DE19513048C2 - Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate - Google Patents

Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate

Info

Publication number
DE19513048C2
DE19513048C2 DE19513048A DE19513048A DE19513048C2 DE 19513048 C2 DE19513048 C2 DE 19513048C2 DE 19513048 A DE19513048 A DE 19513048A DE 19513048 A DE19513048 A DE 19513048A DE 19513048 C2 DE19513048 C2 DE 19513048C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
general formula
radical
meaning given
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE19513048A
Other languages
English (en)
Other versions
DE19513048A1 (de
Inventor
Su Ung Kim
Dong Yeon Kim
Gi Ju Chung
Sung Kol Hong
Sung Jun Park
Sang Hoon Nam
Seung Mok Lee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Il Yang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Il Yang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Il Yang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Il Yang Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE19513048A1 publication Critical patent/DE19513048A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE19513048C2 publication Critical patent/DE19513048C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-Pyrrolyl-6- halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolderivate, die als Wirkstoff zur Prophylaxe und Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung neue 5-Pyrrolyl-6- halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolderivate, die durch die allgemeine Formel (I) beschrieben werden:
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO2 bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R3 ein Wasserstoffatom, einen C1-C8-Alkyl-, -SR6-Rest oder eine Gruppe der Formel -OR6 oder -O(CH2)m-Z darstellt, worin
R6 einen C1-C4-Alkyl- oder C2-C5-Fluoralkyl-Rest darstellt,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH2)q-H ist, worin q eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnet,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C1-C5-Alkyl-Rest darstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft desweiteren Verfahren zur Herstellung oben beschriebener Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) sowie pharmazeutische Zusammensetzun­ gen zur Prophylaxe und Behandlung von Magen- und Zwölf­ fingerdarmgeschwüren, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als aktiven Bestandteil enthalten.
Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre sind gastrointesti­ nale Erkrankungen, welche durch verschiedene Faktoren, wie mentalem Stress, einer Diät, Verzehr von Reizwirkun­ gen auslösenden Lebensmitteln etc., hervorgerufen werden und die hauptsächlich in der unteren Speiseröhre, dem Magen oder im Duodenum auftreten. Wenn im Dünndarm eine Magenmembran vorliegt, so können außerdem durch von dort sekretiertem Magensaft nur sehr selten Ulzera im Duodenum entstehen. Die Ursachen peptischer Ulzera lassen sich hauptsächlich in zwei Fälle unterscheiden, sie bestehen zum einen in einer Erhöhung von Angriffsfaktoren, wie Magensäure oder Pepsin, zum anderen in einer Abschwächung protektiver Faktoren, die gegen diese Angriffsfaktoren gerichtet sind. Allgemein ist bekannt, daß die Hauptursa­ che duodenaler Ulzera in der Stärkung eines Angriffsfak­ tors besteht und Magengeschwüre im wesentlichen durch die Reduzierung protektiver Faktoren verursacht werden, ob­ wohl sich die Ursachen von Magengeschwüren je nach An­ griffsort etwas unterscheiden.
Zur Zeit werden üblicherweise die folgenden Therapeutika zur Behandlung peptischer Ulzera verwendet, z. B. Antaci­ da zur Neutralisierung von Magensäure, gegen Pepsin ge­ richtete Mittel, Mittel zum Schutz der Magenschleimhaut, anticholinerge Wirkstoffe zur Hemmung der Magensekretion, parasympatholytische Wirkstoffe, H2-Rezeptor-An­ tagonisten, Protonenpumpen-Inhibitoren etc.. Gegenwärtig, seitdem bekannt geworden ist, daß Antacida und über das ZNS wirkende Ulkusmittel bei Langzeitanwendungen eine nur unbefriedigende therapeutische Wirkung zeigen und sogar gegenteilige Effekte bewirken können, hat die Verwendung von H2-Rezeptor-Antagonisten als Mittel zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren wegen ihres neuen Wirkungsmechanismus zugenommen.
Außerdem hat das kürzlich gefundene 5-Methoxy-2-[[(4- methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl]sulfinyl]-1H- benzimidazol (Generischer Name: Omeprazol) der allgemei­ nen Formel (A) eine gute Wirksamkeit als Ulkusmittel gezeigt, da es einen gegenüber konventionellen H2-Rezep­ tor-Antagonisten, wie Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Roxatidin u. a., überlegenen Effekt aufwies (siehe U.S. Patent Nr. 4,255,431; 4,337,257; 4,508,905 und 4,758,579; Britisches Patent Nr. 2,134,523; Europäi­ sches Patent Nr. 0,005,129 und 0,268,956). Im Hinblick auf seinen Wirkungsmechanismus ist Omeprazol im Gegensatz zu herkömmlichen H2-Rezeptor-Antagonisten ein spezifi­ scher Protonenpumpen-Inhibitor, der die H+,K+-ATPase- Protonenpumpe in der Magenschleimhaut blockiert, so daß die Magensaftsekretion auf ihrer Endstufe gehemmt wird. Darüber hinaus besitzt Omeprazol im Vergleich zu herkömm­ lichen Gastritismitteln den Vorteil einer erhöhten Ver­ weilzeit. Dementsprechend ist Omeprazol in verschiedenen Zubereitungsformen weit verbreitet.
Die vorliegende Erfindung wurde über einen langen Zeit­ raum hinweg ausführlich untersucht, um ein Mittel gegen Ulzera zu entwickeln, das eine dem Omeprazol ähnliche Benzimidazol-Struktur besitzt, jedoch eine gegenüber Omeprazol überlegene Wirksamkeit gegen Ulzera aufweist. Als Ergebnis wurden oben beschriebene, neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) synthetisiert. Mit der Er­ kenntnis, daß Verbindungen der Formel (I) eine gegenüber Omeprazol überlegene Wirksamkeit gegen Ulzera besitzen, wurde die vorliegende Erfindung nun vervollständigt.
Somit ist es eine Aufgabe der Erfindung, neue 5-Pyrrolyl- 6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), die als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden, zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer 5- Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol- Derivate der Formel (I).
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, welche ein neues 5-Pyrrolyl-6-halogen-2- pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivat der Formel (I) als aktiven Bestandteil enthalten.
Bislang wurden einige der offenkundigen Aufgaben der Erfindung aufgezeigt. Diese sollten lediglich einige der einschlägigen Eigenschaften und Anwendungsmöglichkeiten der Erfindung verdeutlichen. Viele weitere nützliche Effekte können durch eine anders gestaltete Auslegung der offenbarten Erfindung erzielt werden oder, indem die Er­ findung im Rahmen der Offenbarung modifiziert wird. Dem­ entsprechend können auch über den in den Ansprüchen fest­ gelegten Anwendungsbereich der Erfindung hinaus andere Gegenstände sowie ein tieferes Verständnis der Erfindung umfasst werden, soweit auf die in ihrer bevorzugten Aus­ führungsform beschriebene Erfindung Bezug genommen wird.
Die erste Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung von neuen 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsul­ finylbenzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO2 bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R3 ein Wasserstoffatom, einen C1-C8-Alkyl-, -SR6-Rest oder eine Gruppe der Formel -OR6 oder -O(CH2)m-Z darstellt, worin
R6 einen C1-C4-Alkyl- oder C2-C5-Fluoralkyl-Rest darstellt,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH2)q-H ist, worin q eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnet,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C1-C5-Alkyl-Rest darstellen.
Ein weiterer Erfindungsgegenstand besteht in einem Ver­ fahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I)
und deren Salzen, worin X, Y, R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, dadurch gekenn­ zeichnet, daß in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    worin Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    worin R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und L ein Halogenatom, eine veresterte Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    worin Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, t für 1 oder 2 steht und M ein Alkali­ metall darstellt, mit einer Verbindung der allge­ meinen Formel (V)
    worin R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    worin Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
    worin R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird, oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
    worin Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
    worin R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt wird.
Eine dritte Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaf­ fung einer gegen Ulkus wirkenden Zusammensetzung, welche ein neues 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinyl­ benzimidazol-Derivat der oben beschriebenen allgemeinen Formel (I) enthält.
Zum einen betrifft die vorliegende Erfindung neue 5- Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol- Derivate der allgemeinen Formel (I)
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO2 bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R3 ein Wasserstoffatom, einen C1-C8-Alkyl-, -SR6-Rest oder eine Gruppe der Formel -OR6 oder -O(CH2)m-Z darstellt, worin
R6 einen C1-C4-Alkyl- oder C2-C5-Fluoralkyl-Rest darstellt,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH2)q-H ist, worin q eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnet,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C1-C5-Alkyl-Rest darstellen.
Das Beispiel des "C2-C5 Fluoralkylrestes" umfaßt 2,2,2- Trifluorethyl-, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-, 2,2,3,3- Tetrafluorpropyl-, 1-(Trifluormethyl)-2,2,2-tri fluorethyl-, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl-, 2,2,3,3,4,4,5,5-Oktafluorpentylreste etc.. Zur Bedeutung des Substituenten Y ist mit dem Begriff "Halogenatom" ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom etc. gemeint.
Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen diejenigen, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO2 bedeu­ tet,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R1 und R2 ein Wasserstoffatom darstellen,
R3 einen Methoxyrest darstellt,
R4 einen Methylrest bedeutet und
R5 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Höchst bevorzugt sind außerdem erfindungsgemäße Verbin­ dungen der Formel (I), worin
X für SO steht,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R1 und R2 einen Methylrest darstellen,
R3 einen Methoxyrest darstellt und
R4 einen Methylrest und
R5 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung be­ steht in einem Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der oben beschriebenen Formel (I).
Erfindungsgemäß lassen sich Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base herstellen, wie in dem folgenden Reaktionsschema (A) gezeigt wird.
Reaktionsschema (A)
In obigem Reaktionsschema sind Y, R1 R2 R3, R4 und R5 wie oben in Formel (I) beschrieben definiert und L bedeutet ein Halogenatom oder eine veresterte Hydroxy- oder Acyloxygruppe.
In der Reaktion nach obigem erfindungsgemäßen Reaktions­ schema (A) kann als Lösungsmittel ein übliches organi­ sches Lösungsmittel geeignet sein, beispielsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol, Ethanol etc., Aceton, Ether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, zu denen gegebe­ nenfalls Wasser hinzugegeben wird. Die Reaktionstempera­ tur liegt allgemein im Bereich von etwa 0°C bis 150°C, bevorzugt im Bereich von etwa 50°C bis 100°C.
Als Base können in dieser Reaktion Hydroxide, Carbonate oder Hydride von Alkali- oder Erdalkalimetallen oder tertiäre Amine verwendet werden, beispielsweise Natrium­ hydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Calciumcarbo­ nat, Natriummethylat, Natriumhydrogencarbonat, Kalium­ hydrid, Natriumhydrid, Pyridin, Triethylamin, Ethyldiiso­ propylamin etc..
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können durch Oxidation einer Verbindung der Formel (Ia) mit einer ge­ eigneten Menge eines Oxidationsmittels hergestellt wer­ den, wie in obigem Reaktionsschema (A) gezeigt. In diesem Fall kann die erhaltene Verbindung der Formel (I) je nach Art und Menge des eingesetzten Oxidationsmittels entweder ein Sulfoxid (-SO-) oder ein Sulfon (-SO2-) sein.
Als Oxidationsmittel können hierfür m-Chlorperoxibenzoe­ säure, Wasserstoffperoxid, Peroxyessigsäure, Trifluor­ peroxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxybenzoesäure, Peroxy­ maleinsäure, Vanadiumpentaoxid, salpetrige Säure, Ozon, Distickstofftetraoxid, Iodosobenzol, N-Halogensuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, t-Butylhypochlorit, Diazabicyclo- [2,2,2]-oktan, Natriummetaperjodat, Selendioxid, Mangan­ dioxid, Chromsäure, Cerammoniumnitrat, Brom, Chlor, Sul­ furylchlorid etc. verwendet werden.
Vorzugsweise kann diese Reaktion in einem inerten Lö­ sungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, Aceton etc.
Hierbei liegt die Reaktionstemperatur allgemein zwischen -70°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen -50°C und -20°C.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können auch durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) hergestellt werden, wie in folgendem Reaktionsschema (B) gezeigt wird:
Reaktionsschema (B)
In obigem Reaktionsschema sind
Y, R1 R2 R3, R4 und R5 wie in obiger Verbindung der Formel (I) definiert,
t bedeutet 1 oder 2, und
M stellt ein Alkalimetall dar.
Die Reaktion gemäß Reaktionsschema (B) kann vorzugsweise in einem üblichen inerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Zu diesem Zweck sind Lösungsmittel geeignet, wie sie im Zusammenhang mit Reaktionsschema (A) aufgeführt wurden. Außerdem wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C durchgeführt, vorzugsweise am Siedepunkt des hierin verwendeten Lösungsmittels.
Verbindungen der Formel (V), die in dem Verfahren nach Reaktionsschema (B) als Ausgangsmaterial zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) ver­ wendet werden, können durch Reaktion eines Pyridin-N- Oxid-Zwischenproduktes mit einem üblichen Chlorierungs­ mittel wie Phosphorylchlorid, Phosphorpentachlorid etc. hergestellt werden.
Außerdem lassen sich erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) herstellen, wie in folgendem Reaktionsschema C gezeigt wird.
Reaktionsschema C
In obigem Reaktionsschema sind Y, R1 R2 R3, R4 und R5 wie in obiger Verbindung der Formel (I) bezeichnet.
Die Reaktion nach oben dargestelltem Reaktionsschema (C) zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) kann unter im wesentlichen identischen Bedingungen verlaufen, wie sie in der Reaktion nach Reaktionsschema (A) aufgeführt wurden.
Darüber hinaus kann eine nach obigem Verfahren herge­ stellte Verbindung der Formel (Ia) unter gleichen Bedingungen wie in obigem Reaktionsschema (A) oxidiert werden, um ein erfindungsgemäßes Sulfon oder Sulfoxid der Formel (I) darzustellen.
Alternativ lassen sich erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure herstellen, wie in dem folgenden Reaktionsschema (D) dargestellt ist.
Reaktionsschema (D)
In obigem Reaktionsschema sind Y, R1 R2 R3, R4 und R5 wie in obiger Verbindung der Formel (I) definiert.
In der Reaktion gemäß Reaktionsschema (D) kann das polare Lösungsmittel auch Wasser enthalten. Die Reaktion wird vorzugsweise am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Verbindungen der Formel (Ia), die gemäß obigem Reaktions­ schema (C) oder (D) hergestellt wurden, können in glei­ cher Weise wie in Reaktionsschema (A) oxidiert werden, um ein erfindungsgemäßes Sulfon oder Sulfoxid der Formel (I) darzustellen.
Die in den oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), die durch das oben beschrie­ bene erfindungsgemäße Verfahren dargestellt wurden, kön­ nen durch übliche Aufarbeitungsverfahren abgetrennt und aufgereinigt werden oder können nach üblichen Verfahren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können zur Prophylaxe und Behandlung von Magen- und Zwölffinger­ darmgeschwüren eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine dem bekannten Gastritismittel Omeprazol ähnliche chemische Struktur und weisen daher einen dem Omeprazol ähnlichen pharmakologischen Wirkungs­ mechanismus auf. Wie jedoch durch in vitro und in vivo Studien gezeigt wurde, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine stärkere pharmakologi­ sche Wirksamkeit als Omeprazol. Darüber hinaus zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) in den pharmakologischen Toxizitätsuntersuchungen keine wesent­ liche akute, cardiovaskuläre oder auf das ZNS gerichtete Toxizität.
Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) hervorragende Ulkusmittel mit einer über­ legenen pharmakologischen Wirksamkeit gegenüber allen bisher bekannten Anti-Ulkus-Mitteln und einer ebenfalls verlängerten Wirkungsdauer.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können entweder peroral oder parenteral verabreicht werden. Die bevorzugte Applikationsform ist peroral.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können entweder selbst oder in Form ihrer pharmazeutisch ver­ träglichen Salze verabreicht werden. Übliche Beispiele derartiger Salze von Verbindungen der Formel (I) beinhal­ ten Säureadditionssalze und Alkalimetallsalze. Als Alka­ limetallsalze werden das Natriumsalz, Kaliumsalz, Lithi­ umsalz, Magnesiumsalz, Calciumsalz oder das Alkylaminsalz genannt. Als Säuren, die mit Verbindungen der Formel (I) ein Säureadditionssalz bilden, werden Sulfonsäure, Phos­ phorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascor­ binsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztrauben­ säure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Ambonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, Toluolsul­ fonsäure, Naphtylsulfonsäure, Sulfanilsäure, Kampfersul­ fonsäure, Chinasäure, o-Methylenmandelsäure, Benzolsul­ fonsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Pikrin­ säure, d-o-Tolylweinsäure etc. aufgeführt.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können in Form von pharmazeutisch verträglichen Formulierungen verabreicht werden, die unter Verwendung pharmazeutisch verträglicher Zusätze und geeigneter Träger in einer dem Fachmann bekannten Weise hergestellt werden. Obwohl der­ artige Rezepturen verschiedene pharmazeutisch verträgli­ che Zubreitungsformen beinhalten, wie Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Zubereitungsformen mit verzögerter Frei­ setzung, Dragees, Sirupe oder injizierbare Lösungen, ist die Kapsel- oder Tablettenform bevorzugt zu verabfolgen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Beimischungen mit üblichen Excipienten verwendet werden, d. h. pharmazeutisch verträglichen organischen oder anor­ ganischen Trägersubstanzen zur parenteralen, enteralen (z. B. oralen) Verabfolgung, die nicht nachteilig mit den Wirkstoffen reagieren. Übliche pharmazeutisch verträgli­ che Trägersubstanzen umfassen Wasser, Salzlösungen, Alko­ hole, Gummi arabicum, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate, wie Lactose, Amylose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Kiesel­ säure, viskoses Paraffin, Parfümöl, Fettsäuremono- und - diglyceride, Pentaerythritfettsäureester, Hydroxyme­ thylcellulose, Polyvinylpyrrolidon etc., ohne darauf beschränkt zu sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und, gegebenenfalls mit Hilfsstoffen, z. B. Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Salzen zur Regulierung des osmotischen Drucks, Puffer­ substanzen, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und/oder Aro­ mastoffen etc., welche nicht nachteilig mit dem Wirkstoff reagieren, gemischt werden. Sie können auch mit anderen Wirkstoffen, z. B. Vitaminen, kombiniert werden.
Sofern eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) einem erwachsenen Patienten zur Prophylaxe und Behandlung eines Magen- und Zwölffingerdarmgeschwürs verabreicht wird, kann die Tagesdosis an verschiedene Faktoren, wie Erkrankungsgrad, Geschlecht, Alter und der Konstitution des Patienten etc., angepaßt werden, wobei sie jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,05 bis 10 mg, vorzugsweise 0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht liegt. Die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) kann in einer Einzeldosis oder in Teildosen verabfolgt werden.
Die vorliegende Erfindung soll genauer durch die nachfolgenden Beispiele illustriert werden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt werden kann.
Beispiel 1 Darstellung von 2-[[(4-Methoxy-3-methyl)-2-pyridinyl]- methylthio]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-1H-benzimidazol (Verbindung 1)
5 g (21,43 mmol) 5-(1H-Pyrrol-1-yl)-6-fluor-2-mercapto­ benzimidazol und 1,89 g (2 Gew.äqu.) Natriumhydroxid wurden sukzessive in 200 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 4,46 g (1 Gew.äqu.) 4-Methoxy-3- methyl-2-chlormethylpyridin-Hydrochlorid zugegeben und die Mischung anschließend 3 Stunden lang bei 50 bis 60°C gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Mischung filtriert, um anorganische Präzipitate zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Anschließend wurde der Rückstand mit Ethylacetat, Hexan und Ether auskristalli­ siert, so daß 7,14 g (Ausbeute: 86,8%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 150°C
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2,2 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (bs, 2H), 8,3 (d, 1H)
Beispiel 2 Darstellung von 2-[[(4-Methoxy-3-methyl)-2-pyridinyl]- methylsulfinyl]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-1H-benzimi­ dazol (Verbindung 2)
6 g (16,29 mmol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbin­ dung wurden in 200 ml Aceton gelöst und anschließend auf -40°C gekühlt. Hierzu wurde langsam eine Lösung von 4,69 g m-Chloroperoxybenzoesäure (50-60%) in 30 ml Aceton zugetropft und die Mischung 30 Minuten lang gerührt, wobei eine Temperatur von -40°C eingehalten wurde. Nach Abschluß der Reaktion wurde zu der Reaktionsmischung Hexan gegeben, um das Produkt auszukristallisieren, das anschließend abfiltriert und einige Male mit Ether gewa­ schen wurde. Es wurden 5,92 g (Ausbeute: 94,6%) der Titel­ verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 170°C
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7-4,8 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (d, 1H)
Die Verbindungen 3, 4, 5, 8 und 9, die in den nach­ folgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt sind, wurden nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 2 dargestellt.
Beispiel 3 Darstellung von 2-[[(4-Ethoxyethoxy-3-methyl)-2- pyridinyl]methylsulfinyl]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-1H- benzimidazol (Verbindung 6)
3 g (12,86 mmol) 5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-2-mercapto­ benzimidazol und 1,13 g (2 Gew.äqu.) Natriumhydroxid wurden sukzessive in 150 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 3,42 g (1 Gew.äqu.) 4-(2-Ethoxy­ ethoxy)-3-methyl-2-chlormethylpyridin-Hydrochlorid zuge­ geben. Anschließend ließ man die Mischung 3 Stunden lang bei 50 bis 60°C reagieren. Nach Entfernen des Lösungsmit­ tel unter vermindertem Druck, wurde das erhaltene Produkt in 150 ml Chloroform aufgenommen und anschließend auf - 40°C gekühlt. Zu dieser Reaktionslösung wurde langsam m- Chlorperoxybenzoesäure (1 Gew.äqu.) zugetropft und die Mischung anschließend 30 Minuten lang gerührt, wobei eine Temperatur von -40°C eingehalten wurde. Anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 3 : 1) gerei­ nigt. Es wurden 2,94 g (Ausbeute: 51,8%) der Titelverbin­ dung erhalten.
Schmelzpunkt: 84°C
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 1,1 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,6 (q, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 4,7-­ 4,9 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (d, 1H)
Beispiel 4 Darstellung von 2-[[(4-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-5- dimethyl)-2-pyridinyl]methylsulfinyl]-5-(1H-pyrrol-1-yl) - 6-fluor-1H-benzimidazol (Verbindung 10)
3 g (12,86 mmol) 5-(1H-Pyrrol-1-yl)-6-fluor-2-mercapto­ benzimidazol und 1,13 g (2 Gew.äqu.) Natriumhydroxid wur­ den sukzessive in 150 ml Methanol gelöst. Zu der erhalte­ nen Lösung wurden 3,73 g (1 Gew.äqu.) 4-(2,2,2-Trifluor­ ethoxy)-3,5-dimethyl-2-chlormethylpyridin-Hydrochlorid zugegeben. Anschließend ließ man die Mischung 3 Stunden lang bei 50°C bis 60°C reagieren. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt in 150 ml Chloroform gelöst und an­ schließend auf -40°C gekühlt. Zu dieser Reaktionslösung wurde langsam m-Chlorperoxybenzoesäure (1 Gew.äqu.) zugetropft. Anschließend wurde die Mischung 30 min lang gerührt, wobei eine Temperatur von -40°C eingehalten wurde, mit Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalz­ lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Ethylacetat, Ether und Hexan auskristallisiert. Es wurden 4,38 g (Ausbeute: 76,0%) der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 190-192°C
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2,2 (s, 6H), 4,6 (q, 2H), 4,7-4,9 (dd, 2H), 6,2 (t, 2H), 7,1 (t, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,2 (s, 1H)
Die in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen 11 bis 14 wurden nach dem in Beispiel 4 aufgeführten Verfahren hergestellt.
Beispiel 5 Darstellung von 2-[[(4-Methoxy-3-methyl)-2-pyridinyl]- methylsulfinyl]-5-(1H-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-6-fluor- 1H-benzimidazol (Verbindung 16)
4 g (15,31 mmol) 5-(1H-2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-fluor-2- mercaptobenzimidazol und 1,35 g (2 Gew.äqu.) Natrium­ hydroxid wurden sukzessive in 200 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 3,18 g (1 Gew. äqu.) 4- Methoxy-3-methyl-2-chlormethylpyridin Hydrochlorid zuge­ geben. Anschließend ließ man die Mischung 3 Stunden lang bei 50°C bis 60°C reagieren. Nach Entfernung des Lösungs­ mittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt in 200 ml Chloroform gelöst und anschließend auf -40°C gekühlt. Zu dieser Reaktionslösung wurde nun langsam m-Chlorperoxybenzoesäure (1 Gew.äqu.) zugetropft. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt, wobei eine Temperatur von -40°C eingehalten wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung bei 40°C unter reduziertem Druck wurde der Rückstand einer Säulen­ chromatographie (Ethylacetat : Hexan = 3 : 1) unterzogen. Es wurden 4,23 g (Ausbeute: 67,1%) der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 112°C
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 1,9 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,6-4,8 (dd, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (d, 1H)
Die in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen 15 bis 18 und 20 bis 23 wurden nach dem in Beispiel 5 aufgeführten Verfahren hergestellt.
Beispiel 6 Darstellung des Natriumsalzes von 2-[[(4-Methoxy-3- methyl)-2-pyridinyl]methylsulfinyl]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6- fluor-1H-benzimidazol (Verbindung 24)
1,3 g (3,38 mmol) der in Beispiel 2 synthetisierten Ver­ bindung wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, an­ schließend wurden 1,35 g (1 Gew.äqu.) Natriumhydroxid, gelöst in 10 ml Wasser, hinzugefügt. Die Mischung wurde sodann 20 min lang gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, einige Male mit Methylenchlorid gewaschen und anschließend lyophilisiert; es wurden 1,12 g (Ausbeute: 81,8%) der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 232-234°C
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 1,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5-4,8 (dd, 2H), 6,4 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
Die Natriumsalze weiterer Verbindungen der Formel (I) wurden nach dem in Beispiel 6 aufgeführten Verfahren hergestellt.
Beispiel 7 Darstellung von 2-[[(4-Methoxy-3-methyl)-2-pyridinyl]- methylsulfinyl]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-1H-benzimi­ dazol (Verbindung 2)
5 g (18,59 mmol) 2-(Lithiummethylsulfinyl)-5-(1H-pyrrol-1- yl)-6-fluor-benzimidazol wurden in 200 ml Benzol gelöst und anschließend 2,93 g (1 Gew.äqu.) 2-Chlor-(4-methoxy-3- methyl)-pyridin zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und filtriert, um Lithiumchlorid zu entfernen. Nachdem das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt war, wurde das Rohprodukt in Ethylacetat aufgenommen und anschließend mit Ether auskristallisiert, Es wurden 5,82 g (Ausbeute: 81,5%) der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 170°C
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7-4,8 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (d, 1H)
Beispiel 8 Darstellung von 2-[[(4-Methoxy-3-methyl)-2-pyridinyl]- methylthio]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-1H-benzimidazol (Verbindung 1)
6 g (35,5 mmol) 4-Methoxy-3-methyl-2-thiomethylpyridin wurden in einer Lösung von 1,56 g (1,1 Gew.äqu.) Natrium­ hydroxid in 250 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 8,36 g (1 Gew.äqu.) 2-Chlor-5-(1H-pyrrol-1- yl)-6-fluor-1H-benzimidazol zugegeben und die Mischung anschließend 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach­ dem das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt war, wurde das Produkt mit Ether auskristallisiert. Es wurden 10,85 g (Ausbeute: 83,0%) der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 150°C
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2,2 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (bs, 2H), 8,3 (d, 1H)
Beispiel 9 Darstellung von 2-[[(4-Methoxy-3-methyl)-2-pyridinyl]- methylthio]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-1H-benzimidazol (Verbindung 1)
5,58 g (26,18 mmol) 2-[[2-(4-Methoxy-3-methyl)pyridinyl]- methylthio]ameisensäure und 5 g (1 Gew.äqu.) 5-(1H-Pyrrol- 1-yl)-6-fluor-2,3-diaminobenzol wurden 40 Minuten lang in 150 ml 4 N Salzsäure unter Rückfluß gekocht. Die Reak­ tionsmischung wurde abgekühlt und anschließend mit Am­ moniakwasser neutralisiert. Die Reaktionslösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen und der Rückstand mit Ether auskristallisiert. Es wurden 2,75 g (Ausbeute: 28,6%) der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 150°C
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2,2 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (bs, 2H), 8,3 (d, 1H)
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der entspre­ chenden Verbindungen der Formel (I), die im wesentlichen nach den Verfahren der obigen Beispielen 1 bis 9 her­ gestellt wurden, sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Die gegen Ulkus wirksamen Effekte der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wurden anhand verschiedener Versuche gezeigt und umfassen die Hemmung der Enzymaktivität, die Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion und Magensäure sowie die Bestimmung des ED50 etc. Die Verfahrensbeispiele und Versuchs­ ergebnisse sind im folgenden aufgeführt.
PHARMAKOLOGISCHER TEST TEST 1 Hemmung der Enzymaktivität
Durch ein in vitro Testverfahren konnte die Hemmung der H+/K+-ATPase durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) gezeigt werden.
In diesem Test wurde Omeprazol [5-Methoxy-2-[[(4-methoxy- 3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol] als Kontrollsubstanz eingesetzt.
Einem Kaninchen wurde die Magenschleimhaut entnommen und anschließend wurde die Mikrosomenfraktion, die als H+/K+- ATPase-Quelle für den Enzymtest verwendet wurde, durch Ultrazentrifugation bei 77000 × g abgetrennt. 60 µg H+/K+- ATPase wurden mit der Probe (einer erfindungsgemäßen Ver­ bindung) 5 min. lang bei 37°C vorinkubiert. Anschließend wurden 4 mM ATP als Substrat sowie 4 mM Mg++ und 20 mM K+ als Cofaktoren hinzugegeben. Daraufhin wurde die Menge des entstandenen anorganischen Phosphors spektro­ photometrisch bei 660 nm bestimmt und nach der Methode von Lowry in Proteingehalt umgerechnet. Die Konzentration der Verbindung, welche die Enzymaktivität zu 50% inhibierte, d. h. der IC50, wurde aus den Prozentwerten der Hemmung der Enzymaktivität nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode aus 3 bis 5 Teströhrchen mit verschiedenen Probenkonzentrationen berechnet. Die Resultate hierzu sind in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
TEST 2 Hemmwirkung der Magensaftsekretion und Magensäure (in vivo)
Als zweiter in-vivo Test wurden Versuche zur Hemmung der Magensaftsekretion und Magensäure mit Ratten nach der Shay-Methode durchgeführt und die Ergebnisse mit einer Normal-Kontrollgruppe sowie einer Omeprazol-Kontroll­ gruppe verglichen. Die genaue Versuchsdurchführung verlief folgendermaßen:
Man ließ männliche SD-Ratten (200 + 20 g) 24 Stunden lang, mit Ausnahme von Wasser, fasten und anästhesierte die Tiere anschließend mit Ether. Der Bauchraum der Ratten wurde eröffnet und der Pylorus abgebunden. Die Testver­ bindungen wurden in 0 bis 5% CMC (Carboxymethylcellulose) suspendiert oder gelöst und in das Duodenum injiziert. Nachdem der Bauch abgesaugt wurde, ließ man die Ratten 5 Stunden lang liegen und tötete sie anschließend mit Ether. Den Ratten wurde der Magen entnommen und der Magensaft aufgefangen. Der Magensaft wurde 10 min lang bei 10000 × g und 4°C zentrifugiert, um Niederschläge zu entfernen. Die Magensaftmenge und -säure wurden bestimmt, indem mit 0,02 N NaOH durch eine Endpunktsbestimmung auf pH 7,0 der gesamte Säureausstoß berechnet wurde.
Die Ergebnisse hierzu sind in den nachfolgenden Tabellen 4 und 5 dargestellt.
Tabelle 4
Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion
Tabelle 5
Hemmwirkung auf die Magensäure
Wie man den obigen Versuchsergebnissen entnehmen kann, zeigen von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) die Verbindungen 2, 5, 16 und 20 eine gegenüber dem bekannten Anti-Ulkusmittel Omeprazol ähnliche oder über­ legene Enzymhemmung. Insbesondere zeigt die erfindungs­ gemäße Verbindung 16 unter den Verbindungen der Formel (I) eine sehr starke Hemmung der Magensaftsekretion und einen starken säuremindernden Effekt. Inzwischen ist die Verbindung 2 als sehr leicht und in hohen Ausbeuten synthetisierbar beschrieben worden, obwohl ihre gegen Ulzera wirksamer Effekt der von Omeprazol sehr ähnlich ist.
Zum Vergleich sind die ED50-Werte der Verbindungen 2, 16 und Omeprazol in der nachfolgenden Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6
TEST 3 Akuter Toxizitätstest
Fünf Wochen alte ICR-Mäuse (männlich und weiblich) wurden eine Woche lang in einem Brutkasten gehalten. Tiere, die ausreichend an Gewicht zugenommen hatten, wurden zufällig ausgewählt und in diesem Versuch eingesetzt. Die den Versuchstieren zu verabreichende Menge wurde auf Grund­ lage einer Maximaldosis von 5000 mg/kg mit dem üblichen Faktor 1,5 angesetzt.
Pulverige Testverbindungen wurden in 0,5% Methylcellulose suspendiert und mittels einer 1 ml Spritze oral verab­ reicht. Die genaueren Applikationsbedingungen sind nachfolgend beschrieben.
In dem oben aufgeführten Versuch erhielt die Kontroll­ gruppe lediglich 0,5% Methylcellulose.
  • 1. Versuchskriterien
    • 1. Klinische Symptome und Letalität der Versuchstiere
      Die klinischen Symptome und der durch die Verabfolgung der Testverbindungen bewirkte Tod der Versuchstiere wurden unmittelbar nach Applikation der Testsubstanzen und über den gesamten Versuchszeitraum hinweg verfolgt.
    • 2. Veränderungen des Körpergewichts
      Veränderungen des Körpergewichts wurden dreimal auf­ gezeichnet, d. h. am Tag der Verabfolgung, eine Woche nach der Verabfolgung und am Tage des Versuchendes.
    • 3. Autopsiebericht
      Nach Versuchsabschluß wurden alle Versuchstiere mit Ether getötet und die durch die Versuchssubstanzen hervorgerufenen Veränderungen an inneren und äußeren Organen festgestellt.
  • 2. Versuchsergebnisse
    • 1. Klinische Symptome und Letalität der Versuchstiere
      Bei allen männlichen und weiblichen Ratten der Gruppe der Verbindung 2 und der Omeprazolgruppe konnten keine spezifischen abnormen klinischen Symptome bis zu einer Maximaldosis von 5000 mg/kg Körpergewicht festgestellt werden.
    • 2. Veränderungen des Körpergewichts
      Im Vergleich zur Kontrollgruppe (0,5% CMC-Gruppe) konnte bei den Versuchstieren keine signifikante Veränderung des Körpergewichts festgestellt werden. Die Veränderungen des Körpergewichts der Versuchstiere werden in den nachfolgenden Tabellen 7-1 und 7-2 aufgeführt.
    • 3. Visueller Autopsiebericht
      Bei der Autopsie konnten an den überlebenden Tieren der Gruppe der Verbindung 2 und der Omeprazolgruppe keine spezifischen Abnormitäten festgestellt werden.
  • 3. Schlußfolgerungen
Um die Sicherheit der Verbindung 2 abzuschätzen, wurde die akute orale Toxizität der Verbindung 2 an männlichen und weiblichen ICR-Mäusen bestimmt, wobei Omeprazol als Kontrollverbindung verwendet wurde. Die Ergebnisse lauten folgendermaßen:
  • 1. Unter Berücksichtigung der klinischen Symptome, der Mortalitätsrate und der Autopsiebefunde wird die akute Toxizität der Verbindung 2 gleich sehr gering wie beim Omeprazol eingestuft.
  • 2. Es konnte abgeschätzt werden, daß die LD50-Werte der Verbindung 2 und von Omeprazol oberhalb von 5000 mg/kg Körpergewicht liegen.
  • 3. Aus den Ergebnissen der akuten Toxizitätsstudien kann die Verbindung 2 als sehr sicher eingestuft werden.
Die nach obigem akuten Toxizitätstest an Mäusen bestimm­ ten LD50-Werte der Verbindung 2 und von Omeprazol sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 6-1
Letalität und LD50 von Omeprazol
Tabelle 6-2
Letalität und LD50 der Verbindung 2
Tabelle 7-1
Veränderungen des Körpergewichts nach Verabfolgung von Omeprazol
Tabelle 7-2
Veränderungen des Körpergewichts nach Verabfolgung der Verbindung 2
Obwohl die vorliegende Erfindung in ihrer bevorzugten Ausführungsform bis zu einem gewissen Grade in ihren Einzelheiten dargelegt wurde, wird Wert darauf gelegt, daß die in der vorliegenden Beschreibung bevorzugte Ausführungsform nur exemplarisch sein soll, so daß eine Vielzahl von Veränderungen in den Details der Gestaltungsformen, Verbindungen und Teilanordnungen gemacht werden können, ohne dabei vom Erfindungsgedanken oder dem Schutzbereich der Erfindung abzuweichen.
Beispiel 10 Darstellung von 2-[[(4-Ethylthio-3-methoxy)-2- pyridinyl]methylsulfinyl]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-1H- benzimidazol (Verbindung 26)
6 g (14,48 mmol) 2-[[(4-Ethylthio-3-methoxy)-2- pyridinyl]methylthio]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-1H- benzimidazol werden in 6 g (14,48 mmol) Aceton gelöst und dann auf -40°C gekühlt. Eine Lösung von 4,16 g m- Chlorperoxybenzoesäure (50-60%), gelöst in Aceton, wurde langsam tropfenweise dazugegeben und anschließend die Mischung 30 Minuten lang gerührt, wobei die Temperatur bei -40°C gehalten wurde. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Lösemittel aus der Reaktions­ mischung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 3 : 1) gereinigt und ergab 4,2 g (Ausbeute: 67,4%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
1H-NMR δ [DMSO-d6] 1,3 (t, 3H), 3,0 (q, 2H), 3,77 (d, 3H), 4,6-4,8 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,7 (bs, 2H), 8,15 (d, 1H)
Beispiel 11 Darstellung von 2-[[(4-Ethylsulfinyl-3-methoxy)-2- pyridinyl]methylsulfinyl]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-1H- benzimidazol (Verbindung 27)
5 g (16,62 mmol) 2-[[(4-Ethylsulfinyl-3-methoxy)-2- pyridinyl]methylthio]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-1H- benzimidazol wurden in 5 g (16,62 mmole) Chloroform gelöst und dann auf -40°C gekühlt. Eine Lösung von 3,34 g (50-60%) m-Chlorperoxybenzoesäure in Chloroform wurde langsam tropfenweise hinzugegeben und die Mischung dann 30 Minuten lang gerührt, wobei die Temperatur bei -40°C gehalten wurde. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Lösemittel aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 3 : 1) gereinigt, um 3,8 g der Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute: 73,3%).
1H-NMR δ [CDCl3] 1,15 (m, 3H), 2,7-3,0 (mm, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,7-4,9 (m, m, 2H), 6,4 (t, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,55 (bs, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,5 (d, 1H)
Die physiko-chemischen Eigenschaften der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (1), welche entsprechend den oben angegebenen Beispielen 10 und 11 hergestellt wurden, sind in den folgenden Tabellen I und II dargestellt.
Tabelle I
Tabelle II

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO2 bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R3 ein Wasserstoffatom, einen C1-C8-Alkyl-, -SR6-Rest oder eine Gruppe der Formel -OR6 oder -O(CH2)m-Z darstellt, worin
R6 einen C1-C4-Alkyl- oder C2-C5-Fluoralkyl-Rest darstellt,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH2)q-H ist worin q eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnet,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C1-C5-Alkyl-Rest darstellen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
X einen Rest SO bedeutet,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R1 und R2 ein Wasserstoffatom darstellen,
R3 einen Methoxyrest darstellt,
R4 einen Methylrest bedeutet und
R5 ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
X für SO steht,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R1 und R2 einen Methylrest darstellen,
R3 einen Methoxyrest darstellt und
R4 einen Methylrest und
R5 ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    worin Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    worin R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und L ein Halogenatom, eine veresterte Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    worin Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, t für 1 oder 2 steht und M ein Alkali­ metall darstellt, mit einer Verbindung der allgemei­ nen Formel (V)
    worin R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    worin Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
    worin R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird, oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
    worin Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
    worin R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsvariante (a) zur Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C ausgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt der Formel (I), worin X ein Schwefelatom bedeutet, weiter oxidiert wird, um eine Verbindung der Formel (I) zu erzeugen, worin X eine SO- oder SO2-Gruppe bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidationsreaktion bei einer Temperatur von -70°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidationsreaktion in Chloroform, Methylen­ chlorid oder Aceton als Lösungsmittel ausgeführt wird und das entstandene Produkt anschließend durch langsame Temperaturerhöhung auf Normaltemperatur oder durch Zugabe von Hexan, Cyclohexan, Ether und Petrol­ ether auskristallisiert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsvariante (b) zur Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) in einem Temperaturbereich von 0°C bis 120°C ausgeführt wird.
10. Gegen Ulzera wirkende Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin X, Y, R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen oder eines von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen als aktiven Bestandteil enthält zusammen mit pharmazeutisch ver­ träglichen Trägern, Zusatzstoffen oder Excipienten.
DE19513048A 1994-12-02 1995-03-29 Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate Expired - Fee Related DE19513048C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019940032612A KR0142815B1 (ko) 1994-12-02 1994-12-02 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE19513048A1 DE19513048A1 (de) 1996-06-05
DE19513048C2 true DE19513048C2 (de) 2002-11-21

Family

ID=19400183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19513048A Expired - Fee Related DE19513048C2 (de) 1994-12-02 1995-03-29 Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5554631A (de)
JP (1) JP2650869B2 (de)
KR (1) KR0142815B1 (de)
DE (1) DE19513048C2 (de)
FR (1) FR2727680B1 (de)
GB (1) GB2295614B (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0179401B1 (ko) * 1994-02-28 1999-03-20 송택선 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
US5708017A (en) * 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
AU6551198A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100299562B1 (ko) * 1998-12-29 2001-11-22 우재영 안정성을극대화시킨5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸유도체함유미세과립
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6969712B2 (en) * 2000-11-15 2005-11-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
KR100467100B1 (ko) * 2002-03-20 2005-01-24 일양약품주식회사 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1Ｈ-피롤-1-릴)-1Ｈ-벤즈이미다졸 또는 이의 Ｎа염을 함유하는주사제의 제조방법
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
US20100210847A1 (en) * 2007-07-17 2010-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
WO2009066317A2 (en) * 2007-08-20 2009-05-28 Macleods Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pantoprazole sodium
CA2740095A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Celtaxsys, Inc. Method of inducing negative chemotaxis
WO2010051176A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2420500A4 (de) * 2009-04-09 2012-09-05 Arigen Pharmaceuticals Inc Pyridinthioderivat sowie pharmazeutische zusammensetzung damit und mit anti-helidobacter-pylori-wirkung

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4255431A (en) * 1978-04-14 1981-03-10 Aktiebolaget Hassle Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion
GB2134523A (en) * 1983-02-11 1984-08-15 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
EP0268956A2 (de) * 1986-11-13 1988-06-01 Eisai Co., Ltd. Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung
US4758579A (en) * 1984-06-16 1988-07-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4255431A (en) * 1978-04-14 1981-03-10 Aktiebolaget Hassle Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion
EP0005129B1 (de) * 1978-04-14 1981-04-29 Aktiebolaget Hässle Substituierte Pyridylsulfinylbenzimidazole, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US4337257A (en) * 1978-04-14 1982-06-29 Aktiebolaget Hassle Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion
US4508905A (en) * 1978-04-14 1985-04-02 Aktiebolaget Hassle Substituted 2-(-benzimidazolyl)pyridines
GB2134523A (en) * 1983-02-11 1984-08-15 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
US4758579A (en) * 1984-06-16 1988-07-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
EP0268956A2 (de) * 1986-11-13 1988-06-01 Eisai Co., Ltd. Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
The Merck Index, 11.Aufl., S.6799 (1989) *

Also Published As

Publication number Publication date
GB2295614A (en) 1996-06-05
US5554631A (en) 1996-09-10
GB2295614B (en) 1998-05-27
JPH093064A (ja) 1997-01-07
DE19513048A1 (de) 1996-06-05
KR960022505A (ko) 1996-07-18
JP2650869B2 (ja) 1997-09-10
FR2727680A1 (fr) 1996-06-07
KR0142815B1 (ko) 1998-07-15
GB9504714D0 (en) 1995-04-26
FR2727680B1 (fr) 1997-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69418461T2 (de) Neue 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazol-derivate
DE3752201T2 (de) Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung
EP0134400B1 (de) Anti-sekretorische, Fluoralkoxy-substituierte Pyridylmethylthio-(oder sulfinyl-)benzimidazole
DE2548340C2 (de)
DE3240248A1 (de) Substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE3531487C2 (de) Benzimidazolderivate
DE3686483T2 (de) Arzneimittel.
DE19513048C2 (de) Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate
DD142882A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridylmethylsulfinylbenzimidazolen
DE3783356T2 (de) Benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
EP0001279A1 (de) Imidazolderivate deren Herstellung und diese enthaltende Präparate
JPH05507713A (ja) 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用
DE3855549T2 (de) Benzimidazol-Derivate und therapeutische, diese enthaltende Mittel gegen Ulcer
EP0127763A1 (de) Tricyclische Ether, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3509333A1 (de) Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
DE3415971A1 (de) Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0201094A2 (de) Neue Derivate von Thieno[2,3-d]-imidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD262230A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate von 4,5-dihydro-oxazolen
EP0213474B1 (de) Substituierte Toluidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer
WO1996005199A1 (de) Imidazopyridinsalz
EP0138034B1 (de) Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
WO1989011479A1 (en) New fluoralkoxy compounds
EP0882048B1 (de) 3-alkylimidazopyridine
AT392788B (de) Neue benzimidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
AT374473B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20111001