JP2005500333A - ベンズイミダゾール型化合物の製造のための改良法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、対応するスルフィドを酸化し、続いて制御されたｐＨにおいてアルカリ性水溶液を用いてスルホン副生成物を抽出することによる、一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤、例えばラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール及びエソメプラゾールの製造のための改良法に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤、例えばラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）及びエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）の製造のための改良法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズイミダゾール型化合物又はそれらのアルカリ金属塩は、いわゆるプロトンポンプへの強い阻害作用を有する。一般的意味でそれらを例えば胃−食道逆流、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む、哺乳類における、そして特に人間における胃酸関連疾患の予防及び処置のために用いることができる。
【０００３】
ベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤は酸性もしくは中性条件下で非常に分解され易く、それらの製造には特別な反応条件が必要である。該ベンズイミダゾール型化合物の製造法は例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４において開示されている。
【特許文献１】
欧州特許第０００５１２９号明細書
【特許文献２】
欧州特許第００６６２８７号明細書
【特許文献３】
欧州特許第０１７４７２６号明細書
【特許文献４】
欧州特許第０２６８９５６号明細書
【発明の開示】
【０００４】
本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
【０００６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシから選ばれ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メチル、メトキシ、メトキシプロポキシ又はトリフルオロエトキシから選ばれる］
のベンズイミダゾール型化合物の製造のための改良法を提供し、それは
ａ）一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化２】
【０００８】
の化合物を適した溶媒中で酸化剤と反応させ、
ｂ）９．５０〜１２．００の範囲のｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて反応混合物を抽出して水層を除去し、
ｃ）１３．００もしくはそれより高いｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて前段階の有機層を抽出して有機層を除去し、
ｄ）前段階の水層から式（Ｉ）の化合物を単離する
段階を特徴とする。
【０００９】
「ベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤」、「ベンズイミダゾール型化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」という用語は、該化合物の中性の形態及び該化合物のアルカリ塩の形態の両方を含むものとする。アルカリ塩の形態は例えばＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｎａ＋、Ｋ＋又はＬｉ＋塩、好ましくはＭｇ２＋又はＮａ＋塩である。適宜、式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物はラセミ体又はそれらの実質的に純粋なエナンチオマーあるいは単一のエナンチオマーのアルカリ塩を含む。
【００１０】
これらのベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤のいくつかの構造式を下記に挙げる：
【００１１】
【化３】
【００１２】
適したベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤は、例えば欧州特許第０２６８９５６号明細書、欧州特許第０００５１２９号明細書、欧州特許第００６６２８７号明細書及び欧州特許第０１７４７２６号明細書に開示されている。欧州特許第０６５２８７２号明細書はエソメプラゾール、すなわちオメプラゾールの（−）−エナンチオマーのマグネシウム塩を開示している。
【００１３】
典型的に式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物は、適した溶媒中における式（ＩＩ）のスルフィド中間体の酸化により製造される。
【００１４】
【化４】
【００１５】
酸化段階は、例えばジクロロメタンのような有機溶媒から成る溶媒系中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタレート、過酸化水素（触媒を用いるかもしくは用いない）、過マンガン酸塩、Ｎ−クロロもしくはＮ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、２−ヒドロペルオキシヘキサフルオロ−２−プロパノール、ヨードシルベンゼン、マンガン（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、酸素（触媒を用いるかもしくは用いない）、オゾン、ペルオキシモノサルフェート、四酸化ルテニウム、過ホウ酸塩、過ヨウ素酸塩、硝酸アシル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジメチルジオキシラン、次亜塩素酸塩、硝酸アンモニウムセリウム、２−ニトロベンゼンスルフィニルクロリド／超酸化カリウム、Ｎ−スルホニルオキサジリジン、亜臭素酸ナトリウム、過酸化ベンゾイルなどのような酸化剤を用いる。
