DE3752201T2 - Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE3752201T2
DE3752201T2 DE3752201T DE3752201T DE3752201T2 DE 3752201 T2 DE3752201 T2 DE 3752201T2 DE 3752201 T DE3752201 T DE 3752201T DE 3752201 T DE3752201 T DE 3752201T DE 3752201 T2 DE3752201 T2 DE 3752201T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
compound
formula
general formula
meaning given
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE3752201T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3752201D1 (de
Inventor
Masatoshi Tsukuba-Gun Ibaraki Fujimoto
Hideaki Ryugasaki-Shi Ibaraki Fujisaki
Toshihiko Ushiku-Shi Ibaraki Kaneko
Shuhei Moriyamachi Kitasouma-Gun Ibaraki Miyazawa
Manabu Tsukuba-Shi Ibaraki Japan Murakami
Seiichiro Ushiku-Shi Ibaraki Nomoto
Kiyoshi Tsukuba-Gun Ibaraki Oketani
Makoto Tsuchiura-Shi Ibaraki Okita
Hisashi Tsuchiura-Shi Ibaraki Shibata
Naoyuki Ushiku-Shi Ibaraki Shimomura
Shigeru Ushiku-Shi Ibaraki Souda
Katsuya Niihari-Gun Ibaraki Tagami
Norihiro Tsukuba-Shi Ibaraki Ueda
Tsuneo Mito-Shi Ibaraki Wakabayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27283658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE3752201(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of DE3752201D1 publication Critical patent/DE3752201D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3752201T2 publication Critical patent/DE3752201T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

    Technisches Gebiet
  • Es werden neue Pyridinderivate, die eine Wirkung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Ulcus pepticum zeigen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verfahren zur medizinischen Behandlung beschrieben.
    • Stand der Technik
  • Zwölffingerdarmgeschwüre und Magengeschwüre, die allgemein als Ulcus pepticum bekannt sind, sind lokalisierte Erosionen der Schleimhautmembran des Zwölffingerdarms bzw. Magens, die die darunterliegenden Schichten der Darmwand den sauren Sekreten des Magens und dem proteolytischen Enzym Pepsin aussetzen. Es wird angenommen, daß dies durch eine Autolyse verursacht wird, die durch ein Ungleichgewicht zwischen offensiven Faktoren, wie Säure oder Pepsin, und defensiven Faktoren, wie die Widerstandsfähigkeit der Schleimhaut, der Mucilago-Sekretion, des Blutstroms oder der Kontrolle des Zwölffingerdarms verursacht werden. Ulcus pepticum ist die häufigste Erkrankung des Magen-Darm-Traktes und es wird angenommen, daß ca. 10 bis 20 % der erwachsenen männlichen Bevölkerung zu irgendeiner Zeit während ihres Lebens davon befallen werden.
  • Ulcus pepticum wird im Prinzip durch eine medizinische Behandlung geheilt oder verhindert, und es wurden viele Pharmakotherapien vorgeschlagen, einige von ihnen mit einem hohen Erfolggrad.
  • Klinisch brauchbare Modalitäten umfassen H&sub2;-Blocker, wie z.B. Cimetidin und Ranitidin, als Anti-Ulcus-Mittel. Neuerdings wurde festgestellt, daß Inhibitoren für H&spplus;-K&spplus;-ATPase, ein Enzym, das spezifischerweise in den Parietalzellen des Magens vorkommen, die Sekretion von Magensäure bei Säugern, einschließlich des Menschen, wirksam verhindern kann, wodurch aus diesem Gesichtspunkt heraus eine neue Klasse von Anti- Ulcus-Mitteln erwartet wurde. Spezifischerweise wurde eine Vielzahl von Verbindungen mit einer Benzimidazolstruktur vorgeschlagen. Unter diesen Verbindungen ist Omeprazol, das zur Zeit in wirksamer Entwicklung ist, die am erfolgversprechenste Verbindung; vgl. US-Patente Nr. 4337257, 4255431 und 4508905. Diese Patente beschreiben Verbindungen mit einer Methoxygruppe in 4-Stellung des Pyridinrings. Omeprazol mit der Formel:
  • sowie 2-(4-Methoxyethoxypyridin-2-yl)-methylsulfinyl-5-methyl-1H- benzimidazol als Ausführungsbeispiele davon.
  • Verwandte Verbindungen vom Benzimidazol-Typ mit Anti-Ulcus- Wirksamkeiten werden in der veröffentlichten GB-Anmeldung 2134523A beschrieben. Insbesondere werden Verbindungen, in denen die 4-Stellung des Pyridinrings mit einer Alkoxyalkoxygruppe, in der jede Alkoxygruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, beschrieben. Beispiel 157 dieses Patents beschreibt 2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl-5- phenyl-1H-benzimidazol. Andere Substitutionen an verschiedenen Positionen
  • Biologische Tests, die in den Tabellen 4 und 5 dieser Publikation dieser veröffentlichten Anmeldungen angegeben sind, geben bedeutende biologische Wirkungen auf die Magensäuresekretion an, sowohl in isolierten Zellen als auch in Versuchstieren, wenn die 4-Position am Pyridinring mit einer Methoxygruppe substituiert ist.
  • Zusätzliche Verbindungen vom Benzimidazol-Typ, in denen der Substituent an 4-Position im Pyridinring eine Benzyloxygruppe ist, werden in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0167943 beschrieben.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben eine Klasse von neuen Verbindungen aufgefunden, die eine bessere Anti-Ulcus-Wirkung als Omeprazol besitzen, und von dem angenommen wird, daß es zur Zeit die wirksamste Verbindung vom Benzimidazol-Typ mit Anti-Ulcus-Wirkung darstellt. Als Ergebnis intensiver Studien wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirksamer bei der Inhibierung von Magensäuresekretion im Vergleich mit Omeprazol sind. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Erkenntnisse vollbracht.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt eine Klasse von Pyridinderivate der allgemeinen Formel (I):
  • worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, halogeniertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl oder eine Carboxylgruppe oder ein Halogenatom sind;
  • X für eine Gruppe der Formel steht:
  • -O-, -S- oder
  • (worin R³ für ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe steht;
  • Z eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet:
  • -O-(CH&sub2;)q-R&sup5;
  • worin q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und R&sup5; für eine Naphthylgruppe bedeutet, die mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; eine Pyridylgruppe oder eine Furylgruppe,
  • n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; m eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist; und
  • J und K gleich oder verschieden voneinander sein können und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten,
  • und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In der nachfolgenden Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen werden für R¹, R², X, n, J, K, Z und m die gleichen Definitionen verwendet.
