DD290192A5 - Pyridinderivat mit antiulzeroeser wirkung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivates der allgemeinen Formel * in der die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die neuen Verbindungen weisen eine pharmakologische Wirkung auf und insbesondere eine antiolzerative Aktivitaet, weshalb sie sich als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behandlung und Verhinderung peptischer Geschwuere eignen. Formel (I){Pyridinderivat; Herstellungsverfahren; Arzneimittel; antiolzerative Aktivitaet; medizinische Behandlung}

Description

worin R⁸ eine Acetoxygruppe oder niedere Alkylgruppe ist, oder 9. eine Gruppe der Formel -O-R⁹ ,

worin R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe oder Arylgruppe ist, η 0 bis 2; m 2 bis 10 ist und

J und K, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn Z eine Gruppe der obigen Kategorie 9 ist, R⁹ eine niedere Alkylgruppe ist und η 3 bis 10 ist, und pharmazeutisch verträglicher Salze derselben, gekennzeichnet durch

a) Umsetzung der Verbindung der Formel Il mit der Verbindung der Formel III, worin Y Wasserstoff oder eine Sulfonyloxygruppe ist, zu einer Verbindung der Formel I', worin η Null ist, und gegebonenfalls die erhaltene Verbindung Γ zur Verbindung 1" oxydiert wird, worin η 1 ist; und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung I",worin1 ist, zurVerbindung der Formel !"'oxydiert wird, worin η 2 ist; oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel Γ, worin w Null ist, zur Verbindung der Formel Γ" oxydiert wird, worin η 2 ist; oder

b) Umsetzung der Verbindung der Formel IV, worin Hai ein Halogenatom ist, mit Z-H, worin Z wie oben definiert ist, 2ur Verbindung der Formel Γ, worin η Null ist, und bei Bedarf Durchführung einer der obigen fakultativen Stufen gemäß a); oder

c) Umsetzung einer Verbindung der Formel Vl mit einer Verbindung der Formel VII: R³-Hal,worinR³ ein Halogenatom ist und R³ niederes Alkyl- Phenyl, Benzyl oder niederes Alkoxycarbonyl ist, zu einer Verbindung 1" ",worin X-NR³ ist, und bei Bedarf Durchführung einer der obigen fakultativen Stufen gemäß a).

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Pyridinderivate mit Wirksamkeit bei der Behandlung oder Verhinderung peptischer Geschwüre.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Bei den zusammenfassend als peptischen Geschwüren bekannten Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren handelt es sich um lokalisierte Erosionen der Schleimhautmembran des Zwölffingerdarmes bzw. Magens, welche die darunterliegenden Schichten der Darmwand den saueren Sekretionen des Magens sowie dem proteolytischen Enzym Pepsin aussetzen. Es wird angenommen, daß sie durch Autolyse hervorgerufen werden, welche ihrerseits durch Unausgewogenheit zwischen angreifenden Faktoren wie etwa Säure oder Pepsin sowie verteidigenden Faktoren wie etwa Widerstandsfähigkeit der Schleimhautmembran, Schleimsekretion, Blutstrom oder Kontrolle des Duodenums erzeugt w>d. Peptische Geschwürbildung ist die verbreitetste Erkrankung des Gastrolntestinaltraktes, und es wird angenommen, daß ungefähr 10 bis 20% der erwachsenen männlichen Bevölkerung irgendwann im Leben unter einem peptischen Geschwür leiden. Peptische Geschwüre werden im Prinzip durch ärztliche Behandlung geheilt oder verhütet, wobei zahlreiche Pharmakotherapien vorgeschlagen worden sind, einige davon mit einem hohen Erfolgsgrad.

Zu den klinisch brauchbaren Verfahren gehören H-j-Blocker wie etwa Cimotidin und Ranitidin als Antiulkus-Mittel. Unlängst ist darauf hingewiesen worden, daß Inhibitoren des H⁺-K~-ATPase, eines speziell in den Parietalzellen des Mage ,is vorkommenden Enzyms, die Magensäuresekretion bei Säugern einschließlich des Menschen wirksam hemmen können, we ihalb angenommen worden ist, daß es sich unter diesem Gesichtspunkt um eine neue Klasse von Antiulkus-Mittel handeln könnte. Insbesondere ist eine breite Vielfalt von Verbindungen mit einer Benzimldazol-Struktur vorgeschlagen worden. Unter diesen Verbindungen gilt Omeprazol, gegenwärtig unter aktiver Entwicklung, als die vielversprechendste Verbindung; siehe US-PS4337257,4253431 und 4508903. Diese Patente beschreiben Verbindungen mit einer Methoxy-Gruppe in der 4-Position des Pyridin-Rings, wobei Omeprazol die Formel

OCH

aufweist,

sowie des weiteren 2-(4-Methoxyethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl-5-methyl-1 H-benzimidazol in deren Arbeits-

Ausführungsbeispiel. Verwandte Verbindungen des Benzimidazol-Typs mit Antiulkus-Eigenschaften werden in der GB-PS2134523A beschrieben. Speziell beschrieben werden Verbindungen, in denen die 4-Position des Pyridin-Rings mit e'r.er Alkoxyalkoxy-Gruppe

substituiert ist, wobei jede Alkoxy-Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält. Ausführungsbuispiel 157 dieses Patents beschreibt2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyethoxypyridin-2-yl) methylsulfinyl-5-phenyM H-benzimidazol. Desgleichen werden andere

Substitutionen auf verschiedenen Positionen der Benzimidazol- und Pyridinringe beschrieben. Biologische Tests, über die in den Tabellen 4 und 5 dieser veröffentlichten Patentbeschreibung berichtet wird, verweisen auf

signifikant biologische Wirkungen auf die Magensäuresekretion sowohl in isolierten Zellen wie auch bei Labortieren, wenn die4-Pusition auf dem Pyridinring mit einer Methoxy-Gruppe substituiert ist.

Zusätzliche Verbindungen des Benzimidazol-Typs, in denen es sich bei dom Substituenten an der 4-Position auf dem Pyridin-Ring

um eine Benzyloxy-Gruppe handelt, werden in der EP-PS0167943 beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Entwicklung neuer Arzneimittel mit verbesserten Eigenschaften, insbesondere mit antiolzerativer Aktivität.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde eine Klasse neuartiger Verbindungen mit besserer Antiulkus-Wirksamkeit als Omeprazol gefunden, welches gegenwärtig als die bedeutsamste unter den antiulkuswirksamen Verbindungen des Benzimidazol-Typs gilt. Im Ergebnis intensiver Untersuchungen hat sich herausgestellt, daß Verbindungen der Formel (I) eine im Vergleich zu Omeprazol stärkere Wirkung im Sinne einer Hemmung der Magensäuresekretion aufweisen

Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb eine Klasse von Pyridin-Derivaten, die durch die allgemeine Formel I

VJ-(⁰

repräsentiert werden, wobei R¹ und R², einander gleich oder ungleich, jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere

Alkoxy-, halogenlerte niedere Alkyl-, niedere Alxoxycarbonyl- oder Carboxyl-Gruppe oder ein Hylogenatom ist; X ist eine durch die Formel -O-, -S- oder-N- repräsentierte Gruppe (wobei R³ einem Wasserstoffatom oder einer niederen

R³

Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder niederen Alkoxycarbonyl-Gruppe entspricht); und A repräsentiert: 1. eine Gruppe der Formel:

-O(CHj)p-O-R⁴ ₍

wobei ρ einem Ganzzahligen von 1 bis 3 entspricht und R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe steht,

2. eine Gruppe der allgemeinen Formel:

-O-(CH₂)q-R^s

wobei q einem Ganzzahligen von 1 bis 3 entspricht und R⁶ für ein Halogenatom oder eine Alkoxycarbonyl-, Aryl-oder Heteroaryl-Gruppe steht,

3. eine Gruppe der allgemeinen Formel:

-O-(CHj)-0-(CHj),-0-R^e ί

wobei r und s jeweils unabhängig voneinander ein Ganzzahliges von 1 bis 5 darstellen und wobei R^s einem Wasserstoffatom oder einer niederen Alkyl-Gruppe entspricht,

4. eine Gruppe der Formel:

5. eine Gruppe der Formel:

Ö

6. eine Gruppe der Formel:

7. eine Gruppe der allgemeinen Formel: (O)

-S-A , wobei t einem Ganzzahligen von O bis 2 entspricht und A einer Gruppe der allgemeinen Formel

entsprichUwobei B für -NH-, -O- oder -S- steht), oder für ein niederes Alkyl, Alkoxycarbonylmethyl, Pyridyl oder eine Furyl-Gruppo oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:

•(0H₂)_w

steht

8. eine Gruppe der allgemeinen Formel:

R⁸

in welcher R⁸ einer Acetoxy-Gruppe oder einer niederen Alkyl-Gruppe entspricht,

9. eine Gruppe der allgemeinen Formel:

-OR⁹

wobei R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Aryl-Gruppe ist;η ist ein Ganzzahliges von 0 bis 2; m ist ein Ganzzahliges von 2 bis 10,

J und K, einander gleich oder ungleich, stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe unter der Vorgabe, daß R⁹ einer niederen Alkyl-Gruppe entspricht, wenn Z einer der unter die obige Kategorie (9) fallenden Gruppe

entspricht, m steht für ein Ganzzahligos von 3 bis 10,

sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die gleichen Definitionen für R¹, R², X, n, J, K, Z und m werden während der gesamten folgenden Patentbeschreibung sowie in

den angefügten Patentansprüchen ve -wendet.

Desgleichen offengelegt werden pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als Wirkstoff(e) enthalten

sowie auch Verfahren zur Verhütung oder Behandlung von peptischen Geschwüren bei Säugern einschließlich dem Menschenunter Verwendung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen.

In der oben gegebenen Definition der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann es sich bei der weiter oben in bezug auf R¹, R², R³, R⁴, R⁸, A, R⁷, R⁸, J und K in der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung definierten niederen Alkyl-Gruppe um eine

geradkettige oder verzweigte Alkvl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln. Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl,η-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Meinylpropyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl-Gruppen, unter denen

Methyl- und Ethyl-Gruppen am meisten bevorzugt sind. Bei der niederen Alkoxy-Gruppe und der niederen Alkoxy-Komponente der weiter oben in bezug auf R' und R² definierten

niederen Alkoxycarbonyl-Gruppe kann es sich um eine Alkoxy-Gruppe handeln, die von der obigen niedenn Alkyl-Gruppeabgeleitet wurde. Methoxy- und Ethoxy-Gruppen werden am meisten bevorzugt.

Das weiter oben definierte Halogenatom umfaßt Chlor, Brom, Iod und Fluor. Bei der weiter oben in bezug auf R⁴ und R^s definierten Aryl-Gruppe kann es sich um Phenyl, ToIyI, XyIyI, Naphthyl oder

dergleichen handeln, welches mit einer niederen Alkoxy- oder Hydroxyl-Gruppe, einem Halogenatom oder dergleichensubstituiert sein kann.

Beispiele für das weiter oben in bezug auf R⁴ definierte Arylalkyl beinhalten Benzyl· und Phenethyl-Gruppen. Beispiele für die weiter oben in bezug auf R⁶ definierte Heteroaryl-Gruppe beinhalten Pyridyl- und Furyl-Gruppen. In der Definition von Z in der allgemeinen Formel (I) sind die Gruppen 1,2,3,4,5 und 9 zu bevorzugen. Die Gruppe 9 wird am

meisten bevorzugt. Hinsichtlich R¹ und R² werden für beide Radikale Wasserstoffatome und darüber hinaus eine Kombinationeines niederen Alkyls, wie unter anderem Methyl, für R¹ sowie Wasserstoff für R² bevorzugt. X ist vorzugsweise -NH³, wo R³ für

Wasserstoff steht. Ein bevorzugter Wert für η ist 1. Die bevorzugten Substitutionen für J und K sind jeweils Wasserstoff oder J ist

niederes Alkyl wie unter anderem Methyl, und K ist Wasserstoff, oder K ist niederes Alkyl wie unter anderem Methyl, wenn J

Wasserstoff ist. Mithin sind J oder K unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, in der bevorzugten Variante ist J Methyl und K ist Wasserstoff. Eine erste bevorzugte Klasse von Verbindungen, die unter die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fallen, sind Verbindungen, die durch die folgende Formel repräsentiert werden:

0(CH₂)_m-0R⁹

(A)

(wobei R¹, R², J, m und R⁸ die gleichen Bedeutungen wie in der obigen Definition haben). In der Formel A sind die bevorzugten R¹- und R²-Substituenten jeweils Wasserstoff, oder R¹ ist 3-niederes Alkoxy, 5-niederes Alkyl oder 5-halogeniertes niederes Alkyl, und R² ist Wasserstoff. Der bevorzugte Substituent für J ist Wasserstoff oder Methyl; der bevorzugte Wert für m liegt im Bereich von 3 bis 10, wobei 3 am meisten bevorzugt wird; und der bevorzugte R⁹-Substituent ist niederes Alkyl und dabei unter anderem Methyl oder Aryl. Un'er diesen Möglichkeiten für die Verbindungen der Formel A besteht die bevorzugte Kombination darin, daß R¹ und R² beide für Wasserstoff stehen, J für Methyl steht, m für 3 steht und R⁹ Methyl ist.

Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind Kombinationen der obigen Substituenten, bei denen sowohl R¹ als auch R² für Wasserstoff stehen, J für Wasserstoff steht, m für 3 steht und R⁸ für Methyl steht.

Eine dritte Gruppe von unter die Formel A fallenden bevorzugten Verbindungen entsteht, wenn sowohl R¹ als auch R² Wasserstoff sind, J für Methyl stoht, m für 2 und R⁹ für Benzyl steht.

Eine zweite Klasse von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen wird durch die nachstehende Formel repräsentiert:

^r1 -T 0

(wobei R', R², J, p, m und R⁴ die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben haben). In der Formel (B) sind die bevorzugten Substituenten für R' und R* jeweils Wasserstoff; oder R² ist Wasserstoff, wenn R' für 5-niederes Alkoxy, 5-niederes Alkyl oder 5-halogeniortes niederes Alkoxy steht. Der bevorzugte Wert von m ist 2 oder 3; der bevorzugte Wert für ρ ist 2 oder 3; und der bevorzug'e Substituent für R⁴ ist Methyl oder Benzyl. Von den obigen Möglichkeiten für die Formel (B) ist die am meisten bevorzugte Kombination jene, in welcher R¹ für 5-Methyl steht, R² für Wasserstoff steht, J für Methyl steht, m für 2 steht, ρ für 2 steht u id R⁴ Metnyl ist.

Beispiele für ein pharmazeutisch annehmbares Salz beinhalten Salze mit anorganischen Säuren wie etwa Hydrochloric!, Hydr jbromid. Sulfat und Phosphat; jene mit organischen Säuren wie etwa Acetatl, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzunsulfonat und Toluensulfonat; und jene mit Aminosäuren wie etwa Arginin, Asparagins jure und Glutaminsäure. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können ein Salz mit einem Metall wie etwa Na, K, Ca oder Mg bilden. Die.se Metallsalze sind ebenfalls unter den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der vorliegenden Erfindung erfaßt. Als ein Metallsalz vorliegen können beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X einer Gruppe von -N- entspricht, wobei R³

R³

ein Wassei Stoffatom repräsentiert, oder auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Z einer Gruppe entspricht, welche ur ter die Kategorie © fällt und wobei B einer Gruppe von -NH- entspricht.

Obwohl die erfindungsgemäße Verbind'ing auch als ein Hydrat oder als ein Stereoisomer vorliegen kann, versteht es sich von selbst, daß diese Hydrate und Stereoisomere ebenfalls i.·; :len Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung einbezogen sind. Im folgenden wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbi^r dung anhand der folgenden pharmakologischen Experimente beschrieben.

Pharmakologlsches Experiment

Inhibition gegenüber H⁺-K⁺-ATPase-AktivitSt

(1) Herstellung von H⁺-K⁺-ATPaSe

Hergestellt aus den Fundusdrüsen einer frischen Schweinemagen-Schleimhautmembran nach einer modifizierten Methode von Saccomani et al. (siehe Biochem. and Biophys.Acta, 464,313 [1977]).

(2) Messung der H⁺-K⁺-ATPase-Aktivität

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde 30min lang bei 37⁰C in verschiedenen Konzentrationen in einer 4OmM Tris-HCI Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,40 zusammen mit H⁺-K⁺-ATPase und 1Opg/ml eines Proteins bebrütet, worauf 15 mM KCI zugesetzt wurden. Nach 10min wurde die ATPase-Reaktion durch das Zusetzen von 3mM MgCI₂ und ATP initiiert. Nach 10min wurde die Menge der freigesetzten anorganischen Phosphorsäure nach der Methode vo /oda und Hokin (siehe Biochem.

Biophys. Res. Com., 40,880 [1970]) bestimmt.

Die Prüfverbindung wurde als Lösung in Methanol verwendet.

Der hemmende Effekt wurde ermittelt, indem die festgestellte Menge an freigesetzter anorganischer S.iure nach Zusetzen einer Prüflösung von jener Menge an anorganischer Säure subtrahiert wurde, die nach Zusetzen lediglich eines Lösungsmittels freigesetzt wurde, um auf diese Weise eine Differenz zu ermitteln, worauf diese Differenz durch die letztgenannte Menge dividiert und als Prozentsatz ausgewiesen wurde. Die Hemmwirkung ist in Tabel^!. 1 als IC₅₀ dargestellt.

(3) Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle I

Verbindung

OCH₂CH₂OCH₂

CH

N ^)-S-CH,

M / .L '

9.2x10

CH.

CH₃O

N H

VV S-CH,

Λ -

OCH₂CH₂OCH₂

1ο4χ1Ο

,-6

OCH₂CH₂OCH₂

1.0x10

,-6

CH.

S-CH₂ *^N

1.1x10

-5

Verbindung IC₅₀(M)

2,4x10

,-5

^CH

5,5x10

CH-O

3-CH,

1,7x10"

CH.

0-(CH₂)₂-0CH₂

1.2x10

CH.

CH₃O

1,3x10

,-5

Nr.

Verbindung

IC₅₀(M)

OCH₂CH₂OH

10

CH.

nVs-ch,

H

l₀9xl0

-6

^CH3°

CH,

OCH₂CH₂OCh₂CH₂OCH₂

N Na

11

4,2x10

,-5

12

CH.

S-CH,

OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCh₂

2.6x10

-6

Na

OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCHj,

__ / 6*3x10

.-7

Nr.

Verbindung

IC₅₀(M)

CH.

0-(i

14 CH₃O

1.0x10

-5

0-(CH₂)₂-N.

7.2x10

-6

16 ^CF3

CH..

0-(CH₂)₂-N

xx:

1.7x10

	CH3,	OCH2CH9OH	3.5X10"6
	T NVs-CHp^ H U	T Ά
17			3o3xlO"6
	CH3 s	OCH2CH2OOH2CH2OCh
	\-S-CH9 ^
18	Na	O ^N·^
•

Verbindung

OCH₂CH₂CH₂OCH₃

1_β7χ10

OCH₂CH₂SCH₃

2„3xl0

-6

Na

CH.

OCH₂CH₂O

1.3x10

,-6

CH. OCH₂CH₂CH₂OH

\)r S-CH₂

N I H

ΙβθχΙΟ

,-6

CH.

1,4x10

,-6

2 "*N

24 Omeprazole

1,1x10

,-5

Aus den Versuchsergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgomäße Verbindung eine starke Hemmwirkung auf die Aktivität der H⁺-K⁺-ATPaSe ausübt und in hohem Maße sicher ist, so daß sie die Sekretion einer Säure wirksam inhibieren kann und daher für die Therapie oder Verhütung humaner und animalischer peptischer Geschwüre geeignet ist.

Darüber hinaus zeigt die erfindungsgomäße Verbindung eine ausgezeichnete Gegenwirkung auf die Sekretion einer Säure und ist daher der bereits bekannton Verbindung in dieser Hinsicht überlegen.

Verwendet wurden Hunde mit chronischer Magenfistel. Die Prüfverbindung wurde jedem Hund in einer Menge von 4 mg pro kg intraduodenal verabreicht. 1,24,48 und 72 Stunden nach dem Zeitpunkt der Verabreichung wurde dem Hund Pentagastrin (6 Mikrogramm pro kg) intramuskulär injiziert. Ermittelt wurden die Magensäuresekretion sowie die Wiederaufnahme dor Magensäure in Prozent der Kontrollreaktion. Die Ergebnisse dieses Versuches sind in Tabelle 3 dargestellt. Aus den Ergebn^sen geht hervor, daß in beiden Prüfungen der Verbindung 19 und Omeprazol die pentagastrinstimulierto Magensäuresekretion innerhalb von einer Stunde nach der intraduodenalen Verabreichung vollständig inhibiert wurde. Der Säureausstoß betrug bei der Verbindung 19 im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 24 h bzw. 48h 61,9% und 121,5%. Andererseits betrug im gleichen Test bei Verwendung von Omeprazol die Magensäuresekretion nach 72 h 108,4%. Mit der Verbindung 19 und Omeprazol wurden 48h bzw. 72 h benötigt, um die Wiederaufnahme der Magensäure zu bewirken.

Pharmakologlscher Vorsuch 2 Hemmungswirkuno auf die Niagensauresekretlon

Verwendet wurden Hunde mit chronischer Magenfistel. Die Magensäuresekretion eines jeden Hundes wurde durch Infundieren von 100 Mikrograi - Histamin pro kg pro Stunde stimuliert. Nach einstündiger Histamininfusion wurde dem jeweiligen Hund die jeweilige Prüfverbindung intraduodenal verabreicht, worauf eine Stunde nach der Verabreichung bei jedem Prüfhund die Menge der Magensäuresekretion ermittelt wurde. Die Ergebnisse wurden mit der Kontrollgruppe verglichen, welcher kein» Prüfverbindung verabreicht worden war, worauf die prozentuale Hemmwirkung errechnet wurde.

Der durch die Prüfverbindung auf die histaminstimulierte Magensäuresekretion der chronische Magenfisteln tragenden Hunde ausgeübte inhibitorische Effekt ist in Tabelle 2 dargestellt. Die aus der Dosis-Hemmungs-Kurve der Prüfverbindungen errechneten ID&j-Werte betragen 59,9 Mikrogramm pro Kilogramm für die Verbindung 19 sowie 112,2 Mikrogramm pro kg für Omeprazol, woraus hervorgeht, daß die Verbindung 19 zweimal wirksamer als Omeprazol war. Die Verbindung 19 ist in Tabelle 1 des Versuches 1 sowie im weiter unten folgenden Ausführungsbeispiel 33 dargestellt.

Tabelle 2

Prozentuale Hemmung der Säureabgabe

pg/kg Vorbindung 19 Omeprnzol

31,25 62,5 125 250 500 1000	34,4 50,1 67,7 87,4 100,0	24 h	41,1 48,6 62,1 91,2 100,0	72 h
Tabelle 3		61,9 32,3		103,4
Verbindung	1h	48 h
Verbindung 19 Omeprazol	0 0,3	69,1

Die Ergebnisse der drei oben dargestellten pharmakologischen Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine beträchtliche inhibitorische Wirkung auf H⁺-K⁺-ATPase ausübt. Unter diesen Verbindungen weist die erfindungsgemäße Verbindung 19 unerwarteterweise eine stärkere Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion auf, als dies vergleichsweise bei Omeprazol der Fall ist, welches an sich unter den Verbindungen mit Benzimidazol-Typ-Aufbau eine starke Hemmung der Magensäuresekretion bewirkt.

Darüber hinaus ist zu vermerken, daß die erfindungsgemäße Verbindung unerwarteterweise eine raschere Wiedereinstellung der Magensäuresekretion als Omeprazol hervorruft.

Gegenwärtig wird davon ausgegangen, daß das H⁺-K⁺-ATPase-hemmende Mittel eine stärkere inhibitorische Wirkung auf die Magensäuresekretion als eine H2-BU eker-Verbindung aufweist und daher in Zukunft die Möglichkeit hat, das erste Anti-Ulkus-Mittel der Wahl zu werden.

Wenn allerdings auch eine stärkere Hemmwirkung gegen Magensäuresekretion wünschenswert ist. co ist doch andererseits eine zu lange anhaltende Hemmung der Magensäuresekretion bei einem Anti-Ulkus-Mittel nirtit vorteilhaft. Letztere führt beispielsweise zu einer Proliferation von enterochromaffin-ähnlichen Zellen (ECL-Zellen) sowie zu einer durch Hypergastrinämie hervorgerufenen Karzinoid-Bildung laut Darstellung in „Digestion", Band 35, I.Lieferung, Seite 42 bis 55 (1986); weiterhin zu einer Zunahme der bakteriellen Magenflora sowie einer endogenen Produktion vcv. N-Nitro-Verbindungen laut Darstellung in „Brit.Med. J.", Band 289, Seite 717 (1984); wie auch zu Schwierigkeiten bei der Festlegung des geeigneten Dosierungsregimes.

Am meisten zu bevorzugen ist daher ein H⁺-K⁺-ATPase-hemmendes Mittel, welches in herausragendem Maße auf die Wiederaufnahme der Magensäuresekretion wirkt.

Hinsichtlich der Verbindung 19 (Ausführungsbeispiel 33) ist kein toxikologischer Einfluß beobachtet wo-den, hierbei handelt es sich um eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, welche eine Woche lang an Beagle-Hunde in einer Menge von 10mg/kg pro Tag oral verabreicht sowie ebonfalls eine Woche lang mit 50mg/kg pro Tag oral an Ratten verabreicht wurde.

Mithin zeigt die Verbindung 19, als repräsentatives Beispiel der vorliegenden Erfindung, einen beträchtlichen inhibitorischen Effekt auf die Aktivität von H⁺-K⁺-ATPase, verbunden mit der wünschenswerten Eigenschaft einer ausgezeichneten Wiederherstellung der Magensäuresekretion.

Die Verbindung 19, als Stellvertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, wird dahor als wirksam zur Behandlung oder

Verhütung von peptischen Geschwüren (Magengeschwüren und Duodenalgoschwüren) bei Thron einschließlich dom Menschen angesehen,

Die orfindungsgemäßo Vorbindung wird zur Thorapio oder Verhütung von poptischon Gnschwüron entwodor oral als Pulvor, Granulat, Kapsol oder Sirup oder parenteral ils eino Injektion odor auch als äußorlich anzuwendendes Präparat oder in Tropfenform oder auch als Suppositorium verabreicht. Obwohl die Dosis in Abhängigkeit von don Symptomen, dem Alter und der Art des Geschwürs bzw. der Geschwüre beträchtlich variiert, so kann sio etwa 0,01 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 50mg/kg oder besser noch 0,1 bis 10mg/kg pro Tag botragon und kann als Einzelgabo oder in geteilton Dosen beispielsweise 2- bis 4mal täglich verabreicht worden.

Das Medikament kann unter Anwendung herkömmlicher Formuliorungsvorfahron zu pharmazeutischen Darroichungsformon verarbeitet werdon. So kann spezioll ein festes Medikament für die orale Verabreichung durch Mischen eines Wirkstoffes mit Füllmittel sowie erforderlichenfalls Bindemittel, Zerfaüshilfsstoff, Schmälzmittel, Färbemittel, Korrigons odor dergleichen hergestellt werden, worauf das so gewonnene Gemisch zu Tabletten, ummantelten Tabletten, Granulat, Pulvor oder Kapseln verarbeitet werdon kann.

Beispiolo für Füllstoffe sind Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose Sorbitol, kristallino Celluloso und Siliciumdioxid, während sich als Bindemittel Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Mothylcollulose, Akaziongummi, Tragantgummi, Gelatine, schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon eignen. Beispiele für oinon Zerfallshilfsstoff sind Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriurnhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin, während sich als Schmäl/rnittel Magnesiumstoarat, Talkum, Polyethylenglycol, Kiesalordo und gehärtete Pflanzenöle eignen. Bei dem Färbemittel kann es sich um irgendein für den Einsatz in Verbindung mit Medikamenten zugelassenes Mittel handeln. Beispiele für geschmacksverbessernde Mittel sind Kakaopulver, Minzenkraut, Aromapulver, Minzenöl, Borneol und pulverisierte Zimtrinde. Selbstverständlich können diese Tabletten und Granulate erforderlichenfalls mit Zucker, Gelatine oder dergleichen ummantelt werden.

Das Injoktionspräparat kann hergestellt werden, indem ein Wirkstoff mit einem pH-einstollenden Mittel, Puffer, Stabilisator, Lösungshilfsmittel oder dergleichen vermischt und das so gewonnene Gemisch nach einem üblichen Verfahren zur Gewinnung einer Injektionsflüssigkeit für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung behandelt wird.

Herstellungsprozeß

Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach verschiedenen Prozessen hergestellt werden, von denen im folgenden repräsentative Beispiele beschrieben werden.

Herstellungsprozeß A

R¹

worin R¹, R¹ und X den obigen Definitionen entsprechen

Z 0-(CH₂)_m-Z

Y-OE.

worin m, Z, J und K obigen Definitionen entsprechen und Y für ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxy-Gruppe steht

-ö-

0-(0H₂)_m-Z

⁰¹¹^₁J-⁸ (P)

Oxidation

J 0-(0H₂)_m-Z

Das heißt, oine du ch die allgemeine Formel (II) repräsentierte Verbindung wird mit einem durch die allgemeine Formel (III) repräsentierten Halogenid zur Reaktion gebracht, um eino durch die allgemeine Formel (I') repräsentierte Verbindung zu gewinnen, bei der es sich um eino erfindungsgomäße Ziolverbindung handelt.

Beispiele für das in bezug auf Y definierte Halogenatom umfassen Chlor, Brom und Iod, wohingegen Beispiele für die Sulfonyloxy-Gruppe Alkylsulfonyloxy-Gruppen wie etwa Methylsulfonyloxy· und Ethylsulfonyloxy-Gruppen sowie aromatische Sulfonyloxy-Gruppen wie etwa Benzensulfonyloxy- und Tosyloxy-Gruppen umfassen.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Reinigungsmittels durchgeführt. Beispiele für das saure Reinigungsmittel sind Carbonate und Hydrocarbonate von Alkalimetallen wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat; Alkalihydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid sowie organische Amine wie etwa Pyridin und Triethylamin. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel sind Alkohole wie etwa Methyl- und Ethylalkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid sowie Mischungen dieser Stoffe mit Wasser.

Die Reaktionstemperatur kann von -40°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reichen, vorzugsweise liegt sie

bei etwa 0 bis 6O⁰C.

Die gewonnene Verbindung (I') kann ohne weiteres in ihr Sulfinyl-Derivat (I") oxidiert werden, welches eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist, in welcher η für 1 steht.

Diese Oxidation kann nach einem üblichen Prozeß durch Einsatz eines Oxidierungsmittels wie etwa Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chloroperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit vorgenommen werden. Das bei der Oxidation zu verwendende Lösungsmittel wird im allgemeinen unter Dichlormethan, Chloroform, Benzen, Toluen, Methanol, Ethanol und dergleichen ausgewählt. Die Oxidationstemperatur kann von -7O⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reichen und beträgt vorzugsweise -6O⁰C bis 25'C.

Des weiteren kann ein Sulfon-Derivat, bei dem es sich um eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung handelt und welches einer Verbindung der Formel (I) entspricht, bei der η für 2 steht, beispielsweise nach dem folgenden Prozeß hergestellt werden:

OH,

Oxidation

o-(CH₂)_m-z

— K

Wobei R¹, R², X, J, m und Z den obigen Definitionen entsprechen. Hierbei wird der durch die allgemeine Formel (I') dargestellte Thioether-Abkömmling, bei dem es sich um eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung handelt, zu seinem durch die allgemeine Formol (C") repräsentierten Sulfon-Derivat oxidiert, bei dom es sich um eine weitere Zielverbindung dor vorliegenden Erfindung handelt.

Genauer gesagt, kann der Sulfon-Abkömmling (Γ"), boi dom es sich um eine Ziolverbindung der vorliegenden Erfindung handelt, hergestellt werden durch Auflösen der Verbindung (P) in einem Lösungsmittel, welches ausgewählt wird unter aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Bonzen, Toluen und Xylen; halogenieren Kohlenwasserstoffen wie etwa Dichiormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; Wasser; Alkoholen wie etwa Methanol und Ethanol; Ethylacotat; Aceton; Essigsäure und dergleichen zwecks Gewinnung einer Lösung, Zusetzen einer mindestens doppelten äquivalenten Menge an Oxidationsmitteln wie etwa Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chloroperbenzoesa'ure, Natriumhypochlorid, Natrium-m-Periodat und dergleichen zur Lösung unter Kühlung mit Eises odor bei Raumtemperatur sowie durch Reagieren der Verbindung (I') mit dem oxidierenden Mittel.

Alternativ hierzu kann das Sulfon-Dorivat (I"') hergestellt werden durch Auflösen des vermittels obigen Verfahrens gewonnenen Sulfoxid-Dorivativs (I") in einem Lösungsmittel wie etwa Chloroform, Zusetzen eines Oxidationsmittels wie etwa m-Chloroperbenzoesäure zur gowonnenon Lösung sowie Reagieren des Sulfoxid-Derivats (I") mit dem Oxidationsmittel.

Herstellungsprozeß B

»1 J

K (I·)

OH,

0-(0H₂)_m-Z

K (I»)

wobei R¹, R², X, m, J, K und Z den obigen Definitionen entsprechen und Hai für ein Halogenatom steht.

Das heißt, eine durch die allgemeine Formel (I) repräsentierte Zielverbindung kann durch Reagieren eines durch die allgemeine Formel (IV) repräsentierten Halogenids mit einem durch die allgemeine Formel Z-H (V) repräsentierten Alkohol, Thiol oder Amin hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Reinigungsmittels vorgenommen. Beispiele für das saure Reinigungsmittel umfassen Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkalimetallen wie etwa Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Alkalihydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid sowie Triethylamin. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel umfassen Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone wie etwa Aceton und Methylethylketon; Benzen-Homologe wie etwa Benzen, Toluen und Xylen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid. Die Reaktion kann entweder unter Kühlung mittels Eis oder bei einer den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels nicht übersteigenden Temperatur vorgenommen werden.

Die gewonnene Verbindung (I'), bei der es sich um eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung handelt, kann in einer ähnlichen Weise in ihr durch die allgemeine Formel (I") dargestelltes Sulfinyl-Derivat oxidiert werden, wie dies weiter oben im Herstellungsprozeß A beschrieben wurde.

Herstellungsprozeß C

Eine durch die allgemeine Formel (I) repräsentierte Verbindung, in welcher X einer durch die Formel -N- dargestellten Gruppe

R³

entsprichtiwobei R³ unter den oben definierten entsprechenden Gruppen mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms ausgewählt wurde), kann mit dem nachstehenden Prozeß hergestellt werden:

(VI)

R³HaI

(VII)

wobei R¹, R², η, J, K, m und Z den obigen Definitionen entsprechen; Hai steht für ein Halogenatom, und R³ wird unter jenen Gruppen- mit Ausnahme des Wasserstoffatoms- a jsgewählt, wie sie für R³ in bezug auf Formel (I) definiert wurden, d. h. unter einer niederen Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder niederen Alkoxycarbonyl-Gruppe.

Das heißt, eine durch die allgemeine Formel (I"") dargestellte Verbindung, bei der es sich um eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung hdndelt, kann durch Kondensieren einer durch die allgemeine Formel (Vl) dargestellten Verbindung mit einem durch die allgemeine Formel (VII) repräsentierten Halogenid unter Anwendung eines üblichen Verfahrens hergestellt werden.

Diese Kondensation wird in Abwesenheit eines jeglichen Lösungsmittels oder in einem gegenüber der Kondensation inerten und unter Benzen, Ethanol, Xylen, Tetrahydrofuran, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid und dergleichen ausgewählten organischen Lösungsmittel entweder bei einer Raumtemperatur oder unter Kühlung mit Eis oder bei mehrstündiger Erhitzung nach einem üblichen Verfahren durchgeführt. Die Kondensation kann durch Einsatz eines dehydrohalogenierenden Mittels vorangetrieben werden, welches unter anorganischen Salzen wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Ätznatron oder organischen Basen wie etwa Triethylamin, Pyridin, Pyrimidin und Diethylanilin ausgewählt wird.

Des weiteren kann der durch die allfimeine Formel (I"") repräsentierte Thioether-Abkömmling, bei dem η für Null steht und der durch Kondensieren einer durch die allgemeine Formel (Vl) repräsentierten Verbindung, in welcher η für Null steht, mit einem Halogenid (VII) hergestellt worden ist, nach dam gleichen Prozeß wie dem oben beschriebenen ohne weiteres in das entsprechende Sulfoxid- (n = 1) oder Sulfon-(n = 2) Derivat oxidiert werden.

Prozeß zur Herstellung von Ausgangsstoffen

Die durch die allgemein Formel (III) dargestellte und im Herstellungsprozeß A als Ausgangsstoff zu verwendende Verbindung kann beispielsweise durch das folgende Verfahren hergestellt werden:

Hal

'ti'(VIII)

(Stufe 1)

HO-(CH₂J_n-Z (IX)

(Stufe 2)

CH₃-C-O-CH₂ "^ N

(Stufe 3)

O-(CH₂)_m-Z

HO-CH,

(X)

(XI)(XII)

(Schritt 4)

0-(0H₂)_m-Z

Y-GH₂

(III),

wobei m, Z, J, K und Y den obigen Definitionen entsprechen. (Schritt!)

Ein 4-Halogenopyridinoxid-Derivat (VIII) (zum Beispiel 4-Chloro-2,3-dimethylpyridin-1-oxid) wird mit einem durch die allgemeine Formel (IX) repräsentierten Alkohol-Derivat in Anwesenheit einer Base zur Reaktion gebracht, um einen durch die allgemeine Formel (X) repräsentierten Alkoxy-Abkömmling zu erhalten.

Beispiele für die Base umfassen Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetalle wie etwa metallisches Natrium; Natriumalkoholate wie etwa Natriummethoxid und Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid und

Kaliumhydroxid.

Diese Reaktion wird entweder in Abwesenheit eines jeglichen Lösungsmittels oder in einem unter Ethern wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketonen wie etwa Aceton und Methylethylketon; Benzen-Homologen wie etwa Benzen, Toluen und Xylen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Hexameihylphosphortriamid und dergleichen ausgewählten Lösungsmittel bei einer zwischen Eiskühltemperatur und der Siedepunkttemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegenden

Temperatur durchgeführt. (Schritt 2)

Das in Schritt 1 hergestellte Alkoxy-Derivat der allgemeinen Formel (X) wird in Essigsäureanhydrid auf eine Temperatur von etwa 60 bis 100°C erwärmt, um ein durch die allgemeine Formel (Xl) repräsentiertes Acetoxymethylpyridin-Derivat zu

gewinnen. (Schritt 3)

Das in Schritt 2 hergestellte Acetoxymethylpyridin-Derivat (Xl) wird in das durch die allgemeine Formel (XII) repräsentierte

entsprechende 2-Hydroxymethylpyridin-Derivat hydrolysiert.

Diese Hydrolyso wird generell unter alkalischen Bedingungen vorgenommen.

(Schritt 4)

Das in Schritt 3 hergestellte 2-Hydroxymethylpyridin-Derivat (XII) wird beispielsweise mit Einern Chlorierungsmittel wie etwa Thionylchlorid zu einem durch die allgemeine Formel (III) repräsentierten 2-Halogenometnylpyridin-Derivat halogeniert. Bei dieser Halogenierung wird beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet. Des weiteren wird das 2-Hydroxymethylpyridin-Derivat (XII) mit einem aktiven Sulfonylchlorid wie etwa Methansulfonylchlorid zur Reaktion gebracht, um ein durch die allgemeine Formel (III) dargestelltes Sulfonyloxy-Derivat zu gewinnen. In dieser Reaktion wird als Lösungsmittel beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Ether, Tetrahydrofuran, Pyridin oder Benzen verwendet.

Alternativ hierzu kann die im obigen Prozeß zu verwendende und durch die allgemeine Formel (X) repräsentierte Verbindung

durch den folgenden Prozeß hergestellt werden:

Hai

(VIII)

(Schritt 1)

(XIII)

0-(0H₂)_m-0H K

(XIV)

(Schritt 2)

0-(CH₂)_m-0H

'Stufe 3)

(Stufe 4)

(Stufe 5)

(XV)

(XVI)

H - Z (V)

O-(CH₂)_m-Z

(X\ -χ

0-(CH₂)_m-Z

(X)

(Schritt 1)

Eine durch >1ie allgemeine Formel (VIII) dargestellte! Verbindung, in welcher Hai für ein Halogenatom wie etwa ein Chloratom steht, wird nach einer üblichen Vorgehensweise mit einer durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierten Verbindung kondensiert, um eine durch die allgemeine Formel (XIV) repräsentierte Verbindung zu gewinnen.

Diese Kondensation wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base vorgenommen, die unter Alkalimetallhydriden wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallen wie etwa metallischem Natrium; Alkalimetallhydroxiden wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und dergleichen ausgewählt wird.

Die Kondensation wird entweder in Abwesenheit jedweden Lösungsmittels oder in einem unter Ethern wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketonen wie etwa Aceton und Methylethylketon; Benzenhomologen wie etwa Benzen, Toluen und Xylen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Hexamethylphosphortriamid und dergleichen ausgewählten Lösungsmittel bei einer Temperatur durchgeführt, die zweckmäßigerweise aus einem Bereich ausgewählt wird, der von Kühltemperaturen unter Einsatz von Eis bis zum Siedepun^u des verwendeten Lösungsmittels reicht.

