EP0772611A1 - Piperazinothiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien - Google Patents

Piperazinothiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien

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Publication number
EP0772611A1
EP0772611A1 EP95927666A EP95927666A EP0772611A1 EP 0772611 A1 EP0772611 A1 EP 0772611A1 EP 95927666 A EP95927666 A EP 95927666A EP 95927666 A EP95927666 A EP 95927666A EP 0772611 A1 EP0772611 A1 EP 0772611A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compounds
formula
hydrogen
denotes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP95927666A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Guido Hanauer
Wolfgang-Alexander Simon
Peter Zimmermann
Wolfgang Opferkuch
Bernhard Kohl
Gerhard Grundler
Jörg Senn-Bilfinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0772611A1 publication Critical patent/EP0772611A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to compounds which are to be used in the pharmaceutical industry as active ingredients for the production of medicaments.
  • European patent application 150 586 discloses 2- (pyridylmethylthio- or -sulfinyl) benzimidazoles, which can be substituted in the pyridine part of the molecule in the 4-position, inter alia, by al ylthio or arylthio radicals. Long-term gastric acid secretion inhibition is indicated for the compounds described. - In international patent application W089 / 03830 it is described that the same, as well as other structure-like compounds, are said to be suitable for the treatment of osteoporosis.
  • the invention relates to compounds of the formula I (see attached formula sheet I), in which
  • R1 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy or halogen
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl
  • R3 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl substituted by R4, 1-4C-A1-alkylcarbonyl, 2-4C-alkenylcarbonyl, halogen-1-4C-alkylcarbonyl
  • N (R14) R15-1-4C- means alkylcarbonyl, di-1-4C-alkylcarbamoyl or 1-4C-alkylsulfonyl,
  • R4 denotes hydroxy, 1-4C-alkoxy, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R14) R15,
  • R5 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R6 is a cycle or bicycle substituted by R8 and R9, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, thiazoline, isothiazole, idazole, imidazoline, pyrazole, triazole, tetrazole, thiadiazole , Thiadiazole-1-oxide, oxadiazole, pyridine, pyridine-N-oxide, pyrimidine, triazine, pyridone, benzimidazole, imidazopyridine, benzothiazole and benzoxazole,
  • R7 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R8 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen, nitro, guanidino, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkyl or -N (R11) R12 substituted by RIO,
  • R9 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl
  • RIO is hydroxy, 1-4C-alkoxy, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R11) R12, where
  • Rll hydrogen, 1-4C-alkyl or -C0-R13 and
  • R12 represents hydrogen or 1-4C-alkyl, or wherein
  • R11 and R12 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morpholino radical
  • R13 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R15 is 1-4C-alkyl, or wherein
  • R14 and R15 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morpholino radical
  • W means CH or N
  • X represents 0 (oxygen), N-1-4C-alkyl or S (sulfur),
  • Y means N or CH
  • Z denotes 0 (oxygen), CO (carbonyl), S (sulfur) or SO-, m denotes a number from 2 to 5, n denotes the number 0, 1 or 2, r denotes a number from 0 to 5, u denotes a number from 0 to 3 and v denotes the number 0 or 1 and their salts, where
  • R6 is not benzene if R5 is hydrogen or 1-4C-alkyl and v is 0, r is not 0 if YN and Z is 0, S or S0 2 , Z is not SO- if u the number 0 and v the number 1, and where R6 does not signify a cycle or bicyclic bonded via N (nitrogen) if Z 0, S or S0 2 , v the number 1 and u the number 0.
  • 1-4C-A1kyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and methyl radicals.
  • 1-4C-Alkoxy represents a radical which, in addition to the oxygen atom, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy and ethoxy radicals may be mentioned, for example.
  • Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and in particular fluorine.
  • 1-4C-Alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyl radical may be mentioned.
  • 2-4C-alkenylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains a 2-4C-alkenyl radical, for example a propenyl radical or a butenyl radical.
  • a 2-4C-alkenyl radical for example a propenyl radical or a butenyl radical.
  • the acryloyl radical may be mentioned.
  • Halogen-1-4C-alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains a halogen-substituted 1-4C-alkyl radical.
  • the ⁇ -chlorobutyryl radical may be mentioned.
  • N (R14) R15-1-4C-alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains a 1-4C-alkyl radical substituted by -N (R14) R15.
  • the 3-dimethylamino-propionyl radical may be mentioned.
  • Di-1-4C-alkylcarbamoyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains a di-1-4C-alkylamino radical.
  • the di-1-4C-alkylamino radical is an amino radical which is substituted by two identical or different of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above. Examples include the dimethylamino, diethylamino and diisopropylamino residues. Examples of the di-1-4C-alkylcarba oyl esters are the dimethylcarbamoyl and the diethylcarbamoyl radical.
  • 1-4C-Alkylsulfonyl stands for a radical which, in addition to the sulfonyl group (-SO--), contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methylsulfonyl radical may be mentioned as an example.
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above.
  • the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl radical may be mentioned.
  • Exemplary 1-4C-alkyl radicals substituted by R4 are 2-methoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, methoxycarbonylmethyl, carboxymethyl, 2-hydroxyethyl, methoxymethyl and 2-methoxyethyl -, the Dimethylaminomethyl- and the 2-Dimethylaminoethylrest called.
  • cycles or bicycles R6 for example: phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-pyrrolyl, 2-0xazolyl, 4-oxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, l, 2,3-triazol-4-yl, l, 2,5-thiadiazol-4-yl, l, 2,5- Thiadiazol-4-yl-l-oxide, l, 2,4-triazol-3-yl, tetrazol-5-yl, l, 3,4-thiadiazol-2-yl, l, 2,3-thiadiazol-4- yl, l, 3,4-oxadiazol-2-yl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, l, 3,4-tria
  • the substituents R8 and R9 can be attached at any conceivable position in the cycles or bicycles R6.
  • radicals R6 substituted by R8 and R9 include: 4-methylphenyl, 3-dimethylaminomethyl phenyl, 3-piperidinomethylphenyl, 3-carboxymethylphenyl, 2-dimethylamino-methyl-5-methyl-3-furyl, 1-methylpyrrol-3-yl, 4,5-dimethyl-oxazol-2-yl, 3,5-dimethyl isoxazol-4-yl, 4,5-dimethyl-thiazol-2-yl, 4-methyl-5-carboxy-methyl-thiazol-2-yl, 1-methyl-imidazol-2-yl, 1-methyl-pyrazole- 3-yl, l- (2-dimethylaminoethyl) pyrazol-3-yl, 5-methyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl, 1-methyl-l, 2,3-triazol-4- yl,
  • residues -C m H- m - -C r H 2r - and -CH - straight-chain or branched residues come into question.
  • Examples include pentylene, isopentylene (3-methylbutylene), neopentylene (2,2-dimethylpropylene), butylene, iso-butylene, sec-butylene, tert-butylene, propylene, Isopropylene, ethylene and (for -CH »- and -C H. -) the methylene residue.
  • the radicals -C m H 2m - are preferably the ethylene- (-CH-CH--), the butylene- (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) and in particular the propylene radical (-CH-CH-CHg-) to call.
  • the radicals -CH »- are preferably the ethylene, propylene and methylene radicals.
  • r represents the number 0, so that the expression -CrHZ, r- disappears or represents a dash.
  • the radicals -C H »- are preferably the methylene, the ethylene and the propylene radical.
  • u represents the number 0, so that the expression -C H »- disappears or represents a hyphen and the radical R6 is bonded directly to the group Z.
  • v stands for the number 0, so that the expression -Z-C H- disappears or represents a hyphen and the radical R6 is bonded directly to the group C H-.
  • Suitable salts for compounds of the formula I in which n denotes the number 0 are all acid addition salts.
  • Pharmacologically incompatible salts which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically compatible salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, Maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids used in salt production - depending on whether it is a - or polybasic acid and, depending on which salt is desired - be used in an equimolar or a different ratio.
  • acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, n
  • salts with bases are also suitable as salts.
  • bases are lithium, sodium, potassium, Calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumine or guanidine salts are mentioned, with the bases being used here in salt production in an equimolar or a different ratio.
  • Rl is hydrogen, 1-4C-alkoxy or halogen
  • R2 represents hydrogen or halogen
  • R3 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl substituted by R4, 1-4C-A1-alkylcarbonyl, 2-4C-alkenylcarbonyl, halogen-1-4C-alkylcarbonyl,
  • N is (R14) R15-1-4C-alkylcarbonyl, di-1-4C-alkylcarbamoyl or 1-4C-alkylsulfonyl, R4 is -N (R14) R15,
  • R5 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R6 denotes a cycle or bicyclus substituted by R8 and R9, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene,
  • R7 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R8 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen, nitro, guanidino, carboxy, l -4C-alkoxycarbonyl, RIO-substituted 1-4C-alkyl or -N (R11) R12
  • R9 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy or fluorine, RIO carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R11) R12 means, where R11 1-4C-alkyl and
  • R12 is hydrogen or 1-4C-alkyl, or where R11 and R12 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morpholino radical
  • R14 is 1-4C-alkyl and R15 is 1-4C-alkyl, or where R14 and R15 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morpholino radical
  • W denotes CH or N
  • X represents 0 (oxygen), N-1-4C-alkyl or S (sulfur), Y represents N or CH,
  • Z represents 0 (oxygen), CO (carbonyl), S (sulfur) or S0 2
  • m represents a number from 2 to 4
  • n denotes the number 0 or 1
  • r denotes a number from 0 to 3
  • u denotes a number from 0 to 2
  • v denotes the number 0 or 1 and their salts
  • R6 is not benzene if R5 is hydrogen or 1-4C-alkyl and v is 0, r is not 0 if YN and Z is 0, S or SO ", Z is not SO- if u the number 0 and v the number 1, and where R6 does not mean a cycle or bicyclic bonded via N (nitrogen) if Z 0, S or SO-, v the number 1 and u the number 0.