  • Außerdem werden pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die diese Verbindungen als aktiver Wirkstoff (aktive Wirkstoffe) enthalten, und Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von Ulcus pepticum bei Säugern, einschließlich Menschen, unter Verwendung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • In der Definition der Verbindungen der vorstehend allgemeinen Formel (I) kann im Zusammenhang mit R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6;, A, R&sup7;, R&sup8;, J und K die angegebene Definition der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl-Gruppen, unter denen Methyl- und Ethylgruppen besonders bevorzugt sind.
  • Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe und die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyeinheit der vorstehend im Zusammenhang mit R¹ und R² definierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe kann eine von der vorstehend genannten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen abgeleitete Gruppe sein. Methoxy und Ethoxy sind besonders bevorzugt.
  • Das vorstehend definierte Halogenatom umfaßt Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
  • R&sup5; bedeutet Naphthyl, das mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, einer Hydroxylgruppe oder einem Halogen substituiert sein kann, oder R&sup5; umfaßt Pyridyl- und Furylgruppen.
  • Die Reste R¹ und R² können beide Wasserstoff bedeuten, bevorzugt ist aber eine Kombination einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, unter anderem Methyl, für R¹ und Wasserstoff für R². X ist vorzugsweise -NR³, wenn R³ Wasserstoff ist. Ein bevorzugter Wert für n ist 1. Die bevorzugten Substituenten für J und K sind beide Wasserstoff oder, wenn J C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, unter anderem Methyl, und K ist Wasserstoff, oder wenn J Wasserstoff ist, ist C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, unter anderem Methyl. J oder K sind deshalb unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, wobei besonders bevorzugt J Methyl und K Wasserstoff ist.
  • Beispiele für die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen Salze mit anorganischen Säuren, wie z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Sulfat und Phosphat; solche mit organischen Säuren, wie z.B. Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat; solche mit Aminosäuren, wie z.B. Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können ein Salz mit einem Metall, wie z.B. Na, K, Ca oder Mg bilden. Diese Metallsalze sind ebenfalls von den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der vorliegenden Erfindung umfaßt. Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X eine Gruppe
  • und
  • R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, können z.B. ein Metallsalz bilden.
  • Weil die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Hydrate oder als Stereoisomere vorliegen können, ist es selbstverständlich, daß diese Hydrate und Stereoisomere ebenfalls in dem Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Es wird nun die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen unter Bezugnahme auf die folgenden pharmakologischen Experimente beschrieben.
    • Pharmakologisches Experiment Inhibierung gegen die Aktivität von H&spplus;-K&spplus;-ATPase (1) Herstellung von H&spplus;-K&spplus;-ATPase
  • Hergestellt von Fundusdrüsen frischer Schleimmembranen eines Schweinemagens, entsprechend einem modifizierten Verfahren von Saccomani et al. (siehe Biochem. and Biophys. Acta 464 (1977) 313).
    • (2) Messung der Aktivität von H&spplus;-K&spplus;-ATPase
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde mit verschiedenen Konzentrationen in einer 40 mM Tris-HCl-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,40 zusammen mit H&spplus;-K&spplus;-ATPase und 10 ug/ml Protein bei 37 ºC 30 Minuten lang inkubiert, und danach 15 mM KCl zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die ATPase-Umsetzung durch Zugabe von 3 uM MgCl&sub2; und ATP initiiert. Nach 10 Minuten wurde die Menge der freigesetzten anorganischen Phosphorsäure gemäß der Methode von Yoda und Hokin (siehe Biochem. Biophys. Res. Com. 140 (1970) 880) bestimmt.
  • Die Testverbindung wurde als Lösung in Methanol verwendet.
  • Die inhibitorische Wirkung wurde bestimmt, indem man die Menge an freigesetzter anorganischer Säure, die im Hinblick auf den Fall, bei dem eine Lösung einer Testverbindung zugegeben wurde, von der Menge, die sich auf die Kontrolle bezieht, und wobei nur ein Lösungsmittel zugegeben wurde, subtrahierte, um eine Differenz zu bestimmen, und diese Differenz durch die letztere Menge dividierte, wodurch der Prozentgehalt erhalten wurde. Die inhibitorische Wirkung ist in Tabelle 1 als IC&sub5;&sub0; angegeben.
  • (3) Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
  • Aus den Ergebnissen der Experimente ist es ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine höhere inhibitorische Wirkung gegenüber der Aktivität von H&spplus;-K&spplus;-ATPase zeigt und sicherer ist, weshalb sie die Sekretion einer Säure wirksam verhindern kann und deshalb zur Therapie oder Vorbeugung von menschlichem oder tierischem Ulcus pepticum wirksam ist.
  • Es ist außerdem darauf hinzuweisen, daß die erfindungsgemäße Verbindung unerwarteterweise eine bessere Wiederherstellung oder Wiederaufnahme der Magensäuresekretion als dies bei Omeprazol der Fall ist, zeigt.
  • Zur Zeit wird angenommen, daß dieses H&spplus;-K&spplus;-ATPase-inhibierende Mittel eine stärkere inhibitorische Wirkung gegen Magensäuresekretion als eine H&sub2;-Blocker-Verbindung besitzt, und deshalb in Zukunft das Arzneimittel der Wahl zur Behandlung von Ulcus sein könnte.
  • Obwohl eine stärkere inhibitorische Wirkung gegen Magensäuresekretion wünschenswert ist, ist eine zu lange andauernde Inhibierung der Magensäuresekretion für ein Anti-Ulcus-Mittel nicht wünschenswert. Es kann z.B. die Proliferation der Enterochromaffin-ähnlichen Zellen (ECL- Zellen) und die Bildung eines von Hypergastrinämie abgeleiteten Carcinoids hervorrufen; siehe "Digestion", Band 35, Suppl. 1; (1986) 42- 55; die Erhöhung der bakteriellen Magenflora und die endogene Produktion von N-Nitroverbindungen; siehe "Brit. Med. J.", 289 (1984) 717; und die Schwierigkeit zur Bestimmung des geeigneten Dosisplanes.
  • Es ist deshalb ein H&spplus;-K&spplus;-ATPase-inhibitorisches Mittel, das eine hervorragende Wiederherstellung der Magensäuresekretion besitzt, besonders bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Therapie oder Vorbeugung von Ulcus pepticum entweder oral als Pulver, Granulate, Kapseln oder Syrupe verabreicht, oder parenteral als Injektion, oder als externe Präparate oder Tropfen, oder als Suppositorien. Obwohl die Dosis abhängig von den Symptomen, dem Alter oder der Art des Ulcus, beträchtlich variieren kann, beträgt sie im allgemeinen 0,01 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 50 mg/kg, und insbesondere 0,1 bis 10 mg/kg pro Tag, und kann als Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden, z.B. zwei- bis viermal am Tag.
