NO324257B1 - Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazoltype forbindelser - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazoltype forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO324257B1 NO324257B1 NO20040074A NO20040074A NO324257B1 NO 324257 B1 NO324257 B1 NO 324257B1 NO 20040074 A NO20040074 A NO 20040074A NO 20040074 A NO20040074 A NO 20040074A NO 324257 B1 NO324257 B1 NO 324257B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- benzimidazole
- organic phase
- hydrogen
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 27
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims abstract description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 5
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 14
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- -1 methoxy, methoxypropoxy Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 5
- RDMHXWZYVFGYSF-LNTINUHCSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;manganese Chemical compound [Mn].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O RDMHXWZYVFGYSF-LNTINUHCSA-N 0.000 claims description 3
- ZMOZXVFGVAJRIJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfinyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)=O ZMOZXVFGVAJRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 3
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical class CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WWOYCMCZTZTIGU-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-carboxybenzenecarboperoxoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O.OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O WWOYCMCZTZTIGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001927 ruthenium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M sodium;bromite Chemical compound [Na+].[O-]Br=O NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- HIQGIIMAEPEBRI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroperoxypropan-2-ol Chemical compound OOC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F HIQGIIMAEPEBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L peroxysulfate(2-) Chemical compound [O-]OS([O-])(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical class CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av protonpumpeinhibitorer av benzimidazoltypen, slik som rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol og esomeprazol.
En benzimidazoltype forbindelse eller et alkalimetallsalt derav har en sterk hemmende virkning på den såkalte proton-pumpe. I en generell betydning kan de anvendes for fore-bygging og behandling av magesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og spesielt i mennesker, inklusive f.eks. gastroøsofageal refluks, gastritt, duodenitt, magesår og duodendalt ulcus.
Protonpumpeinhibitorer av benzimidazoltypen er svært følsomme for degradering under sure eller nøytrale betingelser og spesielle reaksjonbetingelser er nødvendige for deres fremstilling. Fremgangsmåter for fremstillingen av benzimidazoltype forbindelsene har blitt beskrevet, for eksempel, i EP 0 005 129, EP 0 066 287, EP 0 174 726 og EP 0 268 956.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av benzimidazoltype forbindelser med generell formel (I)
hvori R<1> og R2 er de samme som eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra hydrogen, metoksy eller difluormetoksy, R<3>, R4 og R<5> er de samme som eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, metoksypropoksy eller trifluoretoksy,
karakterisert ved trinnene
a) reaksjon av en forbindelse med generell formel (II)
med et oksidasjonsmiddel i et passende løsningsmiddel,
b) ekstrahering av reaksjonsblandingen med en vandig alkalisk løsning med en pH som strekker seg fra 9,50 til
12,00 og fjerning av vannfasen,
c) ekstrahering av den organiske fase fra det forangående trinn med en vandig alkalisk løsning som har en pH på 13,00
eller høyere og fjerning av den organiske fase,
d) isolering av forbindelsen med formel (I) fra vannfasen i det forangående trinn.
Begrepet "protonpumpeinhibitorer av benzimidazoltypen", "benzimidazoltype forbindelser" eller "forbindelser med formel (I)" er ment å inkludere både den nøytrale form av forbindelsene og alkalisaltformene av forbindelsene. Alkalisaltformer er for eksempel Mg2+-, Ca2+-, Na<+->, Kj-eller Li<+->saltene, fortrinnsvis Mg<2+-> eller Na<+->saltene. Hvor passende inkluderer benzimidazoltype forbindelsene med formel (I) den racemiske form, eller en hovedsakelig ren enantiomer derav, eller alkalisalter av de enkelte enantiomerer.
Strukturformlene til noen av disse protonpumpeinhibitorer av benzimidazoltypen er listet under:
Passende protonpumpeinhibitorer av benzimidazoltypen er for eksempel beskrevet i EP 0 268 956, EP 0 005 129, EP
0 066 287 og EP 0 174 726. EP 0 652 872 bringer for dagen esomeprazol, dvs. magnesiumsaltet av (-)-enantiomeren av omeprazol.
Typisk fremstilles benzimidazoltype forbindelser med formel (I) ved oksidasjon av sulfidintermediatene med formel (II) 1 et passende løsningsmiddel.