  • Rl is hydrogen, 1-4C-alkoxy or halogen
  • R2 represents hydrogen or halogen
  • R3 is hydrogen, 1-4C-alkyl substituted by R4, N (R14) R15-1-4C-alkylcarbonyl or 1-4C-alkylsulfonyl, R4 -N (R14) R15,
  • R5 denotes hydrogen, 1-4C-A1kyl or 1-4C-alkoxy
  • R6 denotes a cycle or bicyclus substituted by R8 and R9, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene,
  • R7 is hydrogen
  • R8 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, nitro or R4-substituted 1-4C-alkyl
  • R9 is hydrogen, 1- 4C-alkyl or fluorine
  • RIO -N (R11) R12 where R11 is 1-4C-alkyl and R12 is 1-4C-alkyl, or where R11 and R12 are together and include the nitrogen atom to which both are bonded, represent a piperidino or morpholino radical
  • R14 denotes 1-4C-alkyl and R15 1-4C-alkyl, or wherein R14 and R15 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morpholino radical
  • W means CH or N
  • X represents 0 (oxygen) or S (sulfur),
  • Y means N or CH
  • Z is 0 (oxygen), CO (carbonyl), S (sulfur) or SO-, m is a number from 2 to 4, n is 0 or 1, r is a number from 0 to 3, u is a number of 0 to 2 and v denotes the number 0 or 1 and their salts, where
  • R6 is not benzene when R5 is hydrogen or 1-4C-alkyl and v is 0, r is not 0 when Y is N and Z is 0, S or SO,
  • Z is not SO- if u is 0 and v is 1, and
  • R6 does not mean a cycle or bicyclic bonded via N (nitrogen) if Z 0, S or S0 2 , v denotes the number 1 and u denotes the number 0.
  • Rl is hydrogen
  • R2 means hydrogen
  • R3 means hydrogen
  • R5 denotes 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R6 denotes a cycle or bicyclic substituted by R8 and R9, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene,
  • R7 is hydrogen
  • R8 is hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen or 1-4C- substituted by RIO
  • Alkyl means, R9 means hydrogen, RIO means -N (R11) R12, where R11 is 1-4C-alkyl and R12 1 -4C-alkyl means
  • Y means N or CH
  • Z denotes CO (carbonyl) or S (sulfur)
  • m denotes the number 3
  • n denotes the number 1
  • r denotes a number from 0 to 3
  • u denotes the number 0
  • v denotes the number 0 or 1 and their salts, in which
  • R6 is not benzene when R5 is 1-4C-alkyl and v is 0 and where r is not 0 when Y is N and Z is S.
  • One embodiment of the invention are those compounds or those compounds of formula I to be emphasized, particularly emphasized and exemplified, in which v denotes the number 1, Z denotes CO (carbonyl), r denotes the number 0 and u denotes the number 0 .
  • a further embodiment of the invention are those compounds or those compounds of formula I which are to be emphasized, particularly emphasized and exemplified, in which v denotes the number 1, ZS denotes (sulfur), YN denotes, r denotes the number 2 or 3 and u means the number 0 or 1.
  • a further embodiment of the invention are those compounds or those compounds of formula I to be emphasized, particularly emphasized and exemplified, in which v denotes the number 0 and r denotes a number from 0 to 3.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula I and their salts.
  • benzimidazoles of the formula VIII (see enclosed formula sheet III), in which Rl, R2, R3 and W have the meanings given above and A represents a suitable leaving group, with pyridines of the formula IX (see enclosed formula sheet III), in which R5, R6, R7, X, Y, Z, m, r, u and v have the meanings given above, and
  • the starting compounds can be used as such or, if appropriate, in the form of their salts.
  • Suitable leaving groups A include, for example, halogen atoms, in particular chlorine, or hydroxyl groups activated by esterification (for example with p-toluenesulfonic acid).
  • the reaction of II with III is carried out in suitable, preferably polar, protic or aprotic solvents (such as methanol, ethanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide, acetone, dimethylformamide or acetonitrile) with or without water. It is carried out, for example, in the presence of a proton acceptor.
  • suitable, preferably polar, protic or aprotic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide, acetone, dimethylformamide or acetonitrile
  • a proton acceptor Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate or tertiary amines such as pyridine, triethylamine or ethyldiisopropylain are suitable as such.
  • the reaction can also be carried out without a proton acceptor, depending on the type of Starting compounds - if necessary, the acid addition salts can first be separated off in a particularly pure form.
  • the reaction temperature can be between 0 * and 150 * C, in the presence of proton acceptors temperatures between 20 * and 80 * C and without proton acceptors between 60 * and 120'C - especially the boiling point of the solvents used - are preferred.
  • the reaction times are between 0.5 and 30 hours.
  • reaction of the compounds IV with the compounds V is carried out in a manner similar to the reaction of the compounds II with the compounds III, if desired with the addition of catalytic amounts of alkali iodide, e.g. Sodium iodide.
  • alkali iodide e.g. Sodium iodide.
  • the reaction of the compounds VI with the compounds VII takes place in a manner known per se, as is known to the person skilled in the art for the production of sulfides from thiols and halogenated aromatics.
  • the halogen atom shark is preferably a chlorine atom.
  • the reaction of the compounds VIII with the compounds IX takes place in principle in an analogous manner to the reaction of the compounds II with the compounds III.
  • Suitable oxidizing agents are all reagents commonly used for the oxidation of sulfides to sulfoxides or sulfones, in particular peroxy acids, such as e.g. Peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-dinitroperoxybenzoic acid, peroxymaleic acid, magnesium monoperoxiphthalate or preferably m-chloroperoxybenzoic acid.
  • peroxy acids such as e.g. Peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-dinitroperoxybenzoic acid, peroxymaleic acid, magnesium monoperoxiphthalate or preferably m-chloroperoxybenzoic acid.
  • the reaction temperature is (depending on the reactivity of the oxidizing agent and degree of dilution) between -70 * C and the boiling point of the solvent used, but preferably between -30 * and +20 * C.
  • Oxidation with halogens or with hypohalites has also proven advantageous. proven with aqueous sodium hypochlorite solution), which is conveniently carried out at temperatures between 0 * and 50 * C.
  • reaction is conveniently carried out in inert solvents, for example aromatic or chlorinated hydrocarbons, such as benzene, toluene, dichloroethane or chloroform, preferably in esters or ethers, such as ethyl acetate, isopropyl acetate or dioxane, or in alcohols, preferably isopro - panol, carried out.
  • aromatic or chlorinated hydrocarbons such as benzene, toluene, dichloroethane or chloroform
  • esters or ethers such as ethyl acetate, isopropyl acetate or dioxane
  • alcohols preferably isopro - panol
  • the sulfoxides according to the invention are optically active compounds. Depending on the nature of the substituents, there may be additional chiral centers in the molecule.
  • the invention therefore includes the enantiomers and diastereomers as well as their mixtures and racemates.
  • the enantiomers can be separated in a manner known per se (for example by preparing and separating corresponding diastereoisomeric compounds) (see, for example, WO92 / 08716).
  • the respective sulfides or sulfoxides or sulfones can be prepared by choosing suitable starting compounds or by using selective oxidizing agents.
  • Compounds II are e.g. known from W086 / 02646, EP 134400, EP 127763 or W093 / 24480.
  • the compounds III can, for example, be prepared analogously to this, as described in the examples below.
  • the starting compounds required for the preparation of III can e.g. from the corresponding halogen compounds analogous to J. Med. Che. 14 (1971) 349.
  • the compounds IV, V, VI, VII, VIII and IX are likewise known or they can be prepared in an analogous manner from known starting compounds by processes known per se.
  • compounds of the formula VI are obtained by reacting compounds of the formula II with 4-halopyridines corresponding to compounds of the formula III.
  • the compounds IV are obtained, for example (as also described in more detail in the examples below) by reacting compounds of the formula II with 4- ( ⁇ -haloalkylthio) pyridines corresponding to compounds of the formula III.
  • N- (5-chlorothiophene-1-yl-methyl) -piperazine is obtained, after chromatography on silica gel (ethyl acetate / methanol / ammonia) and subsequent crystallization from dichloro than // diisopropyl ether the title compound; Mp 125 * C (decomposition); Educ. 84%.
  • the dioxane is drawn off.
  • the residue is neutralized with sodium dihydrogen phosphate solution and extracted three times with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is mixed with ethyl acetate / methanol / conc.
  • Ammonia 8.5 / 1 / 0.5 chromatographed on silica gel.
  • the title compound crystallizes on concentration. Educ. 0.3 g (42% of theory) mp 54-58'C. 13.
  • Example 1 According to the procedure given in Example 1) is obtained by reacting 2 - ([[4- (3-chloropropylthio) -3-methyl-2-pyridinyl] methylthio) -5-fluoro-6-methoxy-1H-benzimidazole with N. - (5-chlorothiophen-l-yl-methyl) -piperazine after extraction with ethyl acetate, concentration of the organic extracts and subsequent crystallization with 2 equivalents of fumaric acid from hot acetone, the title compound as a beige powder; Educ. 45%, mp 141-146'C. Output connections
  • the yellow oil obtained under a) is dissolved in 100 ml of acetic anhydride, and the mixture is stirred at 100'C for 2 h. After concentration in vacuo, the brown, oily residue is distilled in a Kugelrohr distillation apparatus and further reacted without purification.
  • Example A2.a According to the procedure given in Example A2.a), the title compound is obtained as an oily residue by reacting 4-chloro-2,3-dimethylpyridine-N-oxide with 2-mercaptoethanol and sodium hydride and is used in the subsequent step without further purification becomes.
  • Example A2.b According to the procedure given in Example A2.b), by reacting the oil obtained under a) with acetic anhydride and then saponifying with NaOH, the title compound is obtained as an oily residue which is used in the subsequent step without further purification.
  • Example A2.c the title compound is obtained as an oily residue by reacting the oil obtained under b) with thionyl chloride, which is used directly as a solution in ethanol for reaction with 2-mercaptobenzimidazole.
  • the invention therefore furthermore relates to a method for the treatment of mammals, in particular humans, who are suffering from diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically tolerable amount of one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts for use in the treatment of diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts in the preparation of medicaments which are used to combat diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the invention further relates to medicaments for combating Helicobacter bacteria which contain one or more compounds of the general formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the Helicobacter pyori strain should be mentioned in particular.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • the pharmacologically active compounds of the formula I and their salts (active ingredients) are used as pharmaceuticals either as such or preferably in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries, for example in the form of tablets, dragées, capsules, emulsions, suspensions. pensions, gels or solutions are used, the active substance content advantageously being between 0.1 and 95%.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • active ingredient carriers for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctives, preservatives, solubilizers, colorants or permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active substances can, for example, be administered parenterally (e.g. intravenously) or in particular orally.