  • Das Arzneimittel kann in pharmazeutische Zubereitungen unter Verwendung konventioneller Formulierungsverfahren formuliert werden. Insbesondere kann ein festes Präparat zur oralen Verabreichung hergestellt werden durch Mischen des Wirkstoffes mit einem Füllstoff, und, wenn erforderlich, einem Bindemittel, einem Zerfallsmittel, einem Schmiermittel, einem Farbmittel, einem Korrigens und dergleichen, und Überführen der erhaltenen Mischung in Tabletten, beschichtete Tabletten, Granulaten, Pulver oder Kapseln.
  • Beispiele des Füllstoffes umfassen Lactose, Maisstärke, Sucrose, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid, während Bindemittel Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Akazia, Tragacanth, Gelatine, Shellak, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon umfassen. Beispiele für Zerfallmittel umfassen Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin und Pectin, während Schmiermittel Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid und gehärtete pflanzliche Öle umfaßt. Das Farbmittel kann irgendein solches sein, das zur Zugabe zu Drogen zulässig ist. Beispiele für ein Korrigens umfassen Kakaopulver, aromatische Pulver auf Mentholbasis, Borneol und gepulverte Zimtrinde. Natürlich können diese Tabletten und Granulate, wenn erforderlich, auch mit Zucker, Gelatine oder dergleichen beschichtet sein.
  • Injektionen können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem den pH-Wert einstellenden Mittel, einem Puffer, einem Stabilisator, einem löslich-machenden Mittel oder dergleichen mischt und die erhaltene Mischung nach üblichen Verfahren zur Herstellung einer subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Injektion behandelt.
    • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wobei repräsentative Beispiele davon nun beschrieben werden. Herstellungsverfahren A
  • worin R¹, R² und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen
  • worin m, Z, J und K die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y für ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe steht. Oxidation
  • D.h., eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird mit einem Halogenid oder Sulfonat, das durch die allgemeine Formel (III) dargestellt wird, umgesetzt, und eine Verbindung der allgemeinen Formel (I') erhalten, die eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung ist.
  • Beispiele für das im Hinblick auf Y definierte Halogenatom umfassen Chlor, Brom und Jod, während solche für die Sulfonyloxygruppe Alkylsulfonyloxygruppen, wie z.B. Methylsulfonyloxy- und Ethylsulfonyloxygruppen und aromatische Sulfonyloxygruppen, wie z.B. Benzolsulfonyloxy- und Tosyloxygruppen, umfassen.
  • Die vorstehende Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurefängers durchgeführt. Beispiele für den Säurefänger umfassen Carbonate und Hydrocarbonate von Alkalimetallen, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat; Alkalihydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und organische Amine, wie z.B. Pyridin und Triethylamin. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie z.B. Methyl- und Ethylalkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Mischungen davon mit Wasser.
  • Die Reaktionstemperatur kann von -40ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reichen, und liegt vorzugsweise bei ca. 0 bis 60 ºC.
  • Die erhaltene Verbindung (I') kann leicht in ihr Sulfinylderivat (I") oxidiert werden, die eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung ist, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n 1 ist, entspricht.
  • Diese Oxidation kann gemäß einem üblichen Verfahren unter Verwendung eines Oxidationsmittel, wie z.B. von Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chlorperbenzosäure, Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit, erfolgen. Das bei der Oxidation zu verwendende Lösungsmittel wird im allgemeinen ausgewählt aus Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol und dergleichen. Die Oxidationstemperatur kann von -70 ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reichen, und beträgt vorzugsweise von -60 bis 25 ºC.
  • Ein Sulfonderivat, das eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung ist, die eine Verbindung der Formel (I) entspricht, worin n 2 ist, kann außerdem z.B. nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Oxidation
  • worin R¹, R², X, J, m und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • D.h., daß durch die allgemeine Formel (I'), die eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung ist, dargestellte Thioetherderivat wird in sein Sulfonderivat der allgemeinen Formel (I"'), die eine weitere Zielverbindung der vorliegenden Erfindung ist, oxidiert.
  • Genauer ausgedrückt kann das Sulfonsäurederivat (I"'), das eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung ist, hergestellt werden, indem man die Verbindung (I') in einem Lösungsmittel löst, das ausgewählt ist aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol; halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; Wasser; Alkoholen, wie z.B. Methanol und Ethanol; Ethylacetat; Aceton; Essigsäure und dergleichen, um eine Lösung zu erhalten, Zugabe eines Oxidationsmittels in der mindestens zweifachen äquivalenten Mengen, ausgewählt aus Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m- Chlorbenzoesäure, Natriumhypochlorit, Natrium-m-perjodat und dergleichen zur Lösung unter Kühlung mit Eis oder bei Raumtemperatur, und Umsetzen der Verbindung (I') mit dem Oxidationsmittel.
  • Alternativ kann das Sulfonderivat (I"') durch Lösen des Sulfoxidderivats (I"), das nach dem vorstehenden Verfahren erhalten wurde, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Zugabe eines Oxidationsmittels, wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure zur erhaltenen Lösung und Umsetzung des Sulfoxidderivats (I") mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden. Herstellungsverfahren B Oxidation
  • worin R¹, R², X, m, J, K und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet.
  • D.h., eine Zielverbindung der allgemeinen Formel (I) kann hergestellt werden, indem man ein Halogenid der allgemeinen Formel (IV) mit einem Alkohol, Thiol oder einem Amin der allgemeinen Formel: Z-H (V) umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurefängers durchgeführt. Beispiele für den Säurefänger umfassen Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkalimetallen, wie z.B. Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Alkalihydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und Triethylamin. Beispiele für das bei der Umsetzung zu verwendende Lösungsmittel umfassen Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie z.B. Aceton und Methylethylketon; Benzolhomologe, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Umsetzung kann durchgeführt werden entweder unter Kühlen mit Eis oder bei einer Temperatur, die den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels nicht übersteigt.
  • Die erhaltene Verbindung (I'), die eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung ist, kann in sein Sulfinylderivat der allgemeinen Formel (I"), auf ähnliche Weise wie vorstehend im Herstellungsverfahren A beschrieben, oxidiert werden.