Oksidasjonstrinnet anvender et oksidasjonsmiddel slik som m-klorperoksybenzosyre, monoperoksyftalat, hydrogenperoksid (med eller uten katalysatorer), permanganater, N-klor-eller N-bromsuccinimid, 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin, 2-hydroperoksyheksafluor-2-propanol, j odosylbenzen, mangan(III)acetylacetonat, oksygen (med eller uten katalysatorer), ozon, peroksymonosulfat, ruteniumtetroksid, perborat, perjodat, acylnitrater, tert-butylhydroperoksid, dimetyldioksiraner, hypokloritt, ceriumammoniumnitrat, 2-nitrobenzensulfinylklorid/kaliumsuperoksid, N-sulfonyloksaziridiner, natriumbromitt, benzoylperoksid og lignende, i et løsningsmiddelsystem bestående av et organisk løsningsmiddel slik som, f.eks. diklormetan.
Siden protonpumpeinhibitorer av benzimidazoltypen er svært følsomme for degradering under sure eller nøytrale betingelser, opparbeides reaksjonsblandingen vanligvis under basiske betingelser. Disse basiske betingelser kan dekomponere ethvert uønsket oksidasjonsmiddel som fremdeles er tilstede i reaksjonsblandingen og kan også nøytralisere enhver syre dannet når oksidasjonsmidlet forbrukes i oksidasj onsreaksj onen.
Hovedproblemet med oksidasjonsreaksjonen for å omdanne sulfidintermediatene med formel (II) til sulfoksidforbind-eisene med formel (I) er overoksidasjon, dvs. oksidasjon fra sulfoksider med formel (I) til sulfoner med formel
(III) •
Dannelsen av sulfoner med formel (III) på grunn av over-oksidas jon er nesten umulig å unngå og kan holdes på et minimum ved å utføre oksidasjonsreaksjonen ved en lav temperatur og ved å begrense mengden av oksidasjonsmiddel. Typisk er oksidasjonsmiddelmengden mindre enn 1 molar ekvivalent av utgangsmaterialet, dvs. sulfidintermediater med formel (II), som uunngåelig resulterer i en mindre enn 100 % omdannelse av utgangsmateriale. Vanligvis er oksidasjonsmiddelmengden et kompromiss mellom maksimum omdannelse av utgangsmateriale, maksimum dannelse av sulfoksider med formel (I) og minimum dannelse av uønskede sulfoner med formel (III) .
Videre har ofte fjerning av sulfonene med formel (III) vist seg å være vanskelig, tidkrevende og kostbar, spesielt når høyytelseskromatografi i en industriell skala er nødvendig.
Målet for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbedret metode for syntesen av benzimidazoltype forbindelser med formel (I), som er mer egnet og mer effektiv enn de tidligere kjente metoder.
Den foreliggende oppfinnelse oppnår dette mål ved å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av benzimidazoltype forbindelser med generell formel (I) som er karakterisert ved trinnene
a) reaksjon av en forbindelse med generell formel (II)
med et oksidasjonsmiddel i et passende løsningsmiddel,
b) ekstrahering av reaksjonsblandingen med en vandig alkalisk løsning med en pH som strekker seg fra 9,50 til
12,00 og fjerning av vannfasen,
c) ekstrahering av den organiske fase fra det forangående trinn med en vandig alkalisk løsning som har en pH på 13,00
eller høyere og fjerning av den organiske fase,
d) isolering av forbindelsen med formel (I) fra vannfasen i det forangående trinn.
Denne fremgangsmåte har fordelen at det første ekstraksjonstrinn b) fjerner alle dannede sulfoner med formel (III) og det andre ekstraksjonstrinn c) fjerner alle ureagerte sulfider med formel (II) hvorved vannfasen i trinn d) bare inneholder de ønskede benzimidazoltype forbindelser med formel (I) som lett kan renses til det krevde nivå for farmasøytiske preparater.
En ytterligere fordel ved fremgangsmåten er at høyere mengder av oksidasjonsmiddel kan anvendes, som gir et høyere utbytte av de ønskede forbindelser med formel (I) og færre ureagerte sulfider med formel (II), siden alle dannede uønskede sulfoner med formel (III) lett fjernes ved det første ekstraksjonstrinn å derved gjør ytterligere rensing av de isolerte sulfoksider med formel (I) mye enklere.