【００１６】
ベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤は酸性もしくは中性条件下で非常に分解され易いので、反応混合物は通常塩基性条件下で仕上げられる。これらの塩基性条件は反応混合物中にまだ存在する望ましくない酸化剤を分解することができ、酸化反応中に酸化剤が消費される時に生成する酸を中和することもできる。
【００１７】
式（ＩＩ）のスルフィド中間体を式（Ｉ）のスルホキシド化合物に転換する酸化反応の場合の主な問題は過剰−酸化、すなわち式（Ｉ）のスルホキシドから式（ＩＩＩ）のスルホンへの酸化である。
【００１８】
【化５】
【００１９】
過剰酸化の故の式（ＩＩＩ）のスルホンの生成は避けることがほとんど不可能であり、低温で酸化反応を行なうこと及び酸化剤の量を制限することにより最小に保たれることができる。典型的には、酸化剤の量は出発材料、すなわち式（ＩＩ）のスルフィド中間体の１モル当量未満であり、それは必然的に出発材料の１００％未満の転換率を生ずる。通常酸化剤の量は、出発材料の最大転換率、式（Ｉ）のスルホキシドの最大生成及び式（ＩＩＩ）の望ましくないスルホンの最小生成の間の妥協である。
【００２０】
さらに、式（ＩＩＩ）のスルホンの除去は多くの場合に困難であり、特に工業的規模での高性能クロマトグラフィーが必要な場合、時間がかかり、経費がかかることがわかっている。
【００２１】
本発明の目的は、前から既知の方法より簡単且つより有効な式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物の合成のための改良法を提供することである。
【００２２】
本発明はこの目的を、
ａ）一般式（ＩＩ）
【００２３】
【化６】
【００２４】
の化合物を適した溶媒中で酸化剤と反応させ、
ｂ）９．５０〜１２．００の範囲のｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて反応混合物を抽出して水層を除去し、
ｃ）１３．００もしくはそれより高いｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて前段階の有機層を抽出して有機層を除去し、
ｄ）前段階の水層から式（Ｉ）の化合物を単離する
段階を特徴とする一般式（Ｉ）のベンズイミダソール−型化合物の製造のための改良法を提供することにより達成する。
【００２５】
この改良法は、第１の抽出段階ｂ）が生成した式（ＩＩＩ）のスルホンを除去し、第２の抽出段階ｃ）が未反応の式（ＩＩ）のスルフィドを除去し、それにより段階ｄ）における水層は所望の式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物のみを含有し、それは製薬学的調製物のために必要なレベルまで容易に精製され得るという利点を有する。
【００２６】
改良法のさらに別の利点は、生成する望ましくない式（ＩＩＩ）のスルホンが第１の抽出段階により容易に除去され、それにより単離される式（Ｉ）のスルホキシドのさらなる精製をよりずっと容易にするので、より多量の酸化剤を用いることができ、より高い所望の式（Ｉ）の化合物の収率及びより少ない未反応の式（ＩＩ）のスルフィドを与えることである。
【００２７】
上記の改良法で用いられる酸化剤はｍ−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタレート、過酸化水素（触媒を用いるかもしくは用いない）、過マンガン酸塩、Ｎ−クロロもしくはＮ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、２−ヒドロペルオキシヘキサフルオロ−２−プロパノール、ヨードシルベンゼン、マンガン（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、酸素（触媒を用いるかもしくは用いない）、オゾン、ペルオキシモノサルフェート、四酸化ルテニウム、過ホウ酸塩、過ヨウ素酸塩、硝酸アシル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジメチルジオキシラン、次亜塩素酸塩、硝酸アンモニウムセリウム、２−ニトロベンゼンスルフィニルクロリド／超酸化カリウム、Ｎ−スルホニルオキサジリジン、亜臭素酸ナトリウム、過酸化ベンゾイル又は式（ＩＩ）のスルフィドの酸化に適した他のいずれかの酸化剤であることができる。好ましくはｍ−クロロペルオキシ安息香酸が用いられる。該酸化剤は出発材料、すなわち式（ＩＩ）のスルフィドの０．５〜２．０モル当量の量で適切に用いられる。酸化剤の最適量は用いられる酸化剤の型、特定の式（ＩＩ）のスルフィドならびに溶媒及び温度のようなさらに別の反応条件に依存し、熟練者が容易に決定することができる。
【００２８】
第１及び第２の抽出段階におけるアルカリ性水溶液はいずれかの無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの水溶液；あるいはいずれかの有機塩基の水溶液、例えばアンモニア水などであることができる。
【００２９】
第１の抽出段階のｐＨは一般に９．５０〜１２．００、好ましくは１０．５０〜１１．５０の範囲である。式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物がラベプラゾールである場合、ｐＨは好ましくは１０．７０〜１１．２０の範囲であり、より好ましくはｐＨは１０．８５〜１０．９５の範囲である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は段階ｄ）において水層から、例えば有機溶媒、例えばジクロロメタンを該水層に加え且つｐＨを下げ、それにより該式（Ｉ）の化合物を有機層に移すことにより単離され得る。ｐＨを下げることは、例えば酢酸アンモニウム水溶液を加えることにより行なわれ得る。真空下における該有機層の濃縮は、次いで所望の式（Ｉ）の化合物を与える。
【００３１】