    • Herstellungsverfahren C
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin X eine Gruppe der Formel ist:
  • (worin R³ eine unter den vorstehend definierten Gruppen mit der Ausnahme von Wasserstoff ausgewählte Gruppe ist) kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • worin R¹, R², n, J, K, m und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; Hal ein Halogenatom bedeutet und R³ eine Gruppe ist, die, mit der Ausnahme von Wasserstoff, ausgewählt ist unter denen die im Hinblick auf R³ der Formel (I) definiert wurden, d.h. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe.
  • D.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I""), die eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung ist, kann durch Kondensation einer durch die allgemeine Formel (VI) dargestellten Verbindung mit einem durch die allgemeine Formel (VII) dargestellten Halogenid gemäß einem üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Diese Kondensation wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten organischen Lösungsmittel für die Kondensation durchgeführt, das ausgewählt ist unter Benzol, Ethanol, Xylol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dimethylformamid und dergleichen, entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen mit Eis, oder Erhitzen während mehreren Stunden, gemäß einem üblichen Verfahren. Die Kondensation kann beschleunigt werden unter Verwendung eines Dehydrohalogenierungsmittels, ausgewählt aus anorganischen Salzen, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natronlauge, oder organischen Basen, wie z.B. Triethylamin, Pyridin, Pyrimidin und Diethylanilin.
  • Das durch die allgemeine Formel (I"") dargestellte Thioetherderivat, wenn n 0 ist, das durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin n = 0, mit einem Halogenid (VII) kann leicht in das entsprechende Sulfoxid (n = 1)- oder Sulfon (n = 2)-Derivat gemäß dem gleichen wie vorstehend beschriebenen Verfahren oxidiert werden.
    • Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • Die als Ausgangsmaterial im Herstellungsverfahren A verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann z.B. nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Stufe Stufe
  • worin m, Z, J, K und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
    • (Stufe 1)
  • Ein 4-Halogenpyridinoxidderivat (VIII) (z.B. 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-1-oxid) wird mit einem Alkoholderivat der allgemeinen Formel (IX) in Gegenwart einer Base umgesetzt, und ein Alkoxyderivat der allgemeinen Formel (X) erhalten.
  • Beispiele für die Base umfassen Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetalle, wie z.B. metallisches Natrium; Natriumalkoholate, wie z.B. Natriummethoxid und Alkalimetallhydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Diese Umsetzung wird entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, das ausgewählt ist unter Ethern, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie z.B. Aceton und Methylethylketon; Benzolhomologen, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen, bei einer Temperatur unter Eiskühlung bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
    • (Stufe 2)
  • Das in Stufe 1 hergestellte Alkoxyderivat der allgemeinen Formel (X) wird in Essigsäureanhydrid auf eine Temperatur von ca. 60 bis 100 ºC erhitzt und ein Acetoxymethylpyridinderivat der allgemeinen Formel (XI) erhalten.
    • (Stufe 3)
  • Das in Stufe 2 hergestellte Acetoxymethylpyridinderivat (XI) wird zum korrespondierenden 2-Hydroxymethylpyridinderivat der allgemeinen Formel (XII) hydrolysiert.
  • Diese Hydrolyse wird im allgemeinen unter alkalischen Bedingungen durchgeführt.
    • (Stufe 4)
  • Das in Stufe 3 hergestellte 2-Hydroxymethylpyridinderivat (XII) wird z.B. mit einem Chlorierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, in ein 2-Halogenmethylpyridinderivat der allgemeinen Formel (III) halogeniert. Bei dieser Halogenierung wird z.B. Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet. Außerdem wird das 2-Hydroxymethylpyridinderivat (XII) mit einem aktiven Sulfonylchlorid, wie z.B. Methansulfonylchlorid umgesetzt, um ein Sulfonyloxyderivat der allgemeinen Formel (III) zu erhalten. In dieser Umsetzung wird z.B. Chloroform, Dichlormethan, Ether, Tetrahydrofuran, Pyridin oder Benzol als Lösungsmittel verwendet.
  • Alternativ kann die im vorstehenden Verfahren verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (X) nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Stufe Stufe Stufe
    • (Stufe 1)
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), worin Hal ein Halogenatom bedeutet, wie z.B. ein Chloratom, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) gemäß einem üblichen Verfahren kondensiert, und eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) erhalten.
  • Diese Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, die ausgewählt ist unter Alkalimetallhydriden, wie z.B. Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallen, wie z.B. metallischem Natrium; Alkalimetallhydroxiden, wie z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und dergleichen.
  • Die Kondensation wird entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das ausgewählt ist unter Ethern, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketonen, wie z.B. Aceton und Methylethylketon; Benzolhomologen, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen, bei einer Temperatur, die geeigneterweise ausgewählt ist aus dem Bereich von Kühltemperatur mit Eis bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
    • (Stufe 2)
  • Das erhaltene Alkoxyderivat (XIV) wird zur Verbindung (XV) reduziert. Genauer gesagt wird das Alkoxyderivat (XIV) in Gegenwart eines 10 % Palladium/Kohle-Katalysators in einer Essigsäureanhydrid/Essigsäuremischung hydriert und das Reduktionsprodukt (15) erhalten.
    • (Stufe 3)
  • Die erhaltene Verbindung (XV) wird z.B. mit einem Chlorierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, halogeniert, und ein 2-Halogenethylderivat der allgemeinen Formel (XVI) erhalten. Bei dieser Halogenierung wird z.B. Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet.
    • (Stufe 4)
  • Die erhaltene Verbindung (XVI) wird mit einem Alkohol, Thiol oder Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) erhalten. Diese Umsetzung wird vorzugsweise, wie bei der Umsetzung des Herstellungsverfahrens B in Gegenwart eines Säurefängers durchgeführt.
    • (Stufe 5)
  • Die erhaltene Verbindung (XVII) wird mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure oxidiert, und das entsprechende N-Oxid-Derivat erhalten.
  • Die im Herstellungsverfahren A als Ausgangsmaterial zu verwendende Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann alternativ nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • worin Hal ein Halogenatom bedeutet und Z und m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) wird, z.B. mit einem Chlorierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, bei einer Temperatur von 0 ºC bis Raumtemperatur halogeniert, und ein Halogenmethylpyridinderivat der allgemeinen Formel (III) erhalten. Bei dieser Halogenierung wird z.B. Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet.
  • Die im Herstellungsverfahren B als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung (IV) kann z.B. nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Stufe Stufe
  • worin Hal ein Halogenatom bedeutet und die anderen Reste die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
    • (Stufe 1)
  • Eine durch die allgemeine Formel (XIV) dargestellte Verbindung wird nach einem üblichen Verfahren in das entsprechende Acetylat (XVIII) überführt. Bei dieser Umsetzung werden z.B. Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid verwendet.
    • (Stufe 2)
  • Das erhaltene Acetylat wird in Gegenwart einer Säure oder einer Base hydrolysiert und das entsprechende Diolderivat (XIX) erhalten.
    • (Stufe 3)
  • Das Diolderivat (XIX) wird z.B. mit einem Chlorierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, halogeniert, und das durch die allgemeine Formel (XX) dargestellte Dihalogenid erhalten. Bei dieser Halogenierung werden z.B. Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet.
    • (Stufe 4)
  • Das erhaltene Dihalogenid (XX) wird mit einer durch die allgemeine Formel (II) dargestellte Verbindung umgesetzt, und ein Sulfidderivat der allgemeinen Formel (IV) erhalten.
  • Diese Umsetzung wird in Gegenwart eines Säurefängers ausgewählt aus Carbonaten und Hydrogencarbonaten von Alkalimetallen, z.B. Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, und Alkalihydroxiden, wie z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, durchgeführt. Beispiele für das bei der Umsetzung verwendete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie z.B. Ethanol und Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Mischungen davon mit Wasser. Die Umsetzungstemperatur kann von 0 ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reichen, und beträgt vorzugsweise ca. 40 bis 60 ºC.
  • Die im Herstellungsverfahren B als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung (IV) kann alternativ nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Halogenierung
  • worin Hal ein Halogenatom bedeutet, und die übrigen Reste die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • D.h., die Verbindung (IV) kann durch Halogenierung der Verbindung (I""), die eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung ist, erhalten und nach dem Herstellungsverfahren A gemäß einem üblichen Verfahren hergestellt werden. Genauer gesagt, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I"") mit z.B. einem Chlorierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, halogeniert, und ein Halogenid der allgemeinen Formel (IV) erhalten. Bei dieser Halogenierung werden Chloroform und Dichlormethan vorzugsweise als Lösungsmittel verwendet, und die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 80 ºC.
  • Es werden nun Beispiele der vorliegenden Erfindung beschrieben, obwohl nicht darauf hingewiesen werden muß, daß die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist.
  • Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele beziehen sich auf die Herstellung der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zielverbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien.
    • Herstellungsbeispiel 1 2,3-Dimethyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-N-oxid
  • 0,39 g 60 % Natriumhydrid wurden zu einer Suspension von 1,20 g (6,5 mmol) von 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid in 40 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben und eine Mischung erhalten. Diese Mischung wurde 0,5 Stunden gerührt, danach 0,83 g (6,5 mmol) 2-Chlormethylpyridin zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 4:1 CHCl&sub3;/MeOH = 19:1) gereinigt und 0,61 g 2,3-Dimethyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-N-oxid erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,80 4,04 (m, 2H), 4,04 4,28 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,60 (d, H), 7,00 7,74 (m, 3H), 8,04 (d, H), 8,45 (d, H)
    • Herstellungsbeispiel 2 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)-pyridin
  • Eine Mischung aus 0,60 g 2,3-Dimethyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-N-oxid und Essigsäureanhydrid wurde bei 100 ºC während 0,5 Stunden gerührt und abgekühlt, und danach 40 ml Ethanol zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und 0,47 g rohes 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin als Öl erhalten.
  • Dieses rohe Zwischenprodukt wurde als solches in 1N HCl gelöst und eine Lösung erhalten. Diese Lösung wurde bei 100 ºC eine Stunde gerührt, abgekühlt, mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit 50 ml Dichlormethan zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat) gereinigt und 0,40 g 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2- pyridylmethoxyethoxy)pyridin als farblose Halbkristalle erhalten.
    • Beispiel 1 2-[(3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-2-yl)methylthio]-1H- benzimidazol
  • 0,71 g (6 mmol) Thionylchlorid wurden zu einer Lösung von 0,40 g (1,5 mmol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin in 10 ml Chloroform unter Kühlen mit Eis zugegeben und eine Mischung erhalten. Diese Mischung wurde bei 0 ºC 2 Stunden lang gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde die Mischung mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit 50 ml Chloroform viermal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde aufkonzentriert und im Vakuum getrocknet und 0,42 g rohes 2-Chlormethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin als Halbkristalle erhalten.
  • Eine Mischung aus 0,40 g dieses rohen Zwischenproduktes, 0,18 g 2- Mercapto-1H-benzimidazol, 0,19 g Kaliumcarbonat und 30 ml Methylethylketon wurde unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/n- Hexan) gereinigt und 0,38 g 2-[(3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-2-yl)methylthio]-1H-benzimidazol als farbloses Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ; 2,26 (s, 3H, 3,80 4,04 (m, 2H), 4,10 4,28 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,70 (d, H), 6,94 7,20 (m, 7H), 8,25 (d, H), 8,45 (d, H)
    • Beispiel 2 2-[{3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-2- yl)methylsulfinyl)-1H-benzimidazol
  • 0,16 g m-Chlorperbenzoesäure wurden zu einer Lösung von 0,38 g 2- [{3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-2-yl}methylthio]-1H- benzimidazol in 20 ml Dichlormethan bei -60 ºC in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben und eine Mischung erhalten. Diese Mischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurden 0,16 g Triethylamin zur Reaktionsmischung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf -10 ºC erhitzt, und 30 ml einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt und mit 50 ml Dichlormethan dreimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und im Vakuum getrocknet und ein Rohprodukt erhalten. Dieses Rohprodukt wurde aus Dichlormethan/Diethylether umkristallisiert und 0,31 g 2-[{3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxyethyoxy)pyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol als weiße Kristalle erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ; 2,17 (s, 3H), 3,83 4,06 (m, 2H), 4,06 4,34 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,64 4,84 (m, 2H), 6,70 (d, H), 7,04 7,80 (m, 7H), 8,27 (d, H), 8,55 (d, H).

Claims (23)

1. Pyridinderivat der allgemeinen Formel I
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, halogeniertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy)carbonyl oder Carboxyl oder ein Halogenatom bedeuten;
X eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die Formel:
-O-, -S- oder
(worin R³ ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl bedeutet);
Z eine Gruppe der allgemeinen Formel:
-O-(CH&sub2;)q-R&sup5;
worin q eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R&sup5; eine Naphthylgruppe, die mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; eine Pyridylgruppe oder eine Furylgruppe bedeutet,
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet; und
J und K gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten,
und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sup5; eine Pyridylgruppe oder eine Furylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sup5; eine Pyridylgruppe ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge eines Pyridinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger.
5. Pharmazeutische Zusammmensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Dosierungseinheit 0,1 bis 100 g des Pyridinderivats oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon umfaßt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5 zur Behandlung oder Vorbeugung von Magengeschwüren.
7. Verwendung eines Pyridinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Magengeschwüren.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I':
worin R¹, R², X, J, K, Z und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon,
umfassend die Stufe der Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III
worin R¹, R² und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
worin m, Z, J und K die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, und gegebenenfalls die Überführung des Produkts in ein Salz.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylsulfonyloxygruppe eine Methylsulfonyloxygruppe oder eine Ethylsulfonyloxygruppe ist.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfonyloxygruppe eine aromatische Sulfonyloxygruppe ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die aromatische Sulfonyloxygruppe eine Benzolsulfonyloxygruppe oder eine Tosyloxygruppe ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Säure-abfangenden Mittels durchgeführt wird.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I":
worin R¹, R², X, J, K, Z und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die Stufe der Umsetzung der Verbindung der Formel I' nach Anspruch 8 mit einer ungefähr äquimolaren Menge eines Oxidationsmittels, und gegebenenfalls die Überführung des Produkts in ein Salz.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel ausgewählt ist aus Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m- Chlorperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I"':
worin R¹, R², X, J, K, Z und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, umfassend die Stufe der Umsetzung der Verbindung der Formel I' nach Anspruch 8 mit mindestens zwei Moläquivalenten eines Oxidationsmittels und gegebenenfalls die Überführung des Produkts in ein Salz.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel ausgewählt ist aus Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m- Chlorperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natrium-m-perjodat.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I"':
worin R¹, R², X, J, K, Z und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, umfassend die Stufe der Umsetzung eines Oxidationsmittels mit einer Verbindung der Formel I":
worin R¹, R², X, J, K, Z und m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls die Überführung des Produkts in ein Salz.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I':
worin R¹, R², X, J, K, Z und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, umfassend die Stufe der Umsetzung einer Verbindung der Formel IV:
worin R¹, R², X, K, J und m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Z-H, worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls die Überführung des Produkts in ein Salz.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Säure-abfangenden Mittels durchgeführt wird.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I"":
worin R¹, R², n, J, K, m und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R³ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy)carbonylgruppe bedeutet, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon,
umfassend die Stufe der Umsetzung der Verbindung der Formel VI
worin R¹, R², n, J, K, m und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit R³Hal, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, und gegebenenfalls die Überführung des Produkts in ein Salz.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durchgeführt wird.
DE3752201T 1986-11-13 1987-11-13 Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung Expired - Lifetime DE3752201T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27053686 1986-11-13
JP2198987 1987-02-02
JP7778487 1987-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3752201D1 DE3752201D1 (de) 1998-08-13
DE3752201T2 true DE3752201T2 (de) 1998-12-17

Family

ID=27283658

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3752201T Expired - Lifetime DE3752201T2 (de) 1986-11-13 1987-11-13 Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung
DE3752167T Expired - Lifetime DE3752167T2 (de) 1986-11-13 1987-11-13 Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammmenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung
DE3789536T Expired - Lifetime DE3789536T3 (de) 1986-11-13 1987-11-13 Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung.
DE1999175035 Active DE19975035I2 (de) 1986-11-13 1987-11-13 Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung.

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3752167T Expired - Lifetime DE3752167T2 (de) 1986-11-13 1987-11-13 Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammmenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung
DE3789536T Expired - Lifetime DE3789536T3 (de) 1986-11-13 1987-11-13 Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung.
DE1999175035 Active DE19975035I2 (de) 1986-11-13 1987-11-13 Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung.

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5045552A (de)
EP (3) EP0475456B1 (de)
JP (1) JP2544567B2 (de)
KR (1) KR910003330B1 (de)
CN (1) CN1018923B (de)
AT (2) ATE168111T1 (de)
AU (1) AU594836B2 (de)
CA (1) CA1265138A (de)
DE (4) DE3752201T2 (de)
DK (2) DK171024B1 (de)
ES (3) ES2118457T3 (de)
FI (1) FI90544C (de)
HK (1) HK194296A (de)
HU (1) HU198475B (de)
LU (1) LU90396I2 (de)
NL (1) NL990015I2 (de)
NO (2) NO170932C (de)
NZ (1) NZ222488A (de)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
US5294629A (en) * 1988-11-22 1994-03-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
ES2024357A6 (es) * 1990-12-05 1992-02-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de halohidrato de 2-halometil-3,5-dimetil-4-metoxipiri-dina.
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
ES2087623T3 (es) * 1992-08-21 1996-07-16 Eisai Co Ltd Derivados de bencimidazol como agente antimicrobiano contra campylobacter pylon.
WO1994019346A1 (de) * 1993-02-17 1994-09-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
JPH08512037A (ja) * 1993-06-29 1996-12-17 ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換されたアリールチオアルキルチオピリジン
TW280770B (de) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0729957A4 (de) * 1993-10-29 1996-12-27 Yoshitomi Pharmaceutical Pyridinderivate und ihre medizinische verwendung
KR0142815B1 (ko) * 1994-12-02 1998-07-15 정도언 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
KR0179401B1 (ko) * 1994-02-28 1999-03-20 송택선 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
KR970032861A (ko) * 1995-12-29 1997-07-22 김준웅 헬리코박터 피로리 제거용 약제 투여방법
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
JP2002510293A (ja) * 1997-05-30 2002-04-02 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
WO1999004816A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Proton pump inhibitor in therapeutic combination with antibacterial substances
JP3459407B2 (ja) * 1997-10-14 2003-10-20 エーザイ株式会社 安定剤としてグリシンを含む製薬学的製剤
US7230014B1 (en) 1997-10-14 2007-06-12 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
DE19815634A1 (de) * 1998-04-07 1999-10-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-1-propanol
WO1999055158A1 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 Sepracor Inc. S-rabeprazole compositions and methods
JP2002512262A (ja) * 1998-04-30 2002-04-23 セプラコール， インク． Ｒ−レイブプラゾール組成物及び方法
WO2000000474A1 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Russinsky Limited Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
BR9912937A (pt) 1998-08-10 2001-05-08 Partnership Of Michael E Garst Pró-drogas de inibidores de bomba de prótons
ES2262335T3 (es) 1998-08-12 2006-11-16 Altana Pharma Ag Forma de administracion oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-bencimidazoles.
