CN106083705A - 2‑羟甲基‑4‑（甲氧基丙氧基）‑3‑甲基吡啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents

2‑羟甲基‑4‑（甲氧基丙氧基）‑3‑甲基吡啶盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑羟甲基‑4‑(甲氧基丙氧基)‑3‑甲基吡啶盐酸盐的制备方法，将起始原料2,3‑二甲基‑4‑氯吡啶‑N‑氧化物盐酸盐与3‑甲氧基丙醇在无溶剂条件下反应得到2，3‑二甲基‑4‑(甲氧基丙氧基)‑吡啶‑N‑氧化物，再通过乙酰化、水解和成盐反应得到2‑羟甲基‑4‑(甲氧基丙氧基)‑3‑甲基吡啶盐酸盐。本发明的有益效果是：2‑羟甲基‑4‑(甲氧基丙氧基)‑3‑甲基吡啶盐酸盐固体的纯度可达到98％以上，其经过氯代反应得到的2‑氯甲基‑4‑(甲氧基丙氧基)‑3‑甲基吡啶不需要经过成盐纯化过程，可直接与2‑巯基苯并咪唑反应制备雷贝拉唑硫醚；固体稳定性好，对运输、贮存条件无苛刻要求，能够长时间储存，更适合作为雷贝拉唑钠的中间体。

Description

2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的制备方法。
背景技术
H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂是治疗与胃酸相关消化性疾病最常用的两种药物，它们均升高胃pH，但质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，强烈抑制胃酸分泌，并使胃pH产生较大且持久的升高。雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，可用于治疗胃酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓艾氏综合征等。与奥美拉唑相比，雷贝拉唑钠抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)作用，雷贝拉唑钠目前已在世界主要国家上市。
目前文献报道的雷贝拉唑钠合成方法多以2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐为起始原料，经与2-巯基苯并咪唑缩合得到雷贝拉唑硫醚，然后通过氧化反应制备得到雷贝拉唑，再通过成盐反应得到雷贝拉唑钠。其存在的主要问题是起始原料2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐稳定性差、易吸潮，吸水后会发生水解反应，降解为2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶，不宜长时间存放，对包装、运输和贮存条件要求比较苛刻。
在2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的合成过程中要先合成2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶这一中间体，但纯度比较低，一般是将该中间体进行氯代反应得到2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶，然后通过成盐反应进行提纯，得到2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐。而事实上2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的稳定性相对更好，不需要苛刻的包装、运输和贮存条件。
由于2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐纯度较成盐之前高很多，所以经过氯代得到的2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶可直接与2-巯基苯并咪唑反应制备得到雷贝拉唑硫醚，再经氧化和成盐反应即可得到雷贝拉唑钠。2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐作为雷贝拉唑钠的起始原料更具优势。
专利WO2009/116072介绍了2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶的制备方法，所得到的2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶纯度在80％左右，未提及2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐固体如何制备，同时在制备2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物时采用二甲基亚砜为溶剂，后处理时二甲基亚砜全部进入废水中，废水处理难度大，不宜工业化应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的工艺路线下图所示：
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：先将起始原料2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物盐酸盐与3-甲氧基丙醇在无溶剂条件下反应得到2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物，再通过乙酰化、水解和成盐反应得到2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐，具体包括以下步骤：
(1)将3-甲氧基丙醇投入反应瓶，加入强碱，60～70℃反应20～40分钟；加入催化剂和2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物，85～100℃反应5.5～6.5小时；
(2)降温到室温，加入卤代烃和水，搅拌分相，有机相经过干燥处理，浓缩干，得2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物；
(3)将2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物和三氟甲磺酸混合，然后慢慢滴加乙酰卤，滴完后15～35℃反应4～6小时；