Det anvendte oksidasjonsmiddel i den over beskrevne fremgangsmåte kan være m-klorperoksybenzosyre, monoperoksyftalat, hydrogenperoksid (med eller uten katalysatorer), permanganater, N-klor- eller N-bromsuccinimid, 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin, 2-hydroperoksyheksafluor-2-propanol, jodosylbenzen, mangan(III)acetylacetonat, oksygen (med eller uten katalysatorer), ozon, peroksymonosulfat, ruteniumtetroksid, perborat, perjodat, acylnitrater, tert-butylhydroperoksid, dimetyldioksiraner, hypokloritt, ceriumammoniumnitrat, 2-nitrobenzensulfinyl-klorid/kaliumsuperoksid, N-sulfonyloksaziridiner, natriumbromitt, benzoylperoksid eller ethvert annet oksidasjonsmiddel egnet for oksidasjon av sulfider med formel (II). Fortrinnsvis anvendes m-klorperoksybenzosyre. Oksidasjonsmidlet anvendes passende i en mengde på 0,5 til 2,0 molare ekvivalenter av startmateriale, dvs. sulfider med formel (II). Den optimale mengde av oksidasjonsmiddel avhenger av den anvendte oksidasjonsmiddeltype, det spesifikke sulfid med formel (II) og ytterligere reaksjonsbetingelser slik som løsningsmiddel og temperatur, og kan lett bestemmes av fagmannen.
Den vandige alkaliske løsning i det første og andre ekstraksjonstrinn kan være enhver vandig løsning av en uorganisk base, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat og lignende; eller enhver vandig løsning av en organisk base slik som vandig ammoniakk og lignende.
pH i det første ekstraksjonstrinn strekker seg generelt fra 9,50 til 12,00 og fortrinnsvis fra 10,50 til 11,50. Når benzimidazoltype forbindelsen med formel (I) er rabeprazol, strekker pH seg fortrinnsvis fra 10,70 til 11,20, mer foretrukket strekker pH seg fra 10,85 til 10,95.
Forbindelsene med formel (I) kan isoleres fra vannfasen i trinn d) for eksempel ved å tilsette et organisk løsnings-middel, slik som f.eks. diklormetan, til vannfasen og senking av pH hvorved forbindelsene med formel (I) over-føres til den organiske fase. Senking av pH kan gjøres for eksempel ved å tilsette en vandig ammoniumacetatløsning. Konsentrering av den organiske fase under vakuum gir deretter de ønskede forbindelser med formel (I).
Spesielle benzimidazoltype forbindelser med formel (I) som kan fremstilles ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol og esomeprazol; spesielt rabeprazol.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for å fjerne sulfoner med formel (III), hvori R<1> og R<2> er de samme som eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra hydrogen, metoksy eller di fluormetoksy, R<3>, R<4> og R<5> er de samme som eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, metoksypropoksy eller trifluoretoksy,
fra en reaksjonsblanding omfattende sulfoksider med formel (I), hvori R<1> og R2 er de samme som eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra hydrogen, metoksy eller difluormetoksy, R<3>, R4 og R<5> er de samme som eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, metoksypropoksy eller trifluoretoksy,
ved ekstraksjon av reaksjonsblandingen med en vandig alkalisk løsning med en pH som stekker seg fra 9,50 til 12,00, fortrinnsvis fra 10,50 til 11,50, og fjerning av vannfasen og isolering av sulfoksidene med formel (I) fra den organiske fase.
Når sulfoksidet med formel (I) er rabeprazol, strekker pH seg fortrinnsvis fra 10,70 til 11,20, mer foretrukket strekker pH seg fra 10,85 til 10,95.
En foretrukket utførelse av fremgangsmåten for å fjerne sulfoner med formel (III) er når sulfoksidet med formel (I) er rabeprazol.
Den foreliggende oppfinnelse illustreres under med ikke-begrensende eksempler.
Eksperimentell del
I prosedyrene beskrevet heretter ble de følgende forkortelser benyttet: "m-CPBA" står for meta-klorperoksybenzosyre, "PTBI" står for 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]-tio]-lH-benzimidazol, "PPSI" står for 2-[[[4-(3-metoksypropoksy) -3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimi-dazol (også kjent som rabeprazol) og "SUBI" står for 2—
[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sul-fonyl]-lH-benzimidazol.
Eksempel 1
Til en løsning av PTBI (0,25 mol) i diklormetan (688 ml), omrørt og holdt ved en temperatur på -20 °C, ble en løsning av m-CPBA (0,22 mol) i diklormetan (330 ml) tilsatt over 1 time mens reaksjonsblandingens temperatur holdes ved -20 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20 °C i 30 minutter.
Første ekstraksjonstrinn
Vann (368 ml) ble tilsatt til den organiske fase og pH ble hevet til 10,40 med en NaOH-løsning (10 %). pH i reaksjonsblandingen ble justert til pH = 10,85 med en vandig NH3-løsning og vannfasen ble separert fra den organiske fase.
Andre ekstraksjonstrinn
Vann (368 ml) ble tilsatt til den organiske fase og pH ble hevet til 13,0 med en NaOH-løsning (10 %). Den organiske fase ble fjernet og diklormetan (168 ml) ble tilsatt til vannfasen. Under omrøring ble en vandig ammoniumacetat-løsning tilsatt til en pH på 10,50. Vannfasen ble fjernet fra den organiske fase og den organiske fase ble konsentrert under redusert trykk hvilket ga et residu. Residuet ble krystallisert fra aceton, hvilket ga PPSI (0,143 mol, 57 %) .
Eksempel 2
Til en løsning av PTBI (0,25 mol) i diklormetan (688 ml), omrørt og holdt ved en temperatur på -20 °C, ble en løsning av m-CPBA (0,15 mol) i diklormetan (360 ml) tilsatt over 1 time mens reaksjonsblandingens temperatur holdes ved -20 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20 °C i 30 minutter.
Ekstraksj onstrinn
Vann (368 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og pH ble hevet til 13,0 med en NaOH-løsning (10 %) . Den organiske fase ble fjernet og diklormetan (168 ml) ble tilsatt til vannfasen. Under omrøring ble en vandig ammoniumacetat-løsning tilsatt til en pH på 10,50. Vannfasen ble fjernet fra den organiske fase og den organiske fase ble konsentrert under redusert trykk hvilket ga et residu. Residuet ble krystallisert fra aceton, hvilket ga PPSI (0,11 mol, 44 <%>)
Renhet i den oppnådde PPSI ble målt ved å anvende HPLC på en Nucleosil 100 C18 (5 jun, 150 mm x 4,6 mm I.D.) kolonne ved å anvende isokratisk eluering med en strømningshastig-het på 1 ml/minutt, en mobilfase bestående av 40 % eluent A og 60 % eluent B (eluent A er en blanding av 0,05 M KH2P04 og 0,05 M Na2HP04 med en pH på 7 i et 2:1 (vol/vol) forhold; eluent B er metanol) og UV-deteksjon ved 290 nm.
Tabell 1: Sammenligning av reaksjonsparametere (utbytte av PPSI bestemmes etter krystallisasjon og er relativt til utgangsmaterialet PTBI)
For anvendelse i farmasøytiske preparater bør PPSI, generelt kjent som rabeprazol, ikke inneholde mer enn 0,8 % av sulfonet SUBI. Således tillater anvendelsen av det første ekstraksjonstrinn, som fjerner alt dannet sulfon fra reaksjonsblandingen anvendelsen av høyere oksidasjonsmid-delmengder, og gir derved et vesentlig høyere utbytte av PPSI uten behovet for å endre opparbeidingsprosedyren, dvs. krystallisasjon, for å oppnå sulfoksidet, PPSI, inne-holdende 0,8 % eller mindre av sulfonet SUBI.
Eksempel 3: generell oksidasjons- og ekstraksjonsprosedyre
A. Metode A (med ekstra ekstraksjonstrinn for å fjerne sulfoner med formel (III)
Til en løsning av et sulfidintermediat med formel (II)
(0,05 mol) i diklormetan (137,5 ml), omrørt og holdt ved en temperatur på -40 °C, ble en løsning av m-CPBA (0,92 ekvivalenter eller 0,046 mol) i diklormetan (82,5 ml) tilsatt over 1 time mens reaksjonsblandingens temperatur holdes ved -40 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved
-40 °C i 30 minutter.