.(Schritt 2)

Das gewonnene Alkoxy-Deriv»it (XlV) wird zur Verbindung (XV) reduziert. Genauer gesagt, das Alkoxy-Derivat (XIV) wird in Anwesenheiteines 10%igen Pai'adium/Kohlenstoff-Katalysators in einem Essigsäureanhydrid/Essigsäure-Gemisch hydriert, um das Reduktionsprodukt (XV) zu erbringen.

(Schritt 3)

Die gewonnene Verbindung (XV) wird mit einem Chlorierungsmittel wie beispielsweise Thionylchlorid halogeniert, um ein 2-Halogenoethyl-Derivat zu gewinnen, welches durch die allgemeine Formel (XVI) repräsentiert wird. Bei dieser Halogenierung

werden beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet.

(Scnritt 4)

Die gewonnene Verbindung !XV,') wird mit einem durch die allgemeine Formel (V) repräsentierten Alkohol, Thiol oder Amin zur Reaktion gebracht, um eine durch die allgemeine Formel (XVII) dargestellte Verbindung zu erbringen. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwosenhe t eines sauren Reinigungsmittels wie in der Reaktion des Herstellungsverfahrens B vorgenommen.

(Schritt 5)

Die gewonnene Verbindung (XVII) wird mit einom Oxidationsmittel wie etwa Wasserstoffperoxid, Poressigsäure oder m-Chloroperbenzoesäure oxidiert, um das entsprechende N-Oxid-Derivat zu gewinnen.

Alternativ hierzu kann die im HersteliungsprozelJ A als Ausgangsstoff zu verwendende Verbindung der allgemeinen Formel (III) nach dem folgenden Prozeß hergestellt werden:

O-(CH₂)_m-Z K

HO-OH₂

HaI-OH₂'

(XII)

(IXI)₁

wobei Hai einem Halogenatom entspricht und wobei Z und m den weiter oben gegebenen Definitionen entsprechen.

Eine durch die allgemeine Formel (XII) repräsentierte Verbindung wird beispielsweise mit einem Chlorierungsmittel wie etwa

Thionylchlorid bei einer Temperatur zwischen O⁰C und Raumtemperatur halogeniert, um ein durch die allgemeine Formel (III) repräsentiertes Halogenomethylpyridin-Derivat zu gewinnen.

Bei dieser Halogenierung werden beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet.

Die im Herstellungsprozeß B als ein Ausgangsstoff zu verwundende Verbindung (IV) kann beispielsweise durch den folgenden Prozeß hergestellt werden:

(XIV)

(Stufe 1)

Il

CH₃-C-O-CH₂

(Stufe 2)

₂ J_n-O-CCH₃

(XVIII)

(Stufe 3)

HO-CrI

0-(CH₂)_m-0H K

(XIX)

HaI-CH

(Stufe 4)

0-(CH₂)_m-Hal

(XX)

(II)

D 0-(CH₂)_m-Hal

\3~^κ

wobei Hai einem Halogenatom entspricht und dio anderen Werte den obigen Definitionen entsprechen.

(Schritt 1)

Eine durch die allgemeine Formel (XIV) repräsentierte Verbindung wird nach einer üblichen Vorgehensweise in das entsprechende Acetylat (XVIII) umgewandelt, in dieser Reaktion wird beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid

verwendet. (Schritt 2)

Das gewonnene Acetylat wird in Anwesenheit einer Säure oder einer Base hydrolysiort, um das entsprechende Diol-Derivat (XIX)

zu gewinnen.

(Schritt 3)

Das Diol-Dorivat (XIX) wird beispielsweise mit einom Chloriorungsmittol wie otwa Thionylchlorid halogeniert, um ein durch dio

allgemeine Formol (XX) repräsentiertes Dihalogonid zu gewinnen. Bei diosor Hulogoniorung wird beispielsweise Chloroformoder Mothylonchloritl als Lösungsmittel oingosotzt.

(Schritt A)

Das gowonneno DihnlojOnid (XX) wird mit oinor durch dio allgomoino Formel (II) repräsentierten Vorbindung zur Roaktion

gebracht, um ein durch dio allgomoino Formol (IV) ropra'sonticrtos Sulfid-Dorivat zu gewinnen.

Diese Reaktion wird in Anwesenheit oinos sauron Reinigungsmittels vorgenommen, wolchos unter Carbonaten und Hydrogoncarbonaten von Alkalimetallen wie etwa Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat sowio Alkalihydroxiden wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydruxid ausgewählt wird. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel

umfassen Alkohole wio etwa Ethanol und Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid sowio(loron Gomischo mit Wasser. Dio Rouktionstomporatur kann von O⁰C bis zur Siodopunkttomporatur des" verwendeten

Lösungsmittels reichen und betrügt vorzugswoiso 40 bis 60°C. Alternativ hiorzu kann die im Herstellungsprozoß B als ein Ausgangsmaterial zu verwendende Vorbindung (IV) durch den

folgenden Prozeß hergestellt werden:

OH₂

Halogenierung

J O-(CH₂)_m-Hal

OH₂ ~

wobei Hai einem Halogenatom entspricht und die anderen Werte den obigen Definitionen entsprechen. Das heißt, die Verbindung (IV) kann durch Halogenieren der Verbindung (I'"") gewonnen werden, bei der es sich um eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung handelt und die entsprechend einer üblichen Vorgehensweise durch das Herstellungsverfahren A erzeugt wird. Genauer gesagt, eino durch die allgemeine Formel (I" "') repräsentierte Verbindung wird mit beispielsweise einom Chlorierungsmittel wie etwa Thionylchlorid halogeniert, um ein durch die allgemeine Formel (IV) dargestelltes Halogenid zu gewinnen. Bei dieser Halogenierung wird als Lösungsmittel vorzugsweise Chloroform oder Dichlormethan verwendet, und die Reaktionstomperatur reicht vorzugsweise von Raumtemperatur bis zu 8O⁰C.

AusfOhrungsbelspiele

Im folgenden werden Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei nicht darauf hingewiesen zu werden braucht, daß die vorliegende Erfindung durch diese Ausführungsbeispiele nicht eingegrenzt wird. Die folgenden präparativen Ausführungsbeispiele beziohen sich auf die Herstellung von Rohmaterialien, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zielverbindungen zu verwenden sind.

Preparatives Ausführungsbeispiel 1 Synthese von 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2,3-dimethylpyr!din-N-oxid

OH,

00H₂CH₂OOH,

OH,

1,82g (79,13mMol) Na wurdenzu 50ml Benzyloxyethanol zugesetzt, um ein Gemisch zu erhalten. Dieses Gemisch wurde 2 h lang bei 5O⁰C vorrührt. Dem resultierenden Gemisch wurden 5,0g (31,76mMol) 4-Chloro-2,3-dimethylpyridin-N-oxid bei Raumtemperatur zugesetzt. Das so gowonnene Gemisch wurde 1,5h lang bei 11O⁰C verrührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und t ,,ι. iert, um die unlösliche Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan an Kiesolgel adsorbiert. Das Kieselgel wurde mit 5 bis 30% Ethylacetat in Hexun behandelt, um Bonzyloxyethanol zu eluicren. Sodann wurdo das resultierende Kieselgel mit 5 bis 30% Methanol in Ethylacetat behandelt, um 7,15g des 4-(2-Benzyloxyothoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxids in Gestalt oinos Öls zu gewinnen.

¹H-NMR (CDCI₁) δ; 2,20 (s,3H), 2,47 (s, 3H), 3,8 ~ 4,0 (m, 2H), 4,1 ~ 4,25 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,03Hz, 1 H),7,33 (s, 5H), 8,12 (d, J = 7,03Hz, 1 H)

PrAparatives AusfUhrungsbelspiel 2 Synthese von 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyrldin

0OH₂OH₂OOH₂-

Ein Gemisch aus 6,5g 4-(2-Benzyloxyethoxy-2,3-dimethylpyridin-N-oxid und 56ml Essigsäureanhydrid wurde eine Stunde lang bei 80 bis 9O⁰C verrührt und destilliert, um das Essigsäureanhydrid zu beseitigen. Der gewonnene Rückstand wurde mit einer wäßrigen Nati iumcarbonat-Lösung schwach basisch gemacht und mit Methylethylketon extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Methylethylketon zu entfernen. Auf diese Weise wurden 7,0g 2-Acetoxymethyl-4-(2-benzyloxyethoxy)-3-methylpyridin gewonnen. Dieses Intermediärprodukt wurde in 90ml Ethanol aufgelöst, worauf 1,43g Natriumhydroxid zugesetzt wurden. Das gewonnene Gemisch wurde 1 h lang bei 40°C verrührt, und anschließend wurde Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Methylethylketon extrahiert.

Der gewonnene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um 5,4g 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-hydroxymethyl-?· methylpyridin zu erbringen.

'H-NMR(CDCI₃) δ; 2,06(s, 3H), 3,7 ~ 3,95(m, 2H),4,0 ~ 4,3 (m, 2H),4,6(s,4H), 6,70 (d, J = 6,7 Hz, 1 H),7,33 (s, 5H),8,27(d, J = 6,7 Hz, 1 H)

PrSparatlves Ausführungsbeispiel 3 Syntherβ von 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-chloromethyl-3-methyl| /ridin

00H₂OH₂OOH₂'

010H₂

5,3g 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin wurden in 60ml Chloroform aufgelöst, um eine Lösung zu erhalten. Der obigen Lösung wurde unter Kühlung mit Eis tropfenweise eine Lösung von 5,8gThionylchlorid in 40ml Chloroform zugesetzt. Das so gewonnene Gemirch wurde bei Raumtemperatur 7 h lang verrührt und unter verringertem Druck destilliert, urn einen Rückstand zu gewinnen. Dem Rückstand wurden 200ml einer wäßrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wu de über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Chloroform zu beseitigen. Gewonnen wurden 6,3g der Titelverbindung.

'H-NMR(CDCI₃) δ; 2,27 (s, 3H),3,5 ~ 4,25 (m,4H),4,56(s, 2H),4,66 (s, 2H), 6,7 (d, J = 5,71 Hz, 1 H),7,30 (s, 5H),8,27 (d,J = 5,71 Hz, 1H)

Ausführungsbeispiel 1 2-[{4-(2-Benzyloxyolhoxy)-3-methylpyrldln-2-yl}methylthlo]benzlmldazol

00H₂OH₂OOH₂'

Ein Gemisch aus 1,0g 2-Mercaptobenzimidazol, 2,0g 4-(2-Bonzyloxyethoxy)-2-chloromethyl-3-methylpyridin, 302mg Natriumhydroxid und 40ml Ethanol wurde untar Erwärmung auf 6O⁰C 1,5h lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der so gewonnene Rückstand wurde einer Ki jsolgel-Säulenchromatographie unterzogen. Die Säule wurde mit 30 bis 60% Ethylacetat in η-Hexan behandelt, um 2,0g der Titelverbindung in Gestalt weißer Kristalle zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃) δ; 2,28 (s,3H),3,8 ~ 3,9(m, 2H),4,15~4,25 (m,2H),4,37 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,74 (d, J = 5,71 Hz, 1 H),

7,11 ~ 7,65 (m, 9H), 8,32 (d, J = 5,71 Hz, 1 H)

Ausführungsbeisplel 2 2-[{4-(2>Benzyloxyathoxy)-3-methylpyridln-2-yl}methylsulfinyl]benzimldazol

00HgOH₂OOH₂'

rTN

0,98g des oben hergestellten Thioethers wurden in 40ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Der Lösung wurden portionsweise 521 mg m-Chloroperbenzoesäiire bei einer Temperatur von -30 bis -4O⁰C sowie anschließend 461 mg Triethylamin zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde auf O⁰C erwärmt, worauf 20 ml einer wäßrigen 1N Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt wurden. Das gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßi igen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Beseitigung des Dichlormethans destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde aus einem Dichlormethan/Ether-Gemisch kristallisiert, um 0,78g der Titelverbindung in Gestalt eines Kristalls zu erbringen

M⁺' (ermittelt nach FAB-Massenspektrometrie: das gleiche gilt auch im folgenden): 422¹H-NMR (CDCI₃) δ; 2,2 (s, 3H), 3,65 ~ 3,98 (m, 2 H), 4,04 ~ 4,28 (m, 2 H), 4,59 (s, 2 H),4,78 (s, 2H), 6,98 (d, J = 4,6Hz, 1 H),

7,05 ~ 7,8 (m, 9H), 8,22 (d, J = 4,6Hz, 1 H), 13,6 (bs, 1 H)

Ausführungsbeispiele 3 bis 5 Die nachstehenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise wie die in Ausführungsbeispiel 1 oder 2 beschriebenen Verbindungen hergestellt.

(Ausführungsbolsplel 3) 2-[{4-(2-Benzyloxyothoxy)-3-methylpyrldin-2-yl}mothylsuHlnyl]-5-methoxy-1H-bonzlmldazol

'OH₂CJH₂OOH,

¹H-NMR(CDCI,)δ; 2,13(s,3H),3.78(s,3H),3,62-3,90(m,2H),4,1 ~4,3(m,2H),4,5(s,2H),4,7 (s,2H),6,75-7,12 (m, 3H), 7,23 (s, 5H), 7,48 (d, J = 9H:, 1 H), 8,14 (d, J = 7,9Hz, 1 H)

(Auslührungsbelspiel 4) 2-[{4-(2-Benzyloxyethoxy)-3-methylpyridln-2-yl)methylsulllnyl)-5-trllluoroniethyl-1H-bonzlmidazol

0OH₂OH₂OOH₂-

¹H-NMR(CDCI₃)δ; 2,18(s,3H),3,7- 3,92(m,2H),4,1 -4,34(m,2H),4,58(s, 2H),4,78 (s,2H),6,94(d, J = 5,71 Hz, 1 H), 7,32 (s, 5H), 7,59 (d, J = 8,97Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,79Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 5,71 Hz, 1 H)

(Ausführungsbeispiel 5) 2-[(4-(2-(2-Methoxyethoxy))ethoxy-3-methylpyrldln-2-yl)methylsullinyl]-5-trllluoromethyl-1H-benzlmldazol

0OH₂OH₂OOH₂OH₂OCh₃

3 — CH.

¹H-NMR (CDCI₃) δ; 2,19 (s,3H), 3,38 (s, 3H), 3,4 - 4,3 (m, 8H), 4,78 (ABq, J = 13,6Hz, Δν = 12,5Hz, 2H),6,72 (d, J 5,62 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 9Hz, 1 H), 8,02 (bs, 1 H), 8,26 (d, J = 5,62Hz, 1 H)

AusfOhrungsbplsplel β Natriumsalz von 2-[{4-(2-(2-Mothoxyothoxy))othoxy-3-mothylpyrldln-2-yl)mothylsulfli.yl)-1H-ben*lmldazol

0,45g 2-[(4-(2-(2-Methoxyethoxy))ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]benzimidazol wurdon in 40ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden portionsweise 0,22g m-Chloroporbenzoesäure bei -40°C zugesetzt, worauf 0,16g Triethylamin hinzugefügt wurden. Das so gowonncno Gemisch wurde auf O⁰C erwärmt, worauf 20ml einer wäßrigen 1N Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt wurden. Das so gowonnene Gemisch wurde 30 min lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der E> trakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Beseitigung des Dichlormethans destilliert. Dem gewonnenen Rückstand wurdon 12,1 ml einer wäßrigen 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stundo lang verrührt, worauf absolutes Ethanol zugesetzt wurde. Das gewonnene Gemisch wurde unter verringertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der gewonnene Rückstand wurde aus einem Ethanol/Ether-Gemisch kristallisiert, um 0,42g des Titel-Natriumsalzes zu gewinnen.

¹H-NMR (DMGO-de) δ; 2,16 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,3 ~ 3,9 (m, 6H), 4,0~ 4,14 (m, 2H), 4,55 (ABq, J = 13,18Hz, Δ^= 13,55Hz, 2 H), 6,8 ~ 6,9 (m, 3H), 7,4 ~ 7,5 (dd, J = 6,15Hz, 3,08 Hz, 2 H), 8,28 (d, J - 5,27 Hz, 1 H)

Ausführunnsbelspiele 7 bis 10 Die folgenden Verbindungen wurden in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 6 beschriebenen ähnelte.

(Ausführungsbeispiel 7)

Natriumsalz von 5-Methoxy-2-[(4-(2-(2-methoxyethoxy))-ethoxy-3 methylpyrldin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzlmidazol

CH,

CH-O

S — CH,

OCH₂OH₂OCH₂Oh₂OOH₃

¹H-NMR (CD₃OD) δ; 2,14 (s,3H), 3,34 (s,3H), 3,6 (m,4H),3,84 (s,5H),4,18 (m, 2H),6,76(dd, J = 9,36Hz, 2,52Hz, 1 H), 6,9 (d, J --- 5,76Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 2,52Hz, 1 H), 7,5 (d, J = 9,36Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 5,76Hz, 1 H)

(Ausführungsbeispiel 8)

Natriumsalz von 2-[(4-(2-(2-Benzyloxyethoxy)ethoxy-3-,nethylpyridln-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzlrnidazol

OCH₂OH₂OCH₂OH₂OOh₂-

¹H-NMR(DMSO-d_e) δ; 2,16 (s, 3H), 3,4 ~ 3,9 (m, 6H), 3,96 ~ 4,28 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,6 (ABq, J = 12,6Hz, 12,85Hz, 2H), 6,8 ~ 7,2 (m, 3H), 7,29 (s 5H),7,5(dd, J = 6,16Hz, 3,08Hz, 2H), 8,25 (d, J = 5,71 Hz, 1 H)

(Ausführungsbeispiel 9)

Natriumsalz von 2-[(4-(2-(2-Bonzyloxyothoxy))ethoxy-3-methylpyrldln-2-yl)methylsulflnyl]-5-methoxybenzlmldazol

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ; 2,16 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,74 (s, 3H) 3,85 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,55 (ABq₁ J = 13,18Hz; Atf= 13,55Hz, 2H), 6,6 (dd, J = 9,35Hz, 3,20Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,63Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 5,72Hz, 1 H), 8,26 (d,J = 5,72Hz,1H)

(Ausführungsbeispiel 10)

Natriumsalz von 2-[{4-(2-(2-Benzyloxyethoxy))ethoxy-3-methylpyrldin-2-yl}methylsulfinyl]-5-trlfluoromethylbenzlmldazol

CH.

0OH₂OH₂OOH₂Ch₂OOH₂-^ γ

'H-NMR(DMSO-de) δ; 2,16 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 4,19 (m, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 4,57 (ABq, J = 13,18Hz, Δ^= 12,29Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,71 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,35Hz, 1,75Hz, 1 H), 7,29 (s, 5H), 7,62 (d, J = 8,35Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 5,71 Hz, 1H)

Präparatives Ausführungsbeispiel 4 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimothylpyrldin-N-oxld

00H₂OH₂OH

4,60g (0,2mol) metallisches Natrium wurden unter Kühlung mit Eis in 80ml Ethylenglycol aufgelöst, um eine Lösung zugewinnen. Diese Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang bei 100°C verrührt, worauf bei Raumtemperatur15,76g (0,1 mol) 4-Chloro-2,3-dimethylpyridin-N-oxid zugesetzt wurden. Das so gewonnene Gemisch wurHo 2 h lang bei 120°Cverrührt.

Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockne destilliert, um das Ethyienglycol zu bewältigen. Der

gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol =19:1), um 13,28g 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid in Gestalt eines weißen Kristalls zu gewinnen.

'H-NMR(CD₃OD)O;

2,29 (s, 3 H), 2,55 (s, 3H), 3,93 (t, 2 H), 4,20 (t, 2 H), 7,04 (d, H), 8,18 (d, H)

PrSparatives Ausführungsboisplel 5 4-(2-Chlorethoxy)-2,3-dlrnethylpyrldln-N-oxld

00H₂OH₂Ol

OH

1,0ml Thionylchlorid wurde allmählich einer Lösung von 0,92g (5mmol)4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-Noxid in 10ml Chloroform unter Kühlung mit Eis zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 2 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt, durch Stehenlassen abgekühlt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit 100ml Methylethylketon extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Fiitrat wurde konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie goreinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 19:1), um 0,56g 4-(2-Chloroethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid in Gestalt eines farblosen Kristalls zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃)O;

2,24 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,86 (t, 2H). 4,28 (t, 2H), 6,62 (d, H), 8,17 (d, H)

Präparatives Ausführungsbeispiel 6 2,3-Dlmethyl-4-(2-succlnlmldoethoxy)pyrldin-N-oxld

Ein Gemisch aus 0,40g (2mmol)4-(2-Chloroethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid, 0,30g (3mmol)Succinimid, 0,48g (3,5mmol) Kaliumcarbonat und 30ml Methylethylketon wurde unter Rückflußbedingungen 2h lang erhitzt, durch Stehenlassen abgekühlt und filtriert. Das Fiitrat wurde bis zur Trockne eingedampft, um das Methylethylketon zu beseitigen. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: CHCI₃/MeOH = 19:1), um 0,12g 2,3-Dimeth/l-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin-N-oxid in Gestalt eines weißen Kristalls zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)S;

2,12 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,73 (s, 4H), 3,80 ~ 4,25 (m,4H), 6,51 (d, H),8,03 (d, H)

Präparatives Ausführungsbeispiel 7 2-Chloromethyl-3-methyl-4-(2-succlnlmidoethoxy)pyrldin

Oi

0,12 g 2,3-Dimethyl-4-(2-succinimidoethoxy)-pyridin-N-oxid wurden in 5 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Diese Lösung wurde bsi 1OC⁰CO₁Sm iang veirüiul und abgekühlt, worauf 30 rn! Ethanol zugesetzt wurden. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5h lang verrührt und zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Auf

diese Weise wurden 0,14g rohes 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin in Gestalt eines Öls gewonnen.

¹H-NMa(CDCI₃)S;

2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,72 (s,4H), 3,72 ~ 4,24 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,61 (d, H), 8,24 (d, H)

Dieses AcetoxymethyI-Derlvat wurde als solches in 5ml 1N HCI aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Diese Lösung wurde 0,5h lang bei 100⁰C ve rührt, abgekühlt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit 100ml Chloroform extrahiert. Der gewonnene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um 0,12g rohres 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin in Gestalt eines farblosen Kristalls zu erbringen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

1,93 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,80 ~ 4,22 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 6,59 (d, H), 8,21 (d, H)

Dieses rohe Hydroxymethyl-Derivat wurde in der vorliegenden Form in 5ml Chloroform aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Dieser Lösung wuiden unter Kühlung mittels Eis 0,11 g Thionylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 0,5h lang erhitzt, abgekühlt, mit einer gesättigton wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der gewonnene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und in Vakuum getrocknet, um 0,07 g 2-Chloromethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin in Gestalt eines weißen Halbkristalls zu erbringen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,15 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,80 ~ 4,20 (m, 4H), 4,60 (s, 2 H), 6,61 (d, H), 8,22 (d, H)

Ausführungsbeispiel 11 2-[{3-Methyl-4-(2-succlnimldoethoxy)pyridin-2-yl}-methylthlo]-1H-benzimidazol

OH

0-(0H₂)₂- N

S —OH,

Ein Gemisch aus 0,03g (0,18mmol) 2-Mercapto-1 H-benzimidazol, 0,06g (0,21 mmol) 2-Chloromethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxylpyrdin, 0,03g (0,21 mmol) Kaliumcarbonat und 10ml Methylethylketon wurde unter Rückflußbedingungen in einer Stickstoffatmosphäre 3 h lang erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und in Vakuum getrocknet, anschließend wurde Wasser zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde dreimal mit 50ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,08g 2-[{3-Methyl-4-(2-succhinimidoethoxy)pyridin-2-yl}methylthio]-1 H-benzimidazol in Gestalt eines weißen Kristalls zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,09 (s, 3H), 2,63 (s, 4H), 3,72 ~ 4,16 (m ,4H), 4,27 (s, 2H), 6,53 (d, H), 6,90 ~ 7,50 (m, 4H), 8,18 (d, H)

Ausfuhrungsbelsplel 12 2-[{3-Methyl-4-(2-succinimldcethoxy)pyrldln-2-yl}methyl-sulflnyl]-1H-benzlrnldazol

0-(0H₂)₂ — N

0,18g 95%ige m-Chloroperbenzoesäuro wurden allmählich einer Lösung von 0,40g (1 mmol) 2-[{-3-Methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin-2-}yl-methylthio]-1 H-benzimidazol in 20ml Dichlormethan bei -60°C zugesetzt, um ein Gemisch zu erhalten. Dieses Gemisch wurde 0,5h lang verrührt und anschließend mit 0,15g Triethylamin versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde auf -1O⁰C erwärmt und anschließend mit 30ml einer gesät.igten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 0,5h lang verrührt und sodann zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und in Vakuum getrocknet, um ein Rohprodukt zu gewinnen. Dieses Koliprodukt wurde aus Dichiormethan/Diethylether kristallisiert, um 0,36g 2-[{3-Methyl-4-(2-succimmidoethoxy)pyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1 H-benzimidazot in Gestalt eines weißen Kristalls zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃)S; • 2,12 (s, 3H), 2,73 (s, 4H), 3,83 ~ 4,29 (m, 4H), 4,56 ~ 4,92 (m, 2 H), 6,65 (d, H), 7,17- 7,72 (m, 4H), 8,25 (d, H)

Ausführungsbeispiel 13 5-Mothoxy-2-/(3-methyl-4-(2-succinimitloethoxy)pyrldin-2-yl}-mothylthio/-1H-benzlmidazol

CH₃O

S-CH

0-(CH₂J₂-N

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 11 beschriebenen ähnelte. ¹H-NMR(CDCI₃)O; 2,20 (s, 3H), 2,74 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,88 ~ 4,38 (m, 4 H), 4,35 (s, 2 H), 6,71 (d, H), 6,80 ~ 7,48 (m, 3H), 8,35 (d, H)

Ausführungsbeispiel 14

2-/{3-Methyl-4-{2-succinlmidoethoxy)pyridin-2-yl}-methYlthio/-5-trifluoromethyl-1 H-benzimidazol

VV-S-CH

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 11 beschriebenen ähnelte. ¹H-NMR(CDCI₃)O; 2,22 (s,3H), 2,75 (s,4H), 3,88 ~ 4,08(m, 2H),4,08 ~ 4,28(m,2H),4,45 (s,2H),6,73 (d, H),7,32 ~ 7,86(m,3H),8,32 (d, H)

Ausführungsbeispiel 15 5-Methoxy-2-[{3-methyl-4-(2-succlnlmidoethoxy)pyrldln-2-yl}methylsulflnyl]-1H-benzlmidazol

0-(0H₂)₂ — H

CH₃O

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 12 beschriebenen ähnelte. 'H-NMR(CDCI₃)S; 2,13 (s, 3H), 2,74 (s,4H), 3,86 (s, 3H), 3,60 ~ 4,30 (m,4 H),4,50 ~ 4,90 (m, 2 H), 6,65 (d, H), 6,80 ~ 7,68 (m, 3H), 8,25 (d, H)

Ausführungsbeispiel 16 2-[{3-Methyl-4-(2-succlnlmidoethoxy)pyridin-2-yl}-methylsulflnyl]-1H-trifluoro:nethylbenzimldazol

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausbildungsbeispiel 12 beschriebenen ähnelte. ¹H-NIvIR(CDCI₃)O; 2,23 (s, 3H), 2,75 (s, 4H), 3,80 ~ 4,45 (m, 4H), 4,67 (m, 2H), 6,74 (d, H), 7,30 ~ 8,00 (m, 3H), 8,37 (d, H)

Präparatlves Ausführungsbeispiel 8 2,3-Dimethyl-4-(2-pyrldylmethoxyethoxy)pyrldln-N-oxld

OH.CH,

0,39g 60%iges Natriumhydrid wurden einer Suspension von 1,2Og (6,5 mmol) 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethy!pyridin-N-oxid in 4OmI Tetrahydrofuran unter Kühlung mittels Eis in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, um ein Gemisch zu erzeugen. Dieses Gemisch wurde 0,5h lang verrührt und anschließend mit 0,83g (6,5mmol) 2-Chloromethylpyridin versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 8h lang erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 4:1 ~ CHCI₃/Me0H = 19:1) gereinigt, um 0,61g 2,3-Dimethyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-N-oxid zu erlangen.

¹H-NIvIR(CDCI₃)O;

2,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,80 ~ 4,04 (m, 2H), 4,04 ~ 4,28 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,60 (d, H), 7,00 - 7,74 (m, 3H), 8,04 (d,

H), 8,45 (d, H)

Preparatives Ausführungsbeispiel 9 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2-pyrldylmethoxyethoxy)pyrldln

CH

-Ό

Ein Gemisch aus 0,60g 2_l3-Dimethyl-4-(2-pyrldynTiethoxyethoxy)-pyridin-N-oxid und Essigsäureanhydrid wurde bei 100°C 0,5h lang verrührt und abgekühlt sowie anschließend mit 40ml Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5h lang verrührt und zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um 0,47g rohes 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)-pyridin in Gestalt eines Öls >u gewinnen. Dieses rohe Intermediärprodukt wurde als solches in 1N HCI aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde eine Stunde lang bei 100⁰C vorrührt, abgekühlt, mit einer gesättigtzen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Kiltrat wurde konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat) goreinigt, um 0,40g 2-Hydroxymethyl-3-mothyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin in Gestalteines farblosen Somikristalls zu erlangen.

Ausführungsbeispiol 17 2-[{3-Methyl-4-(2-pyrldylmethoxyethoxy)pyrldin-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmldazol

0,71 g (6mmol) Thionylchlorid wurden einer Lösung von 0,40g (1,5mmol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)-pyridin in 10ml Chloroform unter Kühlung mittels Eis zugesetzt, um ein Gemisch zu erzeugen. Dieses Gemisch wurde bei 0°C zwei Stunden lang verrührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Gemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und viermal mit 50ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das gewonnene Fiitrat wurde konzentriert und in Vakuum getrocknet, um 0,42g rohes 2-Chlorornethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy-ethoxy)pyridin als Semikristall zu gewinnen.

Ein Gemisch aus 0,40g dieses rohen Intermediärprodukts, 0,18 g2-Mercapto-1 H-benzimidazol, 0,19 g Kaliumcarbonat und 30 ml Methylethylketon wurde unter Rückflußbedingungen 2h lang in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Fiitrat wurde konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchron .Mographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt, um 0,38g 2-[{3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-2-yl}methylthio)-1 H-benzimidazol in Gestalt eines farblosen Öls zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,26 (s, 3H), 3,80 ~ 4,04 (m, 2H), 4,10 ~ 4,28 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,70 (d, H), 6,94 ~ 7,20 (m, 7H), 8,25

(d, H), 8,45 (d, H)

Ausführungsbeispiel 18 2-[{3-Methyl-4-(2-pyrldylmethoxyethoxy)pyridin-2-yl}-methylsulfinyl]-1 H-benzimidazol

-OCH_K

H 0

0,16g m-Chloroperbenzoesäure wurden einer Lösung von 0,38g 2-|{3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-2-yl}methylthio)-1 H-benzimidazol in 20 ml Dichlormethan bei -60⁰C in einer Stickstoffatmosphäre zwecks Erlangung eines Gemisches zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 0,5h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 0,16g Triethylamin zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -1O⁰C erwärmt, anschließend wurden 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5h lang verrührt und dreimal mit 50ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Fiitrat wurde konzentriert und in Vakuum getrocknet, um ein Rohprodukt zu gewinnen. Dieses Rohprodukt wurde aus

Dichlormethan/Diethylether kristallisiert, um 0,31 g 2·|{3-ΜβΐΙινΙ·4-(2-ρνΗύνΙηΊύΐΙιοχνβΐΙιοχν)ρνπαίη-2·νΙ}ηιβΝινΐ5υΙΠηνΙ|·1 H-bonzimidazol in Gestalt eines weißen Kristalls zu gowinnon.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,17 (s, 3H), 3,83 ~ 4,06 (m, 2 H), 4,06 ~ 4,34 (m, 2H), 4,72 (s, 2 H), 4,64 ~ 4,84 (m, ?H), 6,70 (d, H), 7,04 ~ 7,80 (m, 7 H), 8,27 (d, H), 8,55 (d, H)

Präparatives AusfQhrungsbelsplel 10 2,3-Dlmethyl-4-[2-(2-pyrrolldon)ethoxy]pyrldln-N-oxld

0-(0H₂)₂-

0,42g Natriumhydrid wurden zu 30ecm Ν,Ν-Dimet'iylformamid bei Raumtemperatur zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und anschließend mit 0,74 g 2-Pyrrolidon versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 8O⁰C 1,5h lang verrührt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit 1,17 g 4-(2-Chloroethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 5 h lang bei 60 bis 80°C verrührt und abgekühlt, worauf 20 cm³ gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt wurden. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filirat wurde konzentriert, um ein Rohprodukt zu erlangen. Dieses Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 430mg 2,3-Dimethyl-4-|2-(2-pyrrolidon)ethoxy)pyridin-N-oxid in Gestalt eines gelben Kristalls zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,2 (s,3H), 2,54 (s, 3H), 1,9 ~ 2,5 (m, 4H), 3,57 (t, J = 7Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6Hz, 2H),4,16(t, J= 6Hz, 2H),6,65 (d,J = 7Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,1H)

PrSparatlves Ausführungsbeispiel 11 2-Chloromethyl-3-methyl-4-[2-(2-pyrrolldon)ethoxy]-pyrldin

0-(CH₂)₂ — N

010H₂

10cm³ Essigsäureanhydrid wurden zu 0,65g 2,3-Dimethyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin-N-oxid bei Raumtemperatur zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde bei 90°C 2 h lang verrührt und anschließend mit Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter verringertem Druck destilliert, um 0,79g rohes 2-Acetoxymethy!-3-methyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy)pyridin zu gewinnen.

Diesem rohen Intermediärprodukt wurden 20cm³1N HCI zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde bei 100⁰C 2 h lang verrührt, abgekühlt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter einem verringerten Druck destilliert, um 510mg rohes 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-|2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin in Gestalt eines ockerfarbenen Kristalls zu ergeben.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,04 (s, 3H), 1,9 ~ 2,6 6m,4H), 3,58 (t, J = 7Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6Hz, 2H),4,2 (t, J = 6Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,7 (d,J = 7Hz, 1 H), 8,3 (d, J =7Hz,1H)

500mg dieses rohen Intermediärproduktes wurden in 10ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden bei -2O⁰C 1,19g Thionylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck destilliert, um 0,57 mg rohes 2-Chloromethyl-3-methyl-4-[2-(2-pyrro!idon)ethoxy]pyridin in Gestalt eines Öls zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,25 (s, 3 H), 1,8 ~ 2,5 (m,4 H), 3,54 (t, J = 7Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 6Hz, 2 H),4,1 (t, J = 6Hz, 2H), 6,62 (d, J = 6Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 6Hz, 1H)

Ausfuhrungsbeispiel 19 2-[3-Metl.l-4-(2-(2-pyrrolldon)ethoxy)pyrldln-2-yll-methylthlo-1H-benzlmldazol

20cm³ Methylethylketon wurden einem Gemisch aus 0,55g 2-Chloromethyl-3-mothyl-4-|2-(2-pyrrolidon)othoxy]pyridin, 0,3g 2-Mercapto-1 H-benzimidazol und 0,m33g Kaliumcarbonat zugesetzt, um ein Gemisch zu erzeugen. Dieses Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 2h lang erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um ein Rohprodukt zu gewinnen. Diesos Rohprodukt wurde mi'.tols Kieselgel-Säulenchromatographio goreinigt, um 0,27g dor Titelverbindung als blaßgelben Kristall zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃)O;

2,26 (s, 3H), 1,8 ~ 2,5 (m, 4H), 3,57 (t, J = 7Hz, 2H), 3,7 (t, J = 6Hz, 2^), 4,13 (t, J = 6Hz, 2H),4,34 (s, 2H), 6,66

(d, J = 6Hz, 1H), 7,0- /,55 (m.4H),0,25(d, J = 6Hz, 1H)

Ausführungsbeispiel 20 5-Mothoxy-2-[3-methyl-4-{2-(2-pyrrolldon)ethoxy}-pyridln-2-yl]methylthlo-1H-benzimldazol

0-(CH₂)₂-

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 19 beschriebenen ähnelte.

'H-NMR(CDCI₃)O;

2,24 (s,3H), 1,9 ~ 2,5 (m,4H),3,56(t, J = 7Hz, 2H),3,72 (t, J= 6Hz, 2H),3,83 (s, 3H),4,17 (t, J = 6Hz, 2H),4,4 (s,2H),

6,6 ~ 7,5 (m, 4H), 8,35 (d, J = 6Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 21 2-[3-Methyl-4-{2-(2-pyrrolidon)ethoxy)pyridin-2-yl]-methylthlo-5-trlfluoromethyl-1H-benzlmidazol

S OH,

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 19 beschriebenen ähnelte. 'H-NMR(CDCI,)6;

2,28 (s, 3H), 1,9 - 2,55 (m, 4H), 3,57 (t, J = 7Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6Hz, 2H),4,2 (t, J = 6Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,77 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,27 ~ 7,85 (m, 3H), 8,38 (d, J = 6Hz, 1 H)

Ausführungsbelsplel 22

0,27g 2-l3-Methyl-4-(2-(2-pyrrolidon)fithoxy}-pyridin-2-yl]-methylthio-1 H-benzimidozol wurden in 20ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Dieser Lösung wurden bei -6O⁰C 0,12 g 95%ige m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Die so gewonnene Mischung wurde bei -50 bis -4O⁰C 4 h lang veri ührt und anschließend mit 0,09g Triethylamin und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um ein Rohprodukt zu gewinnen. Dieses Rohprodukt wurde aus Dichlormethan/Ether kristallisiert, um 0,18g der Titelverbindung zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,18 (s, 3H), 1,9 ~ 2,5 (m, 4H), 3,53 (t, J = 7Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6Hz, 2H),4,74 (ASq, J = 14Hz, Δι? = 16Hz, 2H), 6,7 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,2 ~ 7,7 (m, 4H), 8,25 (d, J = 6Hz, 1 H)

Ausführungsbelspiol 23 5-Methoxy-2-[3-methyl-4-{2-(2-pyrrolidon)ethoxy}-pyrldin-2-yl]methylsulfinyl-1H-benzimldazol

0-(0H₂)₂ -

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 22 beschriebenen ähnelte. ¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,17(s,3H),1,9 ~ 2,5(m,4H),3,38 ~ 3,78(m,4H),3,8(s,3H),4,1 (t,J = 6Hz,2H),4,66(ABq,J = 13Hz₁A^2,4Hz,2H), 6,6 (d, J = 6Hz, 1 H), 6,77 ~ 7,6 (m, 3H), 8,17 (d, J = 6Hz, 1 H)

Ausfuhrungsbelsplel 24 2-[3·Mθthoxy·4·(2·(2·pyrrυlldon)θthoxv}pyrldln·2·γl]·mθthylsul(lnvl·5 trlfluoromθthyl·1H-bθnzlnl!dazol

O -(0H_a)₂ -

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsboispiol 22 beschriebenen ähnelte. 'H-NMR(CDCI₃)O;

2,17 (s, 3H), 1,8 ~ 2,55 (m, 4H),3,4 ~ 3,8 (m,4H), 4,75 (ABq, J = 14,3Hz, Δ»?= 17,5Hz, 2H), 6,69 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,24 ~ 8,0 (m, 3H), 8,2 (d, J = 6Hz, 1 H)

Preparatives Ausführungsbeispiel 12 2-Chloromethyl-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methylpyridin

OH

0-(CH₉)o-0H I

ClCH,

X)

15ml Essigsäureanhydrid wurden zu 25g 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid zugesetzt, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde 2 h lang bei 90°C verrührt und anschließend mit Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter verringertem Druck destilliert, um 4-(2-Acetoxyethoxy)-2-acetoxymethyl-3-methylpyridin zu erbringen. Diesem Intermediärprodukt wurden 20g Natriumhydroxid, 20 ml Wasser und 50 ml Ethanol zugesetzt, um eine Mischung zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10min lang verrührt und destilliert, um das Ethanol zu entfernen, worauf 50 ml einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung zugesetzt wurden. Das so gewonnene Gemisch wurde mit 2-Butanon extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiummsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck destilliert, um 20g 4-(2-Hydroxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₅)O;

2,20 (s, 3H), 3,9 ~ 4,2 (m, 4H),4,50 (s, 2H), 6,63 (d, J = 6Hz, 1 H), 8,15 (d. J = 6Hz, 1 H)

11,9g des in der obigen Weise hergestellten 4-(2-Hydroxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridins wurden in 200ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 24ml Thionylchlorid tropfenweise bei O⁰C zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang verrührt und unter verringertem Druck destilliert, um das Dichlormethan sowie überschüssige Thionylchlorid zu beseitigen. Dem Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um 10,9g 2-Chloromethyl-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methylpyridin zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,3 (s, 3H), 3,9 ~ 4,2 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 6,73 (d, J = 6Hz, 1 H), 8,3 (d, J = 6Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 25 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-5-methoxy-1H-benzimidazol

0OH ^ÖH3,

60ml Ethanol wurden einem Gemisch aus 0,7g 2-Chloromethyl-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methylpyridin, 0,63g 2-Mercapto-5-methoxy-1 H-benzlmidazol und 0,16g Natriumhydroxid zugesetzt, um ein Gomisch zu erhalten. Dieses Gemisch wurde bei 6O⁰C eine Stunde lang verrührt, konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie goreinigt, um 1,08g der Titelverbindung zu erhalten.

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

2,2 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,6 ~ 4,1 (m,4H), 4,6 (s, 2H),6,6 ~ 7,35 (m,4H), 8,14 (d, J = OHz, 1 H)

Ausführungsbelsplel 26 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyrldln-2-yllmolhylthio-1H-bonzlmldazol

Die Titelveroindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 25 beschriebenen ähnelte. ¹H-NMR (DMSO-d_e) 6; 2,24 (s, 3H), 3,6 ~ 4,18 (m, 4H),4,7 (s, 2H), 6,93 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,0 ~ 7,6 (m, 4H), 8,25 (d, J = 6Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 27 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthlo-5-trifluoromethyl-1H-benzimidazol

00H₂ OH₂OH

Oi¹.

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 25 beschriebenen ähnelte. ¹H-NMR (DMSO-de) δ; 2,25 (s, 3H), 3,6 ~ 4,2 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,96 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,3 ~ 7,9 (ni, 3H), 8,25 (d, J = 6Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 28 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyrldin-2-yl]mothylsulfinyl-5-methoxy-1H-benzimidazol

CH

00H₂OH₂OH

0,9g 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-5-ethoxy-1 H-benzimidazci wurden in einem Gemisch aus 5ml Methanol und 80ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 0,51 g m-Chloroperbenzoesäure bei -60°C zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei -50 bis -4O⁰C 4,5h lang verrührt und anschließend mit 0,38g Triethylamin versetzt. Dem gewonnenen Gemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt

wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vormindortom Druck destilliert, um ein Rohprodukt zu gewinnen. Dieses Rohprodukt wurde aus Dichlormethan/Isopropylother kristallisiert, um 0,5Qg der Titelvorbindung zu gewinnen.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ;

H)₁S₁O ~ 4,18(m,4H),4,73(ABq, J = 14HZ,Δ^= 8Hz,2H),6,8 ~ 7,6(m,4H),8,21 (d, J = 6Hz, 1H)

Ausführungsbelsplol 29 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyrldln-2-yl]mothylsulflnyl-1H-benzlmldazol

00H₂OH₂OH

H 0

Die Titelverbindung wurde in einer Wciso gewonnen, die der in Ausführungsbeispiel 28 beschriebenen ähnelte

M*': 332

¹H-NMR (DMSO-d,) δ; 2,17 (s, 3H), 3,6 ~ 4,2 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 6,95 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,18 ~ 7,77 (m, 4H), 8,22 (d, J = 6Hz, 2H)

Ausführungsbeispiel 30 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyrldin-2-yl]methylsulfinyl-5-trlfluoromethyl-1H-banzlmldazol

OCH₂OH₂OH

S — OH,

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 28 beschriebenen ähnelte.

Preparatives Ausführungsbeispiel 13 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3-dlmethylpyrid!n-N-oxid

00H₂OH₂OH₂OOH₃

OH

2,0g (22 mmol) 3-Methoxypropanol wurden in 50ml Dimothylsulfoxid aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 2,7g (66 mmol) Natriumhydrid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 60°C eine Stunde lang verrührt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3,0g (19 mmol) 4-Ch!oro-2,3-dimethylpyridin-N-oxid versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 40°C eine Stunde lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zwecks Beseitigung des Dimethylsulfoxids destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 760mg 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid zu erlangen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6Hz, 2H), 4,1 (t, J = 6Hz, 2H), 6,65 (d, J = 7,4Hz, 1 H),8,16 (d, J = 7,4Hz, 1H)

Präparatlves AuslQhrungsbelsplel 14 2-Chloromothyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyrldln

00H₂CH₂OH₂OOH₃

20ml Essigsäureanhydrid wurden zu 760mg (3,6mmol) 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3-dimothylpyridin-N-oxid zugesetzt, um die Reaktion bei 9O⁰C eine Stunde lang durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde zwecks Beseitigung des Essigsäureanhydrids destilliert und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumh,drogencarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert, um 700 mg 2-Acetoxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin in Gestalt eines braunen Öls zu erlangen.

Dem in der obigen Weise hergestellten 2-Acetoxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin wurden 500mg Natriumhydroxid und 15cm³ Ethanol zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 5O⁰C eine Stunde lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch destilliert, um das Ethanol zu entfernen, und anschließend wurde Wasser zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die erzielte Chloroformschicht wurde konzentriert, um 450mg 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin als braunes Öl zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,04 (s, 3 H), 2,1 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,56 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 6,7 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,24 (d,J = 7Hz, 1H)

450mg des oben hernostellten 2-Hydroxymethyl-4-(3-Tiethoxypropoxy)-3-methylpyridins wurden in 20ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden bei O⁰C tropfenweise 760mg Thionylchlorid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2h lang verrührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch destilliert, um das Dichlormethan und das Thionylchlorid zu entfernen. Dem so gewonnenen Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die gewonnene Chloroformschicht wurde konzentriert, um 470 mg 2-Chloromethyl-4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin als braunes Kristall zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,1 (m, 2 H), 2,27 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,69 (s, 2H), 6,71 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,26(d,J = 7Hz, 1H)

Ausführungsbeispiel 31 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)-mothylthio]-1H-benzimidazol

00H₂OH₂OH₂OCH₃

20cm³ Ethanol wurden einem Gemisch aus 280mg (1,8mmol)2-Mercapto-1H-benzimidazol, 470mg (2 mmol)2-Chloromethyl-4-(3-methox\propoxy)-3-methylpyridin und 100mg (2,4mmol) Natriumhydroxid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 5O⁰C 3 h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 590 mg 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthiol]-1 H-benzimidazol als blaßgelbes Kristall zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃)O;

2,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,37 (s, 2 H), 6,76 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,1 ~ 7,25 (m, 2H), 7,5 for, s, 2H), 8,33 (d, J = 6,1 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 32

00H₂OH₂OH₂UOH₃

5g 2-({4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-b'?nzimidazol wurden in einem Gemisch aus 100ml Dichlormethan und 25ml Diethylether aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden 2,83g 85%ige m-Chloroperbenzoesäure portionsweise boi -45⁰C zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 2g Triethylamin zugesetzt, das so gewonnene Gemisch wurde auf -10°C erwärmt und mit 50 ml 1 N Natriumhydroxid versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt. Die gewonnene wäßrige Schicht wurde zweimal mit 20ml Dichlormethan gewaschen und mit einer 2 IvI wäßrigen Ammoniumacetat-Lösung auf pH 11 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit 50ml Dichlormethan extrahiert. Die gewonnene Dichlormethan-Schicht wurde mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zweimal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Dichlormethan zu entfernen. Das so gewonnene ölige Produkt wurde aus Dichlormethan/Ether kristallisiert, um 4,17g der Titelverbindung als weißes Kristall zu gewinnen. Schmelzpunkt: 99 bis 100⁰C (mit Zersetzung).

¹H-NMR(CDCI₃)O;

1.83 ~ 2,09 (m, 2 H), 2,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,05 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,07 - 7,30 (m, 2 H), 7,30 ~ 7,60 (br, s, 2 H), 8,27 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 33 Nbtriumsalzvon2-[(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol

00H₂OH₂OH₂OCH₃

500mg (1,46mmol) 2-[(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio)-1H-benzimidazol wurden in 20cm³ Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 320mg 85%ige m-Chloroperbenzoesäure portionsweise bei -45°C zugesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 370mg Triethylamin zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde auf — 10⁰C erwärmt und anschließend mit 30ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung versetzt.

Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Dichlormethan zu entfernen. Auf diese Weise wurde ein Rohprodukt gewonnen. Dieses Rohprodukt wurde in 14,6cm³ einer 0,1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde zusammen mit 30cm³ Ethanol dreimal zwecks Entfernung des Wassers als ein azeotropes Gemisch mit Ethanol destilliert und im Vakuum getrocknet. Dem so gewonnenen Rückstand wurde Ether zugosetzt, um ein weißes Kristall auszufällen. Dieser Kristall wurde mittels Dekantierung dreimal mit Ether gewaschen und in Vakuum getrocknet, um 530mg Natriumsalz von 2-I{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol zu gewinnen. Schmelzpunkt: 140 bis 141⁰C (mit Zersetzung)

M⁺¹:382 'H-NMR (DMSO-d₆) δ;

1,99 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,1 Hz, 2H),4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,56 (ABq, J = 14,1 Hz,

Δ^= 21,3Hz, 2H), 6,8~ 6,9 (m,3H), 7,4 ~ 7,5 (m, 2H), 8,27 (d, J = 5,7Hz, 1 H)

Ausführungsbelspl· 134

2-[{4-(3-Hydroxypr! poxy)-3-methylpyridln-2-yl}-methylthio]-1H-benzlmldazol

OOH ₂

80ml Ethanol wurden einem Gemisch aus 1,39g (9,27mmol) 2-Mercaptobenzimidazol, 2,0g (9,27 mmol) 2-Chloromethyl-4-(3-hydroxypropoxy)-3-methylpyridin und 0,44g (11,1 mmol) Natriumhydroxid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde eine Stunde lang bei 5O⁰C verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 1,7g der Titelverbindung (56%) zu erhalten

M⁺':368

'H-NMR (DMSO-d₆) δ;

1,8~2,1(m,2H),2,24(s,3H),3,6(t,J = 6Hz,2H),4,2(t,J = 6Hz,2H),4,7(s,2H),7,0~7,38(m,3H),7,38~7,6(m,2H), 8,35 (d, J = 6Hz, 1H)

Ausführungsbeispiel 35

Natriumsalz von 2-[{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyrldin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzlmldazol

00H₂CH₂OH₂OH

1,0g (3,04 mmol) 2-l{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthiol-1H-benzimidazol wurden in 100ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Dieser Lösung wurden bei -45°C 580 mg 90%ige m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 2h lang verrührt. Nach Vollendung der Reakiion wurden dem Reaktionsgemisch 470mg Triethylamin zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -20°C erwärmt und anschließend mit 30ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und mit Chloroform extrahiert. Die gewonnene Chloroformschicht wurde zwecks Gewinnung eines Rohproduktes konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde aus Dichlormethan/Ether kristallisiert, um 830 mg 2-[{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl)-1 H-benzimidazol zu gewinnen. Dieses Produkt wuide in 24ml 0,1 N wäßrigem Natriumhydroxid aufgelöst. Die gewonnene Lösung wurde zusammen mit Ethanol destilliert, um das Wasser als ein azeotropes Gemisch mit Ethanol zu beseitigen sowie anschließend unter Luftentzug mit einer Vakuumpumpe getiocknet. Dem gewonnenen Rückstand wurde Ether zugesetzt, um einen farblosen Kristall auszufällen. Dieser Kristall wurde mittels Filtration separiert. Auf diese Weise wurden 860mg (77%) der Titelverbindung gewonnen.

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

1,7~2,1(m,2H),2,16(s,3H),3,58(t,J = 6Hz,2H),4,12(t,J = 6Hz,2H),4,55(ABq,J = 13Hz,A>?=20Hz,2H),6,7~7,0 (m, 3H),7,3 ~ 7,6 (m, 2H), 8,27 (d, J = 6Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 36 2-[{4-(2-Chloroethoxy)-3-methylpyridln-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmidazol

00H₂OH₂OI

N . ' H

12,3g rohes 2-Mercaptobenzimidazol, 20g 4-(2-Chloroethoxy)-2-chloromethyl-3-methylpyridinhydrochlorid und 11 g Natriumhydroxid wurden in 300ml Ethanol aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde bei 6O⁰C 2 h lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 40%igem Ethylacetat in Hexan sowie anschließend mit Ethylacetat eluiert, um 15,5g der Titel verbindung als einen weißen Feststoff zu gewinnen.

'H-NIvIR(CDCI₃)O;

2,24 (3 H, s, CH₃), 3,80 (2 H, t, J = 4 Hz, CH₂), 4,20 (2 H, t, J = 4 Hz, CH₂), 4,40 (2 H, s, CH₂), 6,62 (1 H, d, J = 6Hz, Py-H), 7,00 ~ 7,40 (4H, m, Ar-H), 8,28 (1 H, d, J = 6Hz, Py-H)

Ausfuhrungsbeispiel 37

Natriumsalz von 2-[{-4-(2-Methylthloethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzlmidazol

OCH₂OH₂SOH₃

0,50g des in Ausführungsbeispiel 35 hergestellten Thioethers wurden in 20 ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 0,36g m-Chloroperbenzoesäure portionsweise bei -50 bis -4O⁰C zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 0,21 g Triethylamin zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -2O⁰C erwärmt und anschließend mit 28 ml einer 1 N wäßrigen Namumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Beseitigung des Dichlormethans destilliert.

Das gewonnene rohe Sulfoxid wurde in 10ml Ethanol aufgelöst und anschließend mit 1 g einer 15%igen wäßrigen Natriummethylmercaptid-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 80°C 4 h lang verrührt und zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule chromatographiert und zwecks Gewinnung eines Reinigungsproduktes mit 1 % Triethylamin enthaltendem 2% Methanol in Chloroform sowie anschließend mit 10%igem Methanol in Chloroform eluiert. Diesem Produkt wurden 7,2ml 1 N wäßriges Natriumhydroxid sowie 20ml Ethanol zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trocknung eingedampft, um 460 mg der Titelverbindung zu erlangen.

M":384

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

2,18 (3H, s, CH₃), 2,90 (2 H, t, J = 7 Hz, CH₂), 4,24 (2 H, t, J ··= 7 Hz, CH₂), 4,78 (2H, s, CH₂), 6,80 ~ 7,60 (4 H, m, Ar-H), 6,98 (1 H, d, J = 6Hz, Py-H), 8,30 (1 H, d, J = 6Hz, Py-H)

Ausführungsbeispiel 38 2-[{4-(2-Phenoxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzlrnldazol

OGH₂OH₂O

N H

Ein Gemisch aus 1 ,Og [4-(2-Phenoxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl|methanol, 0,60ml Thionylchlorid und 12 ml Dichlormethan wurde zwecks Durchführung der Roaktion 60min lang bei 40°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert, Auf diese Weise wurde ein brauner sirupartiger Rückstand gewonnen, Dem Rückstand wurden 50 ml Ethanol, 0,70g Natriumhydroxid und 1,2g 2-Mercaptobenzimidazol zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 2 h lang auf 70"C erwärmt und zwecks Entfernung des Ethanols destilliert. Der so gewonnene Rückstand wurde über einer Kieselgelsiiule chromatographiert und mit 30%igem Ethylacetat in Hexan sowie anschließend mit Ethylacetat eluiert, um 1,2g der Titelverbindung als weißen Feststoff zu gewinnen.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ;

2,22 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,86 ~ 7,52 (10H, m), 8,28 (1 H, d, J = 6Hz)

Ausführungsbeisplel 39

Natriumsalz von 2-[{?-Methyl-4-(2-phenoxyethoxy)pyrldin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimldazol

00H₂CH₂O

0,70g des in Ausführungsbeispiel 37 hergestellten Thioethers wurden in 200ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 0,39g m-Chloroperbenzoesäure portionsweise bei -30 bis -40⁰C zugesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 0,12 g Triethylamin zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -10⁰C erwärmt und anschließend mit 10ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30min lang bei -10 bis 1O⁰C verrührt. Die erhaltene Dichlormethan-Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Dichlormethans destilliert. Der so gewonnene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 20ml Ethanol und 1,8ml 1 N wäßrigem Natriumhydroxid aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde unter verringertem Druck bis zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand Wurde aus Ethanol/Ether kristallisiert, um 0,61 der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff zu gewinnen.

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

2,17 (3H, s) 4,32 (4H,s), 4,36 (1 H, d, J = 13Hz),4,68 (1 H, d, J = 13Hz), 6,74 ~ 7,44 (10H, m) 8,22 (1 H, d, J = 6H)

Auslührungsbolsplel 40

2-[{4-(2-(2-Chloroethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}-methylthio]-1H-benzimidazolund2-[(4-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)-3-mothylpyrldln-2-yl) methylthlo]-1 H-benzimidazol

0OH₂OH₂OOH₂OH₂Cl

0OH₂OH₂OOH₂OH₂OH

0,54g Natriumhydroxid wurden einer ethanolischen Lösung von 3,1 g eines Rohgemisches aus 4-[2-(2-Chloroethoxy)ethoxy]-2-chloromethyl-3-methylpyridin und 2-Chloromethyl-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-3-methylpyridin, welches durch die Chlorierung von 2-Hydroxymethyl-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-3-methylpyridin hergestellt worden war, sow'.e 2,0 g 2-Mercapto-1H-benzimidazol zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde 1,5h lang bei 6O⁰C verrührt, abgekühlt und unter verringertem Druck destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Ethylacetat/n-Hexan sowie anschließend mit Methanol/Ethylacetat eluiert, um 1 ,Og 2-l{4-(2-(2-Chloroethoxy)ethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthiol-1 H-benzimidazol zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,28 (s, 3H), 3,56 - 4,04 (m, 6H), 4,04 ~ 4,32 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,76 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,08 ~ 7,32 (m, 3H), 7,4 ~ 7,68

(m,2H),8,36(d,„=6Hz, IH) sowie um 1,9g 2-[{4-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)-3-metr.ylpyridin-2-yl}methylthiol-1H-benzimidazol zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,24 (s,3H),3,56~ 4,28 (m, 8H), 4,4 (s, 2H), 6,12 (d, J = 7Hz, 1 H),7,04 ~ 7,32 (m, 2H), 7,4 ~ 7,68 (m, 2H), 8,32 (d, J = 7Hz, 1H)

Ausführungsbeispiel 41

Natriumsalz von 2-[{4-(2-(2-Chloroethoxy)ethoxy)-3-mathylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimldazol

0OH ₂0H₂O0H₂0H₂01

Ha 0

0,57g m-Chloroperbenzoesäure wurden portionsweise einer Lösung von 1,0g 2-[{4-(2-(2-Chloroethoxy)ethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthiol-1 H-benzimidazol in 80 ml Dichlormethan unter Verrühren und Entfeuchten bei -5O⁰C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 2 h lang verrührt und auf -30°C erwärmt sowie anschließend bei der gleichen Temperatur mit 0,51 g Triethylamin versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei -10⁰C mit einer 2 N wäßrigen NatrR'mcarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Dichlormethans destilliert. Auf diese Weise wurde 1,0g eines Rückstands gewonnen. Dieser Rückstand wurde in 26ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid aufgelöst und anschließend mit Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert. Dem gewonnenen Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, und das so erzielte Gemisch wurde erneut unter verringertem Druck destilliert, um einen Rückstand zu gewinnen. Diesem Rückstand wurde Ether zugesetzt, um 1,07g eines Kristalls zu erlangen.

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

2,17 (s,3H),3,56~ 3,96(m, 6H),4,0- 4,28{m, 2H),4,04 (d, J = 12,6Hz, 1H),4,68 (d, J = 12,6Hz, 1H), 6,76-8 04 (m

3H) 7,36 - 7,6 (m, 2H), 8,26 (d, J = 6Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 42 2-[{4-(3-Ethoxy)propoxy-3-methylpyrldln-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmldazol

OCh₂CH₂OH₂OOH₂CH₃

Ein Gemisch aus 4,2g {4-(3-Ethoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methyl-methansulfonat, 1,87g 2-Mercaptobenzimidazol und 30ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur 1 h lang verrührt und zwecks Beseitigung des Ethanols destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchrornhtographie gereinigt, um 0,88g der Titelverbindung sowie 5,1 g Methansuifonat der Titelverbindung zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃)O;

1,19(t, J = 7,0Hz,3H), 1,9 - 2,1 (m,2H), 2,24 (s,3H),3,48(q, J = 7,0Hz,2H),3,58 (t, J = 6,2Hz, 2H),4,1Kt₁J= 6,2Hz,

2 H), 4,38 (s, 2 H), 6,73 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,97 - 7,20 (m, 2 H), 7,32 - 7,55 (m, 2 H), 8,31 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 43

Natriumsalz von 2-[{4-(3-Ethoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol

Vs

0OH₂OH₂CH₂OOH₂CH₃

Na 0

0,6g 2-I{4-(3-Ethoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzimidazol wurden in 30ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden 0,37 g 85%ige m-Chloroperbenzoesäure bei -45⁰C zugesetzt. Nach zwei Stunden wurden dem so gewonnenen Gemisch 0,43g Triethylamin sowie anschließend 30ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur kräftig verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und Filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Gewinnung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 16ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid aufgelöst, und die gewonnene Lösung wurde zwecks Beseitigung des Wassers destilliert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet und aus Ether kristallisiert, um 0,54g der Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

1,11 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,7 - 2,1 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,2 - 3,6 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 4,09 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,49 'ABq, J = 11,8Hz,Δ0 = 17,0Hz, 2H), 6,65 - 7,0 (m, 3H), 7,2 - 7,6(m, 2H),8,2 (d, J = 5,6Hz, 1 H)

Ausführungsbeispioi 44 2-[{4-(3-Methoxymethoxy)propoxy-3-methylpyrldln-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmldazol

0OH₂CH₂Oh₂OOH₂OOH₃

Sw-OHi

Ein Gemisch aus 1,8g {4-(3-Methoxymethoxy)propoxy-3-methylpyridin-2-yl}methyl-methansulfonat, 0,76g 2-Mercaptobenzimidazol, 0,29g Natriumhydroxid und 50ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt und zwecks Beseitigung des Ethanols destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 1,4g der Titelverbindung zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃)O;

1,9 ~ 2,2 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,73 (t, J = 6,1 Hz, 2H),4,16 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,62 (s, 3H), 6,76 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,0 ~ 7,2 (m, 2H), 7,3 ~ 7,6 (m, 2H), 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 45

Natriumsalz von 2-[{4-(3-Methoxymethoxy)propoxy-3-methylpyrldln-2-yl}mothylsulflnyl]-1H-benzlmldazol

0OH₂Ch₂OH₂OOH₂OCH₃

0,6g 2-[{4-(3-Methoxymethoxy)propoxy-3-methylpyridin-2-yl}-methylthio)-1H-benzimidazol wurden in 40ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösun j zu ergeben. Dieser Lösung wurden 0,35g 85%ige m-Chloroperbenzoesäure bei -45⁰C zugesetzt. Nach zwei Stunden wurden dem Gemisch bei -3O⁰C 0,64g Triethylamin sowie anschließend 40 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang Iebhaft verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde zwecks Gewinnung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 14,4ml wäßrigen 0,1 N Natriumhydroxids aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde zwecks Beseitigung des Wassers destilliert, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet und aus Ether kristallisiert, um 0,57 g der Titelverbindung zu erlangen.

'H-NMR (DMSCk)₆) δ;

1,9 ~ 2,2 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,63 (t, J = 5,7Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5,7Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,41 - 4,85 (2H), 6,84 ~ 7,1 (m, 3 H), 7,4 ~ 7,62 (m, 2 H), 8,26 (d, J = 6,1 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 46 2-[{4-(2-Metlioxyethoxy)ethoxy-3,5-d!methylpyridin-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmldazol

0OH₂Gh₂OOH₂CH₂OCH₃

Ein Gemisch aus 3,0g {4-(2-Methoxyethoxy)ethoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl}methyl-methansulfonat, 1,17g 2-Mercaptobenzimidazol und 30ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt und zwecks Beseitigung des Ethanols destilliert

Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,8g der Tit slverbindung zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃)O;

2,28 (s, 3H), 2,33 (s, 3K), 3,37 (s, 3H), 3,5 ~ 3,9 (m, 6H), 3,9 ~ 4,2 (m, 2H), 4,37 («, 2H), 7,1 ~ 7,3 (m, 2H), 7,3 ~ 7,65 (m,

2 H), 8,24 (s,1 H)

Ausführungsbeispiel 47

Natriumsalz von 2-[{4-(2-Methoxyethoxy)ethoxy-3,5-dlmethylpyrldln-2-yl)methylsullinyl]-1H-benzimidazol

0OH₂OH₂OOH₂Oh₂OOH₃

0,5g 2-[{4-(2-Methoxyethoxy)ethoxy-3,5-dimethylpyridin-?-yl}methylthioJ-1H-benzimidazol wurden in 30ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden bei -45⁰C 0,29g 85%iger m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Dem so gewonnenen Gemisch wurden nach zwei Stunden 0,34g Triethylamin sowie anschließend 30ml einer gesättigten Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang lebhaft verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zwecks Gewinnung eines Rückstands wurde das Filtrat konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 12 ml wäßrigen 0,1 N Natriumhydroxids aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde zwecks Wasserbeseitigung destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet und aus Ether Kristallisiert, um 0,57g der Titelverbindung zu gewinnen.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ;

2,21 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,3 ~ 3,7 (m, 6H), 3,7 ~ 4,0 (m, 2H), 4,39 (ABq, J = 13,2Hz, Δν = 20,7Hz, 2H), 6,65 ~ 6,9 (m, 2H),7,2 ~ 7,5 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H)

Ausführungsbeispiel 48 5-Carboxy-2-[{4-(2-benzyloxy)ethoxy-3-methylpyr!din-2-yl)methylthio]-1H-benzimidazol

HOOO

Ein Gemisch aus 1,26g S-Carboxy^-mercaptobenzimidazol, 1,8g 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-chloromethyl-3methylpyridin, 0,57g Natriumhydroxid und 150ml Methanol wurde bei 5O⁰C 1,5h lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Methanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatogrephie gereinigt und aus einem Methanol/Ethylacetat-Gemisch rekristallisiert, um 1,52g der Titelverbindung zu gewinnen.

'H-NMR(DMSO-d₆)6;

2,25 (s, 3H) 3,65 ~ 3,3 (m, 2H), 4,1 ~ 4,3 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,95 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,32 is, 5H), 7,50 (d, J = 8,3Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 1,3Hz, 8,3Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 5,7Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 49 5-Ethoxycarbonyl-2-[(4-(2-benzyloxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzimidazol

00H₂OH₂OOH₂

S. OH,

Ein Gemisch aus 1,0g 5-Carboxy-2-[{4-(2-benzyloxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylthio)-1H-benzimidazol, 200ml Ethanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde unter RücHlußbedingungen 4 h lang erhitzt, während das System mit einem Molekülsieb dehydratisiert wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert, zwecks Beseitigung des Ethanols destilliert und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt Das so gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Fittrat wurde zwecks Gewinnung eines Rohproduktes konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,76g der Titelverbindung zu gewinnen.

¹H-NMR (DMSOd₆) δ;

1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,7 ~ 3,9 (m, 2 H), 4,15 — 4,3 (m, 2 H), 4,24 (q, J = 7,0Hz, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,75 (s, 2 H), • 6,96 (d, J = 5,7Hz), 7,32 (s, 5H), 7,52 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 1,3Hz, 8,5Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 1,3Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 5,7Hz, 1H)

Ausführungsbeispiel 50 Natriumsalz von S-Ethoxycarbonyl-2-[(4-(2-benzyloxy)-ethoxy-3-methylpyrldin-2-yl)methylsulf:.)yl]-1H-benzlmidazol

CH₃OH₂O₂O

00H₂OH₂OCH₂-

0,7g 5-Ethoxycarbonyl-2-[{4-(2-benzyloxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1 H-benzimidazol wurden zwecks Gewinnung einer Lösung in 50ml Dichlormethan aufgelöst. Dieser Lösung wurden bei -45°C0,3g85%iger m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Nach zwei Stunden wurde das gewonnene Gemisch auf -30"C erwärmt und anschließend mit 0,43g Triethylamin versetzt. Nach 30min wurde das so gewonnene Gemisch auf -10°C erwärmt und mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang lebhaft verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der gewonnene Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan aufgelöst und anschließend mit 0,056g 60%igen Natriumhydrids versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang verrührt und zwecks Beseitigung des Dichlormethans destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde aus Ether rekristallisiert, um 0,59g der Titelverbind'jng zu erlangen.

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

1,34 (t, J = 7,0Hz, 3 H), 2,18 (s, 3H), 3,7 ~ 3,9 (m, 2 H), 4,1 ~ 4,3 (m, 2 H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,57 (s, 3 H), 4,65 (s, 2 H), 6,94 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,30 (s, 5 H), 7,50 ~ 7,86 (m, 3 H), 8,26 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 51 2-[4-(4-Methoxybutoxy)pyrldln-2-yl]methyltnlo-1H-benzlmidazol

0OH₂OH₂CH₂OH₂OCH₃

CHr

Ein Gemisch aus 2,55g (0,017mol) 2-Mercaptobenzimidazo!, 5,09g (0,022mol) 2-Chloromethyl-4-(4-methoxybutoxy)pyridin, 0,84g (0,020 mol)95%igem Natriumhydroxid und 60ml Ethanol wurde bei 4O⁰C 1,5h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchrcmatographie (Ethylacetal/n-Hexan) gereinigt, um 4,13g der Titelverbindung zu gewinnen.

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

1,43 ~ 1,84 (m. 4H), 3,21 (s, 3H), 3,31 (t, J = 6,2Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,75 ~ 6,89 (m, 1 H), 7,04 ~ 7,21 (m, 2H), 7,25 - 7,56 (m, 2H), 8,31 \d, J = 6,2Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 52

Natriumsalz von 2-[4-(4-Methoxybutoxy)pyrldln-2-yl]-methylsulllnyl-1H-benzlmidazol

OCH₀OH₉OHpOH₂OOH₃

C, C C C J

2,06g (0,006mol) 2-[4-(4-Methoxybutoxy)pyridin-2-yl]methylthio-1H-benzimidazol wurden in 80ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden bei -4O⁰C in einer Stickstoffatmosphäre 1,30 g (0,006 mol) 80%ige Chloroperbenzoesäure und 5ml Methanol zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 1,5h lang verrührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 1,0g Triethylamin zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde auf -10°C erwärmt und anschließend mit 50ml einer wäßrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung versetzt.

Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und zweimal mit 150ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert, und der gewonnene Rückstand wurde unter Vakuumbedingungen zwecks Gewinnung eines Öls getrocknet. Dieses Öl wurde in 54ml 0,1 N wäßrigem Natriumhydroxid aufgelöst und anschließend mit Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu beseitigen. Der gewonnene Rückstand wurde dreimal mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 2,02 g der Titelverbindung als weißes Pulver zu gewinnen.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ;

1,40—1,74 (m, 4H), 3,17 ~ 3,40 (m, 2 H), 3,23 (s, 3H), 3,66 - 3,88 (m, 2 H), 4,48 (ABq, J = 12,5Hz, Δ^= 12,7 Hz, 2 H), 6,60 ~ 7,00 (m, 3 H), 7,35 ~ 7,58 (m, 2 H), 8,32 (d, J = 6,2 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 53 2-[4-(3-Methoxypropoxy)pyridin-2-yl]methylthio-1H-benzlm!dazol

Ein Gemisch aus 1,50g (0,01 mol) 2-Mercapto-1 H-benzimidazol, 3,20g (0,015 mol) 2-Chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)pyridiu, 0,51 g (0,012 mol) 95%igem Natriumhydroxid und 60 ml Ethanol wurde bei 4O⁰C 0,5h lang verrührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt, um 3,27g der Tiielverbindung als einen farblosen Kristall zu gewinnen.

¹H-NMR (DMSO-do) δ;

1,62 ~ 2 "Z (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,34 (t, J = 6,2Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,2Hz, 2H),4,51 (s, 2H), 6,62 ~ 6,84 (m, 1 H), 6,88~ 7,16 (m, 2H), 7,20 ~ 7,48 (m, 2H), 8,20 (d, J = 6,2Hz, 1 H)

Ausführungsbelspie! 54

Natriumsalz von 2-[4-(3-Methoxypropoxy)pyridln-2-yl]>methylsulfinyl-1H-benzimldazol

00H₉OH₉OH₀OOH, ι d d ά i

OH,

1,65g (0,005mol) 2-I4-(3-Methoxypropoxy)pyridin-2-yl|-methylthio-1H-benzimidazol wurden in 50ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Dieser Lösung wurden bei -40°C 1,08g (0,005mol) 80%igor m-Chloroperbenzoesäure in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 15 min lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 0,8g Triethylamin zugesetzt. Oasgewonnene Gemisch wurde auf - 1O⁰C erwärmt und anschließend mit 30ml einer wäßrigen 2 N Natriurncarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und dreimal mit 100ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurds über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und im Vakuum getrocknet. Der so gewonnene Rückstand wurde in 50 ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid aufgelöst und mit Ethanol versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert, und der Rückstand wurde mit Ether gewaschen und in Vakuum getrocknet, um 1,70g der Titelverbindung in Gestalt eines weißen Kristalls zu erhalten.

'H-NMR(CMSOA) δ;

1.70- 1,98 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,37 (t, J = 6,2Hz, 2H), 3,44 ~ 3,89 (m, 2H), 4,47 (ABq, J = 12,3Hz, Δ /= 10,6Hz, 2H), 6,70 ~ 6,94 (m, 4H), 7,42 ~ 7,53 (m, 2 H), 8,32 (d, J = 5,8Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 55 2-[4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy}-3-methvlpyridin-2-yl]methylthio-1H-benzimidazol

OCH₀OH₀Oh₀OCH₅CH₉OGH.

2,24g Triethylamin und 1,27g Methansulfonyl-chlorid wurden einer Lösung von 1,4g rohem 2-Hydroxymethyl-4-{?-(2-methoxy)}-3-m)thylpyridin in Dichlormethan bei -30°C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde allmählich a'.f Raumtemperatur gebracht und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Dp., gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Beseitigung des Chloroforms unter vermindertem Druck destilliert. Es wurdan 1,9 g rohes [4-{3-(3· Methoxyethoxy)propoxy}-3-methylpyridin-2-yl)methyl-methansulfonat als rotes Öl gewonnen. Diesem Öl wurden 0,83g 2-Mercapto-1H-benzimidazol zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde zusammen mit 20ml Ethanol bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um einen Rückstand zu gewinnen. Dieser Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule Chromatographien und mit Ethylacetat/n-Hexan eluiert, um 1 55g eines Öls zu gewinnen. ¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,12 (q, J = 6,1 B Hz, 2 H), 2,25 (s, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 3,56 (m, 2 H), 3,66 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 4,37 (s, 2H), 6,77 (d, J = 5,72 Hz, 1 H), 7,1 ~ 7,25 (m, 2 H), 7,528 (m, 2H), 8,33 (d, J = 5,72 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 56

Natriumsalz von 2-[4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy}-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl-1H-benzimidazol

OCH₂OH₂CH₂OCH₂CH₂OCh₃

681 mg 85%iger m-Chloroperbenzoesäure wurden in Portionen einer Lösung von 1,3g 2-[4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy}-3-methylpyridin-2-yllmethylthio-IH-benzimidazol in 70ml Dichlormethan unter Verrühren und Entfeuchten zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wu rde 30 min lang verrührt und anschließend mit 483 r. g Triethylamin versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -20°C erwärmt und anschließend mit wäßriger 2 N Natriumcarbonat-Lösung vorsetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert.

Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck destilliert, um ein rohes Öl zu erlangen. Diesem Öl wurden 30ml wäßriges 0,1 N Natriumhydroxid und Ethanol zugesetzt. Der gewonnene Gemisch wurde unter vermindertem Druck bei WC destilliert, um das Medium zu beseitigen.

Dem si? gewonnenen Rückstand wurde erneut Ethanol zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wurdo ui'ter vermindertem

Druck destilliert, um das Medium zu entfernen. Das gewonnene Rückstand wurde aus wasserfreiem Ether kristallisiert, um 1,24g eines Kristalls zu gewinnen.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ;

1,98 (q,J = 6,15Hz,2H),2,15(s,3H), 3,22 (s,3H), 3,47 (m,4H), 3,56 (t,J = 6,15H?, 2H), 4,09 (t, J = 6,15Hz, 2H), 4,542

(ABq, J = 13,18Hz, Δ?= 14,74Hz, 1 H), 6,8 ~ 7* (m, 3H),7,39 ~ 7,57 (m, 2H), 8,27 (d, J = 5,71 Hz, 1 H)

Ausführungsböisplel 57 2-[(4-(4-Methoxybutoxy)-3-methylpyrldln-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmidazol

OCH₂CH₂OH₂GH₂OOh₃

611 mg Triethylamin und 686my Methansulfonylchlorid wurden einer Lösung von 0,84g rohem 2-Hydroxy-4-(4-methoxybuto:iy)-3-methylpyridin in 30 ml Dichlormethan bei -20°C unter Verrühren und Entfeuchten zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen.

Dieses Gemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur gebracht und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Chloroform zu entfernen. Auf diese Weise wurde ein Öl gewonnen. Diesem Öl wurden 560mg 2-Mercapto-1H-benzimidazol und 30ml Ethanol zugesetzt. Dns gewonnone Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang vei rührt, mit einer wäßrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck destilliert, um das Chloroform zu entfernan. Der gewonnene Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Ethylacetat/n-Hexan eluiert, um 0,42g eines Öls zu gewinnen.

¹H- >!. ί (CDCI₃) δ;

1,4 ~ 2,16 (m, 4 H), 2,26 (s, 3H).. 3,35 (s, 3H), 3,45 (t, J = 5,72 Hz, 2 H), 4,06 (t, J = 5,72Hz, 2 H), 4,37 (s, 2H), 6,74 (d, J = 5,71 Hz, 1 H), 7,1 ~ 7,2D (m, 2H), 7,48 ~ 7,56 (m, 2 H), 8,33 (d, J = 5,72 Hz, 1 H)

Präparatlves Ausf ühi ungsbelspiel 15 [4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy}-3-methylpyrldln-2-yl]methyl-methansulfonat

0OH₂OH₂OH₂OOH₂Ch₂OCIH₃

Il

S - 00H₂

2,24g Triethylamin und 1,27g Methansulfonylchlorid wurden einer Lösung von 1,4g rohem 2-Hydroxy-4-{3-(2-methoxyethoxy)}-3-methylpyridin in Dichlormethan bei -30°C zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und anschließend mit eint>r gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30 min lang verrührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck destilliert, um das Chloroform zu entfernen. Es wurden 1,9 g e^!nes rohen roten Öls gewonnen.

Ausführungsbelsplel 58 2-[4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy)-3-methylpyrldln-2-yl]methylthlo-1H-benzlmiclazol

Ein Gemisch aus 1,9g rohem l4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy)-3-methylpyridin-2-yllmothyl-methansulfonat, 0,83g 2-Mercapto-IH-benzimidazol und 20ml Ethanol wurde boi Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der gewonnone Rückstand wurde über einer Kieselgolsäule chromatogrnphiert und mit Ethylacetat/n-Hoxan eluiert, um 1,5g eines öligen Produktes zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,12 (q, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,57 (m, 2 H), 3,66 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 6,77 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 7,53 (m, 2 H), 8,39 (d, J = 3,1 Hz, 1 H)

Präparatives Ausführungsbolsplal 16 2-Chloromethyl-4-(4-methoxybutoxy)pyrldin

0OH₂OH₂OH₂OH₂UOH₃

010H₂

5,6g rohes 2-Hydroxymethyl-4-(4-methoxybutoxy)pyridin wurden in 80ml Chloroform aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurde eine Lösung von 3,8g Thionylchlorid in 10ml Chloroform tropfenweise bei 0°C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei O⁰C eine Stunde lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit 200 mi Chloroform zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu ·. uifornen. Der gewonnone Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um 5,09g der Titelverbindung als rohes Öl zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)S;

1,55 ~ 2,05 (m, 4 H), 3,35 (s, 3 H), 3,38 ~ 3,53 (m, 2 H), 3,91 ~ 4,17 (m, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 6,55 ~ 7,01 (m, 2 H), 8,36 (d,

J = 6,2 Hz, 1H)

Pröparatives Ausfuhrungsbcispiel 17 2-Hydroxymethyl-4-(4-methoxybutoxy)pyridln

0OH₂OH₂OH₂CH₂OOH₃

HOCH

5,06g (0,024mol) 4-(4-Methoxybutoxy)-2-methylpyridin-1-oxid wurden in 80ml Essigsäureanhydrid aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Diese Lösung wurde bei 100⁰C eine Stunde lang verrührt, abgekühlt und zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Dem Rückstand wurden 150ml 1N Salzsäure zugesetzt.

Das so gewonnene Gemisch wurde bei 100⁰C eine Stunde lang verrührt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und zweimal mit 200ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um 5,66g der Titelverbindung als rohes Öl zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

1,58 ~ 2,08 (m, 4 H), 3,32 - · 3,54 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,82 - 4,16 (m, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 5,02 (s, 1 H), 6,54 ~ 6,88 (m, 2 H),

8,30 (d, J = 6,2 Hz, 1H)

Preparatives Ausf Qhrungsbelsplel 18 4-(4-Methoxybutoxy)-2-methylpyrldln-1-oxld

0OH₂OH₂OH₂OH₂OCIh₃

6,77g {0,065mol) 4-Methoxybutanol wurden in 60ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 2,6g (0,065mol) 60%iges Natriumhydrid bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das gewonnene Geniisch wurde auf 60°C erwärmt, eine Stunde lang verrührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem resultierenden Gemisch wurde eine Lösung von 4,66g (0,032mol) 4-Chloro-2-methylpyridin-1-oxid in 20ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 4O⁰C eine Stunde lang verrührt.

Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Gemisch 5ml Wasser zugesetzt, und das so erhaltene Gemisch wurde zwecks Entfernung des Lösungsmittels bis zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 150ml Wasser zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit 200ml Chloroform viermal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol) gereinigt, um 5,06g der Titelverbindung als Öl zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

1,54 ~ 2,07 (m,4H), 2,52 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,2Hz, 2H), 6, jO ~ 6,84 (m, 2H),8,14 (d,J = 5,3Hz,1H)

Präparatives Ausführungsbeispiel 19 4-Methoxybutanol

CH₃OCHjCH₂CH₂CHjOH

27,04g (0,3rnol) 1,4-Butandiol wurden in 150ml Tetrahydrofuran aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 7,2g (0,18mol) 60%iges Natriumhydrid bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen eine Stunde lang erhitzt und dann auf O⁰C gekühlt. Dem resultierenden Gemisch wurden 21,73g (0,15mol) 98%iges Methyliodid tropfenweise zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 30⁰C oder darunter 1,5h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Dem Rückstand wurden 200 ml Wasser zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wurde mit 200ml η-Hexan gewaschen und mit 200ml Chloroform viermal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Gewonnen wurden 14,5g der Titelverbindung.

'H-NMR(CDCI₃)O;

1,54 ~ 1,80 (m,4H), 1,71 (s, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,34 ~ 3,73 (m,4H)

Präparatives Ausführungsbeispiel 20 2-Chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)pyrldin

00H₂OH₂OH₂OOH₃

GlOH₂

Eine Lösung von 2,60g (0,022mol) Thionylchlorid in 10ml Chloroform wurde tropfenweise einer Lösung von 3,64g (0,018mol) 2-Hydroxymethyl-4-methoxypropoxypyridin in 60ml Chloroform unter Kühlung mit Eis zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde eine Stunde lang verrührt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 3,23 g der Titelverbindung als Rohprodukt zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

1,80 ~ 2,20 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,2Hz, 2 H), 4,55 (s, 2H), 6,52 ~ 6,96 (m, 2 H), 8,26 (d,J = 5,3Hz,1H)

Prfiparetlves Ausf Qhrungsbelsplel 21 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)pyrldin

OCH₂OH₂OH₂OOH₃

4,05g (0,02 mol) 4-Methnxypropoxy-2-methylpyridin-1-oxid wurden in 50ml Essigsaureanhydrid aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde bei 9O⁰C 0,5h lang verrührt und gekühlt sowie anschließend mit Ethanol versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und anschließend mit 150 ml 1 N Salzsäure 'ersetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 100°C eine Stunde lang verrührt, gekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Auf diese Weise wurden 3,64g der Titelverbindung als ein rohes Produkt gewonnen.

¹H-NMR(CDCI₃)S;

1,83 ~ 2,20(m, 2H),3,30(s,3H),3,49 (t, J = 5,3Hz, 2H),4,05(t, J = 5,3Hz, 2H),4,64 (s, 2H),4,70(s, 1 H),6,48 ~ 6,86 (m, 2H), 8,21 (d, J =6,2Hz,1H)

PrSparatives Ausführun&sbelsplel 22 4-(3-Methoxypropoxy)-2-methylpyridin-1-oxid

OCH₂CH₂OH₂OCH

5,85g (0,065mol) Methoxypropanol wurden in 60ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 2,6g (0,065mol) Natriumhydrid bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 60°C 0,5h lang verrührt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von 4,66g (0,0325mol) 4-Chloro-2-methylpyridin-1-oxid in 20ml Dimethylsulfoxid tropfenweise unter Kühlung mit Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 40°C 1 h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktiongsgemisch unter verringertem Druck zwecks Gewinnung eines Feststoffes konzentriert. Diesem Feststoff wurden 200ml Wasser zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und der gewonnene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol) gereinigt, um 4,09g der Titelverbindung zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃)S;

1,80 - 2,24 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6,3Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,3Hz, 2H), 6,50 ~ 6,78 (m, 2 H), 8,04 (d, J = 7,2Hz, 1H)

Präparatives Ausf Uhrungsbeispiel 23 4-Chloro-2-methylpyrldln-1-oxid

01

15,4g (0,1 mol) 2-Methyl-4-nitropyridin-1-oxid wurden bei -10°C zu 78,5g (1 mol) Acetylchlorid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter Kühlung mittels Eis 0,5h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 300ml Eiswasser zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und mii Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan/Methanol) gereinigt, um 4.7 g der Titelverbindung zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O; . 2,48 (s, 3 H), 6,94 ~ 7,30 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 1 H)

Ausführiingsbeispiel 59 Natriumsalz von 2-[{4-(4-Methoxybutoxy)-3-methylpyrldin-2-yl) methylsulf inyl]-1 H-benzlmldazol

0OH₂GH₂OH₂OH₂OuH₃

0,4g 2-I{4-(4-Methoxybutoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzimidazol wurden in 40ml Dichlormethan unter Entfeuchten aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 227mg m-Chlorperbenzoesäure bei -40⁰C portionsweise zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und anschließend mit 160mg Triethylamin versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -20⁰C erwärmt und anschließend mit 30ml einer wäßrigen 2 N-Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 40min lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Dichlormethan zu entfernen. Auf diese Weise wurden 0,43g eines öligen Produkts gewonnen. Dieses Produkt wurde in einem Gemisch aus 11,2 ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid und 30 ml Ethanol aufgelöst, und die gewonnene Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dem so gewonnenen Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, und das gewonnene Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ether kristallisiert, um 0,37 g der Titelverbindung in Gestalt eines Kristalls zu gewinnen.

¹H-NMR (DMSO-de) δ;

1,84 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,38 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,06 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,55 (ABq, J = 13,2Ηζ,Δ

V= 18,1 Hz, 2H), 6,8 ~ 6,98 (m, 3H), 7,4 ~ 7,6 (m, 2H), 8,27 (d, J = 5,3Hz, 1 H)

Preparatives Ausführungsbeispiel 24 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3,5-trlmethylpyrldln-1-oxld

00H₂OH₂OH₂OOH₃

4,5g (0,05mol) Methoxypropanol wurden in 45ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden 2,0g 60%iges Natriumhydrid bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde auf 6O⁰C erwärmt und eine Stunde lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,3g (0,025mol) 4-Chloro-2,3,5-trimethylpyridin-1-oxid in 15ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 6O⁰C 5 h lang verrührt, abgekühlt und zwecks Beseitigung des 1 ösungsmittels bis zur Trocknung destilliert. Dem gewonnenen Rückstand wurden 200ml Wasser zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit 150ml Chloroform fünfmal extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethyloacetat/n-Hexan) gereinigt, um 4,27g der Titelverbindung als Öl zu gewinnen.

Präparatlves Ausfuhrungsbeispiel 25 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3,4-dimethylpyridin

00H₂OH₂OH₂OCH₃ b

T^ TT

HO

4,25g (0,019mol) (4-(3-Methoxypropoxy)-2,3,5-trimethylpyridin-1 -oxid wurden in 40ml Essigsäureanhydrid aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde bei 100⁰C 30min lang verrührt, abgekühlt und zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Auf diese Weise wurde ein Öl gewonnen. Diesem Öl wurden 50ml 1 N Salzsäure zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 100⁰C eine Stunde lang verrührt, abgekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit 150ml Chloroform dreimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Der gewonnene Ri ..kstP.-G wurde im Vakuum getrocknet, um 4,70g der Titelverbindung als rohes Öl zu gewinnen.

¹H-NIvIR(CDCI₃)O;

1,80 ~ 2,28 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,58 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,87 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,57 (s, 2 H), • 8,10(s, 1H)

Preparatives Ausführungsbeispiel 26 2-Chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3,5-dimethylpyridin

01

CH.

OHr

00H₂OH₂OH₂OOH₃

4,70g rohes 2-HyJroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3,5-dimethylpyridin wurde in 50ml Chloroform aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Dbser Lösung wurde eine Lösung von 2,7g Thionylchlorid in 10 ml Chloroform tropfenweise bei 0°C zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wurde bei O⁰C eine Stunde lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit 150ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde in Vakuum getrocknet, um 4,52 g der Titelverbindung als rohres Öl zu gewinnen.

'H-NMR(C)CI₃)O;

1,70- 2,2'J(m,2H),2,26(s,3H),2,34(s,3H)3,38(s,3H),3,61 (t,J = 6,2Hz,2H),3,91 (t,J = 6,2Hz,2H),4,67(s,2H),8,18(s, 1 H)

Ausführungsbeispiel 60 2-[4-(3-Mothoxypropoxy)-3,4-dimethylpyridin-2-yl]-methylthio-1H-benzimidazol

0OH

Ein Gemisch aus 2,25g (0,015mol) 2-Mercaptobenzimidazol, 4,52g (0,0185mol) 2-Chloromethyl-4-(3-methoxyp^ropoxy)-3,5-dimethylpyridin, 0,63g (0,015mol) 95%iges Natriumhydroxid und 50ml Ethanol wurde bei 40⁰C 6h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zwecks Beseitigung dös Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/ η-Hexan) gereinigt, um 4,62g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl zu . gewinnen.

Ausführungsbeispiel 61 Natriumsalz von 2-[4-(3-Methoxypropoxy)-3,4-dimethylpyridin-2-yl]-mothylsulfinyl-1H-bonzlmidazol

00H₂OH₂OH₂OCH₃

1,5g 2-[4-(3-Methoxypropoxy)-3,4-dimethylpyridin-2-yl)methylthio-1 H-benzimidazol wurden in 80ml Dichlormethan unter Entfeuchten aufgelöst, um eine Lösung zu erlangen. Dieser Lösung wurden portionsweise bei -4O⁰C 870 mg m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30min langt verrührt und anschließend mit 599mg Triethylamin versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -2O⁰C erwärmt und anschließend mit 80ml einer wäßrigen 2N Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde eine Stunde lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um 1,4g eines Kristalls zu gewinnen. 800mg des Kristalls wurden in einem Gemisch aus 21,4ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid und Ethanol aufgelöst. Die gewonnene Lösung wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde aus Ethanol/Ether kristallisiert, um 800mg eines Kristalls zu ergeben.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ;

1,94(qui,J = 6,2Hz,2H),2,17(s,3H),2,19(s,3H),3,25(s,3H),3,51 (t,J = 6,6 Hz, 2 H), 3,80 (t, J = 6,6Hz,2H),4,51 (ABq,

J = 13,2Hz, AV= 17,0Hz),6,8 ~ 6,9 (m, 2H),7,4 ~ 7,7 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H)

Ausfuhrungsbeispiel 62 2-[4-[3-{(2-Methoxyethoxy)methoxy}propoxy]-3-methylpyridln-2-yl]methylthlo-1H-benzlmldazol

S

1,8g 2-Hydroxymethyl-4-[3-{(2-methoxyethoxy)methoxy}propoxy)-3-methylpyridin wurden in 40ml Dichlormethan unter Entfeuchten aufgelöst, um eine Lösung zu erlangen, worauf anschließend 2,47g Triethylamin zugesetzt wurden. Dem so gewonnenen Gemisch wurden portionsweise unter Kühlung mit Eis 1,4g Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30 min lang verrührt, mit gesättigter wäßriger Kohlensäurelösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde Ober Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 30ml Ethanol aufgelöst und anschließend mit 917 mg 2-Mercapto-1 H-benzimidazol und 367 mg Natriumhydroxid versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raui. !temperatur 30min lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde über einer Kieselgplsäule Chromatographien und mit Ethylacetat/n-Hexan eluiert, um 2,1 g der Titel-Thioether-Verbindung zu gewinnen

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,11 (qui, J = 6,2Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 3,75 (t, t = 6,2 Hz, 2 H), 4,13 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,75 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,1 ~ 7,3 (m, 2H), 7,4 ~ 7,6 (m, 2 H), 8,32 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 63 Natrlurp«alzvon2-[4-[3-{(2-Methoxyethoxy)methoxy}propoxy]-3-methYlpyrldln-2-yl]methylsuHlnvl-1H-benzlmldazoi

0OH₂OH₂OH₂OOH₂OOH₂OH₂OCh,

1,1 g2-[4-[3-{(2-Methoxyethoxy)methoxy}propoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-1 H-benzimidazol wurden unter Entfeuchten in 80ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu erlangen. Dieser Lösung wurden 544 mg m-Chloroperbenzoesäure portionsweise bei -40⁰C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und anschließend mit 379mg Triethylamin versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -2O⁰C erwärmt und anschließend mit 40ml einer wäßrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 30 min lang verrührt ur.J mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschon, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 24ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid und 40ml Ethanol aufgelöst. Die gewonnene Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und anschließend wurde sie mit 40ml Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde zwecks Entfernung des Ethanols erneut unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ether kristallisiert, um 0,98g der Titelverbindung zu gewinnen.

¹H-NMR {DMSO-d_e) δ;

2,02 (qui, J => 6,2Hz₁2H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,49 (m, 4H), 3,65 (t, J = 6,2Hz, 21 ), 4,12 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,56

(ABq, J = 21,1 Hz, aV = 16,8Hz,2H),4,62 (s, 2H),6,84 - 6,99 (m,3H),7,4 ~ 7,5(m, 2H),8,28(d, J = 5,7Hz, 1 H)

Prfiparatlvos Ausführungsbeispiel 27 4-(2-Fluoromethoxy)ethoxy-2,3-dimethylpyrldlnN-oxld

OCJH₂UH₂OGH₂P

Einer Lösung von 1,0g 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid in 40ml Dimethylformamid wurden in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,49g Natriumhydrid allmählich zugesetzt. Nach Aufhören der Schaumbildung wurde dem so gewonnenen Gemisch bei -50°C 1 ml Bromfluormethan zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde allmählich erwärmt und bei 15 bis 2O⁰C 3h lang verrührt. Dem resultierenden Gemisch wurde Ethanol zugesetzt, um überschüssiges Natriumhydrid aufzubrauchen. Diesem Gemisch wurden 5ml wäßrige 1N Salzsäure zugesetzt, und durch das so erhaltene Gemisch wurde gasförmiger Stickstoff hindurchgeleitet, um überschüssiges Bromfluormethan auszutreiben. Dem resultierenden Gemisch wurde Wasser zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde üb ^r Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule Chromatographien und mit 1 bis 5% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert, um 0,6 der Titelverbindung zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)S;

2,24 (s, 3H), 2,56 (s, 3H),4,24 (m, 5H), 5,3 (d, J = 55,8Hz, 2H), 6,54 (d, J = 6,2Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 6,2Hz, 1 H)

Präparatives Ausführungsbeispiel 28 4-(2-Fluoromethoxy)ethoxv-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin

OCH₂OH₂OOH₂P

HOCH₂

Ein aus 6,0 rohem 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid und 40ml Essigsäureanhydrid hergestelltes, rohes 4-(2-Fluoromethoxy)ethoxy-2,3-dimethylpyridin N-oxid enthaltendes Gemisch wurde unter Erwärmung auf 90 bis 100⁰C 40 min lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Essigsäureanhydrid zu entfernen. Der Rückstand wurde mit einer wäßrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung schwach basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter •erminderterr Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu beseitigen. Der gewonnene Rückstand wurde in 30ml Ethanol aufgelöst und anschließend mit 0,38g Natriumhydroxid versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt, mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung schwach basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfei non. Der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule Chromatographien und mit Ethylacetat/n-Hexan eluiert, um 1,2g der nietverbindung als Kristall zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)S;

2,06 (s, ?H), 4,17 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 5,35 (d, J = 56,3Hz, 2H), 6,71 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)

Präparatives Ausf Qhrungsbelspiel 29 {4-(2-FiUoromethoxy)ethoxy-3-methylpyr!dln-2-yl}methyl-methansulfonat

CHo-S-O-CH 0

OCH₂CH₂OCH₂P

160 mg Mothansulfonylchlorid wurden tropfenweise oiner Lösung von Ü,2g4(?.-Fluoromothoxy)nthoxy-2-hydroxynothyl-3· methylpyridin und 143mg TrOthylamln in 10ml Chloroform untnr Entfeuchten \γλ -SO ¹C zugosotzt. Das gowonnono Gomisch wurde allmählich ouf Raumtemporatur erwärmt, mit einer gosättigton waßrigon NotriumhydrogencarbonatLösung basisch gemacht und mit Chloroform oxtrahiort. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Es wurden 0,30g der Titelvertilndung als rohes Öl gewonnen.

'H-NMR(CDCI₃)O;

2,30 (s, 3H), 3,08 (s, 3H) 4,2 (m, 4H), 6,4 (d, J » G5,8Wt, 2H), 6,38 (s, 2H), 6,84 (ti, J » OH/, 1 H), 3,36 (d, J » C'' 1 H)

Ausführungsbelsplol 64 2-[(4-(2-Fluoromethoxy)ethoxy-3-methylpyrldin-2-yl)-methylthlo]-1H-benzlmldazol

Ein Gemisch aus rohem {4·(^ΡΙυοΓο™β^οχν)βΟιοχγ-3^βΜνΙρνΜίη-2·νΙ)ηιβ«ηνΙ·ιτιοΐΓΐ8η5ΐιΚοη8ΐ., welches aus 0,6g 4·(2· Fluoromethoxylethoxy^-hydroxymethyl-a-mfithylpyridin hergestellt wurde, 0,42g 2-Morcapto-1H-benzimidazol und 30ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur 30min lar ,; verrührt und untor vormindoitom Druck destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde übor oiner Kioselgclsäulo chromatographiert und mit Mothanul/Ethylacetat eluiort, um 0,3g eines öligen Produkts zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

2,25 (s. 3H), 2,98 (s, 3H), 4,13 (m, 4H), 4,41 (s, 2 H), 5,33 (d, J - 56,3Hz, 2H), 6,72 (d, J = Sr Hz, 1 H), 7,1 ~ 7,2 (m, 2H), 7,4 ~ 7,6 (m, 2H), 8,32 (d, J = 5,7Hz, 1 H)

Ausführungsbelsplel 65

Natriumsaiz von 2-[{4-(2-Fluoromethoxy)ethoxy-3-methylpyrldin-2-yl} methylsulfinylM H-benzimidazol

OCH₂CH₂OOH₂P

184ms m-Chloroperbenzoesäure wurden portionsweise einer Lösung von 0,3g 2-[{4-(2-Fluoromethoxy)ethoxy-3-r,.dthylpyridin-2-yl}methylthiol-1 H-benzimldazol in 30ml Dhhlormothan unter Verrühren und Entfeuchten bei -40°C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und anschließend mit 129mg Triethylamin versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrocarbonat-Lösung schwach basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde übor Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde in einer Stickstoffatmosphäro in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden bei -2O⁰C 36,2 mg 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Nach Aufhören der Schaumbildung wurde das gewonnene Gemisch unter verminderten Druck destilliert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Der Rückstand wurde aus wasserfreiem Ether kristallisitrt, um 7'JOmg der Titelverbindung als Kristall zu erlangen.

¹H-NMR (DMSO-de) δ;

2,18 (s, 3 H), 4,14 (m, 4 H), 4,56 (ABq, J = 13,2 Hz, A^ - 21,3 Hz, 2 H), 5,37 (d, J = 56,7 Hz, 2 H), 6,8 ~ 7,0 (m, 3 H), 7,4 - 7,5 (m, 2 H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H)

Ausführungsbolsplel ββ

2·((4·{2·(1 H-Benzlmldazol-2-ylthlo)ethoxv}-3-methylpyrldln-2-yl]m JthylthloM H-benzlmldazol

Ein Gemisch aus 1.34g (G₁OMmol) 2-({4-(2-Chloroethoxy)-3-mothylpyridin-2-yl}mothylthio]-1 H-bonzlmidazol, 0,53g (0,0035mol) 2-Mercapto-1 H-benzimldazol, 0,17g (0,004mol) 95%igem Natriumhydroxid und 30ml E hanol wurde bei 8O⁰C 8h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Roaktionsgomlsch filtriort, u, ι anorganische Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittols Kioselgel-Säulenchromatographie (Ethylacotat/n-Hoxan) goreinigt, um 1,08g der Titolverbindung als weißon Kristall zu gewinnen.

'H-NMR(DMSO-d_e)6;

2,15 (s, 3H), 3,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,23 (t, J · = 7,1 Hz, 2H),4,68 (s, 2H), 6,96 - 7,22 (m, 5H), 7,32 ~ 7,54 (m,4H), 8,25

(d,J = 5,3Hz,1H)

Ausführungsbelsplel 67 Dlnatriumsalz von 2-[[4-{2-(1 H-Bonzlmldezol-2-ylsulflnyl)-ethoxy)-3-methylpyrldin-2-yl]mothylsultlnyll-1 H-benzlmldazol

Na

0,90g (0,002 mol) 2-||4·(2-(1 H-Bonzimiclazol^-ylthiolethoxyJ-S-mothylpyridin^-yllmethylthiol-i H-benzimidazol wurden in 40ml Dichlormethan suspendiert, um eine Suspension zu gewinnen. Der Suspension wurde Mothanol zugesetzt, bis die Suspension durchsieht'^ wurde. Dem resultierenden Gemisch wurden 0,43g (0,002 mol) 80%ige m-Chloroperbenzoesäure in einer Stickstoffatmosphäre bei -60°C zugesetzt. Das gowonnono Gemisch wurde 0,5h lang verrührt. Nacii Vollendung dor Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 0,&g Triethylamin zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -1O⁰C erwärmt und anschließend mit 30ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5h lang verrührt und filtriert. Das Filtrat wurde dreimal mit 100ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. 0,14g dos gewonnenen Rückstands wurden in wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid aufgelöst und anschließend mit Ethanol versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde zwecks Beseitigung dos Lösungsmittels destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um 0,15 g der Titelverbindung als gelben Kristall zu gewinnen.

'H-NMR (DMSO-d,) δ;

2,18 (s, 3H), 3,20 ~ 3,75 (m, 2H), 4,19 ~ 4,74 (m, 4H), 6,68 ~ 7,08 (m, 5H), 7,16 ~ 7,53 (m, 4H), 8,20 (d, J = 6,2Hz, 1 H)

-61- 291

Ausfuhrunrjsbelsplel 68

V-β _

Ein Gemisch aus 1,34g (0,004 mol) 2-|{4-(2-Chloroe*.hoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methvlthio)-1 H-benzimidazol, 0,59g (0,0035mol) 2-Mercaptobenzothiazol, 0,17g (0,004mo^!; 95%igom Natriumhydroxid und 30ml Ethanol wurde bei 80°C 16h lang vorrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Re^ktionsgemisoh filtriert, um die anorganische Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert, und der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hoxan) gereinigt, um 1,20g der Titelverbindung als weißen Kristall zu gewinnen.

¹H-NMR (DMSO-de) δ;

2,08 (s, 3H), 3,79 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,40 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,88 ~ 7,21 (m, 3H), 7,22 ~ 7,50 (m, 4H),

7,68 ~ 8,02 (m, 2H), 8,16 (d, J = 6,2 Hz, 1 H)

AusfOhrungtbeliplel 69

Natriumsalz von 2-([4-(2-(Ben»othlazol-2-ylsuHlnyl)ethoxy}-3-methylpyrldln-2-yl]methylsulflnyl]-1H-benzlmldazol

0,93g (0,002mol)2-[[4-{2-(Benzothiazol-2-ylthio)ethoxy}-3-methylpyridin-2-yl)methylthio)-1 H-benzimidazol wurden in 40ml Dich'ormethan suspendiert. Der gewonnenen Suspension wurde Methanol zugesetzt, bis die Suspension durchsichtig wurde. Dem resultierenden Gemisch wurden 0,43g 80%ige m-Chloroperbsnzoesäure in einer Stickstoffatmosphäre bei -6O⁰C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 0,5h lang verrührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 0,6g Triethylamin zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wurde auf -10°C erwärmt sowie anschließend mit 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 h lang verrührt und zweimal mit 100ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu beseitigen. 0,8g des gewonnenen Rückstands wurden in wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid aufgelöst und anschließend mit Ethanol versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um 0,69g der Titelverbindung zu gewinnen.

'H-NMR (DMSO-d_e) 6;

2₍06(s,3H),3,66~4,00(m,2H),4,19~ 4,86(m,4H),6,74~7,04(m,3H),7,15~7,54(m,4H),7,64 ~7,96(m,2H),8,21

(d, J = 6,2 Hz, 1H)

Die folgenden Verbindungen der Ausführungsbeispiele 70 bis 91 wurden in einer Welse hergestellt, die der oben beschriebenen ähnelte.

Ausführungsbeispiel 70 2-[{4-(2-Furanylmethylsulflnyl)ethoxy-3-methylpyridln-2-yl)-methylsulflnyl]-1H-benzlmldazol

¹H-NMR(DMSOd,) δ;

2,36 (s, 3H), 3,0 ~ 3,5 (m, 2H), 4,0 ~ 4,6 (m. 4H), 4,73 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,02 (d, J = 5,4Hz, 1 H), 7,16 ~ 7,2 (m, 2H),

7,28 - 7,76 (m, 3H), 8,24 (d, J = 5,4Hz, 1 H)

AusfOhrungsbelsplel 71 2-[{4-(2-(1,1-Dioxothiomorpholino))othoxy-3-methylpyrldin-2-yl)methylthio]-1H-bonzlmldazol

OCH₂OH₂-N

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

2,21 (s, 3H), 2,99 (t, J = 5,8Hz, 2H), 3,07 (s, 8 H), 4,16 (t, J = 5,8Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,95 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,95 ~ 7,2

(m, 2H), 7,3 ~ 7,5 (m, 2H), 8,23 (d, J = 6,1 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 72 2-[(3-iVlethyl-4-(2-methylsulfonyl)ethoxy}pyrldln-2-yl]-methylthio-1H-benzimldazol

HOl

¹H-NMR(DMSO-O₆) δ;

2,28 (s, 3H),3,08 (s, 3H),3,72 (t, J = 6,2Hz, 2H),3,66(t, J = 6,2Hz, 2H),3,94 (s, 2H), 6,8 ~ 7,6(m, 7H),8,6(d, J = 5,7Hz,

Ausführiuigsbolsplel 73 2-({4-(2-Ethoxycarbonylmothoxy)othoxy-3-mothylpyrldin-2-yl}-mothylsulllnyl]-1H-bonzimidazol

0OH₂OH₂OOH₂COOCH₂Oh,

1,2(t,J = 7,2Hz,3H),2,16(s,3H),3,7e~4,32(m,8H),4,73($,2H),6,94(d,J = 5,4Hz, 1 H),7,12 ~ 7,4(m,2H),7,5 ~ 7,7 (m, 2 H), 8,22 UU = 5,4 Hz, 1H)

Ausführungsbelsple' '4

2-[{4-(2-Ethoxyca·' vl>ul'^lr)Vl)ethoxy-3-metbylpyrldin-2-yl)methylsulflnylMH-benzlmldazol

CH₂Oh₂SCH₂COOCH₂CH,

'H-NMR (DMSO-d₆) δ;

1,22 {t, J = 7,2Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,16 ~ 3,56 (m, 2H), 3,64 ~ 4,6(m, 6H), 4,76 (s, 2H), 7,04 (d, J = 7Hz, 1 H),

7,16 ~ 7,24 (m, 2H), 7,32 ~ 7,80 (m, 2H), 8,24 (d, J = 7 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 75 2-[(3-Möthyl-4-{(2-phenylthlo)ethoxy}pyrldin-2-vl]-methylthlo]-1H-bonzlmldazol

OCH₂CH₂S

¹H-NMR(CDCl₃)O;

2,08 (s, 3H), 3,24 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,38 (s, 2M), 6,52 (d, J = 5,8Hz, 1 H), 7,04 ~ 7,64 (m, 1OH),

8,23(d,J = 5,8Hz,1 H)

Ausführungsbolsplel 76 2-([3-Methyl-4-((2-pyrldylthlo)ethoxy)pyrldln-2-yl]-mothylthlo]-1H-bonzinildazol

OHoS

-O

¹H-NMR(DMSOd₈)O;

2,14 (s, 3H), 3,6 (t, J = o,1 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0 ~ 7,8 (m, 1OH), 8,2 ~ 8,6 (m, 2H)

Auslührungsbeisplel 77

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

2,16 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,0 (d, J = 5,8Hz, 1 H), 7,4 ~ 7,5 (m, 2H), 7,5 - 7,7 (m,

2H),8,2(d,J = 5,8Hz, 1H)

Auslührungsbolsplol 78 2-[4-((2-Benzylthlo)ethoxy}-3-methylpyrldin-2'yl]-methylthio]-1H-benzlmidazol

00H₂OH₂SOH₂-/ ^

s —

¹H-NMR (DMSO-d,) δ;

2,24 (s, 3H), 2,84 (t, J = 5,8Hz, 2H), 4,18 (t, 5,8Hz, 2H),4,68 (s, 2H), 6,86(d, J = 6,5Hz, 1 H), 7,0 ~ 7,54 (m,9H),8,23 (d,

J =6,5Hz, 1H)

Ausführungsbeispiel 79 2-[{4-(2-Mothoxy)propoxy-3-methylpyrltlliv2-yl}mothylsulfonyl]-1H-bonzlmldazol

00H₂OH₂CH₂OCH.

¹H-NMR (DMSO-d,) δ;

2,0 (t, 7,5Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,5 (t, J = 7,5Hz, 2H), 4,09 (t, J = 7,DHz, 2H), 5,06 (s, 2 H), 6,92 (d, J = 5,4Hz,

1 H), 7,35 ~ 7,52 (m, 2H), 7,64 - 7,8 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 5,4 Hz, 1 H)

Ausführungsbolsplel 80 5-Methoxy-2-(4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyrldln-2-yl}methylthlo-1H-benzlmldazol

OH₂CH₂CH₂OCH₃

S — CH,

¹H-NMR(CDCl₃)O;

1,92- 2,18 (m,2H, 2,22 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,80 (s,3 H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H),6,64 ~ 6,81 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,2Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,5Hz), 8,25 (d, J = 5,7Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 81 5-Methyl-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methypyrldln-2-yl}methylthio-1H-benzlmidazol

00H₂CH₂CH₂OCH₃

S — CH

¹H-NMR(CDCl₃)O;

1,94 ~ 2,19 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,1 HZ, 2 H), 4,31 (s, 2H),6,67 (d, J = 5,7 Hz, 1 Hi, 6,80 ~ 7,00 (m, 1 H), 7,15 ~ 7,40 (m, 2H), 8,23 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 82 5,e-Dlmethyl-2-(4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyrldln-2-yl}methylthio-1H-benzlmldazol

00H₂OH₂OH₂OOH,

¹H-NMR(CDCl₃)O;

1,95 - 2,17 (m,2H), 2,24 (s,3H), 2,34 (s, 6H)3,35(s, 3H), 3,55(t, J = 6,2Hz, 2H),4,12 (t, J = 6,2Hz, 2H),4,35(s,2H), 6,74

(d, J = 5,7 Hz), 7,29 (s, 2 H), 8,32 (d, J = 5,7 Hz)

Ausführunflsbeisplel 83 5-Chloro-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthlo-1 H-benzimldazoi

Vs-

OCH₂OH₂OH₂OCH,

¹H-NMR(CDCl₃)O;

1,93 ~ 2,18 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,76 (d,

J = 5,7Hz,1H),7,10(dd,J = 8,8Hz,2,2Hz,1H),7,42(d,J = 8,8Hz,1H),7,50(d,J = 2,2Hz,1H),8,31(d,J = 5,7

Ausführungsbeispiel 84 2-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyrid)n-2-yl}methylthlo-5-trifluoromethyl-1H-benzlmldazol

OH ₂CH₂CH₂0CH,

— CH,

'H-NMR(CDCl₃)S;

1,92 ~ 2,19 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,9Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,1 Hz, 2ί >.), 4,38 (s, 2H), 6,79 (d,

J = 5,7Hz, 1 H), 7,23 ~ 7,60 (m, 2H), 7,71 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 5,7Hz, 1) Ausführungsbeispiel 85 Natriumsalz von 5-Methoxy-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyrldln-2-yl}methylsjlfinyl-1H-benzimidazol

00H₂CH₂GH₂OCH₃

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

1,84 ~ 2,06 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3.Γ5 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,2Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,09 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,53 (ABq, J = 12,7Hz, AV= 18,0Hz, 2H), 6,54 (dd, J = 8,8Hz, 2,6Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 2,6Hz, 1 H), 7,34 (d,' J = 8,8Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 86 Natriumsalz von 5-Methyt-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridln-2-yl)methyIsulflnyl-1H-benzlmldazol

V,

00H₂CH₂CH₂OCH₃

Na O

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ;

1,84 ~ 2,05 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,37 (s, 3H),3,25 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,53 (ABq, J = 12,8Ηζ,Δΐ>= 17,3Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 7,9Hz, 1,5Hz, 1 H), 6,91 (d,J = 5,7Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 7,9Hz, 1H),8,27(d,J = 5,7z,1H)

Ausführungsbeispiel 87 Natriumsalz von 5,6-Dimethyl-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl} methylsuif'nyl-i H-benzimidazol

OCHoCHoCHoOCH-,

V.S-

¹H-NMR (DMSOd₆) δ;

1,82 ~ 2,08 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 6H),3,24 (s, 3H), 3,47 (t, J = 6,6Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,7Hz, 2H), 4,54 (ABq,

J = 13,0Hz₁AV= 19,8Hz, 2H),6,90(d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,25 (s, 2H), 8,26 (d, J = 5,7Hz, 1H) Ausführungsbeispiel 88 Natriumsalz von 5-Chloro-2-(4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl-1H-benzimidazol

00H₂CH₂OH₂OOH,

¹H-NMR (DMSO-de) δ;

1,80 ~ 2,06 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,09 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,54 (ABq, J = 12,9 Hz,Δι> = 15,3 Hz, 2 H), 6,65 ~ 6,92 (m, 2 H), 7,25 ~ 7,50 (m, 2 H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz)

Ausführungsbeispiel 89 Natriumsalz von 2-{4-(3-Mothoxypropoxy)-3-mothylpyrldln-2-yl}methyl8ulllnyl-5-trlfluoromethyl-1H-benzlmldazol

OCH₂CH₂OH₂OOH₃

S —>CH

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ;

1,84 ~ 2,06 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,56 (ABq, J = 13,2 Hz,

Ca) = 13,5 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 5,3 Hz, 1 H),

Ausführungsbeispiel 90 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-5-methylpyridin-2-yl}-methylthlo-1H-benz!midazol

00H₂OH₂CH₂OCH,

OH,

'H-NMR(CDCl₃)O;

1,90 ~ 2,24 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,51 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,22 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H),

6,99 - 7,22 (m, 2H), 7,32 ~ 7,58 (m, 2H), 8,16 (s, 1 H)

Ausführungsbeispiel 91

Natriumsalz von a-H-IS-MethoxYpropoxyl-S-methylpyrldln^-ynrnethylsulflnyl-i H-benzlmldazol

OCH₂OH₂OH₂OOH₃

S — OH

Na 0

¹H-NMR (OMSO-d_e) δ;

1,56 - 1,87 (m,2H), 2,00 (s,3H),3,16(s,3H),3,20~ 3,72 (m,4H),6,16 ~ 6,60(m,2H),6,49(s, 1 H),6,68- 6,92 (m,2H),

7,28 ~ 7,50 (m, 2H), 8,13 (s, 1H)

Ausführungsbeispiel 92 i-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyrldin-2-vl)-methylthio-benzothiazol

00H₂OH₂OH₂OOH,

Ein Gemisch aus 0,8g 2-Chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-hydrochlorid, 0,5g 2-Mercaptobenzothiazol, 0,36g Natriumhydroxid und 30ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur 6h lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um des Ethanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,85g der Titelverbindung als blaßgelbon Kristall zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

1,9 - 2,2 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,56 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,81 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 5,7 Hz,

1 H), 7,1 - 7,5 (m, 2 H), 7,5 - 7,9 (m, 2H), 8,29 (d, J = 5,7Hz, 1 H)

Ausführungsbeispiel 93 2-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methyl-sulfinylbenzothiazol

00H₂OH₂OH₂OOH₃

0,6g 2-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthiobenzothiazol wurden in 20ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden bei -45°C 0,36g 80%ige m-Chloroperoenzoesäure zugesetzt. Nach einer Stunde wurden dem so gewonnenen Gemisch 0,34g Triethylamin und 30ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt. Die Dichlormethan-Schicht wurde separiert, zweimal mit einer gesättigten wäßriäonNatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat •getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen Rückstand zu gewinnen. Dieser Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,17g der Titelverbindung als weißen Kristall zu gewinnen.

¹H-NMR(CDCI₃)O;

1,95 - 2,18 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H),4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H),4,67 (s, 2H), 6,71 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,40 ~ 7,0 (m, 2H), 7,92 ~ 8,20 (m, 2 H), 8,25 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)

Ausfülirungsbolsplel 94 2-{4'(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyildln-2-yl)-methylthlo-1-methylbenzlmldazol

OCJH₂Oh₂CH₂OCJH₃

0,5g 2-{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio-1H-benzimidazol wurden in 30ml Dimethylformamid aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden 0,24g 60%igos Natriumhydrid bei O⁰C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 4O⁰C eine Stunde lang verrührt und erneut auf O⁰C abgekühlt sowie anschließend mit 0,5g Methyliodid versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3h lang verrührt. Dem resultierenden Gemisch wurde sodann oine gesättigto wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen. Das Roaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,3g der Titelverbindung als blaßgelben Kiistall zu gewinnen

¹H-NMR(CDCI₃)O;

1,95 ~ 2,21 (m, 2 H), 2,30 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,54 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3H), 4,10It₁J = 6,2 Hz, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 6,68 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,16 ~ 7,30 (m, 3H), 7,57 ~ 7,80 (m, 1 H), 8,29 (el, J = 5,7Hz, 1 H)

Ausführungsbeisptel 95 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyrldln-2-yl}methylsulflnyl-1-methylbenzlmldazol

00H₂OH₂OH₂OOH₃

0,25g 2-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio-1-methylbenzimidazol wurden in 20ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden bei -50°C 0,18g 80%ige m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde eine Stunde lang verrührt und anschließend mit 0,14g Triethylamin und 20ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt. Die Dichlormethan-Schicht wurde separiert, zweimal mit einer gesättigten wäßrigdn Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Gewinnung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,12 g der Titelverbindung als blaßgelben Kristall zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃)O;

1,98 ~ 2,12 (m, 2H),2,22 (s,3H), 3,33 (s,3H),3,53(t, J = 6,2Hz,2H),3,98 (s,3H),4,06(t, J = 6,2 Hz,2H),4,96 (s, 2H,6,65 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,25 ~ 7,40 (m, 3H), 7,75 ~ 7,87 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 5,7Hz, 1 H)

AusfOhrungsbolspiel 96 1-Ethoxycarbonyi-2<(4-(3-methvlpropoxy)-3-methvlprldln*2>yl)mothylthlobenzlmldezol

0OH₂CH₂OH₂OOII₃

CO₂CH₂CH₃

0,8g 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-mothylpyridin-2-yl)mothylthio-1 H-benzimidazol wurden in 10ml Dimethylformamid aufgelöst, um nine Lösung zu gowinnon. Dieser Lösung wurdon 0,23g 60%lges Natriumhydrid boi O⁰C zugosetzt. Das gowonncno Gemisch wurde 15min lang verrührt. Dem resultierenden Gemisch wurden bei 0°C tropfenweise 0,4g Ethylchlorocarbnnat zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtomporatur eino Sivndo lang vorrührt. Dom resultierenden Gomisch wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen. Das Roaktionsgemisch wurdo mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurdo über Magnesiumsulfat gotrocknot und filtriert. Das Filtrat wurdo zwecks Gewinnung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde mittels Kiosolgol-Süulonchromatographie goroinigt, um 0,82g dor Titelverbindung als wei.'on Kristall zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃)O;

1,50(t,J = 7,0Hz,3H),1,95~ 2,20(m,2H),2,32(s,3H),3,36(s,3H),3,56(t,J = 6,2Hz,2H),4,10(t,J = 6,2Hz,2H),4,54 (q,J = 7,0Hz,2H),4,77(s,.¹H),6,69(d,J = 5,7Hz, 1H),7,1 - 7,4(m,2H),7,4 - 7,7(m, 1 H),7,7 ~ 7,95(m, 1 H),8,30(d, J = 5,7Hz, 1H)

Austührungsboisplel 97 1-Etioxylcarbony-2-{4-(3-mothoxypropoxy)-3-mothylpyrldln-2-yl)mothylsulflnylbonzlmldazol

OCH₂OH₂CH₂OOH₃

0,6g1-Ethoxycarbonyl-2-{4-(3-methoxypro; oxy)-3-methylpyridin-2-yl}mothylthiobenzimidazol wurdon in 20ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurdon bei -45⁰C 0,4g m-Chloroperbonzoesäuro zugesetzt. Dem resultierenden Gemisch wurden nach einer Stunde 0,3g Triethylamin und 20ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurdo bei Raumtemperatur 30min lang verrührt. Die Dichlormethan-Schicht wurdo separiert, zweimal mit einer gesättigton wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Gewinnung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,21 g der Titelverbindung als gelbes Öl zu gewinnen.

'H-NMR(CDCI₃)O;

1,54(t,J = 7,0Hz,3H), 1,99 ~ 2,20(m,2H),2,30(s,3H),3,35(s,3Hl,3,55(t, J = 6,2Hz,2H),4,06(t, J = 6,2Hz,2H),4,61 (q, J = 7,0Hz, 2H),4,74 (ABq, J = 12,8Hz, AV = 8,6Hz, 2H), 6,60 (d, J = 5,7Hz, 1 H),7,3 - 7,5(m,2H), 7,7 ~ 8,0(m, 2H), 8,03 (d, J = 5,7 Hz, 1H)

Claims (7)

1. eine Gruppe der Formel

-O-(CH₂)p-O-R⁴,

worin ρ 1 bis 3 ist und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe ist,

1. Verfahren zur Darstellung von Pyridinderivatenwr allgemeinen Formel f

O-(CH₂)_X-Z

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können, und jeweils ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Halogenalkvl, niederes Alkoxycarbonyl oder ein Halogenatom sind; X eine Gruppe der Formel _O-,-S- oder-N- ist (worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Phenylgruppe, R³ "

Benzylgruppe oder niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet); Z bedeutet

(₂)P ,

worin q 1 bis 3 ist und R⁵ ein Halogenatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe, Arylgruppe oder Hetarylgruppe ist,

2. eine Gruppe der Formel

3. eine Gruppe der Formel

-O-(CH₂)-O-(CH₂)₈-O-R⁶,

worin r und s unabhängig voneinander 1 bis 5 sind und R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist.

4. eine Gruppe der Formel

5. eine Gruppe der Formel O

6. eine Gruppe der Formel

Λ %

N— ^No

7. eine Gruppe der Formel

-S-A »

worin t O bis 2 ist und A eine Gruppe der Formel

ist₍(worin B eine Gruppe der Formel -NH-, -O- oder-S- ist), eine niedere Alkylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe, Pyridylgruppe oder Furylgruppe oder eine Gruppe der Formel

_J~X

-(CH₂),,

ist,
8. eine Gruppe der Formel