PL208291B1 - Sposób wytwarzania związków typu benzimidazolu oraz sposób usuwania sulfonów - Google Patents
Sposób wytwarzania związków typu benzimidazolu oraz sposób usuwania sulfonówInfo
- Publication number
- PL208291B1 PL208291B1 PL367006A PL36700602A PL208291B1 PL 208291 B1 PL208291 B1 PL 208291B1 PL 367006 A PL367006 A PL 367006A PL 36700602 A PL36700602 A PL 36700602A PL 208291 B1 PL208291 B1 PL 208291B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- organic layer
- benzimidazole
- aqueous
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 14
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 methoxypropoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 abstract description 13
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 abstract description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 abstract description 6
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 4
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYNPBSPFHFPML-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfonyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C KNYNPBSPFHFPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków typu benzimidazolu oraz sposób usuwania sulfonów. Wytwarzane związki typu benzimidazolu są inhibitorami pomp protonowych i zalicza się do nich takie związki, jak rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol i ezomeprazol.
Związek typu benzimidazolu lub jego sól metalu alkalicznego wykazuje silne działanie hamujące określane mianem pompy protonowej. Generalnie, związki te można stosować w celu zapobiegania i leczenia stanów związanych z kwasem ż o łądkowym u ssaków, a szczególnie u czł owieka, obejmują cych np. odpływ żołądkowo-przełykowy, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy, wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy.
Inhibitory pomp protonowych typu benzimidazolu bardzo łatwo ulegają rozkładowi w kwaśnym lub obojętnym środowisku, zaś do ich wytworzenia wymagane są specjalne warunki. Sposoby otrzymywania wymienionych związków typu benzimidazolu zostały ujawnione, na przykład w EP-0005129, EP-0066287, EP-0174726 i EP-0268956.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków typu benzimidazolu o wzorze ogólnym (I):
w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę metoksypropoksylową i R5 oznacza atom wodoru, charakteryzujący się tym, że w etapach przeprowadza się:
a) reakcję związku o wzorze ogólnym (II):
z kwasem m-chloroperoksybenzoesowym jako ś rodkiem utleniają cym, w dichlorometanie jako odpowiednim rozpuszczalniku,
b) ekstrakcję mieszaniny reakcyjnej z zastosowaniem wodnego alkalicznego roztworu przy wartości pH w zakresie od 9,50 do 12,00 i usunięcia warstwy wodnej,
c) ekstrakcję warstwy organicznej z poprzedniego etapu z zastosowaniem wodnego roztworu wodorotlenku sodu przy wartości pH równej 13,0 lub większej i usunięcia warstwy organicznej,
d) wydzielenie związku o wzorze (l) z warstwy wodnej z poprzedniego etapu.
Korzystnie, wartość pH w pierwszym etapie ekstrakcji b) utrzymuje się w zakresie od 10,50 do 11,50.
Korzystnie, wartość pH w pierwszym etapie ekstrakcji b) utrzymuje się w zakresie od 10,70 do 11,20.
Korzystnie, wartość pH w pierwszym etapie ekstrakcji b) utrzymuje się w zakresie od 10,85 do 10,95.
PL 208 291 B1
Przedmiotem wynalazku jest również sposób usuwania sulfonów o wzorze (III), w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę metoksypropoksylową i R5 oznacza atom wodoru
z mieszaniny reakcyjnej zawierającej sulfotlenki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę metoksypropoksylową i R5 oznacza atom wodoru
charakteryzujący się tym, że przeprowadza się ekstrakcję mieszaniny reakcyjnej z zastosowaniem wodnego roztworu wodorotlenku sodu przy wartości pH w zakresie od 9,50 do 12,00, a następnie warstwę wodną usuwa się, a z warstwy organicznej wydziela się sulfotlenki o wzorze (I).
Korzystnie, wartość pH w etapie ekstrakcji utrzymuje się w zakresie od 10,50 do 11,50.