  • the active ingredients in human medicine are administered in a daily dose of about 0.2 to 50, preferably 1 to 30 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 2 to 6, individual doses to achieve the desired result .
  • the compounds of the formula I in which n is the number 0, are effective against Helicobacter bacteria when administered, such doses which are below the doses used for education an inhibition of gastric acid secretion which suffices for therapeutic purposes would have to be used.
  • n denotes the number 1
  • these compounds can also be used to treat diseases which are based on increased gastric acid secretion.
  • the compounds according to the invention can also be administered in a fixed or free combination together with a substance which neutralizes gastric acid and / or inhibits gastric acid secretion and / or with a substance suitable for the classic control of Helicobacter pylori.
  • substances which neutralize gastric acid are sodium hydrogen carbonate or other antacids (such as aluminum hydroxide, magnesium aluminate or magaldrate).
  • substances which inhibit gastric acid secretion are H ?
  • Blockers e.g. cimetidine, ranitidine
  • H / K -ATPase inhibitors e.g. lansoprazole, omeprazole or in particular pantoprazole
  • peripheral anticholinergics e.g. pirenzepin, telenzepin
  • Substances which are suitable for the classic control of Helicobacter pylori are, in particular, antimicrobially active substances, such as, for example, penicillin G, gentamycin, erythromycin, nitrofurazone, tinidazole, nitrofurantoin, furazolidone, metronidazole and in particular amoxycilelin, or else bismuth salts such as eg called bismuth trustee.
  • antimicrobially active substances such as, for example, penicillin G, gentamycin, erythromycin, nitrofurazone, tinidazole, nitrofurantoin, furazolidone, metronidazole and in particular amoxycilelin, or else bismuth salts such as eg called bismuth trustee.
  • the compounds of the formula I were tested for their activity against Helicobacter pylori based on that of Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) the methodology described using Columbia agar (Oxoid) and with a growth period of 4 days.
  • the approx. MIC 50 values listed in Table A below resulted for the compounds examined (the numbers of the compounds given correspond to the example numbers in the description).

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten und Symbole die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, eignen sich zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.

Description

PIPERAZINOTHIOPYRIDINE ZUR BEKÄMPFUNG VON HELICOBACTER-BAKTERIEN
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sollen.
Bekannter technischer Hintergrund
In der europäischen Patentanmeldung 150 586 werden 2-(Pyridylmethylthio- bzw. -sulfinyl )-benzimidazole offenbart, die im Pyridinteil des Moleküls in 4-Position unter anderem durch Al ylthio- oder Arylthioreste substituiert sein können. Für die beschriebenen Verbindungen wird eine langanhaltende Magensäuresekretionshemmung angegeben. - In der internationalen Patentan¬ meldung W089/03830 ist beschrieben, daß sich dieselben, sowie weitere strukturähnliche Verbindungen zur Behandlung der Osteoporose eignen sollen. - In der internationalen Patentanmeldung W092/12976 werden auf bestimmte Weise substituierte 2-(Pyridylmethylthio- bzw. -sulfinyl)-benzimidazole be¬ schrieben, die gegen Helicobacter-Bakterien wirksam sein sollen und für die weiterhin offenbart ist, daß sie für die Verhütung und Behandlung einer ganzen Reihe von Erkrankungen des Magens geeignet sein sollen. - In der internationalen Patentanmeldung W093/24480 werden weitere auf bestimmte Weise substituierte 2-(Pyridylmethylthio- bzw. -sulfinyl)-benzimidazole be¬ schrieben, die gegen Helicobacter-Bakterien wirksam sein sollen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I), worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, durch R4 substituiertes 1-4C-Alkyl, 1-4C-A1- kylcarbonyl, 2-4C-Alkenylcarbonyl , Halogen-l-4C-alkylcarbonyl , N(R14)R15-l-4C-alkylcarbonyl, Di-l-4C-alkylcarbamoyl oder 1-4C-Alkyl- sulfonyl bedeutet,
R4 Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R14)R15 bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Pyrrol , Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, I idazol, Imidazolin, Pyrazol , Triazol, Tetrazol , Thiadiazol, Thiadiazol-1-oxid, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Triazin, Pyridon, Benzimidazol , Imidazopyridin, Benzthiazol und Benzoxazol ,
R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro, Guani- dino, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , durch RIO substituiertes 1-4C-Alkyl oder -N(R11)R12 bedeutet,
R9 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluorme- thyl bedeutet,
RIO Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R11)R12 bedeutet, wobei
Rll Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder -C0-R13 und
R12 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei
Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,
R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R14 1-4C-Alkyl und
R15 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei
R14 und R15 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,
W CH oder N bedeutet,
X 0 (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl oder S (Schwefel) bedeutet,
Y N oder CH bedeutet,
Z 0 (Sauerstoff), CO (Carbonyl), S (Schwefel) oder SO- bedeutet, m eine Zahl von 2 bis 5 bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r eine Zahl von 0 bis 5 bedeutet, u eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet und v die Zahl 0 oder 1 bedeutet und ihre Salze, wobei
R6 nicht die Bedeutung Benzol hat, wenn R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl und v die Zahl 0 bedeutet, r nicht die Zahl 0 bedeutet, wenn Y N und Z 0, S oder S02 bedeutet, Z nicht SO- bedeutet, wenn u die Zahl 0 und v die Zahl 1 bedeutet, und wobei R6 nicht einen über N (Stickstoff) gebundenen Cyclus oder Bicyclus bedeutet, wenn Z 0, S oder S02, v die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
1-4C-A1kyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
l-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und insbeson¬ dere Fluor.
l-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.
2-4C-Alkenylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen 2-4C-Alkenylrest, beispielsweise einen Propenylrest oder einen Bute- nylrest enthält. Beispielsweise sei der Acryloylrest genannt.
Halogen-l-4C-alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonyl¬ gruppe einen halogensubstituierten 1-4C-Alkylrest enthält. Beispielsweise sei der γ-Chlorbutyrylrest genannt. N(R14)R15-l-4C-alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonyl¬ gruppe einen durch -N(R14)R15 substituierten 1-4C-Alkylrest enthält. Bei¬ spielsweise sei der 3-Dimethylamino-propionylrest genannt.
Di-l-4C-alkylcarbamoyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen Di-l-4C-alkylaminorest enthält. Der Di-l-4C-alkylaminorest ist ein Aminorest, der durch zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genann¬ ten 1-4C-Alkylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Dimethylami- no-, der Diethylamino- und der Di-isopropylaminorest genannt. Als Di-1-4C- alkylcarba oyl este seien beispielsweise der Dimethylcarbamoyl- und der Diethylcarbamoylrest genannt.
l-4C-Alkylsulfonyl steht für einen Rest, der neben der Sulfonylgruppe (-SO--) einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispiels¬ weise sei der Methylsulfonylrest genannt.
l-4C-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten l-4C-Alkoxyreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest genannt.
Als beispielhafte, durch R4 substituierte 1-4C-Alkylreste seien der 2-Meth- oxycarbonylethyl-, der 2-Ethoxycarbonylethyl-, der Methoxycarbonylmethyl-, der Carboxymethyl-, der 2-Hydroxyethyl-, der Methoxymethyl-, der 2-Methoxy- ethyl-, der Dimethylaminomethyl- und der 2-Dimethylaminoethylrest genannt.
Als Cyclen bzw. Bicyclen R6 seien beispielsweise genannt die Reste: Phenyl , 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Pyrrolyl, 2-0xazolyl, 4-Oxazolyl, 4-Isoxazolyl , 5-Isoxazolyl , 2-Thiazolyl, 3-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, l,2,3-Triazol-4-yl , l,2,5-Thiadiazol-4-yl , l,2,5-Thiadiazol-4-yl-l-oxid, l,2,4-Triazol-3-yl , Tetrazol-5-yl , l,3,4-Thiadiazol-2-yl , l,2,3-Thiadiazol-4-yl , l,3,4-Oxadiazol-2-yl , 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl , l,3,4-Triazin-2-yl , 2-Benzimidazolyl , 2-Imidazopyridyl , 2-Benzthiazolyl und 2-Benzoxazolyl .
Die Substituenten R8 und R9 können in den Cyclen bzw. Bicyclen R6 an jeder denkbaren Position angebunden sein. Als beispielhafte, durch R8 und R9 sub¬ stituierte Reste R6 seien genannt: 4-Methylphenyl , 3-Dimethylaminomethyl- phenyl , 3-Piperidinomethylphenyl , 3-Carboxymethylphenyl , 2-Dimethylamino- methyl-5-methyl-3-furyl, 1-Methylpyrrol-3-yl , 4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl , 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl, 4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl , 4-Methyl-5-carboxy- methyl-thiazol-2-yl , 1-Methyl-imidazol-2-yl , 1-Methyl-pyrazol-3-yl , l-(2-Dimethylaminoethyl)-pyrazol-3-yl, 5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl , 1-Me- thyl-l,2,3-triazol-4-yl, l-Methyl-l,2,4-triazol-3-yl , l-(2-Dimethylamino- ethyl)-l,2,3-triazol-4-yl , l-Methyl-tetrazol-5-yl , l-(2-Dimethylamino- ethyl)-tetrazol-5-yl, l-Carboxymethyl-tetrazol-5-yl , 5-Methyl-l,3,4-thia- diazol-2-yl, 5-Trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl , l-(2-Hydroxyethyl)- tetrazol-5-yl, 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 3-Amino-l,2,4-triazol-5-yl , 4-Methyl-5-trifluormethyl-l,2,4-triazol-3-yl, 4-Amino-pyrimidin-2-yl , 3-Methyl-2-furyl, 2-Methyl-3-furyl , 5-Methyl-2-furyl , 5-Ethyl-2-furyl , 3-Methoxy-2-furyl, 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl, 5-N-Morpholinomethyl-2- furyl, 5-Methoxymethyl-2-furyl, 5-Hydroxymethyl-2-furyl, 5-N-Piperidino- methyl-2-furyl, 5-Chlor-2-furyl , 5-Fluor-2-furyl, 5-Methyl-2-thienyl , 5-Chlor-2-thienyl, 3-Methyl-2-thienyl , 3-Amino-2-thienyl, 3-Guanidino-2- thienyl, 3-Methoxy-2-thienyl , 2-Methyl-3-thienyl, 5-Dimethylaminomethyl- 2-thienyl, 5-N-Morpholinomethyl-2-thienyl , 5-Methyl-2-pyrrolyl , 2,5-Di- methyl-1-pyrrolyl, l,5-Dimethyl-2-pyrrolyl , l-Methyl-2-pyrrolyl, 2-Amino- 4-thiazolyl, 2-Methyl-4-thiazolyl, 2-Amino-5-methyl-4-thiazolyl, 4-Methyl- 5-thiazolyl , 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl, 2-Guanidino-4-thiazolyl, 2-Formylamino-4-thiazolyl, 2-N-Morpholinomethyl-4-thiazolyl, 4-Methyl-5- oxazolyl, 3-Guanidino-l-pyrazolyl, 3-Guanidino-4-pyrazolyl, 2-Methyl-4- i idazolyl, 5-Methyl-4-imidazolyl, 2-Methyl-l-imidazolyl , 2-Methyl-5-ni- tro-1-imidazolyl, 4,5-Dimethyl-2-imidazolyl, 4-Hydroxymethyl-5-methyl-l- imidazolyl, 3-Methyl-l-pyrazolyl , 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl, 4-Meth- oxy-2-pyridinyl, 4-Methoxy-3-methyl-2-pyridinyl und 3,4-Dimethoxypyridinyl.
