CN104418837A - 一种氧化硫醚成亚砜的方法 - Google Patents

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华坤鹏
唐亮
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种新的氧化硫醚化合物成为亚砜化合物的方法，具体是用N-氯代丁二酰亚胺作为一种氧化剂。在常温下氧化，可以减少过氧化物的产生，提高产品纯度。

Description

一种氧化硫醚成亚砜的方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体说是涉及到拉唑类化合物的氧化合成。 
背景技术
拉唑类化合物是一类质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成，用于治疗胃溃疡和食道返流等疾病，临床广泛应用的有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等等。由于在其分子结构中有一个亚砜基团，其中的硫原子具有手性，故其为一对光学异构体的外消旋体。不论是其消旋体或者光学异构体，其合成中的关键步骤仍然是氧化反应，即将硫醚中间体氧化成亚砜化合物。 
氧化硫醚的氧化剂已经有很多的研究，其中最常用的当属过氧化氢、双氧水、次氯酸钠、过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸以及用于手性氧化的过氧化氢异丙苯等。 
EP0174726B1公开了使用间氯过氧苯甲酸、亚溴酸钠、次氯酸钠或过气化氢作为催化剂。 
EP0302720A1公开了使用过氧化氢在钒化合物的存在下氧化硫醚的方法。 
WO2004/011455A1公开了一种在三氯氧化钒的存在下使用叔丁基过氧化氢氧化硫醚的方法，反应溶剂选用醇、甲苯或与水的化合物。 
WO03/008406A1通过使用相应的前体与氧化剂在合适的溶液中反应，优选间氯过氧苯甲酸作为氧化剂。 
现有氧化技术均易导致过度氧化或N氧化而产生砜和N氧化物，使其产品纯化过程变得困难，因此需要改进氧化方法以减少杂质的产生。
我们发现，使用N-氯代丁二酰亚胺作为氧化剂可以较好地避免砜和N氧化物的产生，从而提高产物的纯度。此方法不要求低温反应也无需加热，没用到强酸强碱反应中也没有有毒有害气体产生，对设备没有特殊要求，便于控制，反应处理过程十分简单。对比用现有方法来看，本方法不但产率高，操作简单，经济环保并且砜和N-氧化物两个主要杂质明显减少。 
以雷贝拉唑的氧化合成为例，本发明的反应式如下式： 
N-Chlorosuccinimide=N-氯代丁二酰亚胺
 所用的硫醚，包括兰索拉唑硫醚、雷贝拉唑硫醚、奥美拉唑硫醚、泮托拉唑硫醚等，可用市售的产品，具体的方案如下但不限于此：
1.硫醚溶于一定量的氯仿或其他适量溶剂，搅拌至完全溶解；
2.加入两倍拉唑类化合物摩尔数量的N-氯代丁二酰亚胺，室温下TLC监控反应至反应完全；
3.以纯水洗涤反应体系，然后分相，有机相干燥，蒸干即得粗品；
4.粗品以本领域常用的重结晶和成盐结晶工艺精制，可得到高纯度的产品。
发明内容
具体实施方式
以下具体实施方式，目的在于解释本发明的内容，但不仅仅限于以下内容。
1. 在室温下向，三口烧瓶中加入雷贝硫醚34.3g(0.1mol),加入二氯甲烷300ml，50ml三乙胺，搅拌，完全溶解，向反应体系中慢慢加入27克（0.2mol）N-氯代丁二酰亚胺，室温下搅拌2小时，TLC监控反应至反应完全。反应完毕后用纯水反复洗涤有机相（3*100ml），然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂得到淡黄色雷贝拉唑粗品32克。 
室温下，将雷贝拉唑粗品在丙酮和乙酸乙酯混合溶液中搅拌2小时抽滤得到白色雷贝拉唑纯品HPLC>99.6%。将纯化后的雷贝拉唑溶于溶于300ml甲苯中，加入计算量的50%的氢氧化钠水溶液，室温下搅拌4小时有大量白色固体析出，静置后抽滤得到白色固体30克，HPLC>99.6%，砜<0.1% 
氮氧化物<0.2%。
2. 在室温下向，三口烧瓶中加入兰索硫醚36.8g(0.1mol),加入二氯甲烷300ml，50ml三乙胺，搅拌，完全溶解，向反应体系中慢慢加入32.4克（0.24mol）N-氯代丁二酰亚胺，室温下搅拌3小时，TLC监控反应至反应完全。反应完毕后用纯水反复洗涤有机相（3*100ml），然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂得到白色兰索拉唑粗品33克。 
室温下，将兰索拉唑粗品在异丙醇中重结晶得到白色兰索拉唑纯品29g，HPLC>99.8%，砜和氮氧化物含量均小于0.1%。 

Claims (4)

1.用N-氯代丁二酰亚胺作为一种氧化剂，在常温下将硫醚化合物氧化成为亚砜类化合物，从而制备兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等的一种方法。
2.包括以下步骤：
①硫醚溶于一定量的氯仿或其他适量溶剂，搅拌至完全溶解；
②加入两倍拉唑类化合物摩尔数量的N-氯代丁二酰亚胺，室温下TLC监控反应至反应完全；
③以纯水洗涤反应体系，然后分相，有机相干燥，蒸干即得粗品；
④粗品以本领域常用的重结晶和成盐结晶工艺精制，可得到高纯度的产品。
3.本发明所指的亚砜类化合物包括：奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和其他治疗用途的质子泵抑制剂。
4.本发明所指的N-氯代丁二酰亚胺在此处是作为一种硫醚化合物的氧化剂，优化其与硫醚的摩尔比为0.5:1~3:1。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107814756A (zh) * 2016-09-12 2018-03-20 南京理工大学 一种甲基苯基亚砜的合成方法
CN108440502A (zh) * 2018-05-04 2018-08-24 南京海润医药有限公司 一种制备奥美拉唑钠有关物质的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1267295A (zh) * 1997-07-11 2000-09-20 卫材株式会社 制备吡啶衍生物的方法
CN1525970A (zh) * 2001-07-16 2004-09-01 ղɭҩҵ���޹�˾ 苯并咪唑型化合物的改进制备方法
WO2006024890A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Apollo International Limited Improved process for rabeprazole sodium in amorphous form
WO2007129328A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Cadila Healthcare Limited Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles
EP2022789A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-11 Farmaprojects, S.A. Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor
WO2010146428A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. An improved process for the preparation of rabeprazole

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1267295A (zh) * 1997-07-11 2000-09-20 卫材株式会社 制备吡啶衍生物的方法
CN1525970A (zh) * 2001-07-16 2004-09-01 ղɭҩҵ���޹�˾ 苯并咪唑型化合物的改进制备方法
WO2006024890A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Apollo International Limited Improved process for rabeprazole sodium in amorphous form
WO2007129328A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Cadila Healthcare Limited Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles
EP2022789A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-11 Farmaprojects, S.A. Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor
WO2010146428A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. An improved process for the preparation of rabeprazole

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107814756A (zh) * 2016-09-12 2018-03-20 南京理工大学 一种甲基苯基亚砜的合成方法
CN107814756B (zh) * 2016-09-12 2019-09-27 南京理工大学 一种甲基苯基亚砜的合成方法
CN108440502A (zh) * 2018-05-04 2018-08-24 南京海润医药有限公司 一种制备奥美拉唑钠有关物质的方法

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