本発明の改良法により製造され得る特定の式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物は、ラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール及びエソメプラゾール；特にラベプラゾールである。
【００３２】
他の側面において本発明は、９．５０〜１２．００、好ましくは１０．５０〜１１．５０の範囲のｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて反応混合物を抽出して水層を除去し、有機層から式（Ｉ）のスルホキシドを単離することにより、式（Ｉ）
【００３３】
【化７】
【００３４】
［式中、Ｒ１及びＲ２は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシから選ばれ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メチル、メトキシ、メトキシプロポキシ又はトリフルオロエトキシから選ばれる］
のスルホキシドを含む反応混合物から、式（ＩＩＩ）
【００３５】
【化８】
【００３６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシから選ばれ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メチル、メトキシ、メトキシプロポキシ又はトリフルオロエトキシから選ばれる］
のスルホンを除去するための方法も提供する。
【００３７】
式（Ｉ）のスルホキシドがラベプラゾールである場合、ｐＨは好ましくは１０．７０〜１１．２０の範囲であり、より好ましくはｐＨは１０．８５〜１０．９５の範囲である。
【００３８】
式（ＩＩＩ）のスルホンを除去するための該方法の好ましい態様は、式（Ｉ）のスルホキシドがラベプラゾールである場合である。
【００３９】
下記で制限ではない実施例を用いて本発明を例示する。
実験の部
下記に記載する方法において、以下の略字を用いた：
「ｍ−ＣＰＢＡ」はメタ−クロロペルオキシ安息香酸を示し、「ＰＴＢＩ」は２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを示し、「ＰＰＳＩ」は２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ラベプラゾールとしても既知）を示し、「ＳＵＢＩ」は２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを示す。
【実施例１】
【００４０】
攪拌され且つ−２０℃の温度に保たれたジクロロメタン（６８８ｍｌ）中のＰＴＢＩ（０．２５モル）の溶液に、ジクロロメタン（３３０ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（０．２２モル）の溶液を、反応混合物の温度を−２０℃に保ちながら１時間かけて加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間攪拌した。
第１の抽出段階
有機層に水（３６８ｍｌ）を加え、ＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１０．４０に上げた。ＮＨ３水溶液を用いて反応混合物のｐＨをｐＨ＝１０．８５に調整し、水層を有機層から分離した。
第２の抽出段階
有機層に水（３６８ｍｌ）を加え、ＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１３．０に上げた。有機層を除去し、ジクロロメタン（１６８ｍｌ）を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を１０．５０のｐＨまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、残留物を得た。該残留物をアセトンから結晶化させ、ＰＰＳＩ（０．１４３モル、５７％）を得た。
【実施例２】
【００４１】
攪拌され且つ−２０℃の温度に保たれたジクロロメタン（６８８ｍｌ）中のＰＴＢＩ（０．２５モル）の溶液に、ジクロロメタン（３６０ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（０．１５モル）の溶液を、反応混合物の温度を−２０℃に保ちながら１時間かけて加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間攪拌した。
抽出段階
反応混合物に水（３６８ｍｌ）を加え、ＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１３．０に上げた。有機層を除去し、ジクロロメタン（１６８ｍｌ）を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を１０．５０のｐＨまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、残留物を得た。該残留物をアセトンから結晶化させ、ＰＰＳＩ（０．１１モル、４４％）を得た。
【００４２】
得られるＰＰＳＩの純度をＮｕｃｌｅｏｓｉｌ １００Ｃ１８（５μｍ，１５０ｍｍｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．）カラム上で、１ｍｌ／分の流量でのアイソクラチック溶出、４０％溶離剤Ａ及び６０％溶離剤Ｂより成る移動相（溶離剤Ａは７のｐＨを有する０．０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４及び０．０５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４の２：１（ｖ／ｖ）における混合物であり；溶離剤Ｂはメタノールである）ならびに２９０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いるＨＰＬＣを用いて測定した。
【００４３】
【表１】
【００４４】
製薬学的調製物における使用のために、一般にラベプラゾールとして既知のＰＰＳＩは０．８％より多いスルホンＳＵＢＩを含有してはならない。従って生成するスルホンを反応混合物から除去する第１の抽出段階の使用はより多量の酸化剤の使用を可能にし、それにより、０．８％かもしくはそれ未満のスルホンＳＵＢＩを含有するスルホキシドＰＰＳＩを得るために仕上げの方法、すなわち結晶化を変更する必要なく、実質的により高い収率のＰＰＳＩを与える。
【実施例３】
【００４５】
一般的酸化及び抽出法
Ａ．方法Ａ（式（ＩＩＩ）のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いる）
攪拌され且つ−４０℃の温度に保たれたジクロロメタン（１３７．５ｍｌ）中の式（ＩＩ）のスルフィド中間体（０．０５モル）の溶液に、ジクロロメタン（８２．５ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（０．９２当量又は０．０４６モル）の溶液を、反応混合物の温度を−４０℃に保ちながら１時間かけて加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌した。
第１の抽出段階
反応混合物の冷却を止めてからＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１０．４０に上げ、水（７５ｍｌ）を有機層に加えた。ＮＨ３水溶液を用いて反応混合物のｐＨをｐＨ＝１１．１０に調整し、水層を有機層から分離した。
第２の抽出段階
前段階の有機層に水（７５ｍｌ）を加え、ＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１３．０に上げた。有機層を除去し、ジクロロメタン（７５ｍｌ）を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を約１０．４４のｐＨまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、固体残留物を得た。
Ｂ．方法Ｂ（式（ＩＩＩ）のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いない）
攪拌され且つ−４０℃の温度に保たれたジクロロメタン（１３７．５ｍｌ）中の式（ＩＩ）のスルフィド中間体（０．０５モル）の溶液に、ジクロロメタン（８２．５ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（０．９２当量又は０．０４６モル）の溶液を、反応混合物の温度を−４０℃に保ちながら１時間かけて加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌した。
抽出段階
反応混合物の冷却を止めてからＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１３．０に上げ、水（７５ｍｌ）を有機層に加えた。有機層を除去し、ジクロロメタン（７５ｍｌ）を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を１０．５０のｐＨまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、固体残留物を得た。
Ｃ．結果
以下の表３は、方法Ａ（式（ＩＩＩ）のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いる）及び方法Ｂ（式（ＩＩＩ）のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いない）を用いる両方の時に（ｂｏｔｈ ｔｉｍｅｓ）製造されるプロトンポンプ阻害剤ラベプラゾール、オメプラゾール及びランソプラゾールに関する結果を挙げている。
【００４６】
ラベプラゾールの製造のための式（ＩＩ）の出発スルフィドは２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであった。オメプラゾールの製造のための式（ＩＩ）の出発スルフィドは５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであった。ランソプラゾールの製造のための式（ＩＩ）の出発スルフィドは２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであった。
【００４７】
方法Ａ又は方法Ｂに従って製造される得られる固体残留物中に存在する式（ＩＩＩ）のスルホン及び式（Ｉ）の化合物の量を、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００ Ｃ１８（５μｍ，１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．）カラム上で、１ｍｌ／分の流量でのアイソクラチック溶出、４０％溶離剤Ａ及び６０％溶離剤Ｂより成る移動相（溶離剤Ａは７のｐＨを有する０．０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４及び０．０５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４の２：１（ｖ／ｖ）における混合物であり；溶離剤Ｂはメタノールである）ならびに２９０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いるＨＰＬＣを用いて測定した。標準偏差は５％未満である。
【００４８】
【表２】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤、例えばラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）及びエソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）の製造のための改良法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズイミダゾール型化合物又はそれらのアルカリ金属塩は、いわゆるプロトンポンプへの強い阻害作用を有する。一般的意味でそれらを例えば胃−食道逆流、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む、哺乳類における、そして特に人間における胃酸関連疾患の予防及び処置のために用いることができる。
【０００３】
ベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤は酸性もしくは中性条件下で非常に分解され易く、それらの製造には特別な反応条件が必要である。該ベンズイミダゾール型化合物の製造法は例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４において開示されている。
【特許文献１】
欧州特許第０００５１２９号明細書
【特許文献２】
欧州特許第００６６２８７号明細書
【特許文献３】
欧州特許第０１７４７２６号明細書
【特許文献４】
欧州特許第０２６８９５６号明細書
【発明の開示】
【０００４】
本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシから選ばれ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メチル、メトキシ、メトキシプロポキシ又はトリフルオロエトキシから選ばれる］
のベンズイミダゾール型化合物の製造のための改良法を提供し、それは
ａ）一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化２】
の化合物を適した溶媒中で酸化剤と反応させ、
ｂ）９．５０〜１２．００の範囲のｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて反応混合物を抽出して水層を除去し、
ｃ）１３．００もしくはそれより高いｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて前段階の有機層を抽出して有機層を除去し、
ｄ）前段階の水層から式（Ｉ）の化合物を単離する
段階を特徴とする。
【０００９】
「ベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤」、「ベンズイミダゾール型化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」という用語は、該化合物の中性の形態及び該化合物のアルカリ塩の形態の両方を含むものとする。アルカリ塩の形態は例えばＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｎａ＋、Ｋ＋又はＬｉ＋塩、好ましくはＭｇ２＋又はＮａ＋塩である。適宜、式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物はラセミ体又はそれらの実質的に純粋なエナンチオマーあるいは単一のエナンチオマーのアルカリ塩を含む。
【００１０】
これらのベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤のいくつかの構造式を下記に挙げる：
【００１１】
【化３】
適したベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤は、例えば欧州特許第０２６８９５６号明細書、欧州特許第０００５１２９号明細書、欧州特許第００６６２８７号明細書及び欧州特許第０１７４７２６号明細書に開示されている。欧州特許第０６５２８７２号明細書はエソメプラゾール、すなわちオメプラゾールの（−）−エナンチオマーのマグネシウム塩を開示している。
【００１３】
典型的に式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物は、適した溶媒中における式（ＩＩ）のスルフィド中間体の酸化により製造される。
【００１４】
【化４】
酸化段階は、例えばジクロロメタンのような有機溶媒から成る溶媒系中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタレート、過酸化水素（触媒を用いるかもしくは用いない）、過マンガン酸塩、Ｎ−クロロもしくはＮ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、２−ヒドロペルオキシヘキサフルオロ−２−プロパノール、ヨードシルベンゼン、マンガン（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、酸素（触媒を用いるかもしくは用いない）、オゾン、ペルオキシモノサルフェート、四酸化ルテニウム、過ホウ酸塩、過ヨウ素酸塩、硝酸アシル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジメチルジオキシラン、次亜塩素酸塩、硝酸アンモニウムセリウム、２−ニトロベンゼンスルフィニルクロリド／超酸化カリウム、Ｎ−スルホニルオキサジリジン、亜臭素酸ナトリウム、過酸化ベンゾイルなどのような酸化剤を用いる。
【００１６】
ベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤は酸性もしくは中性条件下で非常に分解され易いので、反応混合物は通常塩基性条件下で仕上げられる。これらの塩基性条件は反応混合物中にまだ存在する望ましくない酸化剤を分解することができ、酸化反応中に酸化剤が消費される時に生成する酸を中和することもできる。
【００１７】
式（ＩＩ）のスルフィド中間体を式（Ｉ）のスルホキシド化合物に転換する酸化反応の場合の主な問題は過剰−酸化、すなわち式（Ｉ）のスルホキシドから式（ＩＩＩ）のスルホンへの酸化である。
【００１８】
【化５】
過剰酸化の故の式（ＩＩＩ）のスルホンの生成は避けることがほとんど不可能であり、低温で酸化反応を行なうこと及び酸化剤の量を制限することにより最小に保たれることができる。典型的には、酸化剤の量は出発材料、すなわち式（ＩＩ）のスルフィド中間体の１モル当量未満であり、それは必然的に出発材料の１００％未満の転換率を生ずる。通常酸化剤の量は、出発材料の最大転換率、式（Ｉ）のスルホキシドの最大生成及び式（ＩＩＩ）の望ましくないスルホンの最小生成の間の妥協である。
【００２０】
さらに、式（ＩＩＩ）のスルホンの除去は多くの場合に困難であり、特に工業的規模での高性能クロマトグラフィーが必要な場合、時間がかかり、経費がかかることがわかっている。
【００２１】
本発明の目的は、前から既知の方法より簡単且つより有効な式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物の合成のための改良法を提供することである。
【００２２】
本発明はこの目的を、
ａ）一般式（ＩＩ）
【００２３】
【化６】
の化合物を適した溶媒中で酸化剤と反応させ、
ｂ）９．５０〜１２．００の範囲のｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて反応混合物を抽出して水層を除去し、
ｃ）１３．００もしくはそれより高いｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて前段階の有機層を抽出して有機層を除去し、
ｄ）前段階の水層から式（Ｉ）の化合物を単離する
段階を特徴とする一般式（Ｉ）のベンズイミダソール−型化合物の製造のための改良法を提供することにより達成する。
【００２５】
この改良法は、第１の抽出段階ｂ）が生成した式（ＩＩＩ）のスルホンを除去し、第２の抽出段階ｃ）が未反応の式（ＩＩ）のスルフィドを除去し、それにより段階ｄ）における水層は所望の式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物のみを含有し、それは製薬学的調製物のために必要なレベルまで容易に精製され得るという利点を有する。
【００２６】
改良法のさらに別の利点は、生成する望ましくない式（ＩＩＩ）のスルホンが第１の抽出段階により容易に除去され、それにより単離される式（Ｉ）のスルホキシドのさらなる精製をよりずっと容易にするので、より多量の酸化剤を用いることができ、より高い所望の式（Ｉ）の化合物の収率及びより少ない未反応の式（ＩＩ）のスルフィドを与えることである。
【００２７】
上記の改良法で用いられる酸化剤はｍ−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタレート、過酸化水素（触媒を用いるかもしくは用いない）、過マンガン酸塩、Ｎ−クロロもしくはＮ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、２−ヒドロペルオキシヘキサフルオロ−２−プロパノール、ヨードシルベンゼン、マンガン（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、酸素（触媒を用いるかもしくは用いない）、オゾン、ペルオキシモノサルフェート、四酸化ルテニウム、過ホウ酸塩、過ヨウ素酸塩、硝酸アシル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジメチルジオキシラン、次亜塩素酸塩、硝酸アンモニウムセリウム、２−ニトロベンゼンスルフィニルクロリド／超酸化カリウム、Ｎ−スルホニルオキサジリジン、亜臭素酸ナトリウム、過酸化ベンゾイル又は式（ＩＩ）のスルフィドの酸化に適した他のいずれかの酸化剤であることができる。好ましくはｍ−クロロペルオキシ安息香酸が用いられる。該酸化剤は出発材料、すなわち式（ＩＩ）のスルフィドの０．５〜２．０モル当量の量で適切に用いられる。酸化剤の最適量は用いられる酸化剤の型、特定の式（ＩＩ）のスルフィドならびに溶媒及び温度のようなさらに別の反応条件に依存し、熟練者が容易に決定することができる。
【００２８】
第１及び第２の抽出段階におけるアルカリ性水溶液はいずれかの無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの水溶液；あるいはいずれかの有機塩基の水溶液、例えばアンモニア水などであることができる。
【００２９】
第１の抽出段階のｐＨは一般に９．５０〜１２．００、好ましくは１０．５０〜１１．５０の範囲である。式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物がラベプラゾールである場合、ｐＨは好ましくは１０．７０〜１１．２０の範囲であり、より好ましくはｐＨは１０．８５〜１０．９５の範囲である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は段階ｄ）において水層から、例えば有機溶媒、例えばジクロロメタンを該水層に加え且つｐＨを下げ、それにより該式（Ｉ）の化合物を有機層に移すことにより単離され得る。ｐＨを下げることは、例えば酢酸アンモニウム水溶液を加えることにより行なわれ得る。真空下における該有機層の濃縮は、次いで所望の式（Ｉ）の化合物を与える。
【００３１】
本発明の改良法により製造され得る特定の式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物は、ラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール及びエソメプラゾール；特にラベプラゾールである。
【００３２】
他の側面において本発明は、９．５０〜１２．００、好ましくは１０．５０〜１１．５０の範囲のｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて反応混合物を抽出して水層を除去し、有機層から式（Ｉ）のスルホキシドを単離することにより、式（Ｉ）
【００３３】
【化７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシから選ばれ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メチル、メトキシ、メトキシプロポキシ又はトリフルオロエトキシから選ばれる］
のスルホキシドを含む反応混合物から、式（ＩＩＩ）
【００３５】
【化８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシから選ばれ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は互いに同一であるかもしくは異なり、水素、メチル、メトキシ、メトキシプロポキシ又はトリフルオロエトキシから選ばれる］
のスルホンを除去するための方法も提供する。
【００３７】
式（Ｉ）のスルホキシドがラベプラゾールである場合、ｐＨは好ましくは１０．７０〜１１．２０の範囲であり、より好ましくはｐＨは１０．８５〜１０．９５の範囲である。
【００３８】
式（ＩＩＩ）のスルホンを除去するための該方法の好ましい態様は、式（Ｉ）のスルホキシドがラベプラゾールである場合である。
【００３９】
下記で制限ではない実施例を用いて本発明を例示する。
実験の部
下記に記載する方法において、以下の略字を用いた：
「ｍ−ＣＰＢＡ」はメタ−クロロペルオキシ安息香酸を示し、「ＰＴＢＩ」は２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを示し、「ＰＰＳＩ」は２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ラベプラゾールとしても既知）を示し、「ＳＵＢＩ」は２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを示す。
【実施例１】
【００４０】
攪拌され且つ−２０℃の温度に保たれたジクロロメタン（６８８ｍｌ）中のＰＴＢＩ（０．２５モル）の溶液に、ジクロロメタン（３３０ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（０．２２モル）の溶液を、反応混合物の温度を−２０℃に保ちながら１時間かけて加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間攪拌した。
第１の抽出段階
有機層に水（３６８ｍｌ）を加え、ＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１０．４０に上げた。ＮＨ３水溶液を用いて反応混合物のｐＨをｐＨ＝１０．８５に調整し、水層を有機層から分離した。
第２の抽出段階
有機層に水（３６８ｍｌ）を加え、ＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１３．０に上げた。有機層を除去し、ジクロロメタン（１６８ｍｌ）を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を１０．５０のｐＨまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、残留物を得た。該残留物をアセトンから結晶化させ、ＰＰＳＩ（０．１４３モル、５７％）を得た。
【実施例２】
【００４１】
攪拌され且つ−２０℃の温度に保たれたジクロロメタン（６８８ｍｌ）中のＰＴＢＩ（０．２５モル）の溶液に、ジクロロメタン（３６０ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（０．１５モル）の溶液を、反応混合物の温度を−２０℃に保ちながら１時間かけて加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間攪拌した。
抽出段階
反応混合物に水（３６８ｍｌ）を加え、ＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１３．０に上げた。有機層を除去し、ジクロロメタン（１６８ｍｌ）を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を１０．５０のｐＨまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、残留物を得た。該残留物をアセトンから結晶化させ、ＰＰＳＩ（０．１１モル、４４％）を得た。
【００４２】
得られるＰＰＳＩの純度をＮｕｃｌｅｏｓｉｌ １００Ｃ１８（５μｍ，１５０ｍｍｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．）カラム上で、１ｍｌ／分の流量でのアイソクラチック溶出、４０％溶離剤Ａ及び６０％溶離剤Ｂより成る移動相（溶離剤Ａは７のｐＨを有する０．０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４及び０．０５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４の２：１（ｖ／ｖ）における混合物であり；溶離剤Ｂはメタノールである）ならびに２９０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いるＨＰＬＣを用いて測定した。
【００４３】
【表１】
製薬学的調製物における使用のために、一般にラベプラゾールとして既知のＰＰＳＩは０．８％より多いスルホンＳＵＢＩを含有してはならない。従って生成するスルホンを反応混合物から除去する第１の抽出段階の使用はより多量の酸化剤の使用を可能にし、それにより、０．８％かもしくはそれ未満のスルホンＳＵＢＩを含有するスルホキシドＰＰＳＩを得るために仕上げの方法、すなわち結晶化を変更する必要なく、実質的により高い収率のＰＰＳＩを与える。
【実施例３】
【００４５】
一般的酸化及び抽出法
Ａ．方法Ａ（式（ＩＩＩ）のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いる）
攪拌され且つ−４０℃の温度に保たれたジクロロメタン（１３７．５ｍｌ）中の式（ＩＩ）のスルフィド中間体（０．０５モル）の溶液に、ジクロロメタン（８２．５ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（０．９２当量又は０．０４６モル）の溶液を、反応混合物の温度を−４０℃に保ちながら１時間かけて加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌した。
第１の抽出段階
反応混合物の冷却を止めてからＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１０．４０に上げ、水（７５ｍｌ）を有機層に加えた。ＮＨ３水溶液を用いて反応混合物のｐＨをｐＨ＝１１．１０に調整し、水層を有機層から分離した。
第２の抽出段階
前段階の有機層に水（７５ｍｌ）を加え、ＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１３．０に上げた。有機層を除去し、ジクロロメタン（７５ｍｌ）を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を約１０．４４のｐＨまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、固体残留物を得た。
Ｂ．方法Ｂ（式（ＩＩＩ）のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いない）
攪拌され且つ−４０℃の温度に保たれたジクロロメタン（１３７．５ｍｌ）中の式（ＩＩ）のスルフィド中間体（０．０５モル）の溶液に、ジクロロメタン（８２．５ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（０．９２当量又は０．０４６モル）の溶液を、反応混合物の温度を−４０℃に保ちながら１時間かけて加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌した。
抽出段階
反応混合物の冷却を止めてからＮａＯＨ溶液（１０％）を用いてｐＨを１３．０に上げ、水（７５ｍｌ）を有機層に加えた。有機層を除去し、ジクロロメタン（７５ｍｌ）を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を１０．５０のｐＨまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、固体残留物を得た。
Ｃ．結果
以下の表３は、方法Ａ（式（ＩＩＩ）のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いる）及び方法Ｂ（式（ＩＩＩ）のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いない）を用いる両方の時に（ｂｏｔｈ ｔｉｍｅｓ）製造されるプロトンポンプ阻害剤ラベプラゾール、オメプラゾール及びランソプラゾールに関する結果を挙げている。
【００４６】
ラベプラゾールの製造のための式（ＩＩ）の出発スルフィドは２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであった。オメプラゾールの製造のための式（ＩＩ）の出発スルフィドは５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであった。ランソプラゾールの製造のための式（ＩＩ）の出発スルフィドは２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであった。
【００４７】
方法Ａ又は方法Ｂに従って製造される得られる固体残留物中に存在する式（ＩＩＩ）のスルホン及び式（Ｉ）の化合物の量を、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００ Ｃ１８（５μｍ，１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．）カラム上で、１ｍｌ／分の流量でのアイソクラチック溶出、４０％溶離剤Ａ及び６０％溶離剤Ｂより成る移動相（溶離剤Ａは７のｐＨを有する０．０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４及び０．０５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４の２：１（ｖ／ｖ）における混合物であり；溶離剤Ｂはメタノールである）ならびに２９０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いるＨＰＬＣを用いて測定した。標準偏差は５％未満である。
【００４８】
【表２】
Claims (10)
- 一般式（Ｉ）
のベンズイミダゾール型化合物の製造のための改良法であって、
ａ）一般式（ＩＩ）
ｂ）９．５０〜１２．００の範囲のｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて反応混合物を抽出して水層を除去し、
ｃ）１３．０もしくはそれより高いｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて前段階の有機層を抽出して有機層を除去し、
ｄ）前段階の水層から式（Ｉ）の化合物を単離する
段階を特徴とする方法。 - 第１の抽出段階ｂ）のｐＨが１０．５０〜１１．５０の範囲である請求項１で特許請求されている方法。
- 酸化剤がｍ−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタレート、過酸化水素（触媒を用いるかもしくは用いない）、過マンガン酸塩、Ｎ−クロロもしくはＮ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、２−ヒドロペルオキシヘキサフルオロ−２−プロパノール、ヨードシルベンゼン、マンガン（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、酸素（触媒を用いるかもしくは用いない）、オゾン、ペルオキシモノサルフェート、四酸化ルテニウム、過ホウ酸塩、過ヨウ素酸塩、硝酸アシル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジメチルジオキシラン、次亜塩素酸塩、硝酸アンモニウムセリウム、２−ニトロベンゼンスルフィニルクロリド／超酸化カリウム、Ｎ−スルホニルオキサジリジン、亜臭素酸ナトリウム又は過酸化ベンゾイルから選ばれる請求項１又は２で特許請求されている方法。
- 酸化剤がｍ−クロロペルオキシ安息香酸である請求項３で特許請求されている方法。
- 式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物がラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール及びエソメプラゾールから選ばれる請求項１〜４のいずれかで特許請求されている方法。
- 式（Ｉ）のベンズイミダゾール型化合物がラベプラゾールである請求項５で特許請求されている方法。
- 第１の抽出段階ｂ）のｐＨが１０．７０〜１１．２０の範囲である、好ましくはｐＨが１０．８５〜１０．９５の範囲である請求項６で特許請求されている方法。
- 式（Ｉ）
のスルホンを除去するための方法であって、９．５０〜１２．００の範囲のｐＨを有するアルカリ性水溶液を用いて反応混合物を抽出して水層を除去し、有機層から式（Ｉ）のスルホキシドを単離することによる方法。 - 抽出段階のｐＨが１０．５０〜１１．５０の範囲である請求項８で特許請求されている方法。
- 式（Ｉ）のスルホキシドがラベプラゾールである請求項８又は９のいずれかで特許請求されている方法。
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