(4)加入水，用碱溶液将体系调至强碱性，50～70℃反应4.5～5.5小时；
(5)加入有机溶剂萃取2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶；
(6)萃取液浓缩干，加入有机溶剂溶解，然后加入饱和HCl乙酸乙酯溶液至体系呈酸性，搅拌结晶；或者萃取液经过干燥处理后直接加入饱和HCl乙酸乙酯溶液至体系呈酸性，搅拌结晶；
(7)过滤，减压烘干，得类白色至浅黄色2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐固体，纯度98.0％以上。
进一步地，步骤(1)中强碱为氢氧化钾或氢氧化钠，催化剂是指相转移催化剂，包括四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或氯化苄基三乙胺；3-甲氧基丙醇与2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的摩尔比为1.3～1.5：1，强碱与2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的摩尔比为3～5：1，催化剂与2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的摩尔比为0.01～0.02：1。
进一步地，步骤(2)中卤代烃为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，优选二氯甲烷；卤代烃和水的加入总体积为步骤(1)中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的5倍。
进一步地，步骤(3)中乙酰卤为乙酰氯、乙酰溴，三氟甲磺酸与2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物的摩尔比为0.1～0.2：1，乙酰卤与2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物的摩尔比为1.2～2.0：1。
进一步地，步骤(4)中水的加入量为步骤(2)中2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物重量的1.5～2.0倍，强碱溶液为氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液，强碱性是指pH＝12～14。
进一步地，步骤(5)中有机溶剂为甲苯、二氯甲烷，有机溶剂的加入体积为步骤(2)中2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物的2～4倍。
进一步地，步骤(6)中有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，有机溶剂的加入体积为步骤(2)中2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物的1～3倍；萃取液干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁，优选无水硫酸钠；体系呈酸性是指pH＝2～5；结晶温度为0～5℃。
本发明的有益效果是：2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐固体的纯度可达到98％以上，与按文献方法制备所得的2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶油状物相比纯度明显提高；由于所得的2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐纯度高，其经过氯代反应得到的2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶不需要经过成盐纯化过程，可直接与2-巯基苯并咪唑反应制备雷贝拉唑硫醚；与2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐相比，2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐固体稳定性好，对运输、贮存条件无苛刻要求，能够长时间储存，更适合作为雷贝拉唑钠的中间体。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
在反应瓶中加入68g 3-甲氧基丙醇，搅拌下加入粉末状氢氧化钠90g，加完后于60～70℃反应30分钟。然后加入四丁基溴化铵2.5g和2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物盐酸盐105g，继续于90～95℃搅拌反应6小时。降温到室温，加入500ml二氯甲烷和500ml水，分相，水相再用二氯甲烷提取3次，有机相合并，回收二氯甲烷，得红褐色残留物115g左右，为2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物，直接用于下步反应。
将2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物110g与12g三氟甲磺酸混合，与室温下慢慢滴加乙酰氯64g，滴完后，于15～35℃之间保温反应5小时；保温反应结束后慢慢加入185ml水，用氢氧化钠溶液将体系pH调到13～14，然后升温到60～65℃保温反应5小时；保温结束后冷却到室温，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，减压浓缩至干，得浓缩物87g左右，用150ml二氯甲烷溶解，冷却到5℃以下，然后用饱和HCl乙酸乙酯溶液调pH＝3～4，于5℃以下搅拌结晶2小时左右；抽滤，滤饼用冷丙酮洗涤，于40℃左右减压烘干，得淡黄色或类白2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐76g左右，纯度(HPLC)98.0％以上。
实施例2
参照实施例1制备得到2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物。
将2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物110g与12g三氟甲磺酸混合，与室温下慢慢滴加乙酰氯64g，滴完后，于15～35℃之间保温反应5小时；保温反应结束后慢慢加入185ml水，用氢氧化钠溶液将体系pH调到13～14，然后升温到60～65℃保温反应5小时；保温结束后冷却到室温，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，减压浓缩至干，得浓缩物87g左右，用150ml乙酸乙酯溶解，冷却到5℃以下，然后用饱和HCl乙酸乙酯溶液调pH＝3～4，于5℃以下搅拌结晶2小时左右；抽滤，滤饼用冷丙酮洗涤，于40℃左右减压烘干，得淡黄色或类白2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐84g左右，纯度(HPLC)98.0％以上。
实施例3
参照实施例1制备得到2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物。
将2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物110g与12g三氟甲磺酸混合，与室温下慢慢滴加乙酰氯64g，滴完后，于15～35℃之间保温反应5小时；保温反应结束后慢慢加入185ml水，用氢氧化钠溶液将体系pH调到13～14，然后升温到60～65℃保温反应5小时；保温结束后冷却到室温，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，用无水硫酸钠干燥脱水，冷却到5℃以下，用饱和HCl乙酸乙酯溶液调pH＝3～4，于5℃以下搅拌结晶2小时左右；抽滤，滤饼用冷丙酮洗涤，于40℃左右减压烘干，得淡黄色或类白2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐72g左右，纯度(HPLC)98.0％以上。
实施例4
参照实施例1制备得到2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物。
将2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物110g与12g三氟甲磺酸混合，与室温下慢慢滴加乙酰氯64g，滴完后，于15～35℃之间保温反应5小时；保温反应结束后慢慢加入185ml水，用氢氧化钠溶液将体系pH调到13～14，然后升温到60～65℃保温反应5小时；保温结束后冷却到室温，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，减压浓缩至干，得浓缩物87g左右，用150ml丙酮溶解，冷却到5℃以下，然后用饱和HCl乙酸乙酯溶液调pH＝3～4，于5℃以下搅拌结晶2小时左右；抽滤，滤饼用冷丙酮洗涤，于40℃左右减压烘干，得淡黄色或类白2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐80g左右，纯度(HPLC)98.0％以上。
实施例5
参照实施例1制备得到2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物。
将2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物110g与12g三氟甲磺酸混合，与室温下慢慢滴加乙酰氯64g，滴完后，于15～35℃之间保温反应5小时；保温反应结束后慢慢加入185ml水，用氢氧化钠溶液将体系pH调到13～14，然后升温到60～65℃保温反应5小时；保温结束后冷却到室温，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，减压浓缩至干，得浓缩物87g左右，用150ml二氯甲烷溶解，冷却到5℃以下，然后用饱和HCl乙酸乙酯溶液调pH＝2～3，于5℃以下搅拌结晶2小时左右；抽滤，滤饼用冷丙酮洗涤，于40℃左右减压烘干，得淡黄色或类白2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐76g左右，纯度(HPLC)98.0％以上。
实施例6
参照实施例1制备得到2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物。
将2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物110g与12g三氟甲磺酸混合，与室温下慢慢滴加乙酰氯64g，滴完后，于15～35℃之间保温反应5小时；保温反应结束后慢慢加入185ml水，用氢氧化钠溶液将体系pH调到13～14，然后升温到60～65℃保温反应5小时；保温结束后冷却到室温，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，减压浓缩至干，得浓缩物87g左右，用150ml二氯甲烷溶解，冷却到5℃以下，然后用饱和HCl乙酸乙酯溶液调pH＝4～5，于5℃以下搅拌结晶2小时左右；抽滤，滤饼用冷丙酮洗涤，于40℃左右减压烘干，得淡黄色或类白2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐72g左右，纯度(HPLC)98.0％以上。
实施例7
参照实施例1制备得到2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物。
将2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物110g与12g三氟甲磺酸混合，与室温下慢慢滴加乙酰溴100g，滴完后，于15～35℃之间保温反应5小时；保温反应结束后慢慢加入185ml水，用氢氧化钠溶液将体系pH调到13～14，然后升温到60～65℃保温反应5小时；保温结束后冷却到室温，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，减压浓缩至干，得浓缩物87g左右，用150ml二氯甲烷溶解，冷却到5℃以下，然后用饱和HCl乙酸乙酯溶液调pH＝2～3，于5℃以下搅拌结晶2小时左右；抽滤，滤饼用冷丙酮洗涤，于40℃左右减压烘干，得淡黄色或类白2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐76g左右，纯度(HPLC)98.0％以上。
实施例8
在反应瓶中加入68g 3-甲氧基丙醇，搅拌下加入粉末状氢氧化钠90g，加完后于60～70℃反应30分钟。然后加入四丁基氯化铵2g和2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物盐酸盐105g，继续于90～95℃搅拌反应6小时。降温到室温，加入500ml二氯甲烷和500ml水，分相，水相再用二氯甲烷提取3次，有机相合并，回收二氯甲烷，得红褐色残留物115g左右，为2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物，直接用于下步反应。
将2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物110g与12g三氟甲磺酸混合，与室温下慢慢滴加乙酰氯64g，滴完后，于15～35℃之间保温反应5小时；保温反应结束后慢慢加入185ml水，用氢氧化钠溶液将体系pH调到13～14，然后升温到60～65℃保温反应5小时；保温结束后冷却到室温，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，减压浓缩至干，得浓缩物约84g，用150ml二氯甲烷溶解，冷却到5℃以下，然后用饱和HCl乙酸乙酯溶液调pH＝3～4，于5℃以下搅拌结晶2小时左右；抽滤，滤饼用冷丙酮洗涤，于40℃左右减压烘干，得淡黄色或类白2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐约75g，纯度(HPLC)98.0％以上。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (7)

1.一种2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)将3-甲氧基丙醇投入反应瓶，加入强碱，60～70℃反应20～40分钟；加入催化剂和2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物，85～100℃反应5.5～6.5小时；
(2)降温到室温，加入卤代烃和水，搅拌分相，有机相经过干燥处理，浓缩干，得2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物；
(3)将2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物和三氟甲磺酸混合，然后慢慢滴加乙酰卤，滴完后15～35℃反应4～6小时；
(4)加入水，用碱溶液将体系调至强碱性，50～70℃反应4.5～5.5小时；
(5)加入有机溶剂萃取2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶；
(6)萃取液浓缩干，加入有机溶剂溶解，然后加入饱和HCl乙酸乙酯溶液至体系呈酸性，搅拌结晶；或者萃取液经过干燥处理后直接加入饱和HCl乙酸乙酯溶液至体系呈酸性，搅拌结晶；
(7)过滤，减压烘干，得类白色至浅黄色2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐固体，纯度98.0％以上。
2.根据权利要求1所述的2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中强碱为氢氧化钾或氢氧化钠，催化剂是指相转移催化剂，包括四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或氯化苄基三乙胺；3-甲氧基丙醇与2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的摩尔比为1.3～1.5：1，强碱与2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的摩尔比为3～5：1，催化剂与2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的摩尔比为0.01～0.02：1。
3.根据权利要求1所述的2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中卤代烃为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；卤代烃和水的加入总体积为步骤(1)中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的5倍。
4.根据权利要求1所述的2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中乙酰卤为乙酰氯、乙酰溴，三氟甲磺酸与2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物的摩尔比为0.1～0.2：1，乙酰卤与2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物的摩尔比为1.2～2.0：1。
5.根据权利要求1所述的2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)中水的加入量为步骤(2)中2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物重量的1.5～2.0倍，强碱溶液为氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液，强碱性是指pH＝12～14。
6.根据权利要求1所述的2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(5)中有机溶剂为甲苯、二氯甲烷，有机溶剂的加入体积为步骤(2)中2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物的2～4倍。
7.根据权利要求1所述的2-羟甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(6)中有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，有机溶剂的加入体积为步骤(2)中2，3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物的1～3倍；萃取液干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁，优选无水硫酸钠；体系呈酸性是指pH＝2～5；结晶温度为0～5℃。
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