Als Reste -CmH-m- -CrH2r- und -C H, - kommen geradkettige oder verzweigte Reste infrage. Beispielsweise seien genannt der Pentylen-, Isopentylen- (3-Methylbutylen-), Neopentylen- (2,2-Dimethylpropylen-) , Butylen-, iso- Butylen-, sec.-Butylen-, tert.-Butylen-, Propylen-, Isopropylen-, Ethylen- und (für -C H» - und -C H. -) der Methylenrest.
Als Reste -CmH2m- sind bevorzugt der Ethylen- (-CH-CH--), der Butylen- (-CH2CH2CH2CH2-) und insbesondere der Propylenrest (-CH-CH-CHg-) zu nennen. Als Reste -C H» - sind bevorzugt der Ethylen-, der Propylen- und der Methy¬ lenrest zu nennen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt r die Zahl 0 dar, so daß der Ausdruck -CrHZ,r- verschwindet bzw. einen Bin- dungsstrich darstellt.
Als Reste -C H» - sind bevorzugt der Methylen-, der Ethylen- und der Pro¬ pylenrest zu nennen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt u die Zahl 0 dar, so daß der Ausdruck -C H» - verschwindet bzw. einen Bin¬ dungsstrich darstellt und der Rest R6 direkt an die Gruppe Z gebunden ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht v für die Zahl 0, so daß der Ausdruck -Z-C H- - verschwindet bzw. einen Bindungsstrich darstellt und der Rest R6 direkt an die Gruppe C H- gebunden ist.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 be¬ deutet, alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise ver¬ wendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgli¬ che Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst an¬ fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakolo¬ gisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäu¬ re, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxy- benzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurin- säure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embon- säure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2- naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengen¬ verhältnis eingesetzt werden.
Für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 1 bedeutet und/oder für Verbindungen mit Carboxyrest kommen als Salze auch Salze mit Basen in Be¬ tracht. Als Beispiele für basische Salze seien Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guani- diniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt wer¬ den.
Hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I (siehe beigefügtes
Formelblatt I), worin
Rl Wasserstoff, l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, durch R4 substituiertes 1-4C-Alkyl, 1-4C-A1- kylcarbonyl, 2-4C-Alkenylcarbonyl , Halogen-l-4C-alkylcarbonyl ,
N(R14)R15-l-4C-alkylcarbonyl, Di-l-4C-alkylcarbamoyl oder 1-4C-Alkyl- sulfonyl bedeutet, R4 -N(R14)R15 bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen,
Thiazol, Imidazol, Triazol, Pyridin, Pyrimidin und Pyridon, R7 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro, Guani- dino, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , durch RIO substituiertes 1-4C-Alkyl oder -N(R11)R12 bedeutet, R9 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy oder Fluor bedeutet, RIO Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R11)R12 bedeutet, wobei Rll 1-4C-Alkyl und
R12 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, R14 1-4C-Alkyl und R15 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei R14 und R15 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, W CH oder N bedeutet,
X 0 (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl oder S (Schwefel) bedeutet, Y N oder CH bedeutet,
Z 0 (Sauerstoff), CO (Carbonyl), S (Schwefel) oder S02 bedeutet, m eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, r eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet, u eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und v die Zahl 0 oder 1 bedeutet und ihre Salze, wobei
R6 nicht die Bedeutung Benzol hat, wenn R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl und v die Zahl 0 bedeutet, r nicht die Zahl 0 bedeutet, wenn Y N und Z 0, S oder SO« bedeutet, Z nicht SO- bedeutet, wenn u die Zahl 0 und v die Zahl 1 bedeutet, und wobei R6 nicht einen über N (Stickstoff) gebundenen Cyclus oder Bicyclus bedeutet, wenn Z 0, S oder SO-, v die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I), worin
Rl Wasserstoff, l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R3 Wasserstoff, durch R4 substituiertes 1-4C-Alkyl, N(R14)R15-l-4C-alkyl- carbonyl oder l-4C-Alkylsulfonyl bedeutet, R4 -N(R14)R15 bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen,
Thiazol, Imidazol, Triazol, Pyridin, Pyrimidin und Pyridon, R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro oder durch RIO substituiertes 1-4C-A1kyl bedeutet, R9 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder Fluor bedeutet, RIO -N(R11)R12 bedeutet, wobei Rll 1-4C-Alkyl und R12 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, R14 1-4C-Alkyl und R15 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei R14 und R15 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,
W CH oder N bedeutet,
X 0 (Sauerstoff) oder S (Schwefel) bedeutet,
Y N oder CH bedeutet,
Z 0 (Sauerstoff), CO (Carbonyl), S (Schwefel) oder SO- bedeutet, m eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, r eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet, u eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und v die Zahl 0 oder 1 bedeutet und ihre Salze, wobei
R6 nicht die Bedeutung Benzol hat, wenn R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl und v die Zahl 0 bedeutet, r nicht die Zahl 0 bedeutet, wenn Y N und Z 0, S oder SO« bedeutet,
Z nicht SO- bedeutet, wenn u die Zahl 0 und v die Zahl 1 bedeutet, und wobei
R6 nicht einen über N (Stickstoff) gebundenen Cyclus oder Bicyclus bedeutet, wenn Z 0, S oder S02, v die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
Beispielhafte Verbindungen sind solche der Formel I (siehe beigefügtes
Formelblatt I), worin
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R5 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen,
Thiazol, Pyridin und Pyrimidin, R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Halogen oder durch RIO substituiertes 1-4C-
Alkyl bedeutet, R9 Wasserstoff bedeutet, RIO -N(R11)R12 bedeutet, wobei Rll 1-4C-Alkyl und R12 1 -4C-Al kyl bedeutet,
W CH bedeutet ,
X S (Schwefel) bedeutet,
Y N oder CH bedeutet,
Z CO (Carbonyl) oder S (Schwefel) bedeutet, m die Zahl 3 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, r eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet, u die Zahl 0 bedeutet und v die Zahl 0 oder 1 bedeutet und ihre Salze, wobei
R6 nicht die Bedeutung Benzol hat, wenn R5 1-4C-A1kyl und v die Zahl 0 bedeutet, und wobei r nicht die Zahl 0 bedeutet, wenn Y N und Z S bedeutet.
Eine Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung a) sind jene Verbindungen bzw. jene hervorzuhebenden, besonders hervorzuhebenden und beispielhaften Verbindungen der Formel I, worin v die Zahl 1 bedeutet, Z CO (Carbonyl) bedeutet, r die Zahl 0 bedeutet und u die Zahl 0 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung b) sind jene Verbindungen bzw. jene hervorzuhebenden, besonders hervorzuhebenden und beispielhaften Verbindungen der Formel I, worin v die Zahl 1 bedeutet, Z S (Schwefel) bedeutet, Y N bedeutet, r die Zahl 2 oder 3 bedeutet und u die Zahl 0 oder 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung c) sind jene Verbindungen bzw. jene hervorzuhebenden, besonders hervorzuhebenden und beispielhaften Verbindungen der Formel I, worin v die Zahl 0 bedeutet und r eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt: Tabelle 1
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W=CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2=H, R3=H, R7-H, n=0, X=S, Y-N, v-0, R6=2-Furyl und den folgenden weiteren Substi¬ tuenten- und Symbolbedeutungen:
Rl R5
Tabel l e 2
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W=CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2=H, R3=H, R7-H, n-0, X-S, Y-N, v*0, R6=4-Methyl-5-thiazolyl und den folgenden wei¬ teren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
Rl R5 m
Tabel l e 3
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W=CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2=H, R3=H, R7-H, n-0, X=S, Y«N, v>=0, R6=l-Methyl-5-tetrazolyl und den folgenden wei¬ teren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
Rl R5 m r
H H
H
H
H
H H H H H H Tabel le 4
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W=CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2=H, R3=H, R7-H, n»0, X-S, Y-N, v-0, R6»4-Pyridinyl und den folgenden weiteren Sub¬ stituenten- und Symbolbedeutungen:
R R5
Tabelle 5
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2=H, R3-H,
R7-H, n«0, X-S, Y-N, v-0, R6-l-Imidazolyl und den folgenden weiteren Sub¬ stituenten- und Symbolbedeutungen:
m
Tabel le 6
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n=0, X-S, Y-N, v-0, R6=5-Chlor-2-thienyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
Rl R5 m r
Tabelle 7
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W=CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, X-S, Y-N, v»0, R6=2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl und den folgen¬ den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
£1 F_5 nι _
Tabel l e 8
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, X-S, Y-N, v=0, R6=2-Pyridin-3-carbonsäure und den folgenden wei teren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
R5
Tabelle 9
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, X-S, Y-N, v-0, R6-2-Thiazolyl und den folgenden weiteren Sub¬ stituenten- und Symbolbedeutungen:
fil E__ m c
Tabel l e 10
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H,
R7-H, n-0, X-S, Y-N, v-0, R6-2-Imidazolyl und den folgenden weiteren Sub¬ stituenten- und Symbolbedeutungen:
Rl R5 m r
Tabel l e 11
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n=0, X-S, Y-N, v-0, R6=5-Nitro-l-imidazolyl und den folgenden wei¬ teren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
Rl R5 r
Tabel l e 12
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n=0, X-S, Y-N, v-0, R6-2-Pyridinyl und den folgenden weiteren Sub¬ stituenten- und Symbolbedeutungen:
Rl R5
Tabel le 13
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, X-S, Y-N, v-0, R6=2-Pyrimidinyl und den folgenden weiteren Sub¬ stituenten- und Symbolbedeutungen:
R
Tabel l e 14
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, X-S, Y-N, v-0, R6-4-Methyl -3-triazolyl und den folgenden wei¬ teren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
R5 m
Tabelle 15
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, X-S, Y-N, v-0, R6-2-Methyl-5-thiadiazolyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
Rl R5 m r
Tabelle 16 - Tabelle 30
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) wie definiert in den Tabellen 1 - 15, aber mit Y-CH anstelle von Y-N.
Tabelle 31
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n=0, X-S, Y-N, v=0, R6=Phenyl und den folgenden weiteren Substitu¬ enten- und Symbolbedeutungen:
Rl R5 m r
0 1 2 0 1 2 0 1 2 Tabelle 32
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, X-S, Y-N, v-0, R6-4-Fluorphenyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
Rl R5 m r
Tabelle 33
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W=CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, X-S, Y-N, v«0, R6=4-Methylphenyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen: .
Rl R5 r
0 1 2 0 1 2 0 1 2
Tabel l e 34
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, An- bindung des Substituenten Rl in 5-Position am Benzimidazol, R2-H, R3-H, R7-H, n=0, X-S, Y-N, v«0, R6=4-Methoxyphenyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
__! R5 m r
0 1 2 0 1 2 0 1 2
Tabellen 35 - 38
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) wie definiert in den Tabellen 31-34, aber mit Y-CH anstelle von Y-N. Tabelle 39
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, Rl-H, R2-H, R3-H, R7-H, n=0, v=l, X-S, R6=Phenyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
R5 Y Z rn r u
S 2 2 0
S 3 2 0
S 4 2 0
S 2 3 0
S 3 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
CO 4 0 1
CO 2 1 0
CO 3 1 0
S 2 2 0
S 3 2 0
S 4 2 0
S 2 3 0
S 3 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
CO 4 0 1
CO 2 1 0
CO 3 1 0
S 2 2 0
S 3 2 0
S 2 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
S 2 2 0
S 3 2 0
S 2 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1 Tabel l e 40
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, Rl-H, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, v-1, X-S, R6=2-Furyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
5 Y m
Tabel l e 41
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, Rl-H, R2-H, R3-H, R7-H, n=0, v=l, X-S, R6=4-Fluorphenyl und den folgenden weite¬ ren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
R Y Z Π
Tabel l e 42
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, Rl-H, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, v-1, X-S, R6=5-Chlor-2-thienyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
R5 Y Z [n r u
S 2 2 0
S 3 2 0
S 4 2 0
S 2 3 0
S 3 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
CO 4 0 1
CO 2 1 0
CO 3 1 0
S 2 2 0
S 3 2 0
S 4 2 0
S 2 3 0
S 3 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
CO 4 0 1
CO 2 1 0
CO 3 1 0
S 2 2 0
S 3 2 0
S 2 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
S 2 2 0
S 3 2 0
S 2 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1 Tabel l e 43
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, Rl-H, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, v-1, X-S, R6=2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
R5 Y Z m r u
S 2 2 2
S 3 2 2
S 4 2 2
S 2 3 2
S 3 3 2
CO 2 0 2
CO 3 0 2
CO 4 0 2
CO 2 1 2
CO 3 1 2
S 2 2 2
S 3 2 2
S 4 2 2
S 2 3 2
S 3 3 2
CO 2 0 2
CO 3 0 2
CO 4 0 2
CO 2 1 2
CO 3 1 2
S 2 2 2
S 3 2 2
S 2 3 2
CO 2 0 2
CO 3 0 2
S 2 2 2
S 3 2 2
S 2 3 2
CO 2 0 2
CO 3 0 2 Tabel l e 44
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, Rl-H, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, v-1, X-S, R6=2-Pyridinyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
R5 Y l Q r u
S 2 2 0
S 3 2 0
S 4 2 0
S 2 3 0
S 3 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
CO 4 0 1
CO 2 1 0
CO 3 1 0
S 2 2 0
S 3 2 0
S 4 2 0
S 2 3 0
S 3 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
CO 4 0 1
CO 2 1 0
CO 3 1 0
S 2 2 0
S 3 2 0
S 2 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
S 2 2 0
S 3 2 0
S 2 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1 Tabell e 45
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, Rl-H R2-H, R3-H, R7-H, n=0, v-1, X-S, R6=l-Methyl-5-tetrazolyl und den folgen¬ den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
R5 Y Z m r u
S 2 2 0
S 3 2 0
S 4 2 0
S 2 3 0
S 3 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
CO 4 0 1
CO 2 1 0
CO 3 1 0
S 2 2 0
S 3 2 0
S 4 2 0
S 2 3 0
S 3 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
CO 4 0 1
CO 2 1 0
CO 3 1 0
S 2 2 0
S 3 2 0
S 2 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
S 2 2 0
S 3 2 0
S 2 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1 Tabelle 46
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, Rl-H, R2-H, R3-H, R7-H, n»0, v-1, X-S, R6=4-Pyridinyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
R5 Y Z DI r u
S 2 2 0
S 3 2 0
S 4 2 0
S 2 3 0
S 3 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
CO 4 0 1
CO 2 1 0
CO 3 1 0
S 2 2 0
S 3 2 0
S 4 2 0
S 2 3 0
S 3 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
CO 4 0 1
CO 2 1 0
CO 3 1 0
S 2 2 0
S 3 2 0
S 2 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1
S 2 2 0
S 3 2 0
S 2 3 0
CO 2 0 1
CO 3 0 1 Tabel l e 47
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit W-CH, Rl-H, R2-H, R3-H, R7-H, n-0, v-1, X-S, R6-5-Nitro-l-imidazolyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
R5 Y Z Π r u
S 2 2 2
S 3 2 2
S 4 2 2
S 2 3 2
S 3 3 2
CO 2 0 2
CO 3 0 2
CO 4 0 2
CO 2 1 2
CO 3 i 2
S 2 2 2
S 3 2 2
S 4 2 2
S 2 3 2
S 3 3 2
CO 2 0 2
CO 3 0 2
CO 4 0 2
CO 2 1 2
CO 3 1 2
S 2 2 2
S 3 2 2
S 2 3 2
CO 2 0 2
CO 3 0 2
S 2 2 2
S 3 2 2
S 2 3 2
CO 2 0 2
CO 3 0 2 und die Salze der in den vorstehenden Tabellen aufgeführten Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Mercaptobenzimidazole der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt II), worin W, Rl, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Pi- colinderivaten III (siehe beigefügtes Formelblatt II), worin R5, R6, R7, X, Y, Z, m, r, u und v die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt oder daß man
b) Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt II), worin W, Rl, R2, R3, R5, R7, X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, n, die Zahl 0 bedeutet und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Verbindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt II), worin R6, Y, Z, r, u und v die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man
c) Verbindungen der Formel VI (siehe beiliegendes Formelblatt III), worin W, Rl, R2, R3, R5, R7 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit Verbindungen VII (siehe beigefügtes Formelblatt III), worin R6, X, Y, Z, m, r, u und v die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man
d) Benzimidazole der Formel VIII (siehe beiliegendes Formelblatt III), worin Rl, R2, R3 und W die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Pyridinen der Formel IX (siehe beiliegendes Formelblatt III), worin R5, R6, R7, X, Y, Z, m, r, u und v die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und
(falls Verbindungen der Formel I mit n-1 oder 2 und/oder Z=S02 die ge¬ wünschten Endprodukte sind), daß man anschließend die erhaltenen Verbin¬ dungen mit n-0 und/oder Z-S oxydiert, und/oder daß man erhaltene Verbin¬ dungen gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt und/oder daß man erhaltene Salze gewünschtenfalls anschließend in die freien Verbindun¬ gen überführt.
Bei den vorstehend aufgeführten Umsetzungen können die Ausgangsverbindungen als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden.
Als geeignete Abgangsgruppen A seien beispielsweise Halogenatome, insbeson¬ dere Chlor, oder durch Veresterung (z.B. mit p-Toluolsulfonsäure) aktivier¬ te Hydroxylgruppen genannt.
Die Umsetzung von II mit III erfolgt in geeigneten, vorzugsweise polaren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln (wie Methanol, Ethanol, Isopro- panol , Dimethylsulfoxid, Aceton, Dimethylformamid oder Acetonitril) unter Zusatz oder unter Ausschluß von Wasser. Sie wird beispielsweise in Gegen¬ wart eines Protonenakzeptors durchgeführt. Als solche eignen sich Alkali¬ metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kalium- carbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder Ethyldiiso- propyla in. Alternativ kann die Umsetzung auch ohne Protonenakzeptor durch¬ geführt werden, wobei - je nach Art der Ausgangsverbindungen - gegebenen¬ falls zunächst die Säureadditionssalze in besonders reiner Form abgetrennt werden können. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0* und 150*C liegen, wobei in Gegenwart von Protonenakzeptoren Temperaturen zwischen 20* und 80*C und ohne Protonenakzeptoren zwischen 60* und 120'C - insbesondere die Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel - bevorzugt sind. Die Re¬ aktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 30 Stunden.
Die Umsetzung der Verbindungen IV mit den Verbindungen V erfolgt auf ähnli¬ che Weise wie die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen III, gewünschtenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen Alkalijodid, z.B. Na- triumjodid.
Die Umsetzung der Verbindungen VI mit den Verbindungen VII erfolgt auf an sich bekannte Weise, wie sie dem Fachmann für die Herstellung von Sulfiden aus Thiolen und halogenierten Aromaten bekannt ist. Das Halogenatom Hai ist bevorzugt ein Chloratom. Die Umsetzung der Verbindungen VIII mit den Verbindungen IX erfolgt im Prinzip auf analoge Weise wie die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen III.
Die Oxidation der Sulfide zu den Sulfoxiden bzw. Sulfönen erfolgt unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sul¬ foxiden bzw. Sulfonen geläufig sind [siehe hierzu z.B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Als Oxidations ittel kommen alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden bzw. Sulfonen üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxysäuren, wie z.B. Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessig- säure, 3,5-Dinitroperoxybenzoesäure, Peroxymaleinsäure, Magnesiummonoper- oxiphthalat oder bevorzugt m-Chlorperoxybenzoesäure.
Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Reaktivität des Oxidationsmittels und Verdünnungsgrad) zwischen -70*C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -30* und +20*C. Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z.B. mit wäßriger Natriumhypochloritlösung) erwiesen, die zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0* und 50*C durchgeführt wird. Die Reaktion wird zweckmäßigerwe se in inerten Lösungsmitteln, z.B. aromatischen oder chlo¬ rierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlor ethan oder Chlo¬ roform, vorzugsweise in Estern oder Ethern, wie Essigsäureethylester, Es- sigsäureisopropylester oder Dioxan, oder in Alkoholen, vorzugsweise Isopro- panol , durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substituenten können noch weitere Chiralitätszentren im Molekül sein. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch ihre Mischungen und Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entspre¬ chender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden (siehe z.B. W092/08716). Je nach Art des Substituenten R6 werden die Sulföne (Z=S02) auch bei der Oxidation zu den Sulfoxiden n=l bzw. Sulfonen n-2 erhalten. Im übrigen können die jeweiligen Sulfide bzw. Sulfoxide oder Sulfone durch Wahl ge¬ eigneter Ausgangsverbindungen bzw. durch Verwendung selektiver Oxida¬ tionsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen II sind z.B. aus W086/02646, EP 134400, EP 127763 oder W093/24480 bekannt. Die Verbindungen III können beispielsweise analog dazu, wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
Die zur Herstellung von III benötigten Ausgangsverbindungen können z.B. aus den entsprechenden Halogenverbindungen analog J. Med. Che . 14 (1971) 349 hergestellt werden.
Die Verbindungen IV, V, VI, VII, VIII und IX sind ebenfalls bekannt oder sie können nach an sich bekannten Verfahren aus bekannten Ausgangsverbin¬ dungen auf analoge Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Verbindungen der Formel VI durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit zu Verbindungen der Formel III entsprechenden 4-Halogenpyridinen. Die Verbindungen IV erhält man beispielsweise (so wie auch in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit zu Verbindungen der Formel III entsprechenden 4-(ω-Halogenalkyl- thio)-pyridinen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzu¬ schränken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen können auf analoge Weise wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung. Beispiele
1. 2-(r3-Methyl-4-r3-r4-(2-pyrimidinyl )-piperazin-l-vπ-propylthio-2-pyri- dinvIlmethyllthiol-lH-benzimidazol
2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimi- dazol (3 mMol) werden mit N-(2-Pyrimidinyl)-piperazin (3,1 mMol), Kalium- carbonat (15 mMol) und Natriumjodid (0,3 mMol) in Acetonitril (20 ml) 36 h bei 100'C gerührt. Man filtriert die anorganischen Salze, engt ein und kristallisiert durch Zugabe von Wasser. Man erhält die Titelverbindung; beiges Pulver; Sch p. 100-103*C; Ausb. 81 % d.Th.
2. 2-(ιr3-Methyl-4-r3-ιr4-(2-pyridinyl j-piperazin-l-yn-propylthio^-pyridi- nvπmethvnthiol-lH-benzimidazol
Nach der im Beispiel 1) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung mit N-(2-Pyridinyl)-piperazin die Titelverbindung; Schmp. 79-82'C; Ausb. 75 % d.Th.
3. 2-frr4-r3-r4-(5-Ch1orthiophen-2-yl-methv1)-piDerazin-l-vn-proDylthiol- 3-methyl-2-pyridinyllmethyll-thiol-lH-benzi idazol
Nach der im Beispiel 1) angegebenen Arbeitsweise erhält man mit N-(5-Chlor- thiophen-l-yl-methyl)-piperazin, nach Chromatographie an Kieselgel (Ethyl- acetat/Methanol/A moniak) und nachfolgende Kristallisation aus Dichlor e- than//Diisopropylether die Titelverbindung; Schmp. 125*C (Zersetzung); Ausb. 84 %.
4. 2-(r3-Methv1-4-r3-r4-(2-Pyridinv1thiθDroDyll-piDerazin-l-v11-propy1- thio-2-pyridinγπmethyllthioVlH-benzimidazol
Nach der im Beispiel 1) und 3) angegebenen Arbeitsweise erhält man mit N-(2-Pyridinylthiopropyl)-piperazin die TitelVerbindung; Schmp.: 116-118'C; Ausb. 29 %. 5. 2-(7r4-r3-r4-(4-Fluorbenzoy1 )-piperidin-l-yll-propylthiol-3-methv1-2- pyridinyllmethynthio -lH-benzimidazol
Nach der im Beispiel 1) und 3) angegebenen Arbeitsweise erhält man mit 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin die Titelverbindung; Schmp. 126-129'C; Ausb. 44 %.
6. 2-f rr4-r3-(4-Benzoyl-piperidin-l-yl i-propylthiol-S-methyl^-pyridi- nylImethyπthiol-lH-benzimidazol-trihvdrochlorid
Nach der im Beispiel 1) und 3) angegebenen Arbeitsweise erhält man mit 4-Benzoylpiperidin nach Überführung ins Hydrochlorid mit konz. Salzsäure in Isopropanol die Titelverbindung; Schmp. 180-182*C Zers.; Ausb. 63 %.
7. 2-<Tr4-r3-r4-(5-Dimethylaminomethyl-furan-2-v1-methyl)-piperazin-l-yll- propylthio1-3-methyl-2-pyridinyllmethvnthio)-lH-benzimidazol-penta- hvdrochlorid
Nach der im Beispiel 1),3) und 6) angegebenen Arbeitsweise erhält man mit N-(5-Dimethylaminomethyl-furan-2-yl-methyl)-piperazin die Titel Verbindung; Schmp. 150"C Zers.; Ausb. 63 %; farblose Kristalle.
8. 2-frr3-Methv1-4-r3-r4-r(4-methyl-thiazo1-5-y1)-2-ethvn-piperazin-l- vn-propylthiol-2-pyridinvnmethvnthiol-lH-benzimidazol-tri hydrochlo¬ rid
Nach der im Beispiel 1),3) und 6) angegebenen Arbeitsweise erhält man mit N-[(4-Methyl-thiazol-5-yl)-2-ethyl]-piperazin die TitelVerbindung; Schmp. 120'C Zers.; Ausb. 57 %.
9. 2-(rr4-r3-ι4-Benzylpiperazin-l-yl j-propylthiol-S-methoxy^-pyridinvn- methyllthiol-lH-benzimidazol-tri vdrochlorid
Nach der im Beispiel 1),3) und 6) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methoxy-2-pyridinyl]methyl]- thio)-lH-benzimidazol mit N-Benzylpiperazin und anschließenden Überführung ins Hydrochlorid die TitelVerbindung; Schmp. 180'C Zers.; farblose Kristal¬ le; Ausb. 59 % d.Th.
10. 2-(7r4-r3-(4-BenzylDiperidin-l-yl j-propylthiol-S-methoxy^-Dyridinyn- methylIthiol-lH-benzi idazol
Nach der im Beispiel 1) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methoxy-2-pyridinyl]methyl]thio)-lH-benz- i idazol mit N-Benzylpiperidin die Titelverbindung; beiges Pulver; Schmp. 73-75'C (wasserhaltig).
11. methyl lthio -lH-benzimidazol -tri hvdrochlorid
Nach der im Beispiel 1), 3) und 6) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-([[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methoxy-2-pyridinyl]me- thyl]thio}-lH-benzimidazol mit N-Phenylpiperazin und nachfolgende Überfüh¬ rung ins Hydrochlorid in Aceton die Titelverbindung; farblose Kristalle; Schmp. 105'C Zers.; Ausb. 73 %.
12. 2- 4- r3- r4- (5-Ch1 orthiophen-2-yl -πιethyl i -piperazin-l-yl l -proDvI thiol -
0,7 g (1,28 rnol) 2-{[[4-[3-[4-(5-Chlorthiophen-2-yl-methyl)-piperazin-l- yl]-propylthio]-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]-thio)-lH-benzimidazol werden in einem Gemisch aus 15 ml Dioxan und 2,57 ml (5,14 mrnol) 2 M NaOH gelöst. 1,63 ml (3,2 mrnol) 12 %ige Natriumhypochloritlösung werden während 30 Min. langsam zugetropft. Anschließend werden 2 ml 1 M Natriumthiosulfatlösung zugegeben. Man läßt 10 Min. bei RT rühren. Das Dioxan wird abgezogen. Der Rückstand wird mit Natriumdihydrogenphosphatlösung neutralisiert und drei¬ mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 8,5/1/0,5 über Kieselgel chromatographiert. Die Titelverbindung kristallisiert beim Einengen. Ausb. 0,3 g (42 % d.Th.) Schmp. 54-58'C. 13. 2-f rr4-r3-ι4-Benzylpiperazin-l-yl ) -propylthiol-S-methyl^-pyridinyll- methyllthiol-S-fluor-lH-benzimidazol di hydrochlorid
Nach der in Beispiel 1) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methylthio)-5-fluor- lH-benzimidazol mit N-Benzylpiperazin die Titel Verbindung als beiges Pul¬ ver. Ausb. 80 %, Schmp. 130-133'C.
14. 2-f rr4-r3-r4-(5-Chlorthiophen-2-yl-methyl i-piperazin-l-vIl-propylthiol- S-methyl^-pyridinyn-methyn-thio'f-S-fluor-lH-benzimidazol
Nach der in Beispiel 1) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methylthio)-5-fluor-lH- benzimidazol mit N-(5-Chlorthiophen-l-yl-methyl)-piperazin nach Chromato¬ graphie an Kieselgel (Essigester/Methanol/Ammoniak - 19:1:0,1) und nach¬ folgende Kristallisation aus Diisopropylether die Titelverbindung als beiges Pulver; Ausb. 20 %, Schmp. 116-119*C.
15. 2-(rr4-r3-r4-(5-Chlorthiophen-2-yl-methyl)-piperazin-l-yl1-propy1thiol- 3-methyl-2-pyridinyll-methyll-thio)-5.6-difluor-lH-benzimidazol
Nach der in Beispiel 1) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methylthio}-5,6-di- fluor-lH-benzimidazol mit N-(5-Chlorthiophen-l-yl-methyl)-piperazin und nachfolgende Kristallisation aus Essigester die TitelVerbindung als beiges Pulver; Ausb. 50 %, Schmp. 79-82'C.
16. 2-frr4-r3-r4-(5-Chlorthiophen-2-yl-methyl i-piperazin-l-yll-propylthiol- S-methyl^-pyridinyll-methyll-thiol-S-fluor-e-methoxy-lH-benzimidazol difumarat
Nach der in Beispiel 1) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-([[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methylthio)-5-fluor-6- methoxy-lH-benzimidazol mit N-(5-Chlorthiophen-l-yl-methyl)-piperazin nach Extraktion mit Essigester, Einengen der organischen Extrakte und nachfol¬ gende Kristallisation mit 2 Äquivalenten Fumarsäure aus heißem Aceton die Titelverbindung als beiges Pulver; Ausb. 45 %, Schmp. 141-146'C. Ausgangsverbindungen
AI. 2-frr4-(3-Chlorpropy1thiol-3-methyl-2-pyridinyllmethvnthio)-lH-benz- imidazol
Zu einer Lösung von 2-Mercapto-lH-benzimidazol (1,5 g/10 mMol) in 40 ml Ethanol und 21 ml 1 n Natronlauge wird ein Äquivalent 2-Chlormethyl-4-(3- chlorpropylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid (gelöst in 10 ml Wasser) in¬ nerhalb von 20 Min. bei 40°C zugetropft. Man rührt anschließend 2 - 3 h bei 50-60'C und weitere 3 - 4 h bei Raumtemperatur, destilliert Ethanol am Ro¬ tationsverdampfer (1 kPa/40'C) ab, extrahiert 3 mal mit je 20 ml Dichlor¬ methan, wäscht mit 0,1 n Natronlauge, trocknet über Kaliumcarbonat und engt im Vakuum vollständig ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20:1); die gesammelten reinen Fraktionen werden gemeinsam im Vakuum eingeengt und aus Dichlormethan/Di- isopropylether zur Kristallisation gebracht. Anschließend wird aus Metha- nol/Toluol umkristallisiert. Ausbeute 2,67 g (74 %) der Titelverbindung als farbloser Feststoff vom Schmp. 112-114*C.
A2. 2-Ch1ormethyl-4-(3-chlorpropy1thio)-3-methylPyridin-hvdroch1orid
a) 2,3-Dimethyl-4-(3-hvdroxypropylthio)pyridin-N-oxid
Zu 50 ml trockenem N-Methylpyrrolidon (NMP) werden 6 g (60 %iges) NaH portionsweise zugegeben, es wird 15 Min. gerührt, 9,5 g (0,11 Mol) 3-Hy- droxy-propylmercaptan werden innerhalb von 20 Min. zudosiert und es wird erneut 30 Min. bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Anschließend tropft man innerhalb von 20 Min. eine Lösung von 14,4 g (0,1 Mol) 4-Chlor- 2,3-dimethylpyridin-N-oxid in 100 ml NMP zu, rührt die Reaktionsmischung 1 h bei Raumtemperatur, anschließend 1 h bei 70'C und danach noch 1 h bei 100'C.
Nach beendeter Umsetzung läßt man abkühlen, verdünnt mit 500 ml Wasser und extrahiert 4 mal mit je 300 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, einge¬ engt und aus Toluol kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Methanol/To- luol erhält man die Titelverbindung als beigen Feststoff vom Schmp. 106-107'C (sublimiert): Ausb.: 68 % d.Th.
b) 2-Hydroχymethyl -4- (3-hvdroχypropyl thio , -3-methyl pyridin
Man löst das unter a) erhaltene gelbe Öl in 100 ml Essigsäureanhydrid, und rührt 2 h bei 100'C. Nach Einengen im Vakuum wird der braune, ölige Rück¬ stand in einer Kugelrohrdestillationsapparatur destilliert und ohne Reini¬ gung weiter umgesetzt.
Das ölige Destillat wird in 100 ml 2 n Natronlauge und 100 ml Isopropanol 2 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, Isopropanol abdestilliert, der Rückstand 3 mal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 5,0 g 2-Hydroxymethyl-4-(3-hydroxypropyl- thio)-3-methylpyridin, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. Aus Iso¬ propanol läßt sich mit konz. Salzsäure ein Monohydrochlorid der Titelver¬ bindung herstellen; Schmp. 188-190'C (Zers.).
c) 2-Chl ormethyl -4- (3-ch1 orpropyl thi o) -3-methyl pyridin-hvdrochl orid
5,0 g des Öls aus b) werden in Dichlormethan (100 ml) gelöst, 4 Äquivalente Thionylchlorid zugetropft und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Man engt vollständig ein und erhält 4,5 g der TitelVerbindung als öligen, allmählich kristallisierenden Rückstand. Kristallisation aus Isopropanol/Diisopropyl- ether liefert d. Titelverbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 142-144'C (Zers.).
Bl. 2- rr4-(2-Chlorethv1thio)-3-methv1-2-Dyridinyl1methyllthio)-lH-benz- imidazol
Nach der in Beispiel AI. angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 2-Mercapto-lH-benzimidazol mit 4-(2-Chlorethylthio)-2-chlormethyl- 3-methylpyridin-hydrochlorid und NaOH nach Kristallisation aus Essigester die TitelVerbindung (62 % d.Th.) als farblosen Feststoff vom Schmp. 178-180'C. B2. 4- ( 2-Ch1 orethv1 thi ol -2-ch1 ormethyl -3 -methy1 pyridi n-hvdrochl orid
a) 2 , 3-Dimethyl -4- ( 2-hvdroχyethyl thiθ jpyridi n-N-oxi d
Nach der in Beispiel A2.a) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Um¬ setzung von 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxid mit 2-Mercaptoethanol und Natriumhydrid die TitelVerbindung als öligen Rückstand, der ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wird.
b) 4- ( 2-Hydroχyethy1 thiθ j -2-hydroχymethy1 -3-methyl pyridin
Nach der in Beispiel A2.b) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung des unter a) erhaltenen Öls mit Essigsäureanhydrid und anschließender Verseifung mit NaOH die TitelVerbindung als öligen Rückstand, der ohne wei¬ tere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wird.
c) 4- ( 2-Chl orethyl thi o) -2-chl ormethyl -3-methy1 pyridin-hydroch1 orid
Nach der in Beispiel A2.c) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung des unter b) erhaltenen Öls mit Thionylchlorid die TitelVerbindung als öligen Rückstand, der als Lösung in Ethanol direkt zur Umsetzung mit 2-Mer- captobenzimidazol eingesetzt wird.
Cl. 2-frr4-f3-Chlorpropylthio)-3-methoχy-2-Pyridinv11methynthio)-lH-benz- imidazol-dihvdrochlorid
2-Mercapto-lH-benzimidazol (10 g) und 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)- 3-methoxypyridin-hydrochlorid (1 Equivalent) werden in 150 ml Isopropanol und 15 ml Wasser 5 h bei 80'C gerührt, abgekühlt, vom ausgefallenen Fest¬ stoff filtriert und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als hellbraunes Pulver; Schmp. 117-119*C (Zers.); Ausb.: 67 % d.Th.
C2. 2-Ch1ormethv1-4-(3-chlorpropylthio)-3-methoχy-Pyridin-hvdrochlorid
Nach der im Beispiel A2.a), b) und c beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid die TitelVerbindung als langsam kristallisierendes Öl, das direkt weiter umgesetzt wird. Dl. 2-frr4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyllmethy11thio)-lH-imi- dazo-f4.5-bl-pyridin-dihydrochlorid
Nach der im Beispiel Cl. beschriebenen Arbeitsweise erhält man bei der Um¬ setzung von 2-Mercapto-lH-imidazo-[4,5-b]-pyridin mit 2-Chlormethyl-4-(3- chlorpropylthio)-3-methyl-pyridin-hydrochlorid die Titelverbindung als farbloses Pulver; Schmp. 186-188'C; Ausb.: 88 % d.Th.
El. 2-frr4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinvnmethylthio -5-fluor-lH- benzi idazol
Nach der in Beispiel AI. angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 5-Fluor-2-mercapto-lH-benzimidazol mit 4-(2-Chlorethylthio)-2- chlormethyl-3-methylpyridin-hydrochlorid und NaOH nach Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (94 % d.Th.) als farblosen Feststoff vom Schmp. 188-19rC.
Fl. 2-frr4-(3-ChlorproDylthio)-3-methyl-2-pyridinyllmethv1thio)-5.6-dif1u- or-lH-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel AI. angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 5,6-Difluor-2-mercapto-lH-benzimidazol mit 4-(2-Chlorethylthio)- 2-chlormethyl-3-methylpyridin-hydrochlorid und NaOH nach Kristallisation aus Essigester die TitelVerbindung (90 % d.Th.) als farblosen Feststoff vom Schmp. 205*C.
Gl. 2-(rr4-(3-Chlorpropy1thiθι-3-methy1-2-Pyridinvπmethylthio)-5-f1uor-6- methoxy-lH-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel AI. angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 5-Fluor-6-methoxy-2-mercapto-lH-benzimidazol mit 4-(2-Chlorethyl- thio)-2-chlormethyl-3-methylpyridin-hydrochlorid und NaOH nach Kristalli¬ sation aus Essigester die Titelverbindung (96 % d.Th.) als farblosen Feststoff vom Schmp. 203-205'C. Gewerbliche Anwendbarkeit
Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Sal¬ zen gegen Helicobacter-Bakterien gestattet ihren Einsatz in der Humanmedi¬ zin als Wirkstoffe für die Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobac¬ ter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behand¬ lung von Säugern, insbesondere Menschen, die an Krankheiten erkrankt sind, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen. Das Verfahren ist dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Herstellung von Arz¬ neimitteln, die zur Bekämpfung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Von den Helicobacter-Stämmen, gegenüber denen sich die Verbindungen der Formel I als wirksam erweisen, sei insbesondere der Stamm Helicobacter py- lori erwähnt.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksa¬ men Verbindungen der Formel I und ihre Salze (-Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, Sus- Pensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vor¬ teilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemit¬ teln, Gelbildnern, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem kön¬ nen beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäu¬ mer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farb¬ stoffe oder Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können beispielsweise parenteral (z.B. intravenös) oder ins¬ besondere oral appliziert werden.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin die Wirkstoffe in einer Tagesdo¬ sis von etwa 0,2 bis 50, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, ge¬ gebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 2 bis 6 Einzelgaben zur Erzie¬ lung des gewünschten Ergebnisses verabreicht.
In diesem Zusammenhang ist als erfindungswesentlicher Aspekt besonders zu erwähnen, daß sich die Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 bedeutet, gegenüber Helicobacter-Bakterien bereits bei Verabfolgung solche Dosen als wirksam erweisen, die unterhalb der Dosen liegen, die zur Erzie¬ lung einer - therapeutischen Zwecken genügenden - Magensäuresekretionshem- mung eingesetzt werden müßten.
Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 1 bedeutet, besitzen - neben ihrer Wirksamkeit gegen Helicobacter-Bakterien - auch eine ausgeprägte ma- gensäuresekretionshem ende Wirkung. Entsprechend können diese Verbindungen auch zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf einer erhöhten Magensäuresekretion beruhen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in fixer oder freier Kombi¬ nation zusammen mit einer die Magensäure neutralisierenden und/oder die Ma¬ gensäuresekretion hemmenden Substanz und/oder mit einer für die klassische Bekämpfung des Helicobacter pylori geeigneten Substanz verabfolgt werden. Als die Magensäure neutralisierende Substanzen seien beispielsweise Natri- u hydrogencarbonat oder andere Antacida (wie Aluminiumhydroxid, Magnesium- aluminat oder Magaldrat) genannt. Als die Magensäuresekretion hemmende Sub¬ stanzen seien beispielsweise H?-Blocker (z.B. Cimetidin, Ranitidin),
+ +
H /K -ATPase-Hemmstoffe (z.B. Lansoprazol, Omeprazol oder insbesondere Pan- toprazol) sowie sogenannte periphere Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin) genannt.
Als für die klassische Bekämpfung des Helicobacter pylori geeignete Sub¬ stanzen seien insbesondere antimikrobiell wirksame Substanzen wie bei¬ spielsweise Penicillin G, Gentamycin, Erythromycin, Nitrofurazon, Tinida- zol , Nitrofurantoin, Furazolidon, Metronidazol und insbesondere Amoxycil- lin, oder aber auch Wismutsalze wie z.B. Wismuteitrat genannt.
Biologische Untersuchungen
Die Verbindungen der Formel I wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori in Anlehnung an die von Tomoyuki Iwahi et al . (Antimi- crobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) beschriebene Methodik unter Verwendung von Columbia-agar (Oxoid) und bei einer Wachstumsperiode von 4 Tagen untersucht. Für die untersuchten Verbindungen ergaben sich hierbei die in der nachfolgenden Tabelle A aufgeführten ca. MIC 50-Werte (die ange¬ gebenen Nummern der Verbindungen stimmen mit den Beispielsnummern in der Beschreibung überein).
TABELLE A
Verbindung ca. MIC 50
Nr. (ug/ml)
1 ≤ 0,5
2 ≤ 0,5
3 ≤ 0,5
4 ≤ 0,5
5 ≤ 0,5
6 ≤ 0,5
7 < 0,5
8 ≤ 0,5
9 < 0,5
10 < 0,5
11 ≤ 0,5

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluor ethyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, durch R4 substituiertes 1-4C-Alkyl, 1-4C-A1- kylcarbonyl, 2-4C-A1kenylcarbonyl , Halogen-l-4C-alkylcarbonyl, N(R14)R15-l-4C-alkylcarbonyl, Di-l-4C-alkylcarbamoyl oder 1-4C-Alkyl- sulfonyl bedeutet,
R4 Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R14)R15 bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol , Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol , Thiadiazol, Thiadiazol-1-oxid, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Triazin, Pyridon, Benzimidazol, Imidazopyridin, Benzthiazol und Benzoxazol ,
R7 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro, Guani- dino, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , durch RIO substituiertes 1-4C-Alkyl oder -N(R11)R12 bedeutet,
R9 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluorme¬ thyl bedeutet, RIO Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R11)R12 bedeutet, wobei Rll Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder -C0-R13 und R12 Wasserstoff oder 1-4C-A1 yl bedeutet, oder wobei Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R14 1-4C-Alkyl und R15 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei R14 und R15 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, W CH oder N bedeutet,
X 0 (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl oder S (Schwefel) bedeutet, Y N oder CH bedeutet,
Z 0 (Sauerstoff), CO (Carbonyl), S (Schwefel) oder S02 bedeutet, m eine Zahl von 2 bis 5 bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r eine Zahl von 0 bis 5 bedeutet, u eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet und v die Zahl 0 oder 1 bedeutet und ihre Salze, wobei R6 nicht die Bedeutung Benzol hat, wenn R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl und v die Zahl 0 bedeutet, r nicht die Zahl 0 bedeutet, wenn Y N und Z 0, S oder S02 bedeutet, Z nicht S02 bedeutet, wenn u die Zahl 0 und v die Zahl 1 bedeutet, und wobei R6 nicht einen über N (Stickstoff) gebundenen Cyclus oder Bicyclus bedeutet, wenn Z 0, S oder SO-, v die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rl Wasserstoff, l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R3 Wasserstoff, durch R4 substituiertes 1-4C-Alkyl, N(R14)R15-l-4C-alkyl- carbonyl oder l-4C-Alkylsulfonyl bedeutet, R4 -N(R14)R15 bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen,
Thiazol, Imidazol , Triazol, Pyridin, Pyrimidin und Pyridon, R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro oder durch RIO substituiertes 1-4C-A1kyl bedeutet, R9 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder Fluor bedeutet, RIO -N(R11)R12 bedeutet, wobei Rll 1-4C-Alkyl und R12 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, R14 1-4C-Alkyl und R15 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei R14 und R15 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, W CH oder N bedeutet,
X 0 (Sauerstoff) oder S (Schwefel) bedeutet, Y N oder CH bedeutet,
Z 0 (Sauerstoff), CO (Carbonyl), S (Schwefel) oder SO- bedeutet, m eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, r eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet, u eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und v die Zahl 0 oder 1 bedeutet und ihre Salze, wobei R6 nicht die Bedeutung Benzol hat, wenn R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl und v die Zahl 0 bedeutet, r nicht die Zahl 0 bedeutet, wenn Y N und Z 0, S oder SO- bedeutet, Z nicht S02 bedeutet, wenn u die Zahl 0 und v die Zahl 1 bedeutet, und wobei R6 nicht einen über N (Stickstoff) gebundenen Cyclus oder Bicyclus bedeutet, wenn Z 0, S oder SO-, v die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R5 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen,
Thiazol, Pyridin und Pyrimidin, R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Halogen oder durch RIO substituiertes 1-4C-
Alkyl bedeutet, R9 Wasserstoff bedeutet, RIO -N(R11)R12 bedeutet, wobei Rll 1-4C-Alkyl und R12 1-4C-Alkyl bedeutet, W CH bedeutet, X S (Schwefel) bedeutet, Y N oder CH bedeutet,
Z CO (Carbonyl) oder S (Schwefel) bedeutet, m die Zahl 3 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, r eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet, u die Zahl 0 bedeutet und v die Zahl 0 oder 1 bedeutet und ihre Salze, wobei R6 nicht die Bedeutung Benzol hat, wenn R5 1-4C-Alkyl und v die Zahl 0 bedeutet, und wobei r nicht die Zahl 0 bedeutet, wenn Y N und Z S bedeutet.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin v die Zahl 1 bedeutet, Z CO (Carbonyl) bedeutet, r die Zahl 0 bedeutet und u die Zahl 0 bedeutet.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin v die Zahl 1 bedeutet, Z S (Schwefel) bedeutet, Y N bedeutet, r die Zahl 2 oder 3 bedeutet und u die Zahl 0 oder 1 bedeutet.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin v die Zahl 0 bedeutet und r eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R5 l-4C-Alkoxy und R6 durch R8 und R9 substituiertes Benzol bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Mercaptobenzimidazole der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt II), worin W, Rl, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Picolinderivaten III (siehe beigefügtes Formelblatt II), worin R5, R6, R7, X, Y, Z, m, r, u und v die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun¬ gen haben und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt oder daß man
b) Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt II), worin W, Rl, R2, R3, R5, R7, X und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, n, die Zahl 0 bedeutet und A eine geeignete Abgangsgruppe dar¬ stellt, mit Verbindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt II), worin R6, Y, Z, r, u und v die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu¬ tungen haben, umsetzt, oder daß man
c) Verbindungen der Formel VI (siehe beiliegendes Formelblatt III), worin W, Rl, R2, R3, R5, R7 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit Verbindungen VII (siehe beigefügtes Formelblatt III), worin R6, X, Y, Z, m, r, u und v die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man
d) Benzimidazole der Formel VIII (siehe beiliegendes Formelblatt III), worin Rl, R2, R3 und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Pyridinen der Formel IX (siehe beiliegendes Formelblatt III), worin R5, R6, R7, X, Y, Z, m, r, u und v die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und
(falls Verbindungen der Formel I mit n=l oder 2 und/oder Z=S02 die ge¬ wünschten Endprodukte sind), daß man anschließend die erhaltenen Verbin¬ dungen mit n-0 und/oder Z-S oxydiert, und/oder daß man erhaltene Verbin¬ dungen gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt und/oder daß man erhaltene Salze gewünschtenfalls anschließend in die freien Verbindun¬ gen überführt.
9. Anwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Bekämpfung von Helicobacter- Bakterien.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
EP95927666A 1994-07-20 1995-07-19 Piperazinothiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien Withdrawn EP0772611A1 (de)

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CH230294 1994-07-20
CH2302/94 1994-07-20
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