Termin „inhibitory pomp protonowych typu benzimidazolu”, „związki typu benzimidazolu” lub „związki o wzorze (I)” obejmuje wymienione związki w formach obojętnych i wymienione związki w postaci soli alkalicznych. Sole alkaliczne obejmują na przykład sole Mg2+, Ca2+, Na+, K+ lub Li+, korzystnie sole Mg2+ lub Na+. Jeśli to odpowiednie, związki typu benzimidazolu o wzorze (i) obejmują formę racemiczną lub zasadniczo czysty enancjomer, albo sole alkaliczne pojedynczych enancjomerów.
Wzory strukturalne niektórych inhibitorów pomp protonowych typu benzimidazolu wymieniono poniżej:
PL 208 291 B1
Odpowiednie inhibitory pomp protonowych typu benzimidazolu przedstawiono w EP-0268956, EP-0005129, EP-0066287 i EP-0174726. EP-0652872 ujawnia ezomeprazol, a dokładnie sól magnezową (-)-enancjomeru omeprazolu.
Typowo, związki typu benzimidazolu o wzorze (I) wytwarza się przez utlenianie siarczkowych związków pośrednich o wzorze (II) w odpowiednim rozpuszczalniku.
W etapie utleniania stosuje się środek utleniają cy, taki jak kwas m-chloronadoksybenzoesowy, w układzie rozpuszczalnikowym, takim jak rozpuszczalnik organiczny, jak np. dichlorometan.
Ponieważ inhibitory pomp protonowych typu benzimidazolu bardzo łatwo ulegają rozkładowi w kwaśnym lub obojętnym środowisku, obróbkę mieszaniny reakcyjnej prowadzi się zazwyczaj w warunkach zasadowych.
W tych zasadowych warunkach dowolny niepożądany ś rodek utleniają cy wciąż wystę pują cy w mieszaninie reakcyjnej moż e się rozkł adać lub też jeś li ś rodek utleniają cy zostaje zuż yty podczas reakcji utleniania, wówczas może przebiegać zobojętnianie jakiegokolwiek utworzonego kwasu.
Zasadniczym problemem w reakcji utleniania w celu przekształcenia siarczkowych związków pośrednich o wzorze (II) do sulfotlenków o wzorze (I) jest nadutlenianie, np. utlenianie sulfotlenków o wzorze (I) do sulfonów o wzorze (III).
PL 208 291 B1
Powstawanie sulfonów o wzorze (III) na skutek nadutleniania jest praktycznie niemożliwe do uniknięcia, można natomiast ograniczyć ten proces do minimum przez przeprowadzenie reakcji utleniania w niskiej temperaturze i ograniczonej ilości środka utleniającego. Zazwyczaj ilość środka utleniającego wynosi poniżej 1 równoważnika molowego substancji wyjściowej, np. siarczkowych związków pośrednich o wzorze (II), co nieuchronnie prowadzi do konwersji substancji wyjściowej poniżej 100%. Zazwyczaj ilość środka utleniającego stanowi kompromis pomiędzy maksymalną konwersją substancji wyjściowej, maksymalnym powstawaniem sulfotlenków o wzorze (I) a minimalnym powstawaniem niepożądanych sulfonów o wzorze (III).
Ponadto, usuwanie sulfonów o wzorze (III) często jest uciążliwe, czasochłonne i kosztowne, w szczególności, gdy wymagana jest wysoko sprawna chromatografia na skalę przemysłową.
Przedmiotem wynalazku jest opracowanie ulepszonego sposobu syntezy związków typu benzimidazolu o wzorze (I), który będzie prostszy i bardziej efektywny niż dotąd znane metody.
Niniejszy wynalazek rozwiązuje ten problem dostarczając ulepszony sposób wytwarzania związków typu benzimidazolu o wzorze ogólnym (I).
Ulepszony sposób ma tę korzyść, że w pierwszym etapie ekstrakcji b) jakiekolwiek utworzone sulfony o wzorze (III) zostają usunięte, natomiast w drugim etapie ekstrakcji c) jakiekolwiek nie przereagowane siarczki o wzorze (II) zostają odprowadzone z mieszaniny, dzięki czemu warstwa wodna w etapie d) zawiera tylko pożądane zwią zki typu benzimidazolu o wzorze (I), które moż na ł atwo oczyścić do stopnia czystości wymaganego dla preparatów farmaceutycznych.