Første ekstraksjonstrinn
Avkjøling av reaksjonsblandingen ble stoppet før pH ble hevet til 10,40 med en NaOH-løsning (10 %), og vann (75 ml) ble tilsatt til den organiske fase. pH i reaksjonsblandingen ble justert til pH = 11,10 med en vandig NH3-løsning og vannfasen ble separert fra den organiske fase.
Andre ekstraksjonstrinn
Vann (75 ml) ble tilsatt til den organiske fase fra det forangående trinn og pH ble hevet til 13,0 med en NaOH-løsning (10 %). Den organiske fase ble fjernet og diklormetan (75 ml) ble tilsatt til vannfasen. Under omrøring ble en vandig ammoniumacetatløsning tilsatt til en pH på ca 10,44. Vannfasen ble fjernet fra den organiske fase og den organiske fase ble konsentrert under redusert trykk hvilket ga et fast residu.
B. Metode B (uten ekstra ekstraksjonstrinn for å fjerne sulfoner med formel (III))
Til en løsning av et sulfidintermediat med formel (II)
(0,05 mol) i diklormetan (137,5 ml), omrørt og holdt ved en temperatur på -40 °C, ble en løsning av m-CPBA (0,92 ekvivalenter eller 0,046 mol) i diklormetan (82,5 ml) tilsatt over 1 time mens reaksjonsblandingens temperatur
holdes ved -40 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved
-40 °C i 30 minutter.
Ekstraksj onstrinn
Avkjøling av reaksjonsblandingen ble stoppet før pH ble hevet til 13,0 med en NaOH-løsning (10 %) og vann (75 ml) ble tilsatt til den organiske fase. Den organiske fase ble fjernet og diklormetan (75 ml) ble tilsatt til vannfasen. Under omrøring ble en vandig ammoniumacetatløsning tilsatt til en pH på 10,50. Vannfasen ble fjernet fra den organiske fase og den organiske fase ble konsentrert under redusert trykk hvilket ga et fast residu.
C. Resultater
Den følgende tabell 3 lister resultatene for protonpumpe-inhibitorene rabeprazol, omeprazol og lansoprazol fremstilt begge ganger ved å anvende metode A (med ekstra ekstraksjonstrinn for å fjerne sulfoner med formel (III)) og metode B (uten ekstra ekstraksjonstrinn for å fjerne sulfoner med formel (III)) .
Utgangssulfidet med formel (II) for fremstillingen av rabeprazol var 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]-metyl]tio]-lH-benzimidazol. Utgangssulfidet med formel (II) for fremstillingen av omeprazol var 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol. Utgangssulfidet med formel (II) for fremstillingen av lansoprazol var 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol.
Mengdene av sulfoner med formel (III) og forbindelser med formel (I) til stede i de oppnådde faste residuer, fremstilt i henhold til metode A eller metode B, ble målt ved å anvende HPLC på en Nucleosil 100 C18 (5 nm, 150 mm x 4, 6 mm I.D.) kolonne ved å anvende isokratisk eluering med en strømningshastighet på 1 ml/minutt, en mobilfase bestående av 40 % eluent A og 60 % eluent B (eluent A er en blanding av 0,05 M KH2P04 og 0,05 M Na2HP04 med en pH på 7 i et 2 :1 (vol/vol) forhold; eluent B er metanol) og UV-deteksjon ved 290 nm. Standardavvik er mindre enn 5 %.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzimidazoltype forbindelser med generell formel (I)
hvori R<1> og R2 er de samme som eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra hydrogen, metoksy eller difluormetoksy, R<3>, R4 og R<5> er de samme som eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, metoksypropoksy eller trifluoretoksy, karakterisert ved trinnene a) reaksjon av en forbindelse med generell formel (II)
med et oksidasjonsmiddel i et passende løsningsmiddel, b) ekstrahering av reaksjonsblandingen med en vandig alkalisk løsning med en pH som strekker seg fra 9,50 til 12,00 og fjerning av vannfasen, c) ekstrahering av den organiske fase fra det forangående trinn med en vandig alkalisk løsning som har en pH på 13,00 eller høyere og fjerning av den organiske fase, d) isolering av forbindelsen med formel (I) fra vannfasen i det forangående trinn.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atpHi det første ekstraksjonstrinn b) strekker seg fra 10,50 til 11,50.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at oksidasjonsmidlet er valgt fra m-klorperoksybenzosyre, monoperoksyftalat, hydrogenperoksid (med eller uten katalysatorer), permanganater, N-klor- eller N-bromsuccinimid, 1,3-dibrom-5,5-dimetylhy-dantoin, 2-hydroperoksyheksafluor-2-propanol, jodosylbenzen, mangan(III)acetylacetonat, oksygen (med eller uten katalysatorer), ozon, peroksymonosulfat, ruteniumtetroksid, perborat, perjodat, acylnitrater, tert-butylhydroperoksid, dimetyldioksiraner, hypokloritt, ceriumammoniumnitrat, 2-nitrobenzensulfinylklorid/kaliumsuperoksid, N-sulfonyloksaziridiner, natriumbromitt eller benzoylperoksid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at oksidasjonsmidlet er m-klorperoksybenzosyre.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,
karakterisert ved at benzimidazoltype forbindelsene med formel (I) er valgt fra rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol og esomeprazol.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at benzimidazoltype forbindelsene med formel (I) er rabeprazol.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved atpHi det første ekstraksjonstrinn b) strekker seg fra 10,70 til 11,20, fortrinnsvis strekker pH seg fra 10,85 til 10,95.
