podle příkladu 89 za použití 6,7-bis(methoxyethyl)-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkapto-7-trifluormethylbenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 118 až 120 °C.
IR (KBr) cm’1: 3334, 2926, 1699, 1561, 1501.
H-NMR (CDC13)6:
1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,64-2,69 (4H, m), 2,75-2,88 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,20 (2H, s), 3,40 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,64 (2H, s), 4,7 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 619 (M+), 381 (100).
Elementární analýza pro C29H41N5O4S3 vypočteno: C 56,19 H 6,67 NI 1,30 nalezeno: C 56,27 H 6,67 N 11,19
Příklad 102
Příprava 2-[4-[2-(7-hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Pomalu se přikape se l,0M roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (10 ml) v prostředí argonu při teplotě -78 °C do roztoku 2-merkapto-7-methoxykarbonylbenzoxazolu (1,1 g,
5,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá po dobu 30 minut. Při této teplotě se
-98CZ 297451 B6 pomalu přikape l,0M roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (5 ml) a roztok se míchá po dobu 30 minut. Po ochlazení se do reakční směsi přidá zředěná kyselina chlorovodíková v rozkladu nadbytečného diisobutylaluminiumhydridu a reakční smě se extrahuje ethylacetátem. organická vrstva se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se překrystaluje ze systému hexan:aceton:methanol, čímž se získá 848 mg (výtěžek 94 %) 7-hydroxymethyl-2-merkaptobenzoxazolu v podobě bezbarvých jehlic.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 7-hydroxymethyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých krystalů
Teplota tání je 138 až 139 °C.
IR (KBr) cm'1: 3331,2962, 1657, 1507, 1427.
H-NMR (dé-DMSO) δ:
1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,55-2,65 (8H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,11 (2H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,2, 2,0 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,2, 2,0 Hz), 8,77 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 510 (M+), 316 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O3S vypočteno: C 65,85 H 7,50 N 10,97 nalezeno: C 65,77 H 7,64 N 10,84
Příklad 103
Příprava 2-[4-[2-(7-(pyrazol-3-yl)-benzoxazol-2-ylthio]ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Dimethylformamiddimethylacetal (146 mg, 1,2 mmol) se přikape do roztoku 2-[4-[2-(7-acetylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu (214 mg,
0,4 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu čtyř hodin. Reakční směs se nechá vychladnout a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se bezvodým síranem sodným, čímž se získá 245 mg surového 2-[4-[2-[7-(3-dimethylaminoakryloyl)benzoxazol-2ylthio]ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu.
Do roztoku shora připraveného 2-[4-[2-[7-(3-dimethylaminoakryloyl)benzoxazol-2-ylthio]ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu (245 mg, 0,4 mmol) v methanolu (6 ml) se přidá kyselina octová (123 mg, 2,05 mmol) v hydrazinmonohydrát (102 mg, 2,05 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční roztok se zkoncentruje a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton 5:3), čímž se získá 129 mg (výtěžek 58 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 181 až 183 °C.
IR (KBr) cm’1: 3262, 2960, 2360, 1655, 1500.
1H-NMR (CDC13) δ:
-99CZ 297451 B6
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,76 (8H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,23 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,71 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 8,62 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 546 (M+), 342 (100).
Elementární analýza pro C30H38N6O2S vypočteno: C 65,91 H 7,01 nalezeno: C 65,89 H 7,06
N 15,37
N 15,22
Příklad 104
Příprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Uhličitan draselný (16,6 mg, 120,1 mmol) se přidá do roztoku 3-nitrosalicylové kyseliny (10 g, 54,6 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přikape se benzylbromid (14,3 mg, 120,1 mmol) a směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 16,1 g (výtěžek 81 %) benzyl-2-benzyloxy-3-nitrobenzoátu v podobě hnědého oleje.
Do suspenze benzyl-2-benzyloxy-3-nitrobenzoátu (4,42 g, 12,2 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá vodný roztok (30 ml) hydroxidu draselného (1,37 g, 24,4 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou, promyje se etherem, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (90 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton:kyselina octová 25:25:1) a surové krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 2,1 g (výtěžek 63 %) 2-benzyloxy-3nitrobenzoové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů.
Do roztoku 2-benzyloxy-3-nitrobenzoové kyseliny (2,1 g, 7,69 mmol) v /erc-butanolu (70 ml) se přikape triethylamin (3,2 ml, 23,1 mmol) a difenylfosforylazid (1,7 ml, 7,69 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (90 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton 5:1) čímž se získá 1,61 g (výtěžek 61%) N-terc-butoxykarbonyl-2-benzyloxy3-nitroanilinu v podobě bledě žlutého oleje.
Do roztoku N-fórc-butyloxykarbonyl-2-benzyloxy-3-nitroanilinu (1,41 g, 4,1 mmol) v trifluoroctové kyselině (30 ml) se přikape thioanisol (4,8 ml, 4 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Reakční roztok se zředí vodou, neutralizuje se 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (30 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton 3:1), čímž se získá 430 mg (výtěžek 68 %) 2-amino-6-nitrofenolu v podobě červenopurpurových krystalů.
Do roztoku fenolové sloučeniny (430 mg, 2,8 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá O-ethyldithiokarbonát draselný (497 mg, 3,1 mmol) a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po
-100CZ 297451 B6 dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografíí na silikagelovém sloupci (30 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 10:1), čímž se získá 381 mg (výtěžek 69 %) 2-merkapto-7-nitrobenzoxazolu v podobě žlutých krystalů.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-7-nitrobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bledě žlutých jehlic.
Teplota tání je 153 až 155 °C.
IR (KBr) cm'1: 3437, 3226, 1662, 1532, 1505.
H-NMR (CDC13)ó:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,65-2,70 (4H, m), 2,72-2,76 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 525 (M+), 125 (100).
Elementární analýza pro C27H35N5O4S vypočteno: C 61,69 H6,71 N 13,32 nalezeno: C 61,77 H 6,79 N 13,16
Příklad 105
Příprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl^lmethoxyfenyl)acetamidu
Způsobem podle příkladu 104 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyI)piperazin-l-yI]-N-(2,6-diisopropyl-4-methoxyfenyl)acetamidu místo 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu se získá žádaná sloučenin v podobě bledě žlutých jehlic.
Teplota tání je 165 až 166 °C.
IR (KBr) cm' 3271,2963, 1659, 1600, 1534.
H-NMR (CDCI3) δ:
1,19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,65-2,71 (4H, m), 2,71-2,76 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,20 (2, s), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,3, 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 555 (M+), 70 (100).
Elementární analýza pro C28I I37N5O5 vypočteno: C 60,52 H6,71 N 12,60 nalezeno: C 60,49 H6,71 N 12,58
Příklad 106
Příprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6methyl-3-pyridyl]acetamidu
-101 CZ 297451 B6
Způsobem podle příkladu 104 za použití 2-[4-(2-(hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamidu místo 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l -yl]-N(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu se získá žádaná sloučenina v podobě bledě žluté amorfní látky.
Teplota tání je 50 až 52 °C.
IR (KBr) cm’1: 3292, 2929, 2817, 1699, 1532.
H-NMR (CDCI3) δ:
1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,64-2,70 (4H, m), 2,72-2,77 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,16 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,19 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,4, 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (1H, br s).
Příklad 107
Příprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamidu
Způsobem podle příkladu 104 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamidu místo 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu se získá žádaná sloučenina v podobě bledě žluté amorfní látky.
Teplota tání je 57 až 59 °C.
IR(KBr)cm'+. 3299, 2962,2818, 1702, 1559.
H-NMR (CDCI3) δ:
1,35 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,46 (3H, s), 2,64-2,69 (4H, m), 2,72-2,76 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,18 (2H, s), 3,50 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,02 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 6,75 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,3, 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 604 (M+), 409 (100).
Příklad 108
Příprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3nitrofenyl)acetamidu
Způsobem podle příkladu 104 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu místo 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu se získá žádaná sloučenina v podobě bledě žluté amorfní látky.
Teplota tání je 70 až 72 °C.
IR (KBr) cm’'. 3290, 2966, 2820, 1683, 1530.
H-NMR (CDCl3)d:
1,22 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,32 (6H, d, J=7,2 Hz), 2,60-2,85 (8H, m), 2,89 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,99 (1H, sept, J = 6,5 Hz), 3,23 (2H, s), 3,26 (1H, sept, J = 7,2 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz, 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,79 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 570 (M+), 321 (100).
- 102CZ 297451 B6
Příklad 109
Příprava 2-[4-[2-(5-chlor-7-isopropyM-methylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamidu
Způsobem podle příkladu 97 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yI]-N-(2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamidu místo 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l -yl]-N(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 120 až 122 °C.
IR (KBr) cm'1: 3301,2968, 1690, 1481, 1216.
1H-NMR (CDC13)8:
1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,66-2,71 (4H, m), 2,75-2,81 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,15 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, s), 3,22 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,70 (1H, s), 7,07 (1H? s), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 621 (M+), 368 (100).
Elementární analýza pro C29H4oClN502S3 vypočteno: C 55,97 H 6,48 NI 1,25 nalezeno: C 56,26 H 6,40 N 11,17
Příklad 110
Příprava 2-[4-[3-(5-chlor-7-isopropyM-methylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-l-yl]N-(2,6-diisopropyl-3-ethoxyfenyl)-acetamidu
N,N-Diisopropylethylamin (513 mg, 3,97 mmol) a roztok trimethylsilyldiazomethanu v hexanu (2,0M, 2,0 ml, 3,97 mmol) se přidá do roztoku N-(2,6-diisopropyI-3-hydroxyfenyl)-2-[4-(3hydroxypropyl)piperazin-l-yl]acetamidu (500 mg, 1,32 mmol) ve směsném rozpouštědle sestávajícím z methanolu (8 ml) a z acetonitrilu (12 ml) a směs se míchá po dobu čtyř dnů. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se alkalizuje přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 10:1), čímž se získá 449 mg (výtěžek 87%) N-(2,6-diisopropyl-3methoxyfenyl)—2—[4-(3—hydroxypropyl)piperazin—1—yljacetamidu.
Do roztoku alkoholu (150 mg, 0,38 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá triethylamin (50 mg, 0,50 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (5 mg, 0,04 mmol) a posléze se přikape methansulfonylchlorid (53 mg, 0,46 mmol) za chlazení ledem a za míchání a smě se míchá po dobu 30 minut. Po ukončení reakce se reakční roztok zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (5 ml), přidá se 5-chlor-7-isopropyl-2-merkapto-4-methylbenzoxazol (93 mg, 0,38 mmol), uhličitan draselný (64 mg, 0,46 mmol) a 18-crown-6 (10 mg, 0,04 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (eluční činidlo systém chlorofomrmethanol 50:1) a získané krystaly se překrystalují ze systému ethylacetát:hexan, čímž se získá 91 mg (výtěžek 39 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů. Teplota tání je 126 až 127 °C.
- 103 CZ 297451 B6
IR (KBr) cm'1: 3288, 2962, 1663, 1501, 1491.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,18 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,92 (2H, quint, J = 7,0 Hz), 2,50-2,60 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,70-2,79 (4H, m), 2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,13-3,26 (2H, m), 3,21 (2H, s), 3,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,80 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 616 (M++l), 139 (100).
Příklad 111
Příprava N-(2,6-diisopropyl-3-methoxyfenyl)-2-[4-[3-(7-trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)propy l]piperazin-1 -y 1] acetamidu
Způsobem podle příkladu 110 za použití 2-merkapto-7-trifluormethylbenzoxazolu místo 5-chlor-7-isopropyl-2-merkapto-4-methylbenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 139 až 141 °C.
IR (KBr) cm’1: 3278, 2960, 1664, 1506, 1332.
1H-NMR (CDCh) δ:
1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,06 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,50-2,60 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,71-2,78 (4H, m), 2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,18 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,212 (2H, s), 3,39 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,60 (1H, br s).
Příklad 112
Příprava 2-[4-[2-(7-methylthiobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Rozpustí se N-terc-butoxykarbonyl-2-benzyloxy-3-nitroanilin (9,37 g, 27,2 mmol) v methanolu (150 ml), přidá se monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (7,84 g, 45,5 mmol) a smě se míchá při teplotě 50 °C po dobu 12 hodin. Reakční roztok se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (50 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:ethylacetát 6:1), čímž se získá 6,44 g (výtěžek 96,9 %) 2-benzyloxy-3-nitroanilinu v podobě bledě žluto hnědého oleje.
Do získaného 2-benzyloxy-3-nitroanilinu (5,80g, 23,7 mmol) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) za chlazení ledem a za míchání se přikape v průběhu 10 minut do získané suspenze roztok dusitanu sodného (4,27 g, 61,9 mmol) ve vodě (5 ml). Reakční roztok se míchá po dobu jedné hodiny na ledové lázni, hodnota pH se nastaví na 7 nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, přidá se thiomethoxid sodný (2,00 g, 28,5 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 5 minut. Reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu dalších 10 minut, nechá se vychladnout na teplotu místnosti a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (150 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexambenzen 2:1) a získané surové krystaly se pře
- 104CZ 297451 B6 krystalují ze systému ethylacetát:hexan, čímž se získá 0,87 g (výtěžek 19,8 %) 2-methylthio-6nitrofenolu v podobě bledě žluto hnědých jehlic.
2-Methylthio-6-nitrofenol (290 mg, 1,57 mmol) se rozpustí v kyselině octové (13 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) za chlazení vodou a zinkový prášek (411 mg, 6,28 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, zfiltruje se a filtrát se neutralizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (20 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan;ethylacetát 1:1), čímž se získá 230 mg (výtěžek 94%) 2-amino-6-methylthiofenolu v podobě bledě hnědých jehlic.
Do roztoku 2-amino-6-methylthiofenolu (230 mg, 1,48 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá O-ethyldithiokarbonát draselný (285 mg, 1,78 mmol) a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin. Reakční smě se zředí vodou, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (25 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexamethylacetát 2:1), čímž se získá 224 mg (výtěžek 77%) 2-merkapto-7-methylthiobenzoxazolu v podobě žlutých krystalů.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-7-methylthiobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 120 až 121 °C.
IR (KBr) cm'1: 3247, 2960, 1660, 1499, 1414.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,20 (12H, d, J = 7,0 Hz), 2,59 (3H, s), 2,60-2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,13-7,31 (5H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,61 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intenzita): 526 (M+), 125 (100).
Příklad 113
Příprava 2-[4_[2-(7-methansulfonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Tetrahydrát perboritanu sodného (640 mg, 4,16 mmol) se přidá do roztoku 2-methylthio-6nitrofenolu (120 mg, 0,648 mmol) v kyselině octové (6 ml) a směs se míchá při teplotě 55 °C po dobu čtyř hodin. Zbytek po zkoncentrování roztoku se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (50 g silikagel, za použití jako elučního činidla systému chloroform -> chloroform:methanol 50:1 -> chloroformhexan:methan 4:1) a zbytek se suspenduje v kyselině octové (12 ml), za chlazení ledovou vodou se přidá zinek (450 mg, 6,88 mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,2 ml), směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 20 minut. Reakční roztok se neutralizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 10:1), čímž se získá 26 mg (výtěžek 21 %) 2-amino-6-methansulfonylfenolu v podobě hnědého oleje.
-105CZ 297451 B6
Přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (67,3 mg, 0,420 mmol) za roztoku 2-amino-6-methansulfonylfenolu (25,5 mg, 0,136 mmol) v ethanolu (8 ml), smě se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku za míchání po dobu devět hodin. Reakční roztok se zkoncentruje, do zbytku se přidá IN kyselina chlorovodíková k úpravě hodnoty pH roztoku na 4 a směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (2,5 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroforrmmethanol 10:1), čímž se získá 29,4 mg (výtěžek 94,4%) 2-merkapto-7-methansulfonylbenzoxazolu v podobě hnědé pevné látky, který se překrystaluje ze systému methanokchloroforrmether za získání žádané sloučeniny v podobě hnědých krystalů.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-7-methansulfonylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 125 až 128 °C.
IR (KBr) cm'1: 3449, 1660, 1503, 1426, 1322.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,66-2,71 (4H, m), 2,74-2,81 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,26 (3H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,60 (1H, br s).
Průmyslová využitelnost
Derivát cyklického diaminu jakožto inhibitor ACAT bránící přenosu intracelulámího cholesterolu snižují cholesterol v krvi nebo potlačují pěnění makrofágu pro výrobu farmaceutických prostředků léčení a prevenci chorob, jako jsou hyperlipemie, arterioskleróza, cervikální a mozková arterioskleróza, cerebrovaskulární poruchy, ischemická kardiopathie, koronární arterioskleróza, nefroskleróza, arteriosklerózní nefroskleróza, arteriokapilámí sklerotická nefroskleróza, maligní nefroskleróza, ischemická entheropatie, akutní okluze mesenterické cévy, chronická mesenterická angína, ischemická colitis, aneurisma aorty a arteriosklerosis obliterans (ASO).

Claims (8)

1. Derivát cyklického diaminu obecného vzorce I [ /---ý θ
Y— N N- (CH^-Z-C-N-Ar kde znamená
X iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
Y skupinu -NR]-, atom kyslíku nebo atom síry, skupinu sulfoxidovou nebo sulfonovou,
Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
-106CZ 297451 B6
Rj atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou šestičlennou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry nebo popřípadě substituovanou silylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou šestičlennou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry nebo popřípadě substituovanou silylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
i) skupinu vzorce ii) nesubstituovaný dvojvazný zbytek benzenu, pyridinu, cyklohexanu nebo naftalenu, iii) substituovaný dvouvazný zbytek benzenu, pyridinu, cyklohexanu nebo naftalenu, přičemž případné substituenty alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem jsou voleny ze souboru Wl, případné substituenty šestičlenné aromatické uhlovodíkové skupiny a pětičlenné až sedmičlenné heterocyklické skupiny jsou voleny ze souboru W2 a případné substituenty dvouvazného zbytku jsou voleny ze souboru W3, kde znamená
Wl skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atom halogenu, aminoskupinu nebo nitroskupinu,
W2 popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, skupinu kyseliny fosforečné, dialkoxyfosforyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu
- 107CZ 297451 B6 s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, sulfonamidoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
W3 popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, případně substituovanou alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu kyseliny fosforečné, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímý nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou silylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný zbytek nenasycené nebo nenasycené pětičlenné až sedmičlenné heterocyklické skupiny s jedním až čtyřmi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry nebo alkylendioxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímý nebo s rozvětveným řetězcem, a přičemž případné substituenty skupiny W2 a W3 jiných než substituovaná aminoskupina, substituovaná aminoalkylová skupina a substituovaná silylalkylová skupina W2 a W3 jsou voleny ze skupiny W1, případně substituenty substituované aminoskupiny a substituované aminoalkylové skupiny W2 a W3 jsou voleny ze souboru skupiny W4 a případné substituenty substituované silylalkylové skupiny W2 a W3 jsou voleny ze skupiny W5, kde znamená
W4 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímý nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou šestičlennou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo pětiělennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry a popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, dvě skupiny W4 jako aminoskupiny vytvářejí popřípadě pětičlenný až sedmičlenný popřípadě substituovaný kruh spolu s atomem dusíku aminoskupiny, přičemž alespoň jeden atom uhlíku může být nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry a případné substituenty skupiny W4 jsou voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylthioskupinu s 1 až 8 atom uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu kyseliny fosforečné, dialkoxyfosforyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, sulfonamidoskupinu, aminoskupinu a alkylendioxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a
-108CZ 297451 B6
W5 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, šestičlennou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry a aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku,
Ar popřípadě substituovanou šestičlennou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž případné substituenty skupiny Ar jsou voleny ze souboru skupiny W2,
1 1 až 10, m 2 nebo 3, η 1 až 3, jeho soli nebo solváty.
2. Derivát cyklického diaminu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde znamená
Ar skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidinylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, skupinu alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, alkylsulfonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylkarbonylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečné kyseliny, dialkoxyfosforyloxyskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu, přičemž alkylové, alkoxy a alkylenový podíl obsahuje vždy 1 až 8 atomy uhlíku a případné substituenty a ostatní skupiny mají význam v nároku 1, jeho soli nebo solváty,
3. Deriváty cyklického diaminu podle nároku 2, obecného vzorce I, kde znamená skupinu vzorce kde znamená
R3, R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu, alkylthioskupinu, skupinu alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, hydroxyalkylovou, skupinu fosforečné kyseliny, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou silylalkylovou skupinu nebo zbytek heterocyklické skupiny nebo dva ze symbolů R3, R4 a R5 spolu vytvářejí alkylendioxyskupinu, přičemž alkylový, alkoxy a alkylenový podíl obsahuje vždy 1 až 8 atomů uhlíku a případné substituenty a ostatní skupiny mají význam uvedený v nároku 2, jeho soli nebo solváty.
-109CZ 297451 B6
4. Derivát cyklického diaminu podle nároku 2, obecného vzorce I, kde znamená kde znamená
R6 a R7, Ró' a R7„, R7,·· a R7 R^ - a R7„ na sobě nezávisle atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, hydroxyalkylovou, skupinu fosforečné kyseliny, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou silylalkylovou skupinu nebo zbytek heterocyklické skupiny nebo dva ze symbolů a R7, Ré- a R7 ·, R<, a R7 Ré- a R7- spolu vytvářejí alkylendioxyskupinu, přičemž alkylový, alkoxy a alkylenový podíl obsahuje vždy 1 až 8 atomy uhlíku a případné substituenty a ostatní skupiny mají význam uvedený v nároku 2, jeho soli nebo solváty.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát cyklického diaminu podle nároku 1 až 4 nebo jeho soli nebo solváty.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství derivátu cyklického diaminu podle nároku 1 až 4 nebo jeho soli nebo solvátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Použití derivátu cyklického diaminu podle nároku 1 až 4 nebo jeho solí nebo solvátů jako ACAT inhibitoru pro přípravu farmaceutického prostředku bránícího přenosu íntracelulárního cholesterolu, snižujícího cholesterol v krvi nebo potlačujícího pěnění makrofágu.
8. Použití podle nároku 7 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci hyperlipemie, arteriosklerózy, cervikální a cerebrální arteriosklerózy, mozkocévních poruch, ischemické kardiopathie, ischemické entheropatie, koronární arteriosklerózy, nefrosklerózy, arteriosklerotické nefrosklerózy, arteriokapilámí sklerotické nefrosklerózy, maligní nefrosklerózy, ischemické entheropatie, akutní okluze mezenterických cév, chronické mezenterické angíny, ischemické kolitidy, aneurisma aorty a arteriosklerotické obliterace.
CZ0415999A 1997-05-26 1998-05-26 Derivát cyklického diaminu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje CZ297451B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14989297 1997-05-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ415999A3 CZ415999A3 (cs) 2000-05-17
CZ297451B6 true CZ297451B6 (cs) 2006-12-13

Family

ID=15484915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0415999A CZ297451B6 (cs) 1997-05-26 1998-05-26 Derivát cyklického diaminu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0987254B1 (cs)
JP (1) JP3614865B2 (cs)
KR (1) KR100549804B1 (cs)
CN (1) CN1118457C (cs)
AT (1) ATE285402T1 (cs)
AU (1) AU728151B2 (cs)
CA (1) CA2290744C (cs)
CZ (1) CZ297451B6 (cs)
DE (1) DE69828276T2 (cs)
ES (1) ES2235328T3 (cs)
HU (1) HUP0002294A3 (cs)
ID (1) ID23377A (cs)
NO (1) NO315045B1 (cs)
NZ (1) NZ501156A (cs)
PT (1) PT987254E (cs)
RU (1) RU2207341C2 (cs)
SK (1) SK284891B6 (cs)
TW (1) TW589308B (cs)
WO (1) WO1998054153A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2321237A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Masami Muraoka Pyridone derivatives and process for producing the same
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
JP4717305B2 (ja) * 1999-06-28 2011-07-06 富士フイルム株式会社 ベンズイミダゾール化合物及びこれを含む医薬
CA2377230C (en) 1999-06-30 2009-06-02 Kozo Aoki Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same
ATE262522T1 (de) * 1999-07-07 2004-04-15 Fuji Photo Film Co Ltd Benzimidazolverbindungen
EP1431294A4 (en) * 2001-08-22 2004-09-15 Kowa Co ACAT INHIBITOR WITH SELECTIVITY FOR VESSEL WALLS
US20060165605A1 (en) * 2001-12-28 2006-07-27 Ye-Mon Chen Process to regenerate fcc spent catalyst
JP4571505B2 (ja) * 2002-11-28 2010-10-27 興和株式会社 １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法
DE60328545D1 (de) * 2002-12-05 2009-09-03 Cv Therapeutics Inc Substituierte Piperazinderivate und ihre Verwendung als Inhibitoren der Fettsäureoxidation
JP4745666B2 (ja) 2002-12-12 2011-08-10 興和株式会社 ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物
MY140618A (en) * 2003-02-28 2009-12-31 Kowa Co Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
EP1631565A1 (en) * 2003-05-07 2006-03-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Piperazine-alkyl-ureido derivatives
EP1627875B1 (en) * 2003-05-28 2013-07-31 Kowa Co., Ltd. Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof
MY140849A (en) 2003-07-07 2010-01-29 Kowa Co 2, 4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound
US7884106B2 (en) 2003-08-29 2011-02-08 Kowa Company, Ltd. Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
JP2007512359A (ja) 2003-11-19 2007-05-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質
US7163944B2 (en) * 2004-01-26 2007-01-16 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound and pharmaceutical containing the same
WO2006003974A1 (ja) * 2004-06-30 2006-01-12 Kowa Co., Ltd. 環状ジアミン誘導体の製造法
CN101039652A (zh) * 2004-08-16 2007-09-19 宝洁公司 2－(氨基或取代的氨基)－5,6－取代的苯酚化合物，包含该化合物的染料组合物以及它们的应用
NZ555325A (en) 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
FR2920770B1 (fr) * 2007-09-06 2009-10-30 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de phenylurees, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2920769B1 (fr) * 2007-09-06 2009-10-30 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de n-phenyl acetamide, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2920774B1 (fr) * 2007-09-06 2009-10-30 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de n-phenul acatamide, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contentant
JP5291979B2 (ja) 2008-04-24 2013-09-18 株式会社フジクラ 圧力センサ及びその製造方法と、該圧力センサを備えた電子部品
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
CN102711762A (zh) * 2009-12-29 2012-10-03 兴和株式会社 口服用固体医药组合物
JPWO2011081118A1 (ja) * 2009-12-29 2013-05-13 興和株式会社 経口投与用医薬組成物
US20130066075A1 (en) * 2010-05-19 2013-03-14 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis
WO2014147182A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel compounds
CN105693524A (zh) * 2014-11-28 2016-06-22 浙江省化工研究院有限公司 一种硝基化合物的制备方法
WO2018097149A1 (ja) * 2016-11-24 2018-05-31 帝人ファーマ株式会社 スルフィド化合物の製造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629208A (en) * 1969-06-18 1971-12-21 Monsanto Co N-aminoalkyl thiazolesulfenamides as vulcanization accelerators
DD290192A5 (de) * 1986-11-13 1991-05-23 Eisai Co. Ltd,Jp Pyridinderivat mit antiulzeroeser wirkung
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
WO1992007825A1 (en) * 1990-11-05 1992-05-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Phenol derivative
RU2036057C1 (ru) * 1991-01-25 1995-05-27 Александр Петрович Войнов Устройство для плющения зубьев пил
US5721266A (en) * 1993-05-28 1998-02-24 Warner-Lambert Company Substituted imidazolinyl-imidazolines as antagonists of SH-2 binding and therapeutic uses thereof
US5596001A (en) * 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
JP4191269B2 (ja) * 1996-05-17 2008-12-03 興和株式会社 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
US6362208B1 (en) * 1997-03-25 2002-03-26 Kowa Company, Ltd. Anilide compounds and drugs containing the same
CA2303781A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 Kowa Company, Ltd. Novel amide compounds and drugs containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998054153A1 (fr) 1998-12-03
NO995783D0 (no) 1999-11-25
AU7451298A (en) 1998-12-30
EP0987254A1 (en) 2000-03-22
NZ501156A (en) 2002-02-01
RU2207341C2 (ru) 2003-06-27
DE69828276T2 (de) 2005-12-15
AU728151B2 (en) 2001-01-04
DE69828276D1 (de) 2005-01-27
HUP0002294A3 (en) 2001-10-29
CA2290744C (en) 2009-12-22
CN1118457C (zh) 2003-08-20
HUP0002294A2 (hu) 2001-09-28
ATE285402T1 (de) 2005-01-15
CA2290744A1 (en) 1998-12-03
ES2235328T3 (es) 2005-07-01
CN1258283A (zh) 2000-06-28
ID23377A (id) 2000-04-20
KR20010012926A (ko) 2001-02-26
KR100549804B1 (ko) 2006-02-08
EP0987254A4 (en) 2000-09-13
SK284891B6 (sk) 2006-02-02
JP3614865B2 (ja) 2005-01-26
PT987254E (pt) 2005-04-29
NO995783L (no) 2000-01-26
SK158299A3 (en) 2001-02-12
TW589308B (en) 2004-06-01
EP0987254B1 (en) 2004-12-22
CZ415999A3 (cs) 2000-05-17
NO315045B1 (no) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297451B6 (cs) Derivát cyklického diaminu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
CZ282764B6 (cs) Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
US6969711B2 (en) Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
EP0979823B1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
US6204278B1 (en) Anilide compounds, including use thereof in ACAT inhibitition
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
US6362208B1 (en) Anilide compounds and drugs containing the same
AU2004254226C1 (en) 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
US6849647B1 (en) Amide compounds and medications containing the same technical field
MXPA99010959A (es) Compuestos novedosos de diamina ciclica y medicina que contiene los mismos

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120526