Następną zaletą ulepszonego sposobu jest możliwość stosowania większych ilości środka utleniającego, co prowadzi w efekcie do większego uzysku pożądanych związków o wzorze (I) i mniejszej zawartości nie przereagowanych siarczków o wzorze (II), ponieważ jakiekolwiek utworzone niepożądane sulfony o wzorze (III) zostają łatwo usunięte w pierwszym etapie ekstrakcji, co konsekwentnie ułatwia oczyszczanie wydzielonych sulfotlenków o wzorze (I).
Jako środek utleniający według powyżej opisanego ulepszonego sposobu można stosować kwas m-chloronadoksybenzoesowy. Korzystnie stosuje się kwas m-chloronadoksybenzoesowy.
Wymieniony środek utleniający korzystnie stosuje się w ilości 0,5 do 2,0 równoważników molowych substancji wyjściowej czyli siarczków o wzorze (II). Optymalna ilość środka utleniającego zależy od typu stosowanego środka utleniającego, danego siarczku o wzorze (II) i warunków reakcji, takich jak rozpuszczalnik i temperatura, przy czym łatwo może ją określić fachowiec w dziedzinie.
Wodnym alkalicznym roztworem w pierwszym i drugim etapie ekstrakcji może być dowolny wodny roztwór zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu itp.; lub dowolny wodny roztwór zasady organicznej taki jak wodny roztwór amoniaku, itp.
Wartość pH w pierwszym etapie ekstrakcji na ogół mieści się w zakresie od 9,50 do 12,00 i korzystnie od 10,50 do 11,50. Gdy związek typu benzimidazolu o wzorze (I) stanowi rabeprazol, wartość pH korzystnie mieści się w zakresie od 10,70 do 11,20, korzystniej pH wynosi od 10,85 to 10,95.
Związki o wzorze (I) można wydzielić z wodnej warstwy według etapu d), na przykład przez dodanie do wymienionej warstwy wodnej organicznego rozpuszczalnika, takiego jak np. dichlorometan i obniżenie wartości pH, dzięki czemu wymienione związki o wzorze (I) przechodzą do warstwy organicznej. Obniżenie wartości pH można na przykład przeprowadzić poprzez dodanie wodnego roztworu octanu amonu. Zatężenie wymienionej warstwy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem prowadzi następnie do pożądanych związków o wzorze (I).
Poszczególne związki typu benzimidazolu o wzorze (I), które można wytworzyć stosując ulepszony sposób według wynalazku obejmują rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol i ezomeprazol; w szczególności rabeprazol.
W sposobie usuwania sulfonów o wzorze (III), gdy sulfotlenek o wzorze (I) stanowi rabeprazol, wartość pH korzystnie mieści się w zakresie od 10,70 do 11,20, korzystniej pH wynosi od 10,85 do 10,95. Korzystnym rozwiązaniem według wymienionego sposobu jest usuwanie sulfonów o wzorze (III), gdy sulfotlenkiem o wzorze (I) jest rabeprazol.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady nie ograniczające jego zakresu.
Część eksperymentalna
W opisanych poniżej metodach zastosowano następujące skróty: „m-CPBA” oznacza kwas meta-chloronadoksybenzoesowy, „PTBI” oznacza 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazol, „PPSI” oznacza 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]-sulfinylo]-1H-benzimidazol (także znany jako rabeprazol) oraz „SUBI” oznacza 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]sulfonylo]-1H-benzimidazol.
PL 208 291 B1
P r z y k ł a d 1
Do roztworu PTBI (0,25 mola) w dichlorometanie (688 ml), mieszanego i utrzymywanego w temperaturze -20°C, w ciągu 1 godziny dodano roztwór m-CPBA (0,22 mola) w dichlorometanie (330 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej -20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez 30 minut.
Pierwszy etap ekstrakcji
Do warstwy organicznej dodano wodę (368 ml) i wartość pH podwyższono do 10,40 stosując roztwór NaOH (10%). Wartość pH mieszaniny reakcyjnej uregulowano do 10,85 stosując wodny roztwór NH3, po czym warstwę wodną oddzielono od warstwy organicznej.
Drugi etap ekstrakcji
Do warstwy organicznej dodano wodę (368 ml) i wartość pH podwyższono do 13,0 stosując roztwór NaOH (10%). Warstwę organiczną usunięto i do warstwy wodnej dodano dichlorometan (168 ml). Mieszając dodano wodny roztwór octanu amonu do wartości pH 10,50. Warstwę wodną oddzielono od warstwy organicznej, po czym warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Otrzymaną pozostałość krystalizowano z acetonu i uzyskano PPSI (0,143 mola, 57%).
P r z y k ł a d 2
Do roztworu PTBI (0,25 mola) w dichlorometanie (688 ml), mieszanego i utrzymywanego w temperaturze -20°C, w ciągu 1 godziny dodano roztwór m-CPBA (0,15 mola) w dichlorometanie (360 ml) utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej -20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez 30 minut.
Etap ekstrakcji
Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (368 ml) i wartość pH podwyższono do 13,0 stosując roztwór NaOH (10%). Warstwę organiczną usunięto i do warstwy wodnej dodano dichlorometan (168 ml). Mieszając dodano wodny roztwór octanu amonu do wartości pH 10,50. Warstwę wodną oddzielono od warstwy organicznej, po czym warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Otrzymaną pozostałość krystalizowano z acetonu i uzyskano PPSI (0,11 mola, 44%).
Czystość otrzymanego PPSI określono metodą HPLC w kolumnie Nucleosil 100 C18 (5 μm, 150 mm x 4,6 mm I. D.) stosując elucję izokratyczną przy szybkości przepływu 1 ml/minutę, a faza ruchoma składała się z 40% eluenta A i 60% eluenta B (eluent A to mieszanina 0,05M KH2PO4 i 0,05M Na2HPO4 przy wartości pH równej 7 w stosunku 2:1 (objętościowo); eluent B stanowił metanol) i detekcję UV przy 290 nm.
T a b l i c a 1
Porównanie parametrów reakcji (wydajność PPSI określa się po krystalizacji i w stosunku do ilości substancji wyjściowej PTBI)
| Równoważnik molowy m-CPBA | Wydajność PPSI | % produktu ubocznego (SUBI) | |
| Przykład 1 | 0,88 | 57% | < 0,8% |
| Przykład 2 | 0,60 | 44% | < 0,8% |
PPSI do zastosowania w farmaceutycznych preparatach, na ogół znany jako rabeprazol, nie powinien zawierać więcej niż 0,8% sulfonu SUBI. Zatem wprowadzenie pierwszego etapu ekstrakcji, w którym z mieszaniny reakcyjnej usuwa się dowolny utworzony sulfon, umożliwia stosowanie większej ilości środka utleniającego, co konsekwentnie prowadzi do znacznie większej wydajności PPSI bez potrzeby zmiany procedury obróbki czyli krystalizacji, a tym samym umożliwia wytworzenie sulfotlenku PPSI zawierającego 0,8% lub mniej sulfonu SUBI.
P r z y k ł a d 3
Ogólna procedura utleniania i ekstrakcji
A. Metoda A (z dodatkowym etapem ekstrakcji w celu usunięcia sulfonów o wzorze (III))
Do roztworu siarczkowego związku pośredniego o wzorze (II) (0,05 mola) w dichlorometanie (137,5 ml), mieszanego i utrzymywanego w temperaturze -40°C, dodano w ciągu 1 godziny roztwór m-CPBA (0,92 równoważniki lub 0,046 mola) w dichlorometanie (82,5 ml) utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej -40°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -40°C przez 30 minut.
Pierwszy etap ekstrakcji
Reakcję zatrzymano chłodząc mieszaninę reakcyjną, po czym wartość pH podwyższono do 10,40 stosując roztwór NaOH (10%), po czym do warstwy organicznej dodano wodę (75 ml). Wartość
PL 208 291 B1 pH mieszaniny reakcyjnej uregulowano do 11,10 stosując wodny roztwór NH3 i warstwę wodną oddzielono od warstwy organicznej.
Drugi etap ekstrakcji
Do warstwy organicznej z poprzedniego etapu dodano wodę (75 ml) i wartość pH podwyższono do 13,0 stosując roztwór NaOH (10%). Warstwę organiczną usunięto i do warstwy wodnej dodano dichlorometan (75 ml). Mieszając dodano wodny roztwór octanu amonu do wartości pH około 10,44. Warstwę wodną oddzielono od warstwy organicznej, po czym warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując stałą pozostałość.
B. Metoda B (bez dodatkowego etapu ekstrakcji w celu usunięcia sulfonów o wzorze (III))
Do roztworu siarczkowego związku pośredniego o wzorze (II) (0,05 mola) w dichlorometanie (137,5 ml), mieszanego i utrzymywanego w temperaturze -40 °C, dodano w ciągu 1 godziny roztwór m-CPBA (0,92 równoważniki lub 0,046 mola) w dichlorometanie (82,5 ml) utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej -40°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -40°C przez 30 minut.
Etap ekstrakcji
Reakcję zatrzymano chłodząc mieszaninę reakcyjną, po czym wartość pH podwyższono do 13,0 stosując roztwór NaOH (10%), po czym do warstwy organicznej dodano wodę (75 ml). Warstwę organiczną usunięto i do warstwy wodnej dodano dichlorometan (75 ml). Mieszając dodano wodny roztwór octanu amonu do wartości pH 10,50. Warstwę wodną oddzielono od warstwy organicznej, po czym warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując stałą pozostałość.
C. Wyniki
W poniższej tablicy 3 zebrano wyniki dotyczące inhibitorów pomp protonowych typu rabeprazol, omeprazol i lansoprazol wytworzonych zarówno według metody A (z dodatkowym etapem ekstrakcji w celu usunię cia sulfonów o wzorze (III)), jak i metody B (bez dodatkowego etapu ekstrakcji w celu usunięcia sulfonów o wzorze (III)).
Wyjściowy siarczek o wzorze (II) do otrzymywania rabeprazolu stanowił 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazol.
Wyjściowy siarczek o wzorze (II) do otrzymywania omeprazolu stanowił 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazol.
Wyjściowy siarczek o wzorze (E) do otrzymywania lansoprazolu stanowił 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazol.
Ilość sulfonów o wzorze (III) i związków o wzorze (I) występujących w stałych pozostałościach, otrzymanych według metody A lub metody B, określono metodą HPLC w kolumnie Nucleosil 100 C18 (5 μm, 150 mm x 4,6 mm I. D.) stosując elucję izokratyczną przy szybkości przepływu 1 ml/minutę, a faza ruchoma składała się z 40% eluenta A i 60% eluenta B (eluent A to mieszanina 0,05 M KH2PO4 i 0,05 M Na2HPO4 przy wartości pH równej 7 w stosunku 2:1 (objętościowo); eluent B stanowi metanol) i detekcję UV przy 290 nm. Odchylenie 10 standardowe wynosiło poniżej 5%.
T a b l i c a 3
Ilość sulfonów o wzorze (III) i związków o wzorze (I) występujących w stałych pozostałościach
| Rabeprazol | % sulfonu w pozostałości | % rabeprazolu w pozostałości |
| Metoda A | 0,33 | 92,5 |
| Metoda B | 0,78 | 90,4 |
| Omeprazol | % sulfonu w pozostałości | % omeprazolu w pozostałości |
| Metoda A | 0,26 | 99,4 |
| Metoda B | 0,53 | 100,5 |
| Lansoprozol | % sulfonu w pozostałości | % lansoprazolu w pozostałości |
| Metoda A | 4,10 | 100,5 |
| Metoda B | 11,30 | 97,8 |
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związków typu benzimidazolu o wzorze ogólnym (I):w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę metoksypropoksylową i R5 oznacza atom wodoru, znamienny tym, że w etapach przeprowadza się:a) reakcję związku o wzorze ogólnym (II):z kwasem m-chloroperoksybenzoesowym jako ś rodkiem utleniają cym, w dichlorometanie jako odpowiednim rozpuszczalniku,b) ekstrakcję mieszaniny reakcyjnej z zastosowaniem wodnego alkalicznego roztworu przy wartości pH w zakresie od 9,50 do 12,00 i usunięcia warstwy wodnej,c) ekstrakcję warstwy organicznej z poprzedniego etapu z zastosowaniem wodnego roztworu wodorotlenku sodu przy wartości pH równej 13,0 lub większej i usunięcia warstwy organicznej,d) wydzielenie związku o wzorze (l) z warstwy wodnej z poprzedniego etapu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wartość pH w pierwszym etapie ekstrakcji b) utrzymuje się w zakresie od 10,50 do 11,50.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że wartość pH w pierwszym etapie ekstrakcji b) utrzymuje się w zakresie od 10,70 do 11,20.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że wartość pH w pierwszym etapie ekstrakcji b) utrzymuje się w zakresie od 10,85 do 10,95.
- 5. Sposób usuwania sulfonów o wzorze (III), w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza 3 4 5 atom wodoru, R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę metoksypropoksylową i R5 oznacza atom wodoru:PL 208 291 B1 1 z mieszaniny reakcyjnej zawierającej sulfotlenki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę metoksypropoksylową i R5 oznacza atom wodoru znamienny tym, że przeprowadza się ekstrakcję mieszaniny reakcyjnej z zastosowaniem wodnego roztworu wodorotlenku sodu przy wartości pH w zakresie od 9,50 do 12,00, a następnie warstwę wodną usuwa się, a z warstwy organicznej wydziela się sulfotlenki o wzorze (I).
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że wartość pH w etapie ekstrakcji utrzymuje się w zakresie od 10,50 do 11,50.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01202696 | 2001-07-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367006A1 PL367006A1 (pl) | 2005-02-07 |
| PL208291B1 true PL208291B1 (pl) | 2011-04-29 |
Family
ID=8180641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367006A PL208291B1 (pl) | 2001-07-16 | 2002-07-09 | Sposób wytwarzania związków typu benzimidazolu oraz sposób usuwania sulfonów |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6919459B2 (pl) |
| EP (1) | EP1409478B1 (pl) |
| JP (1) | JP4320250B2 (pl) |
| KR (1) | KR100914175B1 (pl) |
| CN (1) | CN1235899C (pl) |
| AT (1) | ATE321758T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002321204B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0211101B8 (pl) |
| CA (1) | CA2450433C (pl) |
| CZ (1) | CZ304526B6 (pl) |
| DE (1) | DE60210292T2 (pl) |
| EA (1) | EA005773B1 (pl) |
| EE (1) | EE05402B1 (pl) |
| ES (1) | ES2261703T3 (pl) |
| HK (1) | HK1069168A1 (pl) |
| HU (1) | HU230155B1 (pl) |
| IL (2) | IL159854A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04000433A (pl) |
| NO (1) | NO324257B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ530168A (pl) |
| PL (1) | PL208291B1 (pl) |
| SK (1) | SK287245B6 (pl) |
| WO (1) | WO2003008406A1 (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200500673A1 (ru) * | 2002-10-22 | 2005-12-29 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе |
| US7683177B2 (en) | 2003-06-10 | 2010-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| WO2006019151A1 (ja) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |
| WO2006049486A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES |
| EP1681056A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing lansoprazole |
| GB0525710D0 (en) * | 2005-12-17 | 2006-01-25 | Pliva Hrvatska D O O | An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| EP1818331A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-15 | EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. | Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity |
| WO2007129328A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles |
| WO2007138468A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Wockhardt Ltd | Processes for the preparation of lansoprazole |
| WO2008017020A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing proton pump inhibitors |
| WO2008045777A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-17 | Dr. Reddy's Labortories, Ltd. | A process for the preparation of benzimidazole derivatives and their salts |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| BRPI0813191B1 (pt) * | 2007-06-15 | 2021-09-08 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Processo de sulfoxidação de compostos biologicamente ativos |
| WO2008155780A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Matrix Laboratories Ltd | Improved process for the preparation of pure rabeprazole |
| EP2022789A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-11 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor |
| WO2009066317A2 (en) * | 2007-08-20 | 2009-05-28 | Macleods Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium |
| EP2030973A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles |
| US8071781B2 (en) * | 2008-11-11 | 2011-12-06 | Syn-Tech Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Process for preparing rabeprazole sodium |
| PT2542576T (pt) * | 2010-03-02 | 2016-07-14 | Seattle Genetics Inc | Métodos para rastreio de anticorpos |
| CN104418837A (zh) * | 2013-08-19 | 2015-03-18 | 长沙市如虹医药科技有限公司 | 一种氧化硫醚成亚砜的方法 |
| CN104402866A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-11 | 烟台万润精细化工股份有限公司 | 一种制备埃索美拉唑杂质j和k的方法 |
| CN104402867A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-11 | 烟台万润精细化工股份有限公司 | 一种制备埃索美拉唑杂质h和b的方法 |
| CN104530006B (zh) * | 2015-01-06 | 2018-05-11 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 兰索拉唑的制备方法 |
| CN104744440B (zh) * | 2015-03-12 | 2016-09-07 | 常州康丽制药有限公司 | 雷贝拉唑硫醚的回收方法 |
| CN110487918B (zh) * | 2018-05-14 | 2022-02-08 | 中国医学科学院药物研究所 | 泮托拉唑钠及其起始原料中基因毒性杂质的分析方法 |
| CN109354587B (zh) * | 2018-10-18 | 2020-09-18 | 成都天台山制药有限公司 | 泮托拉唑钠的制备方法和泮托拉唑钠 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| KR960002912B1 (ko) * | 1993-02-19 | 1996-02-28 | 영진약품공업주식회사 | 신규한 벤즈이미다졸 유도체 |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| CN1053444C (zh) * | 1996-03-20 | 2000-06-14 | 常州市第四制药厂 | 奥美拉唑的一种精制方法 |
| SK283805B6 (sk) * | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
-
2002
- 2002-07-09 US US10/483,587 patent/US6919459B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 IL IL15985402A patent/IL159854A0/xx unknown
- 2002-07-09 NZ NZ530168A patent/NZ530168A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 AU AU2002321204A patent/AU2002321204B2/en not_active Expired
- 2002-07-09 KR KR1020037015941A patent/KR100914175B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-09 EA EA200400185A patent/EA005773B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 CN CNB028139615A patent/CN1235899C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 HU HU0400610A patent/HU230155B1/hu unknown
- 2002-07-09 MX MXPA04000433A patent/MXPA04000433A/es active IP Right Grant
- 2002-07-09 JP JP2003513965A patent/JP4320250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 CA CA2450433A patent/CA2450433C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 AT AT02754865T patent/ATE321758T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 DE DE60210292T patent/DE60210292T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 WO PCT/EP2002/007693 patent/WO2003008406A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-09 EE EEP200400052A patent/EE05402B1/xx unknown
- 2002-07-09 ES ES02754865T patent/ES2261703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 CZ CZ2004-208A patent/CZ304526B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 BR BRPI0211101A patent/BRPI0211101B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 EP EP02754865A patent/EP1409478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 SK SK92-2004A patent/SK287245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 PL PL367006A patent/PL208291B1/pl unknown
-
2004
- 2004-01-08 NO NO20040074A patent/NO324257B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-14 IL IL159854A patent/IL159854A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-02-25 HK HK05101607A patent/HK1069168A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208291B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków typu benzimidazolu oraz sposób usuwania sulfonów | |
| AU2002321204A1 (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| HU226361B1 (en) | Process for synthesis of substituted sulphoxides | |
| EP2030973A1 (en) | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| US7439367B2 (en) | Pharmaceutical process and compounds prepared thereby | |
| US20050288334A1 (en) | Process for preparing optically pure active compounds | |
| EP1748998B1 (en) | A novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides | |
| WO2005054228A1 (en) | A process for the preparation of substitited pyridinylmethylsulfinyl- benzimidazole enantiomers | |
| US7557218B2 (en) | Hydrates of optionally substituted 2-(2-pyridinyl) methylthio-1H-benzimidazoles and process for the production thereof | |
| WO2007129328A2 (en) | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles | |
| EP1467987A1 (en) | Preparation of lansoprazole and related compounds | |
| WO2007066202A1 (en) | Process for the preparation of 2-(2-pyridylmethyl)-sulfinyl-1h-benzimidazoles | |
| JP2008137895A (ja) | Ｓ−パントプラゾールの調製方法 |