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
JP3926936B2 (ja) * 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
YU86001A (sh) 1999-06-07 2004-07-15 Altana Pharma Ag. Novi preparat i oblik, u kojem se daje lek, koji sadrži aktivno jedinjenje labilno prema kiselini
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6436939B2 (en) 2000-03-31 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as H3 antagonists
US20080234325A1 (en) * 2000-06-19 2008-09-25 Eisai Co., Ltd. Novel Methods Using Pyridine Derivatives
US6544556B1 (en) * 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
SI1341528T1 (sl) 2000-12-07 2012-05-31 Nycomed Gmbh Hitro razpadljiva tableta ki obsega kislinsko labilno aktivno sestavino
JP4241041B2 (ja) 2000-12-07 2009-03-18 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸分解性活性成分を含有するペースト形の医薬品製造物
AU2002234545A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labileactive ingredient
NL1018295C2 (nl) * 2001-06-15 2002-12-17 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 4-chloor-pyridine-n-oxiden.
KR20040025677A (ko) * 2001-09-18 2004-03-24 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤 벤즈이미다졸 유도체
WO2003063927A2 (en) * 2001-11-16 2003-08-07 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
SE0104295D0 (sv) * 2001-12-18 2001-12-18 Astrazeneca Ab New process
US20050234103A1 (en) * 2002-03-26 2005-10-20 Reddy Manne S Crystalline forms of rabeprazole sodium
AU2003241464A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods using proton pump inhibitors
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
AT413538B (de) * 2002-10-01 2006-03-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten pyridin-n-oxid-verbindungen
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
ATE553103T1 (de) 2002-12-06 2012-04-15 Nycomed Gmbh Verfahren zur herstellung von (s)-pantoprazol
US7452998B2 (en) 2002-12-06 2008-11-18 Nycomed Gmbh Process for preparing optically pure active compounds
AR046245A1 (es) * 2002-12-16 2005-11-30 Ranbaxy Lab Ltd Sales de calcio de rabeprazol
WO2004056804A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
US20060094762A1 (en) * 2003-01-07 2006-05-04 Yatendra Kumar Magnesium salt of imidazole derivative
US20040180935A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Dr. Reddy's Laboratories Inc. Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof
EP1601667A2 (de) * 2003-03-12 2005-12-07 Teva Pharmaceutical Industries Limited Kristalline und amorphe festformen von pantoprazol und vervahren zu ihrer herstellung
US7608625B2 (en) * 2003-03-13 2009-10-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for treating bruxism and bruxism-related diseases
ATE508124T1 (de) * 2003-03-24 2011-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von amorphem rabeprazole-natrium-salz
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
WO2004101533A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands
CA2528993A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
EP2112920B1 (de) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Protonenpumpeninhibitoren enthaltende kapseln, die verschieden aufgebaute untereinheiten zur verzögerten wirkstofffreisetzung enthalten
MXPA06000410A (es) * 2003-07-15 2006-03-17 Allergan Inc Procedimiento para preparar profarmacos isomericamente puros de inhibidores de la bomba de protones.
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050232992A1 (en) * 2003-09-03 2005-10-20 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
EP1716136A1 (de) 2004-02-11 2006-11-02 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridin benzimidazol sulfoxide hoher reinheit
WO2005082338A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Prodrugs for the intravenous administration of proton pump inhibitors
AU2005216862A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
AU2005249367A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
ATE531361T1 (de) * 2004-05-07 2011-11-15 Nycomed Gmbh Neue pharmazeutische dosierform und herstellungsverfahren
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006003946A1 (ja) * 2004-06-30 2006-01-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US7829718B2 (en) * 2004-08-06 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of benzimidazole derivative with amines and process for manufacturing the same
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006024890A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Apollo International Limited Improved process for rabeprazole sodium in amorphous form
WO2006034632A1 (fr) * 2004-09-30 2006-04-06 Jiangsu Hansen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau compose prazole et son utilisation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
WO2006053383A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Anadis Ltd Bioactive compositions
NZ561008A (en) * 2005-02-21 2009-09-25 Cipla Ltd New process for synthesis of proton pump inhibitors, namely Rabeprazole sodium
WO2006120701A1 (en) * 2005-03-30 2006-11-16 Lupin Limited An improved process for the manufacture of rabeprazole sodium
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1818331A1 (de) 2006-02-14 2007-08-15 EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. Verfahren zur Herstellung von 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol wesentlich frei von Sulfonverunreinigung
ATE533757T1 (de) 2006-03-10 2011-12-15 Arigen Pharmaceuticals Inc Neues pyridinderivat mit wirkung gegen helicobacter pylori
WO2007112581A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
KR100771655B1 (ko) * 2006-04-24 2007-10-30 주식회사 카이로제닉스 라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
US7863330B2 (en) 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008017020A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing proton pump inhibitors
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2065379A4 (de) * 2006-10-13 2011-01-19 Eisai R&D Man Co Ltd Benzimidazolverbindung mit magensäure-sekretion verhindernder aktivität
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
MX2009006638A (es) 2006-12-18 2009-07-02 Arigen Pharmaceuticals Inc Agente para erradicar helicobacter pylori que tiene actividad inhibidora sobre la secrecion de acido gastrico.
ITMI20062449A1 (it) 2006-12-19 2008-06-20 Dipharma Spa Forma cristallina di rabeprazolo sodico
NZ598728A (en) 2006-12-22 2013-09-27 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
CN101631768A (zh) * 2007-03-15 2010-01-20 太阳医药高级研究有限公司 新型前药
WO2008146297A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Hetero Drugs Limited Improved process for amorphous rabeprazole sodium
US8247568B2 (en) * 2007-06-21 2012-08-21 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of pure rabeprazole
US20100210847A1 (en) * 2007-07-17 2010-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
CN101497603B (zh) * 2008-01-30 2012-11-07 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
CN101497604B (zh) * 2008-01-30 2012-09-26 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧乙酰胺基氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
SI22806A (sl) * 2008-06-23 2009-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola
JP5543432B2 (ja) * 2009-04-09 2014-07-09 リンク・ジェノミクス株式会社 ピリジンチオ誘導体及びそれを含有する抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する医薬組成物
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
WO2011004281A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Limited A process for the preparation of amorphous form of rabeprazole sodium
CN102140099A (zh) 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
AU2011234001B2 (en) * 2010-03-31 2014-08-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Salts of dexlansoprazole and their preparation
CN102219777B (zh) * 2010-04-19 2013-06-05 江苏豪森药业股份有限公司 制备雷贝拉唑钠的方法
CN101805327B (zh) * 2010-04-29 2012-11-21 郝志艳 一种雷贝拉唑钠化合物及其制法
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
WO2013108068A1 (en) 2012-01-21 2013-07-25 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers
WO2014091450A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rabeprazole
MX383752B (es) 2013-01-15 2025-03-11 Ironwood Pharmaceuticals Inc Forma de dosificación oral de liberación sostenida gastro retentiva de un secuestrante de ácido biliar.
CN103073536B (zh) * 2013-01-17 2015-06-24 丽珠医药集团股份有限公司 一种艾普拉唑的制备方法
CN103709141A (zh) * 2013-10-14 2014-04-09 寿光富康制药有限公司 雷贝拉唑钠的晶型及无定形形式
CN104119315B (zh) * 2014-05-21 2016-03-02 丽珠医药集团股份有限公司 一种雷贝拉唑钠的制备方法
RU2554735C1 (ru) * 2014-08-20 2015-06-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция, содержащая рабепразол натрия, и способ ее получения
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
EP3288556A4 (de) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Oral zerfallende zusammensetzungen
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106083705A (zh) * 2016-06-14 2016-11-09 上药康丽（常州）药业有限公司 2‑羟甲基‑4‑（甲氧基丙氧基）‑3‑甲基吡啶盐酸盐的制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN106349220A (zh) * 2016-08-25 2017-01-25 岳阳正昊化学科技有限公司 一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法
JP7044789B2 (ja) 2016-09-24 2022-03-30 ワシントン・ユニバーシティ Ｓａｒｍ１ ｎａｄアーゼ活性の阻害剤およびその使用
KR20220066904A (ko) 2019-09-24 2022-05-24 프롤랙타 바이오사이언스, 인코포레이티드 염증 및 면역 질환의 치료용 조성물 및 방법
EP4598528A1 (de) 2022-10-04 2025-08-13 Arsenil Zabirnyk Hemmung der verkalkung der aortenklappe

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
DE3509333A1 (de) * 1985-03-15 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
JPH0674272B2 (ja) * 1986-11-13 1994-09-21 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
DE4036908A1 (de) * 1990-11-20 1992-05-21 Ruetgers Pagid Ag Nutausbildung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0654471A1 (de) 1995-05-24
ES2112260T3 (es) 1998-04-01
EP0268956A3 (en) 1990-07-25
EP0268956B2 (de) 1998-04-15
NO2000006I1 (no) 2000-09-18
EP0475456A1 (de) 1992-03-18
US5998445A (en) 1999-12-07
ES2061471T5 (es) 1998-07-16
NO170932C (no) 1992-12-30
HU198475B (en) 1989-10-30
DK131893A (da) 1993-11-24
ES2061471T3 (es) 1994-12-16
FI874709A0 (fi) 1987-10-26
KR910003330B1 (ko) 1991-05-27
EP0268956B1 (de) 1994-04-06
FI874709L (fi) 1988-05-14
DK575887D0 (da) 1987-11-03
EP0654471B1 (de) 1998-07-08
US5840910A (en) 1998-11-24
JP2544567B2 (ja) 1996-10-16
US5045552A (en) 1991-09-03
DK575887A (da) 1988-05-14
HUT45524A (en) 1988-07-28
NO874477D0 (no) 1987-10-27
DK171024B1 (da) 1996-04-22
EP0268956A2 (de) 1988-06-01
NL990015I2 (nl) 1999-09-01
DE3752201D1 (de) 1998-08-13
DE3789536D1 (de) 1994-05-11
KR880006229A (ko) 1988-07-22
EP0475456B1 (de) 1998-02-04
NO170932B (no) 1992-09-21
CN1018923B (zh) 1992-11-04
DE3789536T3 (de) 1998-08-20
HK194296A (en) 1996-11-01
NO874477L (no) 1988-05-16
FI90544C (fi) 1994-02-25
DK131893D0 (da) 1993-11-24
AU594836B2 (en) 1990-03-15
DE3752167T2 (de) 1998-06-25
FI90544B (fi) 1993-11-15
DE19975035I2 (de) 2004-01-29
ATE163011T1 (de) 1998-02-15
CA1265138A (en) 1990-01-30
LU90396I2 (fr) 1999-07-07
NL990015I1 (nl) 1999-08-02
CN87107777A (zh) 1988-06-01
DE3789536T2 (de) 1994-08-18
JPH05247035A (ja) 1993-09-24
ES2118457T3 (es) 1998-09-16
DE3752167D1 (de) 1998-03-12
ATE168111T1 (de) 1998-07-15
AU8113887A (en) 1988-05-19
NZ222488A (en) 1993-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3752201T2 (de) Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung
DE69418461T2 (de) Neue 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazol-derivate
DE3855549T2 (de) Benzimidazol-Derivate und therapeutische, diese enthaltende Mittel gegen Ulcer
JPS59206379A (ja) フルオルアルコキシ化合物及びこれを含有する胃酸分泌抑制剤
HU187521B (en) Process for producing new substituted benzimidazoles
JPH0674272B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
DE3782621T2 (de) Imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zubereitungen, welche diese enthalten, verwendung dieser zur herstellung therapeutisch wirksamer arzneimittel und zwischenprodukte, welche beim herstellungsverfahren entstehen.
DE19513048C2 (de) Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate
DE69206725T2 (de) Benzolsulfonamidderivate als 5-Lipoxygenasehemmer
DE69718968T2 (de) 3-(bis-substituierte-phenylmethylen)oxindol-derivate
DE2602643A1 (de) 1,2-benzisothiazolinone-3, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3509333A1 (de) Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
JPS63502658A (ja) 新規な物質の組成
DE68924221T2 (de) Imidazolderivate.
DE3415971A1 (de) Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0201094A2 (de) Neue Derivate von Thieno[2,3-d]-imidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3781703T2 (de) 2-benzimidazolylalkylthio(oder sulfinyl- oder sulfonyl)-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als arzneimittel.
CS250249B2 (en) Method of imidazole's tricyclic derivatives production
AT391316B (de) Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0683776B1 (de) Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
DD290192A5 (de) Pyridinderivat mit antiulzeroeser wirkung
EP0250436B1 (de) Mehrfach substituierte pyridin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
DE69132325T2 (de) Thiazol- und Imidazolderivate und Zusammensetzungen gegen Magengeschwüre, die sie enthalten
AT392788B (de) Neue benzimidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US5049674A (en) Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition