CZ20041027A3 - Zpusob prípravy sulfoxidu benzimidazolového typu,generického názvu Rabeprazol, vysoké cistoty - Google Patents

Abstract

Zpusob prípravy sulfoxidu benzimidazolového typu,generického názvu Rabeprazol vzorce I, oxidací sulfidu vzorce II, alkalickými solemi perkyselin v alkalickém prostredí, za prítomnosti inaktivních rozpoustedel.

Description

Způsob přípravy sulfoxidu benzimidazolového typu, generického názvu

Rabeprazol, vysoké čistoty

Oblast techniky:

Vynález se týká nového způsobu přípravy sulfoxidu benzimidazolového typu vzorce (I), generického názvu Rabeprazol, který se používá jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny, nebo jako meziprodukt pro přípravu takových léků, ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě a je vhodný pro použití ve farmaceutických přípravcích.

H₃C OCH₂CH₂CH₂OCH3

Dosavadní stav techniky:

Jsou popsané různé způsoby přípravy vycházející ze sulfidů, které následnou oxidací dávají sulfoxidy. Podstatný rozdíl je v použitém oxidačním činidle a prostředí, v kterém oxidace probíhá.

Evropský patent EP 5 129 jako oxidační činidlo popisuje kyselinu 3-chlorperbenzoovou v trichlormethanu.

Mezinárodní patentová přihláška WO 91/18895 popisuje vylepšený předcházející postup se zachováním oxidace kyselinou 3-chlorperbenzoovou, ale v prostředí směsi dichlormethanu a vody při konstantním pH 8,0 až 8,6.

Další možnost oxidace je popsaná v americkém patentu US 5,391,752, kde jako oxidační činidlo se používá monoperoxyftalát.

V patentech US 5,045,552, EP 0 174 726, US 4,628,098, US 4,255,431, EP 0166 287, US 4,758,579, EP 0 99 7461 je popsané použití i dalších oxidačních činidel, jako jsou peroxid vodíku, chlornan sodný, chlorečnan draselný nebo perboritan sodný.

Nevýhody uvedených postupů:

Vzniká velké množství vedlejšího produktu oxidace - sulfonu, který lze jen obtížně odstranit.

Stabilita produktu nebývá vyhovující pro použití ve farmaceutickém průmysle.

Evropský patent EP 0 268 956 popisuje mimo jiná oxidační činidla i použití kyseliny peroctové, ale jen obecně bez uvedení příkladu.

Mezinárodní patentová přihláška WO 98/09962 popisuje použití kyseliny peroctové ve dvousložkové směsi voda a chlorované rozpouštědlo při pH 7,1 až 9,5 specificky jen pro přípravu omeprazolu.

Uvedené nevýhody odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob přípravy sulfoxidu benzimidazolového typu vzorce (I), generického názvu Rabeprazol, ♦ · ··· ·· · • · ··· · · · · • · · · # · · · ···· • · ······ • ·· ··· ··· ·· · · «

Podstata vynálezu

H₃C OCH₂CH₂CH2OCH₃ oxidací sulfidu obecného vzorce (II).

(Π) h₃c och₂ch₂ch₂och₃

Podstatou vynálezu je, že oxidace se provádí účinkem alkalických solí perkyselin jako jsou kyselina permravenčí, kyselina peroctová, kyselina trifluorperoctová, kyselina perpropionová, kyselina permáselná, kyselina perisomáselná a kyselina monoperj antarová.

Další podstatou je, že alkalické soli perkyselin jsou sodné nebo draselné soli kyseliny permravenčí, kyseliny peroctové, kyseliny trifluorperoctové, kyseliny perpropionové, kyseliny permáselné, kyseliny perisomáselné a kyseliny monoperjantarové případně, že jsou připravované in šitu v reakční směsi

perkyseliny a příslušného hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu sodného nebo draselného.

Další podstatou je, že množství použité perkyseliny je v rozmezí 0,85 až 1,05 molámího ekvivalentu vztaženého na výchozí sulfid.

Další podstatou je, že oxidace se uskutečňuje v rozpouštědlech inaktivních vůči reagentům jednotlivých nebo ve směsích jako jsou voda, methanol, ethanol propanol, isopropylalkohol, dichlormethan, ethylacetát, směs rozpouštědel voda/methanol, voda/ethanol, voda/propanol, voda/isopropylalkohol, voda/toluen, methanol/toluen, ethanol/toluen, propanol/toluen, isopropylalkohol/toluen, voda/dichlormethan, voda/ethylacetát, přičemž množství použité vody není limitované, při teplotě, která je závislá na použitých rozpouštědlech a to v rozmezí -30 °Caž+50 °C.

Výhody navrhovaného způsobu podle předloženého vynálezu jsou následující:

- použité oxidační činidlo, alkalické soli perkyselin jsou snadno dostupné, levné, odpady po jejich použití jsou ekologicky snadno zlikvidovatelné;

- oxidační činidlo se používá v množství 0,95 až 1,00 ekvivalentu.

- reakční teplota nevyžaduje žádné extrémní hodnoty, reakce se uskutečňuje ve výhodném teplotním rozpětí -5 až +10 °C, ani uvolňování reakční teploty není extrémní.

Surový produkt získaný po oxidaci alkalickými solemi perky selin je vysoké čistoty, a to nad 98 %.

- produkt obsahuje těžko odstranitelnou nečistotu sulfon v minimálním množství, a to pod 0,1 %.

- produkt je barevně stabilní, nakolik se reakce uskutečňuje v zásaditém prostředí, neboť je všeobecně známá nestabilita sulfoxidů benzimidazolového typu, jako jsou lanzoprazol, pantoprazol a rabeprazol v kyselém prostředí.

Podrobný popis vynálezu

Vynález se týká způsobu přípravy sulfoxidu benzimidazolové typu, inhibitora protonové pumpy (H7K - trifosfatázy), generického názvu rabeprazol vzorce (I), oxidací sulfidu vzorce (II).

Jako oxidační činidlo se používají alkalické soli perkyselin, jako jsou kyselina permravenčí, kyselina peroctová, kyselina trifluoroperoctová, kyselina perpropionová, permáselná, perisomáselná a monoperjantarová (Organic Peracids, Their Preparation, Properties, Reactions and Uses, FMC Corp., Inorganic Chemicals Division, New York, 1964; A.G.Davies, Organic Peroxides, Butterworth & Co, Ltd. London, 1961), které se připravují in šitu v reakční směsi, která obsahuje nadbytek alkalických hydrogenuhličitanů nebo uhličitanů. Perkyselina se používá v koncentračním rozmezí 5 až 95 %, nejvýhodnější je použití 25 až 35 % perkyseliny (například komerční dostupné kyseliny peroctové). Peroxid vodíku, který je přítomný v použitých perkyselinách (jako je do jisté míry v každé perkyselině připravované oxidací organické kyseliny působením peroxidu vodíku a kyselé katalýzy), v podmínkách reakce je inaktivní a nezúčastňuje se oxidace.

Množství alkalických uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů je takové, aby zneutralizovalo všechny kyseliny ve směsi obsahující perkyselinu a udrželo pH reakce po celou dobu v rozpětí 8,0 až 8,5, čímž jsou zároveň vytvořené podmínky pro tvorbu alkalických solí perkyselin in šitu.

Používá se množství v rozmezí 0,95 až 1,00 molámího ekvivalentu, přepočítané na výchozí sulfid.

Reakci lze uskutečňovat v rozpouštědlech inaktivních vůči reagentům jednotlivých nebo ve směsích bez omezení. Lze použít např.vodu, methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, dichlormethan, ethylacetát, směs rozpouštědel voda/methanol, voda/ethanol, voda/propanol, voda/isopropylalkohol, voda/toluen, methanol/toluen, ethanol/toluen, propanol/toluen, isopropylalkohol/toluen, voda/dichlormethan, voda/ethylacetát, přičemž množství použité vody není limitované.

Výhodné je použití směsí voda/dichlormethan, voda/ethylacetát.

Reakční teplota může být různá v závislosti na použitém rozpouštědle, obecně v rozmezí -30 °C až +50 °C, nej výhodnější použitá teplota je -5 °C až +5 °C. Reakční doba je závislá na použitých rozpouštědlech a je v rozpětí několik minut až několik hodin, nejvýhodnější 0,5 až 1,5 hodiny.

Vzniklý sulfoxid se čistí běžnými metodami, jako krystalizace, rekrystalizace, chromatografie a pod.

V případě potřeby se převede sulfoxid na sůl běžnými způsoby.

Připravený sulfoxid vzorce (I) :

2- [ [4-(3 -methoxypropoxy)-3 -methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl] -1 H-benzimidazol (generický název : Rabeprazol - volná báze), • · · • · · · I

Příklady provedení vynálezu:

Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech.

Tyto příklady mají ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Příprava 2- ΓΓ4-(3 -methoxypropoxy)-3 -methylpyridin-2-yllmethylsulfínyll -1Hbenzimidazolu (generický název : Rabeprazol - volná báze)

Postup:

K roztoku 34,2 g (0,1 mol) 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthio]-lH-benzimidazolu v 160 ml dichlormethanu se přidá 155 ml 2M roztok hydrogenuhličitanu draselného ve vodě a směs se ochladí na 0 °C. Pomalu se přikape 22,5 ml 30,7 % kyseliny peroctové, přičemž se teplota udržuje mezi 0 až 2°C. Směs se potom míchá ještě jednu hodinu, teplota se udržuje okolo 0°C a pH v rozmezí 8,0 až 8,5 případným přídavkem dalšího 2M roztoku hydrogenuhličitanu draselného ve vodě. Následně se oddělí dichlormethanová vrstva. Vodná vrstva se přeextrahuje 300 ml dichlormethanem. Spojené dichlormethanové vrstvy se přeextrahují 500 ml 2M roztoku hydrogenuhličitanu draselného a zahustí. Zahuštěný zbytek se suspenduje v 100 ml 1M vodném roztoku hydrogenuhličitanu draselného, odsaje, promyje deionizovanou vodou, která má pH upravené přídavkem 0,lM vodného roztoku hydroxidu sodného na 7,5 až 8,0 a vysuší. Výtěžek 35,8 g, 94 %, HPLC nad 98 %.

Další příklady jsou uvedeny v následující tabulce, kde jsou uvedeny jen některé složky, které se mění, jako oxidační činidlo a rozpouštědlo.Báze a postup zůstávají nezměněné.

♦ · · • ··· • · ··· ··· ··· «· ·· ·

Příklad č.	Produkt	Podmínky reakce	Výtěžek [%]
2	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného se použije pevný hydrogenuhličitan draselný	85
3	Rabeprazol	podle příkladu 2., ale místo dichlormethanu se použije ettylacetát	74
4	Rabeprazol	podle příkladu 2., ale místo dichlormethanu se použije methanol	76
5	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo dichlormethanu se použije etylacetát	81
6	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo dichlormethanu se použije methanol	61
7	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo dichlormethanu se použije ethanol	55
8	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného se použije vodný roztok uhličitanu sodného	92
9	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného se použije vodný roztok uhličitanu draselného	93
10	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo oxidačního činidla kyseliny peroctové se použije 43,7 % kyselina permravenčí	84

• · · • ···

Příklad č.	Produkt	Podmínky reakce	Výtěžek [%]
11	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo oxidačního činidla kyseliny peroctové se použije 41,8 % kyselina pertrifluoroctová	90
12	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo oxidačního činidla kyseliny peroctové se použije 24,5 % kyselina perpropionová	88
13	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo oxidačního činidla kyseliny peroctové se použije 35,4 % kyselina permaslová	81
14	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo oxidačního činidla kyseliny peroctové se použije 50,1 % kyselina perisomáselná	68
15	Rabeprazol	podle příkladu 1., ale místo oxidačního činidla kyseliny peroctové se použije 26,8 % kyselina monoperjantarová	65

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy sulfoxidu benzimidazolového typu, generického názvu Rabeprazol je možno uplatnit ve výhodných technickoekonomických podmínkách, při současném dodržení dostatečně vysoké výtěžnosti s vysokou čistotou, a to za mírných reakčních podmínek.

Claims (7)

1. Způsob přípravy sulfoxidu benzimidazolového typu vzorce (I), generického názvu Rabeprazol, oxidací sulfidu vzorce (II);

   H₃C OCH₂CH2CH₂OCH₃ vyznačující se tím, že oxidace se provádí účinkem alkalických solí perkyselin.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že perkyselina je vybraná z následujících kyselina permravenčí, kyselina peroctová, kyselina trifluorperoctová, kyselina perpropionová, permáselná, perisomáselná a monoperj antarová
3. 3. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že alkalická sůl perkyseliny je permravenčan sodný nebo permravenčan draselný, peroctan sodný nebo peroctan • · · • · fe · · • fefe · · · fe · · · fe fe·· ··· fe·· fefe • · · · • fefefefe • fefe • fe fe draselný, trifluorperoctan sodný nebo trifluorperoctan draselný, perpropionan sodný nebo perpropionan draselný, permáselnan sodný nebo permáselnan draselný, perisomáselnan sodný nebo perisomáselnan draselný, perjantarát sodný nebo perjantarát draselný
4. 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sodné soli perkyselin, jako jsou kyselina permravenčí, kyselina peroctová, kyselina trifluorperoctová, kyselina perpropionová, permáselná, perisomáselná a monoperjantarová, nebo draselné soli perkyselin jako jsou kyselina permravenčí, kyselina peroctová, kyselina trifluorperoctová, kyselina perpropionová, permáselná, perisomáselná a monoperjantarová, jsou připravované in šitu v reakční směsi zperkyseliny a příslušného hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu sodného nebo draselného
5. 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že množství použité perkyseliny je 0,85 až 1,05 molámího ekvivalentu vztažného na výchozí sulfid.
6. 6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že oxidace se uskutečňuje v rozpouštědlech inaktivních vůči reagentům jednotlivých nebo v směsích jako jsou voda, methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, dichlormethan, ethylacetát, směs rozpouštědel voda/methanol, voda/ethanol, voda/propanol, voda/isopropylalkohol, voda/toluen, methanol/toluen, etanol/toluen, propanol/toluen, isopropylalkohol/toluen, voda/dichlormethan, voda/ethylacetát, přičemž množství použité vody není limitované.
7. 7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že oxidace se uskutečňuje při teplotě v rozmezí -30°C až +50°C.