8. Fremgangsmåte for å fjerne sulfoner med formel (III), karakterisert ved at R<1> og R2 er de samme som eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra hydrogen, metoksy eller difluormetoksy, R<3>, R4 og R<5> er de samme som eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, metoksypropoksy eller trifluoretoksy,
fra en reaksjonsblanding omfattende sulfoksider med formel (I) ,
ved ekstraksjon av reaksjonsblandingen med en vandig alkalisk løsning med en pH som stekker seg fra 9,50 til 12,00, og fjerning av vannfasen og isolering av sulfoksidene med formel (I) fra den organiske fase.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved atpHi ekstraksjons-trinnet strekker seg fra 10,50 til 11,50.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8 eller 9,
karakterisert ved at sulfoksidet med formel (I) er rabeprazol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01202696 | 2001-07-16 | ||
| PCT/EP2002/007693 WO2003008406A1 (en) | 2001-07-16 | 2002-07-09 | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20040074L NO20040074L (no) | 2004-01-08 |
| NO324257B1 true NO324257B1 (no) | 2007-09-17 |
Family
ID=8180641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20040074A NO324257B1 (no) | 2001-07-16 | 2004-01-08 | Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazoltype forbindelser |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6919459B2 (no) |
| EP (1) | EP1409478B1 (no) |
| JP (1) | JP4320250B2 (no) |
| KR (1) | KR100914175B1 (no) |
| CN (1) | CN1235899C (no) |
| AT (1) | ATE321758T1 (no) |
| AU (1) | AU2002321204B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0211101B8 (no) |
| CA (1) | CA2450433C (no) |
| CZ (1) | CZ304526B6 (no) |
| DE (1) | DE60210292T2 (no) |
| EA (1) | EA005773B1 (no) |
| EE (1) | EE05402B1 (no) |
| ES (1) | ES2261703T3 (no) |
| HK (1) | HK1069168A1 (no) |
| HU (1) | HU230155B1 (no) |
| IL (2) | IL159854A0 (no) |
| MX (1) | MXPA04000433A (no) |
| NO (1) | NO324257B1 (no) |
| NZ (1) | NZ530168A (no) |
| PL (1) | PL208291B1 (no) |
| SK (1) | SK287245B6 (no) |
| WO (1) | WO2003008406A1 (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200500673A1 (ru) * | 2002-10-22 | 2005-12-29 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе |
| WO2004111029A2 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| JP4987477B2 (ja) * | 2004-08-20 | 2012-07-25 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |
| WO2006049486A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES |
| EP1681056A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing lansoprazole |
| GB0525710D0 (en) * | 2005-12-17 | 2006-01-25 | Pliva Hrvatska D O O | An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| EP1818331A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-15 | EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. | Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity |
| WO2007129328A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles |
| WO2007138468A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Wockhardt Ltd | Processes for the preparation of lansoprazole |
| WO2008017020A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing proton pump inhibitors |
| EP2069329A4 (en) * | 2006-10-06 | 2010-04-07 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR SALTS |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| WO2008152462A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Emcure Pharmaceuticals Limited | A process of sulfoxidation of biologically active compounds |
| US8247568B2 (en) * | 2007-06-21 | 2012-08-21 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of pure rabeprazole |
| EP2022789A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-11 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor |
| WO2009066317A2 (en) * | 2007-08-20 | 2009-05-28 | Macleods Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium |
| EP2030973A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles |
| US8071781B2 (en) | 2008-11-11 | 2011-12-06 | Syn-Tech Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Process for preparing rabeprazole sodium |
| US9725500B2 (en) * | 2010-03-02 | 2017-08-08 | Seattle Genetics, Inc. | Methods for screening antibodies |
| CN104418837A (zh) * | 2013-08-19 | 2015-03-18 | 长沙市如虹医药科技有限公司 | 一种氧化硫醚成亚砜的方法 |
| CN104402866A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-11 | 烟台万润精细化工股份有限公司 | 一种制备埃索美拉唑杂质j和k的方法 |
| CN104402867A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-11 | 烟台万润精细化工股份有限公司 | 一种制备埃索美拉唑杂质h和b的方法 |
| CN104530006B (zh) * | 2015-01-06 | 2018-05-11 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 兰索拉唑的制备方法 |
| CN104744440B (zh) * | 2015-03-12 | 2016-09-07 | 常州康丽制药有限公司 | 雷贝拉唑硫醚的回收方法 |
| CN110487918B (zh) * | 2018-05-14 | 2022-02-08 | 中国医学科学院药物研究所 | 泮托拉唑钠及其起始原料中基因毒性杂质的分析方法 |
| CN109354587B (zh) * | 2018-10-18 | 2020-09-18 | 成都天台山制药有限公司 | 泮托拉唑钠的制备方法和泮托拉唑钠 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| KR960002912B1 (ko) * | 1993-02-19 | 1996-02-28 | 영진약품공업주식회사 | 신규한 벤즈이미다졸 유도체 |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| CN1053444C (zh) * | 1996-03-20 | 2000-06-14 | 常州市第四制药厂 | 奥美拉唑的一种精制方法 |
| SK283805B6 (sk) * | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
-
2002
- 2002-07-09 KR KR1020037015941A patent/KR100914175B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-09 WO PCT/EP2002/007693 patent/WO2003008406A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-09 CA CA2450433A patent/CA2450433C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 EP EP02754865A patent/EP1409478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 SK SK92-2004A patent/SK287245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 EE EEP200400052A patent/EE05402B1/xx unknown
- 2002-07-09 IL IL15985402A patent/IL159854A0/xx unknown
- 2002-07-09 AT AT02754865T patent/ATE321758T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 PL PL367006A patent/PL208291B1/pl unknown
- 2002-07-09 MX MXPA04000433A patent/MXPA04000433A/es active IP Right Grant
- 2002-07-09 EA EA200400185A patent/EA005773B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 CZ CZ2004-208A patent/CZ304526B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 BR BRPI0211101A patent/BRPI0211101B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 HU HU0400610A patent/HU230155B1/hu unknown
- 2002-07-09 AU AU2002321204A patent/AU2002321204B2/en not_active Expired
- 2002-07-09 CN CNB028139615A patent/CN1235899C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 JP JP2003513965A patent/JP4320250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 US US10/483,587 patent/US6919459B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 DE DE60210292T patent/DE60210292T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 NZ NZ530168A patent/NZ530168A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 ES ES02754865T patent/ES2261703T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-08 NO NO20040074A patent/NO324257B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-14 IL IL159854A patent/IL159854A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-02-25 HK HK05101607A patent/HK1069168A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324257B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazoltype forbindelser | |
| AU2002321204A1 (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| US20060293363A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| US7439367B2 (en) | Pharmaceutical process and compounds prepared thereby | |
| EP2030973A1 (en) | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| JP5041646B2 (ja) | チオエーテル基をスルホキシド基に酸化するための方法 | |
| WO2007026188A1 (en) | Process for the manufacture of antiulceratives | |
| EP1748998B1 (en) | A novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides | |
| WO2007138468A2 (en) | Processes for the preparation of lansoprazole | |
| WO2007129328A2 (en) | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles | |
| NO322802B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av ulcerterapeutika | |
| AU2002240242A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| CZ20041027A3 (cs) | Zpusob prípravy sulfoxidu benzimidazolového typu,generického názvu Rabeprazol, vysoké cistoty | |
| KR20080040533A (ko) | Ｓ-판토프라졸의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |