WO1996000224A1 - 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien - Google Patents

4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien Download PDF

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WO1996000224A1
WO1996000224A1 PCT/EP1995/002431 EP9502431W WO9600224A1 WO 1996000224 A1 WO1996000224 A1 WO 1996000224A1 EP 9502431 W EP9502431 W EP 9502431W WO 9600224 A1 WO9600224 A1 WO 9600224A1
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alkyl
substituted
hydrogen
phenyl
alkoxy
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PCT/EP1995/002431
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Gerhard Grundler
Jörg Senn-Bilfinger
Bernhard Kohl
Guido Hanauer
Wolfgang-Alexander Simon
Wolfgang Opferkuch
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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to compounds which are to be used in the pharmaceutical industry as active ingredients for the production of medicaments.
  • European patent application 150586 discloses 2- (pyridylmethylthio- or -sulfinyl) benzimidazoles, which can be substituted in the pyridine part of the molecule in the 4-position by alkylthio or arylthio residues, among other things. Long-term gastric acid secretion inhibition is indicated for the compounds described. - In the international patent application W089 / 03830 it is described that the same, as well as other structurally similar compounds should be suitable for the treatment of osteoporosis.
  • W093 / 24480 describe in a certain way substituted 2- (pyridylmethylthio- or -sulfinyl) compounds which are said to be active against Helicobacter bacteria and for which it is also partially disclosed that they are for the prevention and treatment of a whole range of diseases of the stomach should be suitable.
  • the invention relates to compounds of the formula I (see attached
  • X represents N or CH
  • N is (phenyl) -C m H 2m -N (R8) R9,
  • R1 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, trifluoromethyl or completely or predominantly substituted by fluorine-1-4C-alkoxy
  • R1 ' is hydrogen, 1-4C-alkoxy or halogen
  • R2 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R3 denotes 1-4C-alkyl
  • R4 1-7C-alkyl, 3-7C-cycloalkyl, 3-7C-alkyl, 3-7C-cycloalkyl -1-7C-alkyl,
  • Phenyl substituted by R5 and R6 in the phenyl radical phenyl -1-7C-alkyl, C m H 2m -R7, CH 2 -C m H 2m -SC q H 2q -R7, CH 2 -C m H 2m -SO -C q H 2q -R7,
  • n the number 0, 1 or 2
  • R5 hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen, nitro,
  • R6 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy or halogen
  • n 1 to 7
  • q represents a number from 0 to 7
  • R7 denotes a cycle or bicyclic substituted by R10 and R11, which is selected from the group consisting of benzene, furan,
  • R8 1-7C-alkyl, 3-7C-cycloalkyl or Ar-1-4C-alkyl and
  • R9 denotes 1-7C-alkyl, 3-7C-cycloalkyl or Ar-1-4C-alkyl,
  • Ar denotes phenyl, furyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or phenyl substituted by R12, R13 and R14,
  • R8 and R9 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent an unsubstituted or substituted 5-, 6- or 7-ring heterocycle which is selected from the group consisting of pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline , Octahydro-1H-indole, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, decahydroquinoline and decahydroisoquinoline,
  • a substituted pyrrolidino radical is substituted with one or two identical or different substituents selected from the group
  • a substituted piperidino radical is substituted with one, two or three identical or different substituents selected from the group consisting of
  • a substituted piperazino radical in the 2-, 3-, 5- or 6-position can be substituted with a 1-4C-alkyl radical and substituted in the 4-position is with a substituent selected from the group consisting of
  • a substituted morphol is inorest substituted with one or two identical or different 1-4C-alkyl radicals
  • a substituted indolin-1-yl radical in the 2- and / or 3-position can be substituted by a carboxy group or by one or two identical or different 1-4C-alkyl radicals, and in the benzo part can be substituted by one or two identical or
  • a substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline residue is substituted with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of 1-4C-alkyl and halogen, a substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline residue on the
  • Positions 1, 3 and / or 4 can be substituted with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of 1-4C-alkyl, carboxy, phenyl, phenyl or phenyl-1- substituted by R12, R13 and R14 in the phenyl radical 4C-alkyl, and can be substituted on the benzo part with one or two substituents selected from the group consisting of hydroxy, 1-4C-alkoxy and di-1-4C-alkylamino, R10 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen, guanidino,
  • R11 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen, nitro or
  • R12 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyl,
  • R13 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen or nitro, and
  • R14 denotes hydrogen or trifluoromethyl
  • R15 is hydroxy, 1-4C-alkoxy, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R16) R17, where
  • R16 is hydrogen, 1-4C-alkyl or -C0-R18 and
  • R17 represents hydrogen or 1-4C-alkyl, or wherein
  • R16 and R17 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morpholino radical
  • R18 is hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert. -Butyl, propyl, isopropyl, ethyl and the methyl radical.
  • 1-4C-alkoxy stands for a radical which, in addition to the oxygen atom, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy and ethoxy radicals may be mentioned, for example.
  • Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • 1,24-trifluoroethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, perfluoroethoxy, and especially 1,1,2,2, for example, are all or predominantly substituted by fluorine-substituted alkoxy -Tetrafluoroethoxy-, the trifluoromethoxy, the 2,2,2-trifluoroethoxy and the difluoromethoxy radical called.
  • 1-7C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 7 carbon atoms.
  • Examples include heptyl, isoheptyl (2-methylhexyl), hexyl, isohexyl (2-methylpentyl), neohexyl (2,2-dimethylbutyl), pentyl, isopentyl (3-methylbutyl) , Neopentyl (2,2-dimethylpropyl), butyl, iso-butyl, sec. Butyl, tert. -Butyl, propyl, isopropyl, ethyl and the methyl radical.
  • 3-7C-Cycloalkyl stands for cycloalkyl radicals with 3 to 7 carbon atoms, that is for the cyclopropyl, the cyclobutyl, the cyclopentyl, the cyclohexyl and the cycloheptyl radical.
  • 3-7C-Alkenyl stands for a straight-chain or branched alkenyl radical with 3 to 7 carbon atoms.
  • the preferred 3-7C alkenyl radicals are the 2-butenyl, the 3-butenyl, the 1-propenyl and the 2-propenyl radical (allyl radical).
  • 3-7C-Cycloalkyl-1-7C-alkyl represents one of the abovementioned 1-7C-alkyl radicals which is substituted by one of the abovementioned 3-7C-cycloalkyl radicals.
  • the cyclopropylmethyl, the cyclohexylmethyl and the cyclohexyl ethyl radical may be mentioned.
  • Hydroxy-1-4C-alkyl represents one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above which is substituted by hydroxy.
  • the hydroxymethyl radical, the 2-hydroxyethyl radical or the 3-hydroxypropyl radical may be mentioned.
  • Halo-1-4C-alkyl stands for one of the abovementioned 1-4C-alkyl radicals which is substituted by one of the abovementioned halogen atoms.
  • the 3-chloropropyl radical may be mentioned.
  • phenyl substituted by R5 and R6 examples include phenyl, 2-methylphenyl, 4-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl , 4-methoxyphenyl, 2-hydroxymethylphenyl and 4-trifluoromethoxyphenyl called.
  • Phenyl-1-7C-alkyl represents one of the aforementioned 1-7C-alkyl radicals which is substituted by a phenyl radical (substituted by R5 and R6).
  • Exemplary phenyl-1-7C-alkyl radicals are the benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 4-nitrobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4 -Fluorobenzyl-, 2-fluorobenzyl-, 3-trifluoromethylbenzyl-, 2-chlorobenzyl-, 4-chlorobenzyl-, 4-methoxybenzyl-, 2,4-difluorobenzyl-, 4-trifluoromethoxybenzyl-, 2-chloro-6-fluorobenzyl-, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 4- (4-chlorophenyl) butyl and the 5-phenylpentyl radical.
  • residues -C m H 2m - and -C q H 2q - straight-chain or branched residues come into question.
  • Examples include heptylene, isoheptylene (2-methylhexylene), hexylene, isohexylene (2-methylpentylene), neohexylene (2,2-dimethylbutylene), pentylene, isopentylene (3-methylbutylene) , Neopentylene (2,2-dimethylpropylene), butylene, iso-butylene, sec.-butylene, tert. -Butylene, propylene, isopropylene, ethylene and the methylene radical.
  • the radicals -C m H 2m - in the grouping C m H 2m -N (R8) R9 are preferably ethylene- (-CH 2 CH 2 -) and butylene- (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) and especially the propylene radical (-CH 2 CH 2 CH 2 -) to name.
  • R8 R9 are preferably ethylene- (-CH 2 CH 2 -) and butylene- (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) and especially the propylene radical (-CH 2 CH 2 CH 2 -) to name.
  • the residues -C m H 2m are preferably the methylene and the propylene and in particular the ethylene residue.
  • radicals -C q H 2q - are preferably the methylene and ethylene radicals.
  • q represents the number 0, so that the expression C q H 2q disappears or represents a dash.
  • 1-4C-alkoxycarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above.
  • the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl radical may be mentioned.
  • Exemplary 1-4C-alkyl radicals substituted by R15 are the
  • 1-4C-alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyl radical may be mentioned.
  • the substituents R10 and R11 can be attached in the cyclic or bicyclic R7 at any conceivable position. As an example, through R10 and
  • R11 substituted radicals R7 may be mentioned: 4-methylphenyl, 3-dimethylaminomethylphenyl, 3-piperidinomethylphenyl, 3-carboxymethylphenyl, 2-dimethylaminomethyl-5-methyl-3-furyl, 1-methylpyrrol-3-yl, 4, 5-dimethyl-oxazol-2-yl, 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl, 4,5-dimethyl-thiazol-2-yl, 4-methyl-5-carboxymethyl-thiazol-2-yl, 1- Methyl-imidazol-2-yl, 1-methyl-pyrazol-3-yl, 1- (2-dimethylaminoethyl) -pyrazol-3-yl, 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1- Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, 1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl, 1- (2-dimethylaminoethyl) -1,
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl represents one of the abovementioned 1-4C-alkyl radicals which is substituted by one of the abovementioned 1-4C-alkoxy radicals. Examples include the methoxymethyl, methoxyethyl and butoxyethyl groups.
  • 1-4C-alkylcarbonyloxy stands for a radical which, in addition to the carbonyloxy radical, contains one of the above 1-4C-alkyl radicals.
  • the acetoxy residue may be mentioned.
  • 1-4C-Alkylcarbonyl-1-4C-alkyl represents one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals which is substituted by one of the above-mentioned 1-4C-alkylcarbonyl radicals.
  • the 2-oxopropyl group (acetonyl group) and the 2-oxobutyl group may be mentioned.
  • Dihydroxy-1-4C-alkyl represents one of the aforementioned 1-4C-alkyl radicals which is substituted by two hydroxyl groups.
  • the 1,2-dihydroxyethyl radical may be mentioned.
  • Di-1-4C-alkylamino is an amino radical which is substituted by two identical or different of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above. Examples include the dimethylamino, the diethylamino and the di-isopropyl amino radical.
  • Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl represents one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals, which is substituted by one of the above-mentioned Di -1-4C-alkylamino radicals.
  • the dimethyl aminomethyl, the dimethylaminoethyl and the diethylaminoethyl may be mentioned.
  • Pyrrolidinyl-1-4C-alkyl and piperidinyl-1-4C-alkyl stand for the abovementioned 1-4C-alkyl radicals which are substituted by a pyrrolidinyl or piperidinyl radical.
  • Examples include the 2-pyrrolidinoethyl, the 2-piperidinoethyl, the piperidinomethyl and the 2- (4-piperidin-4-yl) ethyl radical.
  • Di-1-4C-alkylaminocarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the di-1-4C-alkylamino groups mentioned above. Examples include the dimethylcarbamoyl and diethylcarbamoyl radicals.
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl represents one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals which is substituted by one of the above-mentioned 1-4C-alkoxycarbonyl radicals.
  • the ethoxycarbonylmethyl radical may be mentioned.
  • Exemplary phenyl radicals substituted by R12, R13 and R14 are the 3,4-dihydroxy, 3-hydroxy-4-methoxy, 3,4-dimethoxy, 2-methoxy, 2-ethoxy, 3-methoxy, 4-methoxy, 2-hydroxy, 3-hydroxy, 4-hydroxy, 3,4-dihydroxy, 4-acetyl, 4-fluoro, 4-chloro , 2-chloro, 3-chloro, 3,4-dichloro, 3-trifluoromethyl, 2-trifluoromethyl, 2-methyl, 3-methyl, 4-methyl, 2,3-dimethyl, 2,4-Dimethyl-, 3,4-dimethyl-, 2,5-dimethyl-, 4-nitro-, 2,6-dinitro-4-trifluoromethyl- and 5-chloro-2-methylaminophenyl.
  • substituted pyrrolidino radicals are 2-methoxymethylpyrrolidino-, 2-methoxycarbonylpyrrolidino-, 2-methylpyrrolidino-, 2,5-dimethylpyrrolidino-, 2-carboxypyrrolidino-, 4-hydroxy-2-methoxy-carbonylpyrrolidino-, 4-hydroxy-2- called ethoxycarbonylpyrrolidino, 2- (2-hydroxyethyl) pyrrolidino, 4-hydroxy-2-carboxypyrrolidino, 2-hydroxymethylpyrrole idino, 3-hydroxypyrrolidino and the 4-acetoxy-2-carboxypyrrolidino radical.
  • substituted piperidino radicals are 3-hydroxypiperidino, 2-carboxypiperidino, 3-aminopiperidino, 4- [2- (4-piperidin-4-yl) ethyl] piperidino, 4-cyano-4-phenylpiperidino, 4,4-dihydroxypiperidino-, 2-n-propylpiperidino-, 5-ethyl-2-methylpiperidino-, 2-dimethylaminomethylpiperidino-, 2- (2-pyrrolidinoethyl) -piperidino-, 4-benzyl-4-hydroxypiperidino-, 4- Formyl-4-phenylpiperidino-, 4-hydroxymethyl-4-phenylpiperidino-, 4-n-propylpiperidino-, 4- (3-phenylpropyl) piperidino-, 4-dimethylaminopiperidino-, 4-ethoxy-4-phenylpiperidino-, 4 -Hydroxy-4- (4-fluor
  • substituted piperazino radicals are 4-methylpiperiazino-, 4- [2- (2-trifluoromethylphenyl) ethyl] piperazino-, 4- (3-chloropropyl) piperazino-, 4-phenylpiperazino-, 4- (2-methylphenyl) piperazino- , 4- (2,3-dimethylphenyl) piperazino-, 4- (2-chlorophenyl) piperazino-, 4- (2-methoxyphenyl) piperazino-, 4- (2-ethoxyphenyl) piperazino-, 4- (3-chlorophenyl) piperazino, 4- (4-fluorophenyl) piperazino, 4- (4-chlorophenyl) piperazino, 4- (4-methoxyphenyl) piperazino, 4-carbamoylpiperazino, 3-methyl-4- (4-chlorophenyl) piperazino -, 3-methyl-4- (4-methoxyphen
  • the 3,5-dimethylmorpholino residue may be mentioned as a substituted morpholino residue.
  • substituted indolin-1-yl radicals are 2-carboxy-1-indolinyl, 6-fluoro-1-indolinyl, 5-bromo-1-indolinyl, 2,7-dimethyl-1-indolinyl, 2-methyl-1-indolinyl, 5-bromo-7-nitro-1-indolinyl, 5-nitro-1-indolinyl, 2,3-dimethyl-1-indolinyl and the 6-nitro-1-indolinyl radical called.
  • substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline residues are 2-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolinyl, 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolinyl -, 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolinyl-, 6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolinyl-, 4-methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-1-quinolinyl, 8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolinyl and 2-fluoro-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro Called -1-quinolinyl radical.
  • substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline residues are 1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl-, 1- (3,4-dihydroxybenzyl) -6 , 7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl-, 3-carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl-, 6,7-dimethoxy-1,2,3 , 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl-, 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl-,
  • Suitable salts for compounds of the formula I in which n is 0 are all acid addition salts. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids commonly used in galenics. Pharmacologically incompatible salts, which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid, maleic acid Malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids used in salt production - depending on whether it is a mono- or polybasic acid and depending depending on which salt is desired - be used in an equimolar or a different quantity ratio.
  • acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid,
  • salts with bases are also suitable as salts.
  • bases are lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumine or guanidinium salts, the bases in equimolar or a different one also being used in salt production Quantity ratio are used.
  • One embodiment (embodiment a) of the invention are compounds of the formula I in which Y is SR4, SOR4 or SO 2 R4.
  • a further embodiment (embodiment b) of the invention are compounds of the formula I in which YN (1-4C-alkyl) -C m H 2m -N (R8) R9 or
  • X represents N or CH
  • N is (phenyl) -C m H 2m -N (R8) R9,
  • R1 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or completely or predominantly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy,
  • R1 ' is hydrogen, 1-4C-alkoxy or halogen
  • R2 means hydrogen
  • R3 means 1-4C-alkyl
  • n the number 0, 1 or 2
  • n a number from 1 to 4,
  • q represents a number from 0 to 4,
  • R7 denotes a cycle or bicyclic substituted by R10 and R11, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, thiazoline, isothiazole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, Pyrimidine and benzimidazole,
  • R9 means Ar-1-4C-alkyl
  • Ar denotes phenyl, furyl or phenyl substituted by R12, R13 and R14,
  • R8 and R9 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent an unsubstituted or substituted 6-ring heterocycle which is selected from the group consisting of piperidine, piperazine, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 1 , 2,3,4-tetrahydroi quinol in,
  • a substituted piperidino radical is substituted with one or two identical or different substituents selected from the group
  • a substituted piperazino radical in the 4-position is substituted with a substituent selected from the group consisting of
  • a substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline residue is substituted with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of 1-4C-alkyl and halogen
  • a substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline residue is substituted on the benzo part with one or two substituents selected from the group consisting of hydroxy, 1-4C-alkoxy and di-1-4C-alkylamino
  • R10 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen, guanidino,
  • R11 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, halogen, nitro or trifluoromethyl, and where
  • R12 hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen or nitro
  • R13 hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen or nitro
  • R14 denotes hydrogen or trifluoromethyl
  • R17 is 1-4C-alkyl, or wherein
  • R16 and R17 together and including the nitrogen atom to which both are bonded represent a piperidino or morphole radical
  • R18 denotes 1-4C-alkyl
  • X represents N or CH
  • Y denotes SR4, N (1-4C-alkyl) -C m H 2m -N (R8) R9 or N (phenyl) -C m H 2m -N (R8) R9,
  • R1 is hydrogen, 1-4C-alkoxy, fluorine or completely or predominantly substituted by fluorine-1-4C-alkoxy,
  • R1 ' is hydrogen or fluorine
  • R2 means hydrogen
  • R3 means 1-4C-alkyl
  • R 4 C m H 2m -R7, CH 2 -C m H 2m -SC q H 2q -R7, CH 2 -C m H 2m -SO 2 -C q H 2q -R7 or
  • n means the number 0
  • n a number from 1 to 4,
  • q represents a number from 0 to 3
  • R7 denotes a cycle substituted by R10 and R11, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene, thiazole, imidazole, triazole, tetrazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine and benzimidazole,
  • R9 means Ar-1-4C-alkyl
  • Ar is phenyl or phenyl substituted by R12, R13 and R14, or wherein R8 and R9 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent an unsubstituted or substituted 6-ring heterocycle which is selected from the group consisting of piperidine, piperazine, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline and
  • a substituted piperidino radical is substituted with one or two identical or different substituents selected from the group
  • a substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline residue is substituted with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of 1-4C-alkyl and halogen
  • - A substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline residue on the benzo part is substituted with one or two substituents selected from the group consisting of hydroxy and 1-4C-alkoxy
  • R10 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, halogen, guanidino, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or 1-4C-alkyl substituted by R15,
  • R11 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, nitro or trifluoromethyl, and wherein
  • R12 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen or nitro,
  • R13 is hydrogen or halogen
  • R14 means hydrogen
  • R15 is hydroxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R16) R17, where
  • R17 is 1-4C-alkyl, or wherein R16 and R17 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morpholino radical, and their salts.
  • Preferred compounds are those of the formula I in which
  • X represents N or CH
  • Y denotes SR4, N (1-4C-alkyl) -C m H 2m -N (R8) R9 or N (phenyl) -C m H 2m -N (R8) R9,
  • R1 is hydrogen, 1-4C-alkoxy, fluorine or completely or predominantly substituted by fluorine-1-4C-alkoxy,
  • R1 ' is hydrogen or fluorine
  • R2 means hydrogen
  • R3 means 1-4C-alkyl
  • R4 denotes C m H 2m -R7, CH 2 -C m H 2m -SC q H 2q -R7 or C m H 2m -N (R8) R9 and n denotes the number 0,
  • n a number from 1 to 3
  • q represents a number from 0 to 2
  • R7 denotes a cycle substituted by R10 and R11, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene, thi azole,
  • R9 means Ar-1-4C-alkyl
  • Ar means phenyl
  • R8 and R9 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a 6-ring heterocycle which is selected from the group consisting of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
  • a substituted piperazino radical in the 4-position is substituted with a substituent selected from the group consisting of 1-4C-alkyl and
  • R10 denotes hydrogen, 1-4C-A1 alkyl, halogen, 1-4C-alkoxycarbonyl or 1-2C-alkyl substituted by R15, R11 means hydrogen or nitro,
  • R15 is 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R16) R17, where
  • R17 is 1-4C-alkyl, or wherein
  • R16 and R17 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morphole radical, and their salts.
  • YN (1-4C-alkyl) -C m H 2m -N (R8) R9 or N (phenyl) -C m H 2m -N (R8) R9 means, m represents the number 2 or 3 and R8 and R9 together and including the nitrogen atom to which both are bound, a 1,2,3,4-tetrahydroquinoline or 1,2,3 , 4-tetrahydroisoquinoline residue, or a piperazine residue substituted by -C q H 2q -R7 and q denotes the number 0, 1 or 2.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts.
  • the process is characterized in that a) reacting mercapto compounds of the formula II (see attached formula sheet) with pyridine derivatives III (see attached formula sheet), in which A represents a suitable leaving group, or b) if compounds I in which YN (1-4C-alkyl) -C m H 2m -N (R8) R9 or
  • R9 means that Process products are that compounds of formula IV
  • HN (1-4C-alkyl) -C m H 2m -N (R8) R9 or HN (phenyl) -C m H 2m -N (R8) R9, and
  • the starting compounds can be used as such or, if appropriate, in the form of their salts.
  • Suitable leaving groups A include halogen atoms, in particular chlorine, or hydroxyl groups activated by esterification (e.g. with p-toluenesulfonic acid).
  • the reaction of II with III is carried out in suitable, preferably polar, protic or aprotic solvents (such as methanol, ethanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide, acetone, dimethylformamide or acetonitrile) with the addition or exclusion of water. It is carried out, for example, in the presence of a proton acceptor.
  • suitable, preferably polar, protic or aprotic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide, acetone, dimethylformamide or acetonitrile
  • a proton acceptor Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate or tertiary amines such as pyridine, triethylamine or ethyldiisopropylamine are suitable as such.
  • reaction can also be carried out without a proton acceptor, with the acid addition salts first being separated off in a particularly pure form, depending on the nature of the starting compounds can be.
  • the reaction temperature can be between 0 ° and 150 ° C, temperatures in the presence of proton acceptors between 20 ° and 80 ° C and without proton acceptors between 60 ° and 120 ° C - especially the boiling point of the solvents used - are preferred.
  • the response times are between 0.5 and 30 hours.
  • reaction of the compounds IV with the compounds HS-C q H 2q -R7 or HN (R8) R9 is carried out in a similar manner to the reaction of the compounds II with the compounds III or alternatively [in the reaction of the compounds IV with the compounds HN (R8) R9] without additional solvent using an excess of amine as proton acceptor and at the same time solvent.
  • the reaction temperature in this case is between 60 ° and 180 ° C, preferably between 80 ° and 160 ° C.
  • the reaction of the compounds V with the compounds HY, HN (1-4C-alkyl) - C m H 2m -N (R8) R9 or HN (phenyl) -C m H 2m -N (R8) R9 is carried out in a manner known per se Way known to the person skilled in the art for the implementation of halogenated aromatics.
  • the halogen atom Hal is preferably a chlorine atom.
  • Suitable oxidizing agents are all reagents customarily used for the oxidation of sulfides to sulfoxides or sulfones, in particular peroxy acids, such as peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-dinitroperoxybenzoic acid, peroxymalic acid, magnesium monoperoxiphthalate or preferably m-chloroperoxybenzoic acid.
  • the reaction temperature is (depending on the reactivity of the oxidizing agent and degree of dilution) between -70 ° C and the boiling point of the solvent used, but preferably between -30 ° and + 20 ° C.
  • Oxidation with halogens or with hypohalites (for example with aqueous sodium hypochlorite solution), which is expediently carried out at temperatures between 0 ° and 50 ° C., has also proven advantageous.
  • the reaction is conveniently carried out in inert solvents, for example aromatic or chlorinated hydrocarbons
  • inert solvents for example aromatic or chlorinated hydrocarbons
  • Substances such as benzene, toluene, dichloromethane or chloroform preferably in esters or ethers, such as ethyl acetate, isopropyl acetate or dioxane, or in alcohols, preferably isopropanol, carried out.
  • the sulfoxides according to the invention are optically active compounds. Depending on the nature of the substituents, there may be additional chiral centers in the molecule.
  • the invention therefore includes the enantiomers and diastereomers as well as their mixtures and racemates.
  • the enantiomers can be separated in a manner known per se (for example by preparing and separating corresponding diastereoisomeric compounds) (see e.g.
  • Compounds II are e.g. known from W086 / 02646, EP 134400 or EP 127763.
  • the compounds III can be prepared, for example, as described in the examples below or can be prepared in an analogous manner.
  • the starting compounds required for the preparation of III can e.g. can be prepared from the corresponding halogen compounds analogously to J. Med. Chem. 14 (1971) 349.
  • the compounds IV and V can be prepared in an analogous manner from known starting compounds by processes known per se.
  • compounds of the formula IV are obtained by reacting compounds of the formula II with pyridines corresponding to compounds of the formula III and substituted in the 4-position by -T-Alk-A.
  • compounds of formula V are obtained by reacting compounds of formula II with 4-halopyridines corresponding to compounds of formula III.
  • 2-Chloromethyl-4- (2-furylmethyl-thio) -6 becomes a solution of 2-mercapto-1H-benzimidazole (0.2 g / 1.1 mmol) in 10 ml of ethanol and 1.6 ml of 2N sodium hydroxide solution -methylpyridine hydrochloride (0.35 g / 1.2 mmol) was added in portions. The mixture is then stirred at 60 ° C. for 1 hour, allowed to cool to room temperature and the ethanol is distilled off on a rotary evaporator. The residue is taken up in 0.1N sodium hydroxide solution (15 ml) and extracted 3 times with in each case 15 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with 10 ml of 0.1N sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Example 2 The procedure given in Example 1 is followed by 5-difluoromethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazole and 2-chloromethyl-4- (2-furylmethylthio) -6-methylpyridine hydrochloride after crystallization with 0.5 equivalents of oxalic acid from hot ethanol the title compound as a colorless powder. Yield 29% of theory, mp 160-162 ° C. 4. 2 - ⁇ [[4- (2-furylmethylthio) -6-methyl-2-pyridinyl] methyl] thio) -5-fluoro-1H-benzimidazole dihydrochloride
  • Example 12 The procedure given in Example 12 gives 2 - ⁇ [[4- (3-chloropropylthio) -6-methyl-2-pyridinyl] methyl] thio ⁇ -5-fluoro-1H-benzimidazole dihydrochloride and 4-mercaptopyridine after crystallization with 2 equivalents of hydrochloric acid from hot isopropanol, the title compound as a beige powder. Yield 46% of theory, mp 195-198 ° C.
  • the oily distillate is refluxed with 100 ml of 2N sodium hydroxide solution and 100 ml of isopropanol for 2 hours. Isopropanol is distilled off and the residue is extracted 4 times with 100 ml dichloromethane and 4 times with 100 ml dichloromethane / n-butanol (10: 1). The combined organic extracts are washed with water, dried over potassium carbonate and concentrated in vacuo. 4.2 g of the title compound are obtained as an oil which is reacted further without purification.
  • the invention therefore furthermore relates to a method for the treatment of mammals, in particular humans, who are suffering from diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically acceptable amount of one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically acceptable salts.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts for use in the treatment of diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts in the manufacture of medicaments which are used to combat diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the invention further relates to medicaments for combating Helicobacter bacteria which contain one or more compounds of the general formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the Helicobacter pylori strain should be mentioned in particular.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents gelling agents, tablet excipients and other active substances, antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, dyes or permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active substances can, for example, be administered parenterally (e.g. intravenously) or in particular orally.
  • the active ingredients in human medicine are administered in a daily dose of about 0.2 to 50, preferably 1 to 30 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 2 to 6, individual doses to achieve the desired result.
  • the compounds of the formula I in which n is the number 0, are effective against Helicobacter bacteria when the doses are administered, which are below the doses required to achieve one - gastric acid secretion inhibition would have to be used for therapeutic purposes.
  • n denotes the number 1
  • these compounds can also be used to treat diseases which are based on increased gastric acid secretion.
  • the compounds according to the invention can also be administered in fixed or free combination together with a substance which neutralizes gastric acid and / or inhibits gastric acid secretion and / or with a substance suitable for the classic control of Helicobacter pylori.
  • substances which neutralize gastric acid are sodium hydrogen carbonate or other antacids (such as aluminum hydroxide, magnesium aluminate or magaldrate).
  • H 2 blockers for example cimetidine, ranitidine
  • H + / K + -ATPase inhibitors for example lansoprazole, omeprazole or in particular pantoprazole
  • peripheral anticholinergics for example pirenzepin, telenzepin
  • Substances suitable for the classic control of Helicobacter pylori include, in particular, antimicrobial substances such as, for example, penicillin G, gentamycin, erythromycin, nitrofurazone, tinidazole, nitrofurantoin, furazolidone, metronidazole and in particular amoxycillin, or else bismuth salts such as bismuth titrate.
  • antimicrobial substances such as, for example, penicillin G, gentamycin, erythromycin, nitrofurazone, tinidazole, nitrofurantoin, furazolidone, metronidazole and in particular amoxycillin, or else bismuth salts such as bismuth titrate.
  • the compounds of the formula I were tested for their activity against Helicobacter pylori based on that of Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) the methodology described using Columbia agar (Oxoid) and with a growth period of 4 days.
  • the approximate MIC 50 values listed in Table A below resulted for the compounds investigated (the numbers of the compounds given correspond to the example numbers in the description).

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten und Symbole die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, eignen sich zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.

Description

4-S- UND N-SUBSTITUIERTE 6-ALKYLPYRIDINE ZUR BEKAMPFUNG VON HELICOBACTER-BAKTERIEN
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sollen.
Bekannter technischer Hintergrund
In der europäischen Patentanmeldung 150586 werden 2-(Pyridylmethylthio- bzw. -sulfinyl)-benzimidazole offenbart, die im Pyridinteil des Moleküls in 4-Position unter anderem durch Alkylthio- oder Arylthioreste substituiert sein können. Für die beschriebenen Verbindungen wird eine langanhaltende Magensäuresekretionshemmung angegeben. - In der internationalen Patentanmeldung W089/03830 ist beschrieben, daß sich dieselben, sowie weitere strukturähnliche Verbindungen zur Behandlung der Osteoporose eignen sollen.
In den internationalen Patentanmeldungen W092/04898, W092/12976 und
W093/24480 werden auf bestimmte Weise substituierte 2-(Pyridylmethylthio- bzw. -sulfinyl)-verbindungen beschrieben, die gegen Helicobacter-Bakterien wirksam sein sollen und für die teilweise weiterhin offenbart ist, daß sie für die Verhütung und Behandlung einer ganzen Reihe von Erkrankungen des Magens geeignet sein sollen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes
Formel blatt), worin
X N oder CH bedeutet,
Y SR4, SOR4, SO2R4, N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder
N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet,
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R1' Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet, R2 Wasserstoff oder 1-4C-Al kyl bedeutet,
R3 1-4C-Al kyl bedeutet,
R4 1-7C-Al kyl , 3-7C-Cycloal kyl , 3-7C-Al kenyl , 3-7C-Cycloal kyl -1-7C-al kyl ,
Hydroxy-1-4C-al kyl , Halo-1-4C-al kyl , durch R5 und R6 substituiertes
Phenyl , durch R5 und R6 im Phenyl rest substituiertes Phenyl -1-7C-al kyl, CmH2m-R7, CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7, CH2-CmH2m-SO-CqH2q-R7,
CH2-CmH2m-SO2-CqH2q-R7 oder CmHZm-N(R8)R9 bedeutet und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und worin
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro,
Hydroxy-1-4C-alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy bedeutet,
R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
m eine Zahl von 1 bis 7 bedeutet,
q eine Zahl von 0 bis 7 bedeutet,
R7 einen durch R10 und R11 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan,
Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol , Triazol, Tetrazol, Thiadiazol,
Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin und Benzimidazol,
R8 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-1-4C-alkyl und
R9 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-1-4C-alkyl bedeutet,
wobei
Ar Phenyl, Furyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl bedeutet,
oder worin
R8 und R9 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7-Ring-Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Indolin, Octahydro-1H-indol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydro- isochinolin, Decahydrochinolin und Decahydroisochinolin,
wobei
ein substituierter Pyrrolidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl,
1-4C-Alkoxycarbonyl,
1-4C-Alkylcarbonyloxy,
Hydroxy-1-4C-alkyl,
Hydroxy und
Carboxy,
ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
gem. -Di-1-4C-alkyl,
1-4C-Alkoxy,
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl,
1-4C-Alkoxycarbonyl,
1-4C-Alkylcarbonyl,
1-4C-Alkylcarbonyl-1-4C-alkyl,
Hydroxy-1-4C-alkyl,
Dihydroxy-1-4C-alkyl,
Di-1-4C-alkylamino,
Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl,
Pyrrolidino,
Piperidino,
Pyrrolidinyl-1-4C-alkyl,
Piperidinyl-1-4C-alkyl,
Carbamoyl,
Di-1-4C-alkylaminocarbonyl,
Piperidinocarbonyl,
Morpholinocarbonyl,
Phenyl,
durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl,
Phenyl-1-4C-alkyl,
Benzoyl,
durch Halogen substituiertes Benzoyl,
Formyl,
Carboxy,
Cyan,
Hydroxy, Hal ogen und
Sul fo,
ein substituierter Piperazinorest in 2- , 3- , 5- oder 6-Position substituiert sein kann mit einem 1-4C-Al kyl rest und in 4-Position substituiert i st mit einem Substituenten ausgewähl t aus der Gruppe bestehend aus
1-4C-Al kyl ,
3-7C-Cycloal kyl ,
3-7C-Cycloal kyl -1-4C-al kyl ,
1-4C-Alkoxycarbonyl,
1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl,
Hydroxy-1-4C-alkyl,
Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl,
Halo-1-4C-alkyl,
Carbamoyl,
-CqH2qR7,
Naphthyl,
Benzhydryl und
durch Halogen substituiertes Benzhydryl,
ein substituierter Morphol inorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten,
ein substituierter Indolin-1-ylrest in 2- und/oder 3-Position substituiert sein kann durch eine Carboxygruppe oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene 1-4C-Alkylreste, und im Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder
verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Halogen und Nitro,
ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und Halogen, ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest an den
Positionen 1, 3 und/oder 4 substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Carboxy, Phenyl, durch R12, R13 und R14 im Phenylrest substituiertes Phenyl oder Phenyl-1-4C- alkyl, und am Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, 1-4C-Alkoxy und Di-1-4C-alkylamino, R10 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Guanidino,
Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl , durch R15 substituiertes 1-4C-Alkyl oder
-N(R16)R17 bedeutet,
R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro oder
Trifluormethyl bedeutet,
und wobei
R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyl,
Halogen, 1-4C-Alkylamino oder Nitro,
R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro, und
R14 Wasserstoff oder Trifluormethyl bedeutet,
R15 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R16)R17 bedeutet, wobei
R16 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder -C0-R18 und
R17 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei
R16 und R17 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, R18 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
und ihre Salze.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert. -Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien beispielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluormethoxyrest genannt. 1-7C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (2-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (2-Methylpentyl-), Neohexyl- (2,2-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec. -Butyl-, tert. -Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
3-7C-Cycloalkyl steht für Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, also für den Cyclopropyl-, den Cyclobutyl-, den Cyclopentyl-, den Cyclohexyl- und den Cycloheptylrest.
3-7C-Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Als bevorzugte 3-7C-Alkenylreste seien der 2-Butenyl-, der 3-Butenyl-, der 1-Propenyl- und der 2-Propenylrest (Allylrest) genannt.
3-7C-Cycloalkyl-1-7C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-7C- Alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Cyclopropylmethyl -, der Cyclo- hexylmethyl- und der Cyclohexyl ethyl rest genannt.
Hydroxy-1-4C-al kyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch Hydroxy substituiert ist. Beispielsweise seien der Hydroxymethylrest, der 2-Hydroxyethylrest oder der 3-Hydroxypropylrest genannt.
Halo-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl reste, der durch eines der vorstehend genannten Halogenatome substituiert ist. Beispielsweise sei der 3-Chlorpropylrest genannt.
Als durch R5 und R6 substituiertes Phenyl seien beispielsweise die Reste Phenyl, 2-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethyl- phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Hydroxymethylphenyl und 4-Trifluormethoxyphenyl genannt. Phenyl-1-7C-Alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-7C-Alkylreste, der durch einen (durch R5 und R6 substituierten) Phenylrest substituiert ist. Als beispielhafte Phenyl-1-7C-alkylreste seien genannt der Benzyl-, 2-Methylbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3,4-Dichlorbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2-Fluorbenzyl-, 3-Trifluormethylbenzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2,4-Difluorbenzyl-, 4-Trifluormethoxybenzyl-, 2-Chlor-6-fluorbenzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 4-(4-Chlorphenyl)butyl- und der 5-Phenylpentylrest.
Als Reste -CmH2m- und -CqH2q- kommen geradkettige oder verzweigte Reste infrage. Beispielsweise seien genannt der Heptylen-, Isoheptylen- (2- Methylhexylen-), Hexylen-, Isohexylen- (2-Methylpentylen-), Neohexylen- (2,2-Dimethylbutylen-), Pentylen-, Isopentylen- (3-Methylbutylen-), Neopentylen- (2,2-Dimethylpropylen-), Butylen-, iso-Butylen-, sec.-Butylen-, tert. -Butylen-, Propylen-, Isopropylen-, Ethylen- und der Methylenrest.
Als Reste -CmH2m- in der Gruppierung CmH2m-N(R8)R9 sind bevorzugt der Ethylen- (-CH2CH2-) und der Butylen- (-CH2CH2CH2CH2-) und insbesondere der Propylenrest (-CH2CH2CH2-) zu nennen. In den Gruppierungen
CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7, CH2-CmH2m-SO-CqH2q-R7 und CH2-CmH2m-SO2-CqH2q-R7 sind als Reste -CmH2m bevorzugt der Methylen- und der Propylen- und insbesondere der Ethylenrest zu nennen. In der Gruppierung -CmH2m-R7 sind bevorzugt der Ethylen- und der Propylen- und insbesondere der Methylenrest (-CH2-) zu nennen.
Als Reste -CqH2q- sind bevorzugt der Methylen- und der Ethylenrest zu nennen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt q die Zahl 0 dar, so daß der Ausdruck CqH2q verschwindet bzw. einen Bindungsstrich darstellt.
1-4C-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest genannt.
Als beispielhafte, durch R15 substituierte 1-4C-Alkylreste seien der
2-Methoxycarbonylethyl-, der 2-Ethoxycarbonylethyl-, der Methoxycarbonyl- methyl-, der Carboxymethyl-, der 2-Hydroxyethyl-, der Methoxymethyl-, der 2-Methoxyethyl-, der Dimethylaminomethyl- und der 2-Dimethylaminoethylrest genannt.
1-4C-Alkylcarbonyl (für den Rest -C0-R18 wenn R18 1-4C-Alkyl bedeutet) steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.
Die Substituenten R10 und R11 können in den Cyclen bzw. Bicyclen R7 an jeder denkbaren Position angebunden sein. Als beispielhafte, durch R10 und
R11 substituierte Reste R7 seien genannt: 4-Methyl phenyl , 3-Dimethylamino- methylphenyl, 3-Piperidinomethylphenyl, 3-Carboxymethylphenyl, 2-Dimethyl- aminomethyl-5-methyl-3-furyl, 1-Methylpyrrol-3-yl, 4,5-Dimethyl-oxazol- 2-yl, 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl, 4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl, 4-Methyl-5- carboxymethyl-thiazol-2-yl, 1-Methyl-imidazol-2-yl, 1-Methyl-pyrazol-3-yl, 1-(2-Dimethylaminoethyl)-pyrazol-3-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, 1-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl, 1-(2-Dimethylamino- ethyl)-1,2,3-triazol-4-yl, 1-Methyl-tetrazol-5-yl, 1-(2-Dimethylamino- ethyl)-tetrazol-5-yl, 1-Carboxymethyl-tetrazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-thia- diazol-2-yl, 5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1-(2-Hydroxyethyl)- tetrazol-5-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 3-Amino-1,2,4-triazol-5-yl, 4-Methyl-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-yl, 4-Amino-pyrimidin-2-yl, 3-Methyl-2-furyl, 2-Methyl-3-furyl, 5-Methyl-2-furyl, 5-Ethyl-2-furyl, 3-Methoxy-2-furyl, 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl, 5-N-Morpholinomethyl- 2-furyl, 5-Methoxymethyl-2-furyl, 5-Hydroxymethyl-2-furyl, 5-N-Piperidinomethyl-2-furyl, 5-Chlor-2-furyl, 5-Fluor-2-furyl, 5-Methyl-2-thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 3-Methyl-2-thienyl, 3-Amino-2-thienyl, 3-Guanidino-2- thienyl, 3-Methoxy-2-thienyl, 2-Methyl-3-thienyl, 5-Dimethylaminomethyl- 2-thienyl, 5-N-Morpholinomethyl-2-thienyl, 5-Methyl-2-pyrrolyl, 2,5-Dimethyl-1-pyrrolyl, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl, 2-Amino- 4-thiazolyl, 2-Methyl-4-thiazolyl, 2-Amino-5-methyl-4-thiazolyl, 4-Methyl- 5-thiazolyl, 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl, 2-Guanidino-4-thiazolyl, 2-Formylamino-4-thiazolyl, 2-N-Morpholinomethyl-4-thiazolyl, 4-Methyl-5- oxazolyl, 3-Guanidino-1-pyrazolyl, 3-Guanidino-4-pyrazolyl, 2-Methyl-4- imidazolyl, 5-Methyl-4-imidazolyl, 2-Methyl-1-imidazolyl, 2-Methyl-5- nitro-1-imidazolyl, 4,5-Dimethyl-2-imidazolyl, 4-Hydroxymethyl-5-methyl- 1-imidazolyl, 3-Methyl-1-pyrazolyl, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 4-Meth- oxy-2-pyridinyl, 4-Methoxy-3-methyl-2-pyridinyl und 3,4-Dimethoxypyridinyl. Als beispielhafte Reste -CmH2m-R7 seien 9enannt die Reste: 3-Methyl-2-furyl -methyl, 3-Methyl -2-furyl -ethyl, 2-Furyl-methyl, 2-Furyl-ethyl, 2-Furylpropyl, 2-Furyl-butyl, 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl-methyl, 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl-ethyl, 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl-propyl, 2-Methyl- 3-furyl-methyl, 2-Methyl-3-furyl-ethyl, 5-N-Morpholinomethyl-2-furyl-methyl, 5-N-Morpholinomethyl-2-furyl-ethyl, 5-N-Piperidinomethyl-2-furyl- methyl, 5-N-Piperidinomethyl-2-furyl-ethyl, 3-Methoxy-2-furyl-methyl, 3-Methoxy-2-furyl-ethyl, 3-Amino-2-thienyl-methyl, 3-Amino-2-thienyl-ethyl, 3-Guanidino-2-thienyl-methyl, 5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl-methyl, 5-N-Morpholinomethyl-2-thienyl-methyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl-methyl, 2-Amino- 4-thiazolyl-methyl, 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl-methyl, 2-Guanidino- 4-thiazolyl-methyl, 2-N-Morpholinomethyl-4-thiazolyl-methyl, 5-Methyl-4- imidazolyl-methyl, 4-Hydroxymethyl-5-methyl-1-imidazolyl-methyl, 3-Guanidino-2-thienyl-ethyl, 5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl-ethyl, 5-N-Morpholinomethyl-2-thienyl-ethyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl-ethyl, 2-Amino-4-thiazolyl- ethyl, 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl-ethyl, 2-Guanidino-4-thiazolyl- ethyl, 2-N-Morpholinomethyl-4-thiazolyl-ethyl, 5-Methyl-4-imidazolyl-ethyl, 4-Hydroxymethyl-5-methyl-1-imidazolyl-ethyl, 5-Amino-(1,2,4-thiadiazol-3- yl)-methyl, 5-Amino-(1,2,4-thiadiazol-3-yl)-ethyl, (1,2,5-Thiadiazol-4-yl)- ethyl, (1,2,5-Thiadiazol-4-yl)-propyl, 2-Pyridylethyl, 2-Pyridyl-propyl, 4-Pyridylpropyl, 4-Pyridylmethyl, 5,6-Dihydroxy-(1,3,4-triazin-2-yl)-methyl, 2-Benzimidazolyl-ethyl und 2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl-ethyl.
Ar-1-4C-alkyl steht für einen der obengenannten, durch Ar substituierten 1-4C-Alkyl rest. Beispielsweise seien der Phenethyl-, der Benzyl-, der 2-Furylmethyl- (= Furfuryl-) und der 1-Naphthylmethyl rest genannt.
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl- reste, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Methoxymethyl-, der Methoxyethylrest und der Butoxyethylrest genannt.
1-4C-Alkylcarbonyloxy steht für einen Rest, der neben dem Carbonyloxyrest einen der vorstehenden 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetoxyrest genannt. 1-4C-Alkylcarbonyl-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylcarbonylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der 2-Oxopropylrest (Acetonylrest) und der 2-Oxobutylrest genannt.
Dihydroxy-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch zwei Hydroxygruppen substituiert ist. Beispielsweise sei der 1,2-Dihydroxyethylrest genannt.
Di-1-4C-al kyl ami no steht für einen Aminorest, der durch zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Dimethylamino-, der Diethylamino- und der Di-isopropyl aminorest genannt.
Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl reste, der durch einen der vorstehend genannten Di -1-4C-alkylaminoreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Dimethyl aminomethyl-, der Dimethylaminoethyl- und der Diethylaminoethylrest genannt.
Pyrrolidinyl-1-4C-alkyl und Piperidinyl-1-4C-alkyl stehen für die vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, die durch einen Pyrrolidinyl- bzw. Piperidinylrest substituiert sind. Beispielsweise seien der 2-Pyrrolidinoethyl-, der 2-Piperidinoethyl-, der Piperidinomethyl- und der 2-(4-Piperidin-4- yl)ethylrest genannt.
Di-1-4C-Alkylaminocarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten Di-1-4C-alkylaminogruppen enthält. Beispielsweise seien der Dimethylcarbamoyl- und der Diethylcarbamoylrest genannt.
1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-Alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxycarbonylreste substituiert ist. Beispielsweise sei der Ethoxycarbonylmethyl rest genannt.
Als beispielhafte, durch R12, R13 und R14 substituierte Phenylreste seien die Reste 3,4-Dihydroxy-, 3-Hydroxy-4-methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 2-Methoxy-, 2-Ethoxy-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 2-Hydroxy-, 3-Hydroxy-, 4-Hydroxy-, 3,4-Dihydroxy-, 4-Acetyl-, 4-Fluor-, 4-Chlor, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 3,4-Dichlor-, 3-Trifluormethyl-, 2-Trifluormethyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,3-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2,5-Dimethyl-, 4-Nitro-, 2,6-Dinitro-4-trifluormethyl- und 5-Chlor-2-methylaminophenyl genannt.
Als substituierte Pyrrolidinoreste seien beispielsweise der 2-Methoxymethylpyrrolidino-, 2-Methoxycarbonylpyrrolidino-, 2-Methylpyrrolidino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, 2-Carboxypyrrolidino-, 4-Hydroxy-2-methoxy-carbonylpyrrolidino-, 4-Hydroxy-2-ethoxycarbonylpyrrolidino-, 2-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidino-, 4-Hydroxy-2-carboxypyrrolidino-, 2-Hydroxymethylpyrrol idino-, 3-Hydroxypyrrolidino- und der 4-Acetoxy-2-carboxypyrrolidinorest genannt.
Als substituierte Piperidinoreste seien beispielsweise der 3-Hydroxypiperidino-, 2-Carboxypiperidino-, 3-Aminopiperidino-, 4-[2-(4-Piperidin-4-yl)- ethyl]piperidino-, 4-Cyan-4-phenylpiperidino-, 4,4-Dihydroxypiperidino-, 2-n-Propylpiperidino-, 5-Ethyl-2-methylpiperidino-, 2-Dimethylaminomethylpiperidino-, 2-(2-Pyrrolidinoethyl)-piperidino-, 4-Benzyl-4-hydroxypiperidino-, 4-Formyl-4-phenylpiperidino-, 4-Hydroxymethyl-4-phenylpiperidino-, 4-n-Propylpiperidino-, 4-(3-Phenylpropyl)piperidino-, 4-Dimethylaminopipe- ridino-, 4-Ethoxy-4-phenylpiperidino-, 4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-piperidino-, 2-(1-Hydroxy)benzylpiperidino-, 2-(1-Hydroxy-)-4-chlorbenzylpiperidino-, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidino-, 4,4-Dimethylpiperidino-, 4-Phenyl-4- propyloxypiperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 3-Hydroxy-2,6-dihydroxyme- thylpiperidino-, 2,6-Di-(2-oxobutyl)piperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, 4-Hydroxy-4-phenyl propyl piperidino-, 4-(1-Oxopropyl)-4-phenyl piperidino-, 4-(1-Oxobutyl)-4-phenylpiperidino-, 4-Phenyl-4-propyloxycarbonylpiperidino, 4-Phenyl-4-(1-piperidinyl-carbonyl)piperidino-, 4-Carbamoyl-4-phenylpiperidino-, 4-Carbamoyl-4-dimethylaminopiperidino-, 4-Morpholinocarbonyl-4-phenylpiperidino-, 4-Carbamoylpiperidino-, 4-[3-(4-Piperidinyl)propyl]piperidino, 2-Carboxy-5-hydroxypiperidino-, 4-Acetyl-4-phenylpiperidino-,
2-Ethyl-2-methylpiperidino-, 4-Ethoxycarbonyl-4-phenylpiperidino-, 4-Brom- 4-phenylpiperidino-, 4-Carboxy-4-phenyl piperidino-, 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino-, 4-Formylpiperidino-, 4-Carboxypiperidino-, 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino-, 2-(1,2-Dihydroxyethyl)-piperidino-, 2-(2-Dimethylaminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Dimethylaminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Diethylaminoethyl)-piperidino-, 4-(4-Chlorbenzoyl)-piperidino-, 4-(2-Butyloxyethyl)-piperidino-, 4-[2-(1-Piperidinyl)ethyl]-piperidino-, 2,3-Dicarboxypiperidino-, 2,4-Dicarboxypiperidino-, 2,6-Dicarboxypiperidino-, 4-Sulfopiperidino-, 2-Ethoxycarbonylpiperidino-, 2-Methylpiperidino-, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidino-, 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidino-, 4-Amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 2-Hydroxymethylpiperidino-, 2-Ethylpiperidino-, 2-(2-Hydroxyethyl)piperidino-, 3-Diethylcarbamoylpiperidino-, 3-Ethoxycarbonylpiperidino-, 4-Hydroxy-4-(4- chlorphenyl)-piperidino-, 4-(1-Piperidinyl)piperidino- und der 4-Benzylpiperidinorest genannt.
Als substituierte Piperazinoreste seien beispielsweise der 4-Methylpiperiazino-, 4-[2-(2-Trifluormethylphenyl)ethyl]piperazino-, 4-(3-Chlorpropyl)piperazino-, 4-Phenylpiperazino-, 4-(2-Methylphenyl)piperazino-, 4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazino-, 4-(2-Chlorphenyl)piperazino-, 4-(2-Methoxyphenyl)piperazino-, 4-(2-Ethoxyphenyl)piperazino-, 4-(3-Chlorphenyl)piperazino-, 4-(4-Fluorphenyl)piperazino-, 4-(4-Chlorphenyl)piperazino-, 4-(4-Methoxyphenyl)piperazino-, 4-Carbamoylpiperazino-, 3-Methyl-4-(4- chlorphenyl)piperazino-, 3-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)piperazino-, 3-Methyl- 4-(4-methylphenyl)piperazino-, 4-(2,4-Dimethylphenyl)piperazino-,
4-(3,4-Dichlorphenyl)piperazino-, 4-(3,4-Dimethylphenyl)piperazino-,
4-(3-Hydroxypropyl)piperazino-, 3-Methyl-4-phenylpiperazino-, 3-Methyl-4- (3-chlorphenyl)piperazino-, 4-Benzylpiperazino-, 4-Propylpiperazino-, 4-(3-Methylphenyl)piperazino-, 4-(3-Methoxyphenyl)piperazino-, 4-(4-Methylphenyl)piperazino-, 4-(2,5-Dimethylphenyl)piperazino-, 4-Benzhydrylpiperazino-, 4-Cyclopropylpiperazino-, 4-Cyclobutylpiperazino-, 4-Cyclopentylpiperazino-, 4-Cyclohexylpiperazino-, 4-Cycloheptylpiperazino-, 4-n-Butylpiperazino-, 4-iso-Butylpiperazino-, 4-tert.-Butylpiperazino-, 4-Dimethylaminomethylpiperazino-, 4-(2-Diethylaminoethyl)piperazino-, 4-(3-Trifluor- methylphenyl)piperazino-, 4-(1-Phenylethyl)piperazino-, 4-Ethoxycarbonylmethyl piperazino-, 4-(2-Phenylethyl)piperazino-, 4-(2-Cyclohexylethyl)piperazino-, 4-(2-Dimethylaminoethyl)piperazino-, 4- (2-Hydroxyphenyl)piperazino-, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazino-, 4-Isopropylpiperazino-, 3-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)piperazino-, 4- (4-Hydroxyphenyl)piperazino-, 3-Methyl-4-(3-methylphenyl)piperazino-, 4-(3-Hydroxyphenyl)piperazino-,
4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)piperazino-, 4-(1-Naphthyl)piperazi no-, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazino-, 4-(4-Nitrophenyl)piperazino-, 4-(4-Acetylphenyl)piperazino-, 4-Ethoxycarbonyl piperazino-, 4-(4-Chlorbenzhydryl)- piperazino-, 4-(2-Chlor-5-thienyl-methyl)piperazino- und der 4-[2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl)ethyl]piperazinorest.
Als substituierter Morpholinorest sei beispielsweise der 3,5-Dimethylmorpholinorest genannt.
Als substituierte Indolin-1-yl-reste seien beispielsweise der 2-Carboxy-1- indolinyl-, 6-Fluor-1-indolinyl-, 5-Brom-1-indolinyl-, 2,7-Dimethyl-1-indolinyl-, 2-Methyl-1-indolinyl-, 5-Brom-7-nitro-1-indolinyl-, 5-Nitro-1-indolinyl-, 2,3-Dimethyl-1-indolinyl- und der 6-Nitro-1-indolinylrest genannt.
Als substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinreste seien beispielsweise der 2-Ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl-, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl-, 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl-, 6-Fluor-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl-, 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl-, 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl- und der 2-Fluor-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinylrest genannt.
Als substituierte 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinreste seien beispielsweise der 1-Methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 1-(3,4-Dihydroxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 3-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahy- dro-2-isochinolinyl-, 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-,
1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 3-tert. -Butyl-6-methoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- 2-isochinolinyl-, 1-(3,4-Dihydroxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 6,7-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 6,7-Dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 6,7-Dihydroxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl-, 6-Hydroxy-7-methoxy- 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl- und der 1-(5-Chlor-2-methyl- aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylrest genannt.
Als beispielhafte Reste CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7 seien genannt:
Phenylthiopentyl,
Phenylthioethyl, Phenylthiopropyl,
Phenylthiobutyl,
4-Methyl-phenylthioethyl,
4-Methyl-phenylthiopropyl,
3-Dimethylaminomethyl-phenyl-thioethyl,
3-Dimethylaminomethyl-phenyl-thiopropyl,
3-Piperidinomethyl-phenylthioethyl,
3-Piperidinomethyl-phenylthiopropyl,
3-Piperidinomethyl-phenylthiobutyl,
1-Methylpyrrol-3-thioethyl,
4,5-Dimethyloxazol-2-thiopropyl,
3,5-Dimethyl-isoxazol-5-thioethyl,
3,5-Dimethyl-isoxazol-5-thiopropyl,
Thiazol-2-thioethyl,
Thiazol-2-thiopropyl,
Thiazol-2-thiobutyl,
4-Methyl-5-carboxymethyl-thiazol-2-thiopropyl,
1-Methylimidazol-2-thioethyl,
1-Methylimidazol-2-thiopropyl,
1-Methylimidazol-2-thiobutyl,
Imidazol-2-thioethyl,
Imidazol-2-thiopropyl,
Pyrazol-3-thiopropyl,
1-(2-Dimethylaminoethyl)-pyrazol-2-thioethyl,
1,3,4-0xadiazol-2-thioethyl,
1,3,4-0xdiazol-2-thiopropyl,
1,2,3-Triazol-4-thioethyl,
1,2,3-Triazol-4-thiopropyl,
1,2,3-Triazol-4-thiobutyl,
1-Methyl-1,2,3-triazol-4-thioethyl,
1-Methyl-1,2,3-triazol-4-thiopropyl,
1,2,4-Triazol-3-thioethyl,
1,2,4-Triazol-3-thiopropyl,
3-Amino-1,2,4-triazol-5-thioethyl,
3-Amino-1,2,4-triazol-5-thiopropyl,
4-Methyl-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-thioethyl,
4-Methyl-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-thiopropyl, 1-Methyl-1,2,4-triazol-3-thioethyl,
1-Methyl-1,2,4-triazol-3-thiopropyl,
1-Methyl-1,2,4-triazol-3-thiobutyl,
Tetrazol-5-thioethyl,
Tetrazol-5-thiopropyl,
Tetrazol-5-thiobutyl,
1-Methyl-tetrazol-5-thioethyl,
1-Methyl-tetrazol-5-thiopropyl,
1-Methyl-tetrazol-5-thiobutyl,
1-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-thioethyl, 1-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-thiopropyl, 1-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-thioethyl, 1-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-thiopropyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-thioethyl,
1,3,4-Thiadiazol-2-thiopropyl,
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thioethyl,
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiopropyl,
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiobutyl,
5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-thioethyl, 5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiopropyl, 1,2,3-Thiadiazol-4-thioethyl,
1,2,3-Thiadiazol-4-thiopropyl,
1-Carboxymethyl-tetrazol-5-thioethyl,
1-Carboxymethyl-tetrazol-5-thiopropyl,
2-Pyridyl-thioethyl,
2-Pyridyl-thiopropyl,
2-Pyridyl-thiobutyl,
4-Pyridyl-thioethyl,
4-Pyridyl-thiopropyl,
4-Pyridyl-thiobutyl,
2-Pyrimidin-thioethyl,
2-Pyrimidin-thiopropyl,
2-Pyrimidin-thiobutyl,
4-Amino-pyrimidin-2-thioethyl,
4-Amino-pyrimidin-2-thiopropyl,
2-Benzimidazol-thioethyl,
2-Benzimidazol-thiopropyl, 4-Methyl-thiazol-5-ethylthiopropyl,
2-Guanidino-thiazol-4-methylthiopropyl,
Furyl-2-methylthiopropyl,
5-Dimethylaminomethyl-furyl-2-methylthiopropyl,
4-Methylphenyl-methylthiopropyl,
4-Methyl-thiazol-5-ethylthioethyl,
2-Guanidino-thiazol-4-methylthioethyl,
Furyl-2-methylthioethyl,
5-Dimethylaminomethyl-furyl-2-methylthioethyl,
4-Methylphenyl-methylthioethyl,
4-Methyl-thiazol-5-ethylthiobutyl,
2-Guanidino-thiazol-4-methylthiobutyl,
Furyl-2-methylthiobutyl,
5-Dimethylaminomethyl-furyl-2-methylthiobutyl,
4-Methylphenyl-methylthiobutyl,
4-Methyl-thiazol-5-thioethyl,
4-Methyl-thiazol-5-thiopropyl,
4-Methyl-thiazol-5-thiobutyl,
1-Methoxycarbonylmethyltetrazol-5-thioethyl,
1-Methoxycarbonylmethyltetrazol-5-thiopropyl,
1-Methoxycarbonylmethyltetrazol-5-thiobutyl,
Thienyl-2-methylthioethyl,
Thienyl-2-methylthiopropyl,
Thienyl-2-methylthiobutyl,
Thienyl-2-ethyl-thioethyl,
Thienyl-2-ethyl-thiopropyl,
Thienyl-2-ethyl-thiobutyl,
5-Chlorthienyl-2-methylthioethyl,
5-Chlorthienyl-2-methylthiopropyl,
5-Chlorthienyl-2-methylthiobutyl,
4-Pyridylmethylthioethyl,
4-Pyridylmethylthiopropyl,
4-Pyridylmethylthiobutyl,
2-Pyridylmethylthioethyl,
2-Pyridylmethylthiopropyl,
2-Pyridylmethylthiobutyl,
2-Pyridylethylthioethyl, 2-Pyridylethylthiopropyl,
2-Pyridylethylthiobutyl,
3-Dimethylaminomethyl-phenylmethylthioethyl,
3-Dimethylaminomethyl-phenylmethylthiopropyl,
3-Dimethylaminomethyl-phenylmethylthiobutyl,
2-Benzimidazolmethyl-thiopropyl,
2-Benzimidazolmethyl-thiobutyl,
5-Nitroimidazol-1-ethylthioethyl,
5-Nitroimidazol-1-ethylthiopropyl,
5-Nitroimidazol-1-ethylthiobutyl,
2-Methyl-5-nitroimidazol-1-ethylthioethyl,
2-Methyl-5-nitroimidazol-1-ethylthiopropyl,
2-Methyl-5-nitroimidazol-1-ethylthiobutyl,
5-Nitroimidazol-1-propylthioethyl,
5-Nitroimidazol-1-propylthiopropyl,
5-Nitroimidazol-1-propylthiobutyl,
2-Methyl-5-nitroimidazol-1-propylthioethyl,
2-Methyl-5-nitroimidazol-1-propylthiopropyl und
2-Methyl-5-nitroimidazol-1-propylthiobutyl.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 bedeutet, alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfel säure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2- naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden. Für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahlen 1 oder 2 bedeutet, kommen als Salze auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für basische Salze seien Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen Y SR4, SOR4 oder SO2R4 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen Y N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder
N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet.
Hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, worin
X N oder CH bedeutet,
Y SR4, SOR4, SO2R4, N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder
N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet,
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R1' Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 CmH2m-R7, CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7, CH2-CmH2m-SO-CqH2q-R7,
CH2-CmH2m-SO2-CqH2q-R7 oder CmH2m-N(R8)R9 bedeutet und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und worin
m eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
q eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet,
R7 einen durch R10 und R11 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Benzimidazol,
R8 1-4C-Alkyl oder Ar-1-4C-alkyl und
R9 Ar-1-4C-alkyl bedeutet,
wobei Ar Phenyl, Furyl oder durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl bedeutet,
oder worin
R8 und R9 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 6-Ring- Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidin, Piperazin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroi sochinol in,
wobei
ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
1-4C-Alkoxy,
Phenyl ,
durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl und
Phenyl-1-4C-alkyl,
ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
1-4C-Alkoxycarbonyl,
1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl,
Hydroxy-1-4C-alkyl,
Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl,
-CqH2q-R7 und
Benzhydryl.
ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und Halogen, ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest am Benzoteil substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, 1-4C-Alkoxy und Di-1-4C-alkyl- amino,
R10 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Guanidino,
Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder durch R15 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, und wobei
R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro, R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro,
und
R14 Wasserstoff oder Trifluormethyl bedeutet,
R15 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R16)R17
bedeutet, wobei
R16 1-4C-Alkyl oder -C0-R18 und
R17 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei
R16 und R17 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morphol inorest darstellen, R18 1-4C-Alkyl bedeutet,
und ihre Salze.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, worin
X N oder CH bedeutet,
Y SR4, N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet,
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy, Fluor oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R1' Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 CmH2m-R7, CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7, CH2-CmH2m-SO2-CqH2q-R7 oder
CmH2m-N(R8)R9 bedeutet und
n die Zahl 0 bedeutet,
und worin
m eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
q eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet,
R7 einen durch R10 und R11 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Benzimi- dazol,
R8 1-4C-Alkyl oder Ar-1-4C-alkyl und
R9 Ar-1-4C-alkyl bedeutet,
wobei
Ar Phenyl oder durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl bedeutet, oder worin R8 und R9 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 6-Ring- Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidin, Piperazin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin,
wobei
- ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
Phenyl,
durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl und
Phenyl-1-4C-alkyl,
- ein substituierter Piperazinorest in 4-Position
substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
-CqH2q-R7 und
Benzhydryl,
- ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und Halogen, - eein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest am Benzoteil substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und 1-4C-Alkoxy,
R10 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Guanidino, Carboxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl oder durch R15 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, und wobei
R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro,
R13 Wasserstoff oder Halogen,
und
R14 Wasserstoff bedeutet,
R15 Hydroxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R16)R17 bedeutet, wobei
R16 1-4C-Alkyl und
R17 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei R16 und R17 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, und ihre Salze.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, worin
X N oder CH bedeutet,
Y SR4, N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet,
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy, Fluor oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R1' Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 CmH2m-R7, CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7 oder CmH2m-N(R8)R9 bedeutet und n die Zahl 0 bedeutet,
und worin
m eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet,
q eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet,
R7 einen durch R10 und R11 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thi azol,
Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Benz- imidazol,
R8 1-4C-Alkyl und
R9 Ar-1-4C-alkyl bedeutet,
wobei
Ar Phenyl bedeutet,
oder worin
R8 und R9 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 6-Ring-Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin,
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und unsubstituiertem oder substituiertem
Piperazin,
wobei
ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und
-CqH2q-R7,
R10 Wasserstoff, 1-4C-A1 kyl , Halogen, 1-4C-Al koxycarbonyl oder durch R15 substituiertes 1-2C-Alkyl bedeutet, R11 Wasserstoff oder Nitro bedeutet,
und wobei
R15 1-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R16)R17 bedeutet, wobei
R16 1-4C-Alkyl und
R17 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei
R16 und R17 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morphol inorest darstellen, und ihre Salze.
Eine Gruppe von Verbindungen innerhalb der hervorzuhebenden, besonders hervorzuhebenden und bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, in denen Y SR4 bedeutet, R4 die Bedeutung C H -R7 hat und m die Zahl 1 oder 2 darstellt.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen innerhalb der hervorzuhebenden, besonders hervorzuhebenden und bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, in denen Y SR4 bedeutet, R4 die Bedeutung CmH2m-N(R8)R9 hat, m die Zahl 2 oder 3 darstellt und R8 und R9 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen durch -CqH2q-R7 substituierten Piperazinrest bedeuten und q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen innerhalb der hervorzuhebenden, besonders hervorzuhebenden und bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, in denen Y SR4 bedeutet, R4 die Bedeutung CH2-CmH2m-S-C H2 -R7 hat, m die Zahl 1 oder 2 bedeutet und q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen innerhalb der hervorzuhebenden, besonders hervorzuhebenden und bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, in denen Y N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet, m die Zahl 2 oder 3 darstellt und R8 und R9 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest, oder einen durch -CqH2q-R7 substituierten Piperazinrest bedeuten und q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt, wobei der Substituent R1 in 5- bzw. 6-Position und der Substituent R1' in 6- bzw. 5-Position steht (wegen der Tautomerie im Benzimida- zolring sind bei R2 = H die Positionen 5 und 6 nicht unterscheidbar): TABELLE 1
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit X = CH, R2 H, R3 = CH3, n = 0, Y = SR4, R4 = CmH2m-R7 und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
TABELLE 2
Verbindungen der Formel I (siehe beiliegendes Formelblatt) mit X = CH, R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y = SR4, R4 = CmH2m-N(R8)R9, N(R8)R9 - 4-(CqH2q-R7)- piperazin-1-yl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
TABELLE 3
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit X = CH, R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y = SR4, R4 = CH2CmH2m-S-CqH2q-R7 und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
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Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit X = CH, R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y = N(CH3)-CmH2m-N(R8)R9, N(R8)R9 = 4-(CqH2q-R7) piperazin-1-yl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000042_0001
TABELLE 5
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit X = CH, R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y = N(Ph)-CmH2m-N(R8)R9, N(R8)R9 = 4-(CqH2q-R7)- piperazin-1-yl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
TABELLE 6
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit X = CH, R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y = N(CH3)-CmH2m-N(R8)R9 und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Figure imgf000046_0001
TABELLE 7
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formel blatt) mit X = CH,
R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y = N(Ph)-CmH2m-N(R8)R9 und den folgenden weiteren
Substituentenbedeutungen:
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
TABELLE 8
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit X = N, R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y = SR4, R4 = CmH2m-R7 und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Figure imgf000047_0002
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Figure imgf000049_0001
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Figure imgf000052_0001
TABELLE 9
Verbindungen der Formel I (siehe beiliegendes Formelblatt) mit X = N, R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y = SR4, R4 = CmH2m-N(R8)R9, N(R8)R9 = 4-(CqH2q-R7)- piperazin-1-yl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
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TABELLE 10
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit X = N,
R2 = H, R3 = CH3, n - 0, Y = SR4, R4 = CH2CmH2m-S-CqH2q-R7 und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
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TABELLE 11
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formel blatt) mit X = N,
R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y = N(CH3)-CmH2m-N(R8)R9, N(R8)R9 = 4-(CqH2q-R7)- piperazin-1-yl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Figure imgf000059_0001
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TABELLE 12
Verbi ndungen der Formel I (siehe beigefügtes Formel blatt) mit X = N,
R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y - N(Ph)-CmH2m-N(R8)R9, N(R8)R9 = 4-(CqH2q-R7)- piperazin-1-yl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
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TABELLE 13
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit X = N, R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y = N(CH3)-CmH2m-N(R8)R9 und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Figure imgf000067_0002
TABELLE 14
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formel blatt) mit X = N,
R2 = H, R3 = CH3, n = 0, Y = N(Ph)-CmH2m-N(R8)R9 und den folgenden weiteren
Substituentenbedeutungen:
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und die Salze der Verbindungen in den Tabellen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, a) daß man Mercaptoverbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt) mit Pyridinderivaten III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder b) wenn Verbindungen I, in denen Y N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder
N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet oder in denen R4 CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7,
CH2-CmH2m-SO-CqH2q-R7, CH2-CmH2m-SO2-CqH2q-R7 oder CmH2m-N(R8)R9 be- deutet, die Verfahrensprodukte sind, daß man Verbindungen der Formel IV
(siehe beigefügtes Formelblatt), worin T S, N-1-4C-Alkyl oder N-Phenyl und Alk CH2-C H2m bzw. CmH2m bedeutet und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Verbindungen HS-CqH2q-R7 bzw. H-N(R8)R9 umsetzt, oder c) daß man Verbindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt), in denen Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Verbindungen H-Y,
H-N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder H-N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 umsetzt, und
(falls Verbindungen der Formel I mit n=1 und/oder R4 =
CH2-CmH2m-SO-CqH2q-R7 oder CH2-CmH2m-SO2-CqH2q-R7 die gewünschten Endprodukte sind), daß man anschließend die erhaltenen Verbindungen mit n=0 und/oder R4 = CH2-C H2m-S-CqH2q-R7 oxydiert, und/oder daß man erhaltene Verbindungen gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt und/oder daß man erhaltene Salze gewünschtenfalls anschließend in die freien Verbindungen überführt.
Bei den vorstehend aufgeführten Umsetzungen können die Ausgangsverbindungen als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden.
Als geeignete Abgangsgruppen A seien beispielsweise Halogenatome, insbesondere Chlor, oder durch Veresterung (z.B. mit p-Toluolsulfonsäure) aktivierte Hydroxylgruppen genannt.
Die Umsetzung von II mit III erfolgt in geeigneten, vorzugsweise polaren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln (wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethyl sulfoxid, Aceton, Dimethyl formamid oder Acetonitril) unter Zusatz oder unter Ausschluß von Wasser. Sie wird beispielsweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors durchgeführt. Als solche eignen sich Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethyl amin oder Ethyldiisopropylamin. Alternativ kann die Umsetzung auch ohne Protonenakzeptor durchgeführt werden, wobei - je nach Art der Ausgangsverbindungen - gegebenenfalls zunächst die Säureadditionssalze in besonders reiner Form abgetrennt werden können. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0° und 150°C liegen, wobei in Gegenwart von Protonenakzeptoren Temperaturen zwischen 20° und 80ºC und ohne Protonenakzeptoren zwischen 60º und 120ºC - insbesondere die Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel - bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 30 Stunden.
Die Umsetzung der Verbindungen IV mit den Verbindungen HS-CqH2q-R7 bzw. H-N(R8)R9 erfolgt auf ähnliche Weise wie die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen III bzw. alternativ [bei der Umsetzung der Verbindungen IV mit den Verbindungen H-N(R8)R9] ohne zusätzliches Lösungsmittel unter Verwendung eines Überschusses an Amin als Protonenakzeptor und gleichzeitig Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur liegt in diesem Fall zwischen 60º und 180ºC, bevorzugt zwischen 80º und 160°C.
Die Umsetzung der Verbindungen V mit den Verbindungen H-Y, H-N(1-4C-alkyl)- CmH2m-N(R8)R9 oder H-N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 erfolgt auf an sich bekannte Weise, wie sie dem Fachmann für die Umsetzung von halogenierten Aromaten bekannt ist. Das Halogenatom Hal ist bevorzugt ein Chloratom.
Die Oxidation der Sulfide zu den Sulfoxiden bzw. Sulfönen erfolgt unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden bzw. Sul fönen geläufig sind [siehe hierzu z.B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Als Oxidationsmittel kommen alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden bzw. Sulfonen üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxysäuren, wie z.B. Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxybenzoesäure, Peroxymal einsäure, Magnesiummonoperoxiphthalat oder bevorzugt m-Chlorperoxybenzoesäure. Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Reaktivität des Oxidationsmittels und Verdünnungsgrad) zwischen -70ºC und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -30° und +20ºC. Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z.B. mit wäßriger Natriumhypochloritlösung) erwiesen, die zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0º und 50ºC durchgeführt wird. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln, z.B. aromatischen oder chlorierten Kohlenwasser Stoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chloroform, vorzugsweise in Estern oder Ethern, wie Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester oder Dioxan, oder in Alkoholen, vorzugsweise Isopropanol, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substituenten können noch weitere Chiralitätszentren im Molekül sein. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch ihre Mischungen und Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden (siehe z.B.
W092/08716).
Die Verbindungen II sind z.B. aus W086/02646, EP 134400 oder EP 127763 bekannt. Die Verbindungen III können beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben oder in dazu analoger Weise hergestellt werden.
Die zur Herstellung von III benötigten Ausgangsverbindungen können z.B. aus den entsprechenden Halogenverbindungen analog J. Med. Chem. 14 (1971) 349 hergestellt werden.
Die Verbindungen IV und V können nach an sich bekannten Verfahren aus bekannten Ausgangsverbindungen auf analoge Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit zu Verbindungen der Formel III entsprechenden, in 4-Position durch -T-Alk-A substituierten Pyridinen. Verbindungen der Formel V erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit zu Verbindungen der Formel III entsprechenden 4-Halogenpyridinen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen können auf analoge Weise wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden. Beispiele
Endprodukte
1. 2-{[[4-(2-Furylmethylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-benzimidazol methansulfonat
Zu einer Lösung von 2-Mercapto-1H-benzimidazol (0,2 g/1,1 mMol) in 10 ml Ethanol und 1,6 ml 2 n Natronlauge wird 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethyl- thio)-6-methylpyridin-hydrochlorid (0,35 g/1,2 mMol) portionsweise zugegeben. Man rührt anschließend 1 h bei 60ºC, läßt auf Raumtemperatur abkühlen und destilliert das Ethanol am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird in 0.1 n Natronlauge (15 ml) aufgenommen und 3 mal mit jeweils 15 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml 0.1 n Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das verbleibende gelbe Öl wird in 2,5 ml Aceton aufgenommen und in der Siedehitze mit einem Äquivalent (0,84 μl) Methansulfonsäure versetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet. 0,41 g (73 % d.Th.) der Titelverbindung werden als farbloser Feststoff isoliert. Schmp. 144-146ºC.
2. 2-{[[4-(2-Furylmethylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio)-5-methoxy- 1H-benzimidazol oxalat
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 2-Mercapto-5-methoxy-1H-benzimidazol und 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethyl- thio)-6-methylpyridin-hydrochlorid nach Kristallisation mit einem Äquivalent Oxalsäure aus heißem Ethanol die Titelverbindung als farbloses Pulver. Ausbeute 50 % d.Th., Schmp. 130-132ºC.
3. 5-Difluormethoxy-2-{[[4-(2-furylmethylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]me- thyl]-thio}-1H-benzimidazol hemioxalat
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 5-Difluormethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol und 2-Chlormethyl-4-(2-furyl- methylthio)-6-methylpyridin-hydrochlorid nach Kristallisation mit 0,5 Äquivalenten Oxalsäure aus heißem Ethanol die Titelverbindung als farbloses Pulver. Ausbeute 29 % d.Th., Schmp. 160-162ºC. 4. 2-{[[4-(2-Furylmethylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio)-5-fluor- 1H-benzimidazol dihydrochlorid
Eine Suspension von 2-Mercapto-5-fluor-1H-benzimidazol (0,28 g/1,7 mMol) und 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-6-methylpyridin-hydrochlorid (0,57 g/1,9 mMol) in Isopropanol (15 ml) wird 4 h am Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wird anschließend langsam auf 4ºC abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem Isopropanol nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 0,58 g (74 % d.Th. ) der Titelverbindung werden als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 196-199°C (Zers.).
5. 2-{ [ [4- (2-Furylmethyl thiol -6-methyl -2-pyridinyl ]methyl ]thio}- 1H- imi - dazo[4 , 5-blpyridi n
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 2-Mercapto-1H-imidazo[4,5-b]pyridin und 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethyl- thio)-6-methylpyridin-hydrochlorid nach Kristallisation der freien Base aus heißem Isopropanol die Titelverbindung als farbloses Pulver. Ausbeute 64 % d.Th., Schmp. 144-146ºC.
6. 2-{[4-[3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-propylthio]-6-methyl-2-pyridinyl]me- thyl]-thio}-1H-benzimidazol difumarat
Eine Suspension von 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]me- thyl]thio}-1H-benzimidazol dihydrochlorid (0,35 g/0,96 mMol) und N-Benzylpiperazin (450 μl/2,5 mMol) in Acetonitril (5 ml) wird 24 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von 10 ml Wasser wird 3 mal mit jeweils 10 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende Öl wird in Aceton (3 ml) gelöst und in der Siedehitze mit einer heißen Lösung von zwei Äquivalenten Fumarsäure in Aceton versetzt. Anschließend wird auf 4ºC abgekühlt, 30 Min gerührt und filtriert. Nach Trocknen des Niederschlags im Hochvakuum wird die Titelverbindung
(0,51 g/72 % d.Th.) als hellgelber Feststoff isoliert. Schmp. 170-172 ºC. 7. 2-{[4-[3-(4-Benzyl-1-oiperazinyl)-propylthio]-6-methyl-2-pyridinyl]me- thyl]-thio}-5-fluor-1H-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise wird 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-5-fluor-benzimidazoldihydrochlorid mit N-Benzylpiperazin in Acetonitril umgesetzt. Das nach Aufarbeitung der Reaktion verbleibende Öl wird mit 2 Äquivalenten konzentrierter Salzsäure aus Isopropanol kristallisiert. Die Titel Verbindung wird als beiger Feststoff (56 % d.Th.), der in feuchtem Zustand sehr hygroskopisch ist, isoliert. Schmp. 201-205ºC (Zers.).
8. 2-{[4-[3-[4-Benzyl-1-piperazinyl)-propylthiol-6-methyl-2-pyridinyl]me- thyl]-thio}-1H-imidazo[4,5-b]pyridin
Nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise wird 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydro- chlorid mit N-Benzylpiperazin in Acetonitril umgesetzt. Das nach Aufarbeitung der Reaktion verbleibende Öl wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Essigester/Methanol = 10:1). Die Fraktionen mit Rf = 0,3 werden eingeengt und aus Diisopropylether/Toluol kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff (32 % d.Th.) isoliert. Schmp. 129-132ºC.
9. 2-{[4-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propylthiol-6-methyl-2-pyridinyllme- thyl]-thio)-1H-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise wird 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-benzimidazoldihydrochlorid mit N-Phenylpiperazin in Acetonitril umgesetzt. Das nach Aufarbeitung der Reaktion verbleibende Öl wird mit 2 Äquivalenten konzentrierter Salzsäure aus Isopropanol kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff (41 %d.Th.) isoliert. Schmp. 113-115ºC (Zers.).
10. 2-{[4-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propylthio]-6-methyl-2-pyridinyl]me- thyl]-thio}-5-fluor-1H-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise wird 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-5-fluor-benzimidazoldihydrochlo rid mit N-Phenylpiperazin in Acetonitril umgesetzt. Das nach Aufarbeitung der Reaktion verbleibende Öl wird mit 2 Äquivalenten konzentrierter Salzsäure aus Isopropanol kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff (39 % d.Th.) isoliert. Schmp. 200ºC (Zers.).
11. 2-{[4-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propylthio]-6-methyl-2-pyridinyl]me- thyl]-thio}-1H-imidazo[4,5-b]pyridin
Nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise wird 2-{[[4-(3-Chlorpropyl- thio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydro- chlorid mit N-Phenylpiperazin in Acetonitril umgesetzt. Das nach Aufarbeitung der Reaktion verbleibende Öl wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Essigester/Methanol = 10:1). Die Fraktionen mit Rf = 0,25 werden eingeengt und aus Diisopropylether/Toluol kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff (28 % d.Th.) isoliert. Schmp.
137-139ºC.
12. 2-{[4-[3-[4-Pyridylthio)-propylthio]-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]- thio}-1H-benzimidazol dihydrochlorid
Eine Lösung von 4-Mercaptopyridin (170 mg, 1,5 mMol) in Ethanol (10 ml) und 2 m Natronlauge (2 ml) wird mit 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl- 2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-benzimidazol-dihydrochlorid (440 mg/1,1 mMol) versetzt und anschließend 24 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Wasser (20 ml) zugegeben und 3 mal mit jeweils 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende braune Öl wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 2:1) gereinigt. Die Fraktionen mit Rf = 0,15 werden gesammelt und eingeengt.
Der gelbe, ölige Rückstand wird in heißem Isopropanol (2 ml) aufgenommen, mit konz. Salzsäure (0,1 ml) versetzt und auf 4ºC abgekühlt. Nach Zugabe von Diisopropylether (2 ml) wird auf die Hälfte des Volumens eingeengt und filtriert. Der Niederschlag wird im Hochvakuum getrocknet. Die TitelVerbindung (260 mg, 51 % d.Th.) wird als beiges Pulver isoliert. Schmp. 165ºC. 13. 5-Fluor-2-{[4-[3-(4-Pyridylthio)-propylthiol-6-methyl-2-pyridinyl]me- thyl]-thio}-1H-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel 12 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-5-fluor-1H- benzimidazol-dihydrochlorid und 4-Mercaptopyridin nach Kristallisationen mit 2 Äquivalenten Salzsäure aus heißem Isopropanol die Titelverbindung als beiges Pulver. Ausbeute 46 % d.Th., Schmp. 195-198ºC.
14. 2-{[4-[3-(1H-Benzmidazol-2-yl-thio)-propylthio]-6-methyl-2-pyridinyl]- methyl]-thio}-1H-benzimidazol
Nach der in Beispiel 12 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-benzimida- zol-dihydrochlorid und 2-Mercapto-1H-benzimidazol nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) und Kristallisation der Fraktionen mit Rf = 0,15 die Titelverbindung als beiges Pulver. Ausbeute 42 % d.Th., Schmp. 118-120ºC.
15. 2- { [4- [3- [4- ( 5-Chl orthi ophen-2-ylmethvl ) -1 -pi perazi nyl]-propyl thi ol -6- methyl -2-pyridinyl ]methyl ] -thio}-1H-benzimidazol hemifumarat
Nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise wird 2-{[[4-(3-Chlorpropyl- thio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-benzimidazol-dihydrochlorid mit N-(5-Chlorthiophen-2-ylmethyl)-piperazin in Acetonitril umgesetzt. Das nach Aufarbeitung der Reaktion verbleibende Öl wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel Essigester/Methanol/Ammoniak = 19:1:1). Die Fraktionen mit Rf = 0,25 werden eingeengt und mit 0,5 Äquivalenten Fumarsäure aus Aceton kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff (54 % d.Th.) isoliert. Schmp. 84-86ºC.
16. 5-Flυor-2-{[4-[3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-propylthio]-6-methyl- 2-pyridinyl]methyl]-thio}-1H-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel 12 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-5-fluor-1H- benzimidazol-dihydrochlorid und 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol nach Chro matographie des Rohprodukts an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol/Ammoniak = 19:1:1) und Kristallisation der Fraktionen mit Rf = 0,35 mit 2 Äquivalenten Salzsäure aus heißem Isopropanol/Diisopropylether die Titelverbindung als beiges Pulver. Ausbeute 36 % d.Th., Schmp. 201-204ºC.
17. 2-{ [4- [3-(1-Methyl-1H-tetrazo]-5-ylthio)-propylthio]-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]-thio)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin
Nach der in Beispiel 12 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydrochlorid und 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol/Ammoniak = 19:1:1) und Kristallisationen der Fraktionen mit Rf = 0,3 aus Diisopropylether die Titelverbindung als beiges Pulver. Ausbeute 32 % d.Th., Schmp. 178-180ºC.
18. 2-{[ [4- (3-Hydroχypropyl thi o) -6-methyl -2-pyridinyl ]methyl ]thi o}-1H-benzimi dazol
Eine Suspension von 3-Mercapto-1-propanol (8,3 mMol), Kalium-tert.-buthanolat (15,9 mMol) und [18]Krone-6 (1,4 mMol) in wasserfreiem Toluol (20 ml) wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 2-{[(4-Chlor-6-methyl-2-pyridinyl)methyl]thio}-1H-benzimidazol (6,9 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) wird die Lösung 16 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von Wasser (50 ml) wird 5 mal mit jeweils 40 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 2:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf = 0.15 werden eingeengt und der Rückstand aus Diisopropylether kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff isoliert. Ausbeute: 62 % d.Th., Schmp. 137-139ºC.
19. 2-(6-Methyl -4- [N-phenyl -N-2- (1 , 2 , 3, 4-tetrahydroi sochinol in-2-yl )ethyl amino] -2-pyridyl }methyl thio-1H-benzimidazol
500 mg (1,22 mmol) 2-[4-N-(2-Chlorethyl)-N-phenylamino-6-methyl-2-pyridyl]- methylthio-1H-benzimidazol und 350 mg (2,63 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochi nol in werden unter Stickstoff 6 h auf 125ºC erhitzt. Dann wird abgekühlt und in 30 ml CH2Cl2 und 20 ml 1 n NaOH aufgenommen und die Wasserphase viermal mit je 30 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung erfolgt über eine Säule mit Tol/Ac/MeOH/NH4OH = 9/3/1/0,01. Ausbeute: 320 mg (52 %) gelblicher Schaum. 1H-NMR(CDCl3): δ = 7,56-6,98 (m, 13H), δ = 6,43 (d, 1H), δ = 6,34 (d, 1H), δ = 4,07 (s, 2H), δ = 3,94 (t, 2H), δ = 3,66 (s, 2H), δ =
2,89-2,76 (m, 6H), δ = 2,50 (s, 3H).
20. 2-{6-Methyl-4-[N-methyl-N-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethylamino]-2-pyridyl}methylthio-1H-benzimidazol
Analog Beispiel 19 erhält man ausgehend von 400 mg (1,15 mmol) 2-[4-N- (2-Chlorethyl)-N-phenylamino-6-methyl-2-pyridyl]methylthio-1H-benzimidazol und 350 mg (2,63 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin 280 mg (55 %) der Titelverbindung als gelblichen Schaum. 1H-NMR(CDCl3): δ = 7,55 (dd, 2H), δ = 7,26-7,02 (m, 6H), δ = 6,39 (d, 1H), δ = 6,35 (d, 1H), δ = 4,14 (s, 2H), d = 3.69 (s, 2H), d = 3.60 (t, 2H), δ = 3,05 (s, 3H), δ = 2,90/2,81
(2d, 4H), δ = 2,71 (t, 2H), δ = 2,55 (s, 3H).
21. 2-(6-Methyl-4-N-methyl-N-[3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-propylamino]-2-pyridyl}methylthio-1H-benzimidazol
Analog Beispiel 19 erhält man ausgehend von 500 mg (1,39 mmol) 2-[4-N-(2- Chlorethyl)-N-phenylamino-6-methylpyridyl]methylthio-1H-benzimidazol und 350 mg (2,63 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin 260 mg (41 %) der Titelverbindung als gelblichen Schaum. 1H-NMR(CDCl3): δ = 7,54 (dd, 2H), δ = 7,20-7,03 (m, 6H), δ = 6,45 (d, 1H), δ = 6,37 (d, 1H), δ = 4,04 (s, 2H), δ = 3,61 (s, 2H), δ = 3,49 (t, 2H), δ = 3,00 (s, 3H), δ = 2,94/2,73
(2t, 4H), δ = 2,51 (t, 2H), δ = 2,49 (s, 3H), δ = 1,85 (m, 2H).
22. 2-[4-N-2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)ethyl-N-phenylamino-6-methyl-2-pyridyl]-methylthio-1H-benzimidazol
Analog zu Beispiel 19 erhält man ausgehend von 2-[4-N-(2-Chlorethyl)-N-phenylamino-6-methyl-2-pyridyl]methylthio-1H-benzimidazol und 350 mg
(1,99 mmol) 1-Benzylpiperazin 330 mg (49 %) der Titelverbindung als gelbb liehen Schaum. 1H-NMR(CDCl3) : δ = 7,53-7,15 (m, 14H), δ = 6,31 (s, 2H), δ = 4,07 (s, 2H), δ = 3,81 (t, 3H), δ = 3,50 (s, 2H), δ = 2,62 (t, 2H), δ = 2,49 (bs, 11H).
23. 2-[4-N-2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)ethyl-N-methylamino-6-methyl-2-pyridyl]-methylthio-1H-benzimidazol
Analog zu Beispiel 19 erhält man ausgehend von 500 mg (1,39 mmol) 2-[4-N- (2-Chlorethyl)-N-methylamino-6-methyl-2-pyridyl]methylthio-1H-benzimidazol und 350 mg (1,99 mmol) 1-Benzylpiperazin 300 mg (43 %) der Titelverbindung als gelblichen Schaum. 1H-NMR(CDCl3): δ = 7,55 (dd, 2H), δ = 7,3-7,26 (m, 5H), δ = 7,18 (dd, 2H), δ = 6,36 (d, 1H), δ = 6,32 (d, 1H), δ = 4,14 (s, 2H), δ = 3,51 (s, 2H), δ = 3,48 (t, 2H), δ = 3,01 (s, 3H), δ = 2,54 (bs, 13H).
24. 2-[4-N-3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)propyl-N-methylamino-6-methyl-2-pyridyl]methylthio-1H-benzimidazol
Analog zu Beispiel 19 erhält man ausgehend von 500 mg (1,39 mmol) 2-(4-N- (3-Chlorpropyl)-N-methylamino-6-methyl-2-pyridyl)methylthio-1H-benzimidazol und 350 mg (1,99 mmol) 1-Benzylpiperazin 300 mg (43 %) der Titelverbindung als gelblichen Schaum. 1H-NMR(CDCl3) : δ = 7,55 (dd, 2H), δ = 7,33-7,24 (m, 5H), δ = 7,17 (dd, 2H), δ = 6,41 (d, 1H), δ = 6,34 (d, 1H), δ = 4,13 (s, 2H), δ = 3,53 (s, 2H), δ = 3,41 (t, 2H), δ = 2,97 (s, 3H), δ =
2,54-2,48 (m, 11H), δ = 2,33 (t, 2H), δ = 1,74 (t, 2H).
25. 2-[4-N-(2-(N-Benzyl-N-methyl)ethylamino)-N-phenylamino-6-methyl-2-pyridyl]-methylthio-1H-benzimidazol
Analog zu Beispiel 19 erhält man ausgehend von 450 mg (1,10 mmol) 2-[4-N- (2-Chlorethyl)-N-phenylamino-6-methyl-2-pyridyl]methylthio-1H-benzimidazol und 300 mg (2,48 mmol) N-Benzyl-N-methylamin 270 mg (55 %) der TitelVerbindung als farblosen Schaum. 1H-NMR(CDCl3): δ = 7,53-7,15 (m, 9H), δ = 6,17 (s, 2H), δ = 3,99 (s, 2H), δ = 3,77 (t, 2H), δ - 3,53 (s, 3H), δ = 2,63 (t, 2H), δ = 2,44 (s, 3H), δ = 2,28 (s, 3H). 26. 2-[4-N-(3-N-Benzyl-N-methyl)propylamino)-N-methylamino-6-methyl-2-pyridyl]methylthio-1H-benzimidazol
Analog zu Beispiel 19 erhält man ausgehend von 450 mg (1,25 mmol) 2-[4-N- (3-Chlorpropyl)-N-methylamino-6-methyl-2-pyridyl]methylthio-1H-benzimidazol und 300 mg (2,48 mmol) N-Benzyl-N-methylamin 180 mg (32 %) der Titelverbindung als gelbes öl. 1H-NMR(CDCl3): δ = 7,54 (dd, 2H), δ = 7,52-7,26
(m, 5H), δ = 7,17 (dd, 2H), δ = 6,38 (d, 1H), δ = 6,33 (d, 1H), δ = 4,07 (s, 2H), δ = 3,50 (s, 2H), δ = 3,44 (t, 2H), δ = 2,95 (s, 3H), δ = 2,52 (s, 3H), δ - 2,40 (t, 2H), δ = 2,20 (s, 3H), δ = 1,76 (m, 2H)
27. 2-{[[4-(2-Furylmethylthio)-6-methyl-2-Pyridinynmethyl]thio}-5,6- difluor-1H-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 5,6-Difluor-2-mercapto-1H-benzimidazol und 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethyl- thio)-6-methylpyridin-hydrochlorid die Titelverbindung als farbloses Pulver. Ausbeute 62 % d.Th., Schmp. 191-192ºC.
28. 2-{[[4-(2-Furylmethylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio)-5-fluor-6- methoxy-1H-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 5-Fluor-5-methoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol und 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethyl-thio)-6-methylpyridin-hydrochlorid die Titelverbindung als farbloses Pulver. Ausbeute 89 % d.Th., Schmp. 188-189ºC.
29. 2-{[4-[3-[4-(5-Chlorthiophen-2-ylmethyl)-1-piperazinyl]-propylthio]-6- methyl-2-pyridinyl]methyl]-thio}-5,6-difluor-1H-benzimidazol difumarat
Nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise wird 2-{[[4-(3-Chlorpropyl- thio)-6-methyl-2-pyridinyl]-methyl]-thio}-5,6-difluor-1H-benzimidazol-dihydrochlorid mit N-(5-Chlorthiophen-2-ylmethyl)-piperazin in Acetonitril umgesetzt. Das nach Aufarbeitung der Reaktion verbleibende Öl wird mit 2 Äquivalenten Fumarsäure aus Aceton kristallisiert. Die TitelVerbindung wird als beiger Feststoff isoliert. Ausbeute 58 % d.Th., Schmp. 171-176°C. 30. 2-{[4-[3-[4-(5-Chlorthiophen-2-ylmethyl)-1-piperazinyl]-propylthiol-6- methyl-2-pyridinyl]methyl]-thio)-5-fluor-6-methoxy-1H-benzimidazol difumarat
Nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise wird 2-{[[4-(3-Chlorpropyl- thio)-6-methyl-2-pyridinyl]-methyl]-thio}-5-fluor-6-methoxy-1H-benzimidazol-dihydrochlorid mit N-(5-Chlorthiophen-2-ylmethyl)-piperazin in Acetonitril umgesetzt. Das nach Aufarbeitung der Reaktion verbleibende Öl wird mit 2 Äquivalenten Fumarsäure aus Aceton kristallisiert. Die TitelVerbindung wird als beiger Feststoff isoliert. Ausbeute 61 % d.Th., Schmp. 141-146°C.
31. 2-(6-Methyl-4-{3-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylthiol- propylthio}-pyridin-2-ylmethylthio)-1H-benzimidazol
Eine Suspension von 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothiuro- nium-toluol-4-sulfonat (4,41 g/11 mMol) und 2-{[[4-(3-Chlorpropyl-thio)-6- methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-benzimidazol (2,0 g/5,5 mMol) in Ethanol (40 ml) wird auf Rückfluß erhitzt und mit Kaliumcarbonat (2,3 g/17 mMol) versetzt. Es wird noch 5 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird das Ethanol abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser (50 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen erhält man ein braunes Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol/ Ammoniak = 19:1:0,01) gereinigt wird. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf = 0,2 wird die Titel Verbindung als farbloses Öl isoliert (Ausbeute: 24 %).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 12,8 ppm (s, 1H), 8,01 ppm (m, 1H), 7,4 ppm (m, 2H), 7,2 ppm (d, 1H), 7,1-7,05 ppm (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 4,52 ppm (s, 2H), 4,44 ppm (t, 2H), 3,03 ppm (t, 2H), 2,82 ppm (t, 2H), 2,57 ppm (t, 2H), 2,43 ppm (s, 3H), 2,39 ppm (s, 3H), 1,79 ppm (m, 2H). Ausgangsverbindungen
A1. 2-Chl ormethyl -4- (3-chl orpropyl thio) -6-methylpyridin-hydrochl orid a) 2,6-Dimethyl-4-(3-hydroxypropylthio)pyridin-N-oxid
Zu 50 ml trockenem N-Methylpyrrolidon (NMP) werden 12 g (60 %iges) NaH portionsweise zugegeben. Es wird 10 Min. gerührt. 19 g (0,22 Mol) 3-Hydroxy-propylmercaptan werden innerhalb von 30 Min. zudosiert und es wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung weitere 30 Min. gerührt. Anschließend tropft man innerhalb von 30 Min. eine Lösung von 28,8 g (0,2 Mol) 4-Chlor- 2,6-dimethylpyridin-N-oxid in 150 ml NMP zu, rührt die Reaktionsmischung
1 h bei Raumtemperatur, anschließend 1 h bei 70ºC und danach noch 1 h bei 100ºC.
Nach beendeter Umsetzung läßt man abkühlen, verdünnt mit 700 ml Wasser und extrahiert zunächst 4 mal mit je 300 ml Dichlormethan und anschließend noch 4 mal mit je 300 ml Dichlormethan/n-Butanol (10:1). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Toluol kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff vom Schmp. 117-119ºC isoliert. Ausb. 59 % d.Th. b) 2-Hydroxymethyl-4-(3-hydroxypropylthio)-6-methylpyridin
Man löst das unter a) erhaltene Produkt in 100 ml Acetanhydrid und rührt
2 h bei 100°C. Nach Einengen im Vakuum wird der braune, ölige Rückstand in einer Kugel rohrdestillationsapparatur destilliert und ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Das ölige Destillat wird mit 100 ml 2 n Natronlauge und 100 ml Isopropanol 2 h am Rückfluß erhitzt. Isopropanol wird abdestilliert und der Rückstand 4 mal mit je 100 ml Dichlormethan und 4 mal mit je 100 ml Dichlormethan/n-Butanol (10:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und und im Vakuum eingeengt. Man erhält 4,2 g der Titelverbindung als Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. Nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol = 10:1) und anschließender Kristallisation aus Diisopropylether wird die Titelverbindung in kristalliner Form isoliert. Schmp. 94-96ºC. c) 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-6-methylpyridin-hydrochlorid
4,0 g des Öls aus b) werden in Dichlormethan (80 ml) gelöst, 4 Äquivalente Thionylchlorid zugetropft und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 20 ml Toluol zu, engt vollständig ein, trocknet am Hochvakuum und erhält 5,3 g der Titelverbindung als gelbes Öl. 1H-NMR(DMSO-D6, delta ppm): 7.88 (d,1H), 7.77 (d,1H), 5.00 (s,2H), 3.79 (t,2H), 3,40 (t,2H), 2.70 (s,3H), 2,14 (m,2H).
A2. 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-6-methylpyridin-hydrochlorid a) 4-(2-furylmethylthio)-2-hydroxymethyl-6-methylpyridin
2,78 g (24,8 mMol) Kalium-tert. -butyl at werden zu einer Lösung von 2,32 ml (22,8 mMol) Furfurylmercaptan und 0,5 g (1,9 mMol) [18]Krone-6 in 15 ml wasserfreiem Toluol gegeben und 40 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Chlor-2-hydroxymethyl-6-methylpyridin in 25 ml Toluol wird während 15 Min. zugetropft. Dann wird die Suspension 5 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird eingeengt, mit 100 ml Wasser versetzt und 4 mal mit jeweils 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2 mal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 5:1) chromatographiert. Nach Kristallisation aus Diisopropylether werden 2,77 g (62 % d.Th.) der Titelverbindung als beiger Feststoff vom Schmp. 72-73ºC isoliert. b) 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-6-methylpyridin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 2,6 g (11 mMol) 4-(2-Furylmethylthio)-2-hydroxymethyl- 6-methylpyridin in 15 ml Dichlormethan wird während 10 Min. eine Lösung von 0,88 ml (12,1 mMol) Thionylchlorid in 10 ml Dichlormethan zugetropft und anschließend 30 Min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Toluol (10 ml) wird eingeengt und der Rückstand aus Diisopropylether kristalli siert. 2,6 g (86 % d.Th.) werden als beiger Feststoff vom Schmp. 120-122ºC isoliert.
A3. 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methynthio}-1H-benzimidazol dihydrochlorid
Eine Suspension von 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-6-methylpyridin-hy- drochlorid (3,6 g/12,6 mMol) und 2-Mercapto-1H-benzimidazol (1,9 g/12,6 mMol) in 80 ml Isopropanol wird 1 h am Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wird anschließend langsam auf 4ºC abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem Isopropanol nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 5,06 g (92 % d.Th.) der Titelverbindung werden als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 194-195ºC (Zers.).
A4. 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-1H-5- fluor-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel A3, angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-6-methylpyridin-hydrochlorid und
5-Fluor-2-mercapto-1H-benzimidazol die Titelverbindung als beiges Kristal- lisat. Ausbeute: 76 % d.Th., Schmp. 194-196ºC (Zers.)
A5. 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]methynthio}-1H-imidazo[4,5-b]pyridin dihydrochlorid
Nach der in Beispiel A3, angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-6-methylpyridin-hydrochlorid und 2-Mercapto-1H-imidazo[4,5-b]pyridin die Titelverbindung als beiges Kristall isat. Ausbeute: 59 % d.Th., Schmp. 216°C (Zers.)
A6. 2-{[(4-Chlor-6-methyl-2-pyridinyl)methyl]thio)-1H-benzimidazol
Eine Lösung von 2-Mercapto-1H-benzimidazol (0,38 g/2,5 mMol) und 2 m Natronlauge (3,2 ml) in Ethanol (10 ml) wird mit 4-Chlor-2-chlormethyl-6-methylpyridin-hydrochlorid (0,5 g/2,3 mMol) versetzt und anschließend 2 h bei 60ºC gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abgezogen, der braune, ölige Rückstand in 0,1 m Natronlauge (30 ml) aufgenommen und 3 mal mit jeweils 30 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen und eingeengt. Nach Kristallisation aus Ethanol wird die Titelverbindung (0,58 g, 85 % d.Th.) als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 161-163ºC.
A7. 4-N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylamino-2-hydroxymethyl-6-methylpyridin
2,3 g (14,59 mmol) 4-Chlor-2-hydroxymethyl-6-methylpyridin und 2,2 g (16,04 mmol) 2-Anilinoethanol werden zusammen unter Stickstoff auf 120ºC erwärmt. Wenn alles Edukt verschwunden ist (4 h) wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in CH2Cl2/MeOH/NH.0H = 5/1/0,1 aufgenommen und über eine Säule mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 5/1/0,01 gereinigt. Ausbeute: 3,3 g (88 %) braunes Öl.
Analog erhält man:
4-N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino-2-hydroxymethyl-6-methylpyridin. Ausbeute: 2,3 g (62 %) braunes Öl.
4-N-(3-Hydroxypropyl)-N-methylamino-2-hydroxymethyl-6-methylpyridin. Ausbeute: 3,6 g (90 %) braunes Öl.
A8. 4-N-(2-Chlorethyl)-N-phenylamino-2-chlormethyl-6-methylpyridin
3,2 g (12,39 mmol) 4-N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylamino-2-hydroxymethyl- 6-methylpyridin werden in 80 ml CH2Cl2 abs. gelöst und unter Kühlung 2,5 ml (34,46 mmol) Thionylchlorid in 20 ml CH2Cl2 abs. hinzugetropft. Dann wird 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum eingeengt, mit 2N NaOH alkalisch gemacht und die Wasserphase viermal mit je 60 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 3,25 g (89 %) braunes Öl .
Analog erhält man:
4-N-(2-Chlorethyl)-N-methylamino-2-chlormethyl-6-methylpyridin. Ausbeute: 2,2 g (84 %) braunes Öl. 4-N-(3-Chlorpropyl)-N-methylamino-2-chlormethyl-6-methylpyridin. Ausbeute: 3,25 g (89 %) braunes Öl.
A9. 2-(4-N-(2-Chlorethyl)-N-phenylamino-6-methyl-2-pyridyl)methylthio-1H- benzimidazol
3,1 g (10,50 mmol) 4-N-(2-Chlorethyl)-N-phenylamino-2-chlormethyl-6-methyl- pyridin und 1,6 g (10,65 mmol) 2-Mercaptobenzimidazol werden in 50 ml Isopropanol suspendiert und 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Anschließend wird in 1N NaOH aufgenommen und die Wasserphase viermal mit je 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Aceton/MeOH/NH4OH = 12/3/1/0.01). Ausbeute: 3,5 g (82 %) beigen Schaum.
Analog erhält man:
2-[4-N-(2-Chlorethyl)-N-methylamino-6-methyl-2-pyridyl]methylthio-1H-benzimidazol. Ausbeute: 2,7 g (82 %) braunes Öl.
2-[4-N-(3-Chlorpropyl)-N-methylamino-6-methyl-2-pyridyl]methylthio-1H-benzimidazol. Ausbeute 2,9 g (58 %) semi kristalline Substanz.
A10. 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]-methyl]-thio}-5,6- difluor-1H-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel A3. angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-6-methylpyridin-hydrochlorid und 5,6- Difluor-2-mercapto-1H-benzimidazol die Titelverbindung als beiges Kristallisat. Ausbeute: 71 % d.Th., Schmp. 195-197ºC.
All. 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-pyridinyl]-methyl]-thio}-5- fluor-6-methoxy-1H-benzimidazol dihydrochlorid
Nach der in Beispiel A3, angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-6-methylpyridin-hydrochlorid und 5-Flu or-6-methoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol die Titelverbindung als beiges Kristall isat. Ausbeute: 89 % d.Th., Schmp. 183-184ºC.
A12. 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothiuroniumtoluol-4-sulfonat a) 1-[2-(Toiuol-4-sulfonyloxy)-ethyl]-2-methyl-5-nitro-1H-imidazol
1-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-1H-imidazol (10,4 g/60 mMol), Toluol-4-sulfonsäurechlorid (11,7 g/60 mMol) und Triethylamin
(6,75 g/66 mMol) werden in Dichlormethan (200 ml) 16 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird mit Wasser (3 x 100 ml ) extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird eingeengt und der Rückstand aus Diisopropylether kristallisiert. Die Titelverbindung wird als hellbeiges Kristallisat isoliert. Ausbeute: 92 % d.Th., Schmp. 149-152°C. b) 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothiuronium-toluol- 4-sul fonat 1-[2-(Toiuol-4-sulfonyloxy)-ethyl]-2-methyl-5-nitro-1H- imidazol (10,0 g/30,7 mMol) und Thioharnstoff (3,5 g/46,1 mMol) werden in Isopropanol (100 ml) 5 Tage am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird der Niederschlag abfiltriert, in Acetonitril (150 ml) aufgenommen und in der Siedehitze mit heißem Methanol (500 ml) versetzt. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle (8,0 g) versetzt und filtriert. Nach Abkühlen wird auf ca. 50 ml eingeengt und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Die TitelVerbindung wird als beiger Feststoff isoliert. Ausbeute: 80 % d.Th., Schmp.: 233-235 ºC (Zers.).
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen gegen Helicobacter-Bakterien gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als Wirkstoffe für die Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugern, insbesondere Menschen, die an Krankheiten erkrankt sind, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Von den Helicobacter-Stämmen, gegenüber denen sich die Verbindungen der Formel I als wirksam erweisen, sei insbesondere der Stamm Helicobacter pylori erwähnt.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I und ihre Salze (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, Sus Pensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittel formulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können beispielsweise parenteral (z.B. intravenös) oder insbesondere oral appliziert werden.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von etwa 0,2 bis 50, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 2 bis 6 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses verabreicht.
In diesem Zusammenhang ist als erfindungswesentlicher Aspekt besonders zu erwähnen, daß sich die Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 bedeutet, gegenüber Helicobacter-Bakterien bereits bei Verabfolgung solcher Dosen als wirksam erweisen, die unterhalb der Dosen liegen, die zur Erzielung einer - therapeutischen Zwecken genügenden - Magensäuresekretionshemmung eingesetzt werden müßten.
Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 1 bedeutet, besitzen - neben ihrer Wirksamkeit gegen Helicobacter-Bakterien - auch eine ausgeprägte ma- gensäuresekretionshemmende Wirkung. Entsprechend können diese Verbindungen auch zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf einer erhöhten Magensäuresekretion beruhen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in fixer oder freier Kombination zusammen mit einer die Magensäure neutralisierenden und/oder die Magensäuresekretion hemmenden Substanz und/oder mit einer für die klassische Bekämpfung des Helicobacter pylori geeigneten Substanz verabfolgt werden. Als die Magensäure neutralisierende Substanzen seien beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder andere Antacida (wie Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat oder Magaldrat) genannt. Als die Magensäuresekretion hemmende Substanzen seien beispielsweise H2-Blocker (z.B. Cimetidin, Ranitidin), H+/K+-ATPase-Hemmstoffe (z.B. Lansoprazol, Omeprazol oder insbesondere Pantoprazol) sowie sogenannte periphere Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin) genannt.
Als für die klassische Bekämpfung des Helicobacter pylori geeignete Substanzen seien insbesondere antimikrobiell wirksame Substanzen wie beispielsweise Penicillin G, Gentamycin, Erythromycin, Nitrofurazon, Tinidazol, Nitrofurantoin, Furazolidon, Metronidazol und insbesondere Amoxycillin, oder aber auch Wismutsalze wie z.B. Wismuteitrat genannt.
Biologische Untersuchungen
Die Verbindungen der Formel I wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori in Anlehnung an die von Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) beschriebene Methodik unter Verwendung von Columbia-agar (Oxoid) und bei einer Wachstumsperiode von 4 Tagen untersucht. Für die untersuchten Verbindungen ergaben sich hierbei die in der nachfolgenden Tabelle A aufgeführten ca. MIC 50-Werte (die angegebenen Nummern der Verbindungen stimmen mit den Beispielsnummern in der Beschreibung überein).
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Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
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worin
X N oder CH bedeutet,
Y SR4, SOR4, SO2R4, N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder
N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet,
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R1' Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Alkenyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-7C-alkyl,
Hydroxy-1-4C-Alkyl, Halo-1-4C-alkyl, durch R5 und R6 substituiertes
Phenyl, durch R5 und R6 im Phenylrest substituiertes Phenyl-1-7C-alkyl,
CmH2m-R7, CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7, CH2-CmH2m-SO-CqH2q-R7,
CH2-CmH2m-SO2-CqH2q-R7 oder CmH2m-N(R8)R9 bedeutet und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und worin
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro,
Hydroxy-1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy bedeutet, R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
m eine Zahl von 1 bis 7 bedeutet,
q eine Zahl von 0 bis 7 bedeutet,
R7 einen durch R10 und R11 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan,
Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiazol in, Isothiazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol,
Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin und Benzimidazol,
R8 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-1-4C-alkyl und
R9 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-1-4C-alkyl bedeutet,
wobei
Ar Phenyl, Furyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl bedeutet,
oder worin
R8 und R9 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7-Ring-Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Indolin, Octahydro-1H-indol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Decahydrochinolin und Decahydroisochinolin,
wobei
ein substituierter Pyrrolidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
1-4C-Alkoxy,
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl,
1-4C-Alkoxycarbonyl,
1-4C-Alkylcarbonyloxy,
Hydroxy-1-4C-Alkyl,
Hydroxy und
Carboxy,
ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
gem.-Di-1-4C-alkyl,
1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl,
1-4C-Alkoxycarbonyl,
1-4C-Alkylcarbonyl,
1-4C-Alkylcarbonyl-1-4C-alkyl,
Hydroxy- 1-4C-alkyl,
Dihydroxy-1-4C-alkyl,
Di-1-4C-alkylamino,
Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl,
Pyrrolidino,
Piperidino,
Pyrrolidinyl-1-4C-Alkyl,
Piperidinyl-1-4C-alkyl,
Carbamoyl,
Di-1-4C-alkylaminocarbonyl,
Piperidinocarbonyl,
Morpholinocarbonyl,
Phenyl,
durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl,
Phenyl-1-4C-alkyl,
Benzoyl,
durch Halogen substituiertes Benzoyl,
Formyl,
Carboxy,
Cyan,
Hydroxy,
Halogen und
Sulfo,
ein substituierter Piperazinorest in 2-, 3-, 5- oder 6-Position substituiert sein kann mit einem 1-4C-Alkylrest und in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
3-7C-Cycloalkyl,
3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl,
1-4C-Alkoxycarbonyl,
1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl,
Hydroxy-1-4C-Alkyl,
Di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl, Halo-1-4C-alkyl,
Carbamoyl,
-CqH2q-R7,
Naphthyl,
Benzhydryl und
durch Halogen substituiertes Benzhydryl,
ein substituierter Morphol inorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten,
ein substituierter Indolin-1-ylrest in 2- und/oder 3-Position substituiert sein kann durch eine Carboxygruppe oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene 1-4C-Alkylreste, und im Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder
verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Halogen und Nitro,
ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und Halogen, ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest an den
Positionen 1, 3 und/oder 4 substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Carboxy, Phenyl, durch R12, R13 und R14 im Phenylrest substituiertes Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl, und am Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, 1-4C-Alkoxy und Di-1-4C-alkylamino,
R10 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Guanidino,
Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, durch R15 substituiertes 1-4C-Alkyl oder
-N(R16)R17 bedeutet,
R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro oder
Trifluormethyl bedeutet,
und wobei
R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyl,
Halogen, 1-4C-Alkylamino oder Nitro,
R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro,
und
R14 Wasserstoff oder Trifluormethyl bedeutet,
R15 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R16)R17
bedeutet, wobei R16 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder -C0-R18 und
R17 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei
R16 und R17 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morphol inorest darstellen, R18 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
und ihre Salze,
wobei R4 nicht die Bedeutung 1-7C-Alkyl oder 3-7C-Alkenyl haben kann, wenn
Y 0 (Sauerstoff) bedeutet.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen Y SR4, SOR4 oder SO2R4 bedeutet, und ihre Salze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen Y
N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet, und ihre Salze.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
X N oder CH bedeutet,
Y SR4, SOR4, SO2R4, N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder
N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet,
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R1' Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 CmH2m-R7, CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7, CH2-CmH2m-SO-CqH2q-R7,
CH2-CmH2m-SO2-C H2 -R7 oder CmH2m-N(R8)R9 bedeutet und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und worin
m eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
q eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet,
R7 einen durch R10 und R11 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Benzimidazol,
R8 1-4C-Alkyl oder Ar-1-4C-alkyl und R9 Ar-1-4C-alkyl bedeutet,
wobei
Ar Phenyl, Furyl oder durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl
bedeutet,
oder worin
R8 und R9 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 6-Ring- Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidin, Piperazin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin,
wobei
- ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
1-4C-Alkoxy,
Phenyl,
durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl und
Phenyl-1-4C-alkyl,
- ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
1-4C-Alkoxycarbonyl,
1-4C-Alkoxycarbonyl -1-4C-alkyl,
Hydroxy-1-4C-alkyl,
Di -1-4C-alkyl amino-1-4C-alkyl,
-CqH2q-R7 und
Benzhydryl.
- ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und Halogen, - ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest am Benzoteil substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, 1-4C-Alkoxy und Di-1-4C-alkyl- amino,
R10 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Guanidino,
Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder durch R15 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet, R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet,
und wobei
R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro, R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro,
und
R14 Wasserstoff oder Trifluormethyl bedeutet,
R15 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R16)R17
bedeutet, wobei
R16 1-4C-Alkyl oder -C0-R18 und
R17 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei
R16 und R17 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morphol inorest darstellen, R18 1-4C-Alkyl bedeutet,
und ihre Salze.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
X N oder CH bedeutet,
Y SR4, N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet,
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy, Fluor oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R1' Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 1 -4C-Al kyl bedeutet,
R4 CmH2m-R7, CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7, CH2-CmH2m-SO2-CqH2q-R7 oder
CmH2m-N(R8)R9 bedeutet und
n die Zahl 0 bedeutet,
und worin
m eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
q eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet,
R7 einen durch R10 und R11 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thi azol,
Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Benzimidazol,
R8 1-4C-Alkyl oder Ar-1-4C-alkyl und
R9 Ar-1-4C-alkyl bedeutet,
wobei Ar Phenyl oder durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl bedeutet, oder worin
R8 und R9 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 6-Ring- Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidin, Piperazin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin,
wobei
- ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
Phenyl,
durch R12, R13 und R14 substituiertes Phenyl und
Phenyl-1-4C-alkyl,
- ein substituierter Piperazinorest in 4-Position
substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1-4C-Alkyl,
-CqH2q-R7 und
Benzhydryl,
- ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und Halogen, - ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest am Benzoteil substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und 1-4C-Alkoxy,
R10 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl , Hydroxy, Halogen Guanidino, Carboxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl oder durch R15 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, und wobei
R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro,
R13 Wasserstoff oder Halogen,
und
R14 Wasserstoff bedeutet,
R15 Hydroxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R16)R17 bedeutet, wobei
R16 1-4C-Alkyl und R17 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei
R16 und R17 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, und ihre Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
X N oder CH bedeutet,
Y SR4, N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet,
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy, Fluor oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R1' Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 CmH2m-R7, CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7 oder CmH2m-N(R8)R9 bedeutet und n die Zahl 0 bedeutet,
und worin
m eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet,
q eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet,
R7 einen durch R10 und R11 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Benzimidazol,
R8 1-4C-Alkyl und
R9 Ar-1-4C-alkyl bedeutet,
wobei
Ar Phenyl bedeutet,
oder worin
R8 und R9 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 6-Ring-Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin,
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und unsubstituiertem oder substituiertem Piperazin,
wobei
ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und
-CqH2q-R7' R10 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder durch R15 substituiertes 1-2C-Alkyl bedeutet,
R11 Wasserstoff oder Nitro bedeutet,
und wobei
R15 1-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R16)R17 bedeutet, wobei
R16 1-4C-Alkyl und
R17 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei
R16 und R17 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morphol inorest darstellen, und ihre Salze.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
X N oder CH bedeutet,
Y SR4, N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet,
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy oder Fluor bedeutet,
R1' Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 CmH2m-R7, CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7 oder CmH2m-N(R8)R9 bedeutet und n die Zahl 0 bedeutet,
und worin
m eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet,
q eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet,
R7 einen durch R10 und R11 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Imidazol,
Tetrazol und Pyridin,
R8 1-4C-Alkyl und
R9 Ar-1-4C-alkyl bedeutet,
wobei
Ar Phenyl bedeutet,
oder worin
R8 und R9 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 6-Ring-Heterocyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und durch
-CqH2q-R7 substituiertem Piperazin,
wobei
R10 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet, und R11 Wasserstoff oder Nitro bedeutet,
und ihre Salze.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, a) daß man Mercaptoverbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt) mit Pyridinderivaten III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder b) wenn Verbindungen I, in denen Y N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder
N(Phenyl)-CmH2m-N(R8)R9 bedeutet oder in denen R4 CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7,
CH2-CmH2m-SO-CqH2q-R7, CH2-CmH2m-SO2-CqH2q-R7 oder CmH2m-N(R8)R9 bedeutet, die Verfahrensprodukte sind, daß man Verbindungen der Formel IV
(siehe beigefügtes Formelblatt), worin T S, N-1-4C-Alkyl oder N-Phenyl und Alk CH2-CmH2m bzw. CmH2m bedeutet und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Verbindungen HS-CqH2q-R7 bzw. H-N(R8)R9 umsetzt, oder c) daß man Verbindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt), in denen Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Verbindungen H-Y,
H-N(1-4C-Alkyl)-CmH2m-N(R8)R9 oder H-N(Phenyl )-CmH2m-N(R8)R9 umsetzt, und
(falls Verbindungen der Formel I mit n=1 und/oder R4 =
CH2-CmH2m-SO-CqH2q-R7 oder CH2-CmH2m-SO2-CqH2q-R7 die gewünschten Endprodukte sind), daß man anschließend die erhaltenen Verbindungen mit n=0 und/oder R4 = CH2-CmH2m-S-CqH2q-R7 oxydiert, und/oder daß man erhaltene Verbindungen gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt und/oder daß man erhaltene Salze gewünschtenfalls anschließend in die freien Verbindungen überführt.
9. Anwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Bekämpfung von Helicobacter- Bakterien.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
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WO2012102645A2 (en) 2011-01-27 2012-08-02 «Garmonia», Ltd. Peptide pharmaceutical composition, means for treatment of helicobacter pylori induced gastroduodenal diseases on the basis thereof, and a method of use thereof

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