CZ20021467A3 - Způsob výroby vředových terapeutik - Google Patents
Způsob výroby vředových terapeutik Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021467A3 CZ20021467A3 CZ20021467A CZ20021467A CZ20021467A3 CZ 20021467 A3 CZ20021467 A3 CZ 20021467A3 CZ 20021467 A CZ20021467 A CZ 20021467A CZ 20021467 A CZ20021467 A CZ 20021467A CZ 20021467 A3 CZ20021467 A3 CZ 20021467A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvent
- carbon atoms
- group
- alkyl
- acetone
- Prior art date
Links
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 18
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 6
- -1 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl Chemical group 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 5
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 4
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLBIBNKQNTZWDG-UHFFFAOYSA-N iodosylmethylbenzene Chemical compound O=ICC1=CC=CC=C1 GLBIBNKQNTZWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Způsob výroby vředových terapeutik
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby jako vředových terapeutik vhodných derivátů benzimidazolu, obzvláště omeprazolu nebo pantoprazolu.
Dosavadní stav techniky
Vředová terapeutika se v současné době ve velké míře používají pro ošetření vředů, obzvláště žaludečních vředů (Ulcus ventriculi). Příčiny vzniku žaludečních vředů jsou velmi rozmanité a existuje značný počet osob, které jsou zde odkázány na medikamentosní pomoc. Ošetření se provádí většinou substancemi, které inhibují ve stěně žaludku lokalisovaná protonová čerpadla H+-K+-ATPázy. Známými zástupci těchto terapeutik jsou 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylsulfinyl-lH-benzimidazol, generický název omeprazol a 5-(difluormethoxy)-2-[3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-benzimidazol, generický název pantoprazol. Obzvláště omeprazol je známým inhibitorem protonového čerpadla, pro který byl vyvinut značný počet výrobních způsobů. Syntesa omeprazolu a strukturně příbuzných sloučenin zahrnuje typicky více stupňů. Posledním krokem je většinou oxidace sulfidu, v případě omeprazolu 5-methoxy-2-[(4 -methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-lH-benzimidazolu, označovaného také jako pyrmetazol, na odpovídající sulfinyl, obzvláště na omeprazol. Tento poslední oxidační krok má velký význam pro výtěžek, čistotu a také • · · · • · * » » · · hospodárnost celkového výrobního procesu a ve stavu techniky proto existují různé návrhy pro tento syntesní krok.
V EP 0 005 129, ve kterém je nárokována látková ochrana pro omeprazol, je popisována oxidace pomocí oxidačních činidel, jako je například kyselina m-chlorperbenzoová v rozpouštědle. Toto rozpouštědlo není dále specifikované, ale příklady obsahují pouze odkazy na trichlormethan, ethylalkohol, benzen a kyselinu chlorovodíkovou. Výtěžky a čistota produktu nejsou ale uspokojivé.
EP 0 533 264 popisuje způsob oxidace, při kterém se používá magnesiummonoperoxyftalát. Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědlech, která obsahují vodu, s vodou mísitelná nebo s vodou nemísitelná rozpouštědla, popřípadě (výhodně) kombinace těchto druhů rozpouštědel. Jsou zde uvedena různá rozpouštědla, mimo jiné nízkomolekulární alkoholy, jako s vodou mísitelná rozpouštědla a toluen jako s vodou nemísitelné rozpouštědlo. Nejsou zde ale uvažovány ani ketony ani explicitně aceton a také ne výhodně.
EP 0 484 265 popisuje různé možnosti výroby omeprazolu, při kterých se poslední reakční krok, oxidace pyrmetazolu na omeprazol, provádí perkyselinou, výhodně kyselinou m-chlorperbenzoovou, v kyselém mediu se solemi pyrmetazolu, přičemž rozpouštědlem není methylalkohol. Při výhodném použití methylalkoholu se naproti tomu použije pyrmetazol a oxidace se provádí peroxidem vodíku za přítomnosti katalyzátoru, jako je molybdenát amonný a anorganické base.
EP 302 720 popisuje oxidaci peroxidem vodíku za přítomnosti sloučenin vanadu. Zde se jako rozpouštědla používá • ·
řada sloučenin, z nichž je výhodný ethylalkohol, methylalkohol, aceton a acetonitril. Také když se zde použije aceton, je přece podle předloženého vynálezu podstatné použiti peroxidu vodíku s katalyzátorem. Toto tvoří jádro vynálezecké myšlenky této přihlášky.
Dále popisuje GB 2 239 453 oxidaci pyrmetazolu fotochemickou oxidací, při které se odpovídající sloučeniny vybuzují působením světla, aby se pyrmetazol oxidoval na omeprazol.
VO 98/09962 popisuje oxidaci kyselinou peroxyoctovou ve dvoufázovém mediu z vody a chlorovaného organického rozpouštědla při alkalickém pH . Jako obzvláště výhodný je zde uvažován dichlormethan.
VO 91/18895 odpovídá evropskému patentu EP 0 533 752. Tento popisuje oxidaci pomocí kyseliny m-chlorperoxybenzoové v inertním rozpouštědle, přičemž výhodný je methylenchlorid, při pH okolo 8,0 až 8,6, přičemž vlastním jádrem reakce je přídavek alkylformiátu k vodné fázi. Také zde se aceton vůbec neuvažuje a principielně cesta, známá již ze základního patentu, je vedena přes kyselinu chlorperoxybenzoovou v dichlormethanu.
VO 97/22603 popisuje způsob, při kterém se všechny poslední reakční kroky provádějí ve stejném systému rozpouštědel. Při tom se oxidace opět provádí pomocí kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Jako Jako systémy rozpouštědel jsou výhodná s vodou nemísitelná media, například tetrachlormethan, trichlorethan, chloroform, methylenchlorid nebo toluen. Při tom je obzvláště výhodný toluen.
• · · · • · • « · · · · • ·
• · • · · • · · • · A · • · · · · ·
EP 240 158 se týká derivátů benzimidazolu jako vředových terapeutik. Zde se provádí oxidace pomocí persloučenin, jako je kyselina m-chlorbenzoová, v halogenovaných uhlovodících, jako je chloroform nebo dichlormethan, a/nebo alkoholech, jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo butylalkohol.
Také US 4 619 997 popisuje odpovídající deriváty benzimidazolu, u nichž se oxidace derivátů provádí pomocí všech známých oxidačních činidel, obzvláště peroxykyselin, ale také například roztokem chlornanu. Reakce se provádí výhodně v inertních rozpouštědlech, jako je benzen, methylenchlorid nebo chloroform.
Další zde příslušné spisy jsou ES 539 739 , ve kterém je jako oxidační činidlo navrhován jodosobenzen a jodosotoluen a ES 534 816 , ve kterém je pro oxidaci navrhována kyselina m-chlorperoxybenzoová v práškovité formě.
Již velký počet navrhovaných variant způsobu svědčí o tom, že je zapotřebí provést další zlepšení. Tak mají tyto způsoby, známé ze stavu techniky, převážně nevýhodu v tom, že většinou poskytují nízké výtěžky obzvláště omeprazolu nebo je získaný omeprazol znečištěn výchozími nebo vedlejšími produkty. Všem je ale společné, že i když tyto nevýhody nejsou tak zásadní, všechny výhodné nebo explicitně popisované výrobní způsoby jsou prováděné s chlorovanými organickými rozpouštědly, jako je dichlormethan nebo trichlormethan nebo s jinými sloučeninami, kritickými z hlediska životního prostředí a medicíny, jako je toluen. Všechny tyto sloučeniny mají jak známo negativní efekt na životní prostředí a je tedy proto výrazná potřeba, také se zřetelem na přihýbající zostřování podmínek a s tím spojených cen, dosáhnout zde zlepšení ve srovnání se stavem techniky.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracování způsobu výroby derivátů benzimidazolu, vhodných jako vředových terapeutik, obzvláště omeprazolu a pantoprazolu, který by dovoloval při vysokých výtěžcích a vysoké čistotě konečných produktů zamezit použití rozpouštědel, nepřijatelných pro životní prostředí a zdraví.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je 1. způsob výroby vředových terapeutik obecného vzorce I
ve kterém
4-2 3
R , R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fluoralkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy a alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,
R^ a R^ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, CF^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, fluoralkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy a -C(0)O-alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a
R° je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, při kterém se sloučenina obecného vzorce II
nam, nechá reagovat s oxidačními činidly, obzvláště peroxysloučeninami, výhodně kyselinou m-chlorperoxybenzoovou v rozpouštědle. Při tom se může popřípadě přidávat katalyzátor. Potom se hodnota pH této reakční směsi zvýší nad 7,0 , popřípadě se rozpouštědlo odstraní a potom se krystaly sloučeniny obecného vzorce I oddělí, přičemž uvedené rozpouštědlo je aceton nebo směs acetonu a vody.
• w · · · · * · · «
I · · « ·
Dalším předmětem předloženého vynálezu je 2. způsob výroby vředových terapeutik obecného vzorce I
ve kterém
4“ 2 3
RT, R a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fluoralkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy a alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, fluoralkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy a -C(0)O-alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a zf
R° je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, • · · · • · « · ······· · · • · » · · · · * ·»···· · · · · · ···· při kterém se sloučenina obecného vzorce II
R2
nam, nechá reagovat s oxidačními činidly, obzvláště peroxysloučeninami, výhodně kyselinou m-chlorperoxybenzoovou v rozpouštědle při hodnotě pH vyšší než 7,0. Při tom se může popřípadě přidávat katalyzátor. Potom se popřípadě přidá voda, popřípadě se rozpouštědlo odstraní a potom se krystaly sloučeniny obecného vzorce I oddělí, přičemž uvedené rozpouštědlo je aceton nebo směs acetonu a vody.
Výhoda obou způsobů ve srovnání se stavem techniky spočívá v použití acetonu, popřípadě směsí acetonu a vody, jako rozpouštědla pro oxidační reakci. Aceton je ve srovnání s dosud ve stavu techniky popisovanými a ve výhodných formách provedení, přímo pro omeprazol, uváděnými rozpouštědly, jak známo méně nebezpečný pro životní prostředí a také ze zdravotního hlediska s MAK 1000 ppm (ve srovnání s MAK toluenu 100 ppm) výrazně výhodnější. Současně dovolují navržené způsoby za použití acetonu, popřípadě směsí acetonu a vody jako rozpouštědel, výrobu produktů způsobu ve vysoké čistotě a výtěžcích. Odpovídajícím způsobem je výhodné zde navržené řešení.
» · « · · · · ·
Při tom je jako oxidační činidlo použitelné každé pro odborníky známé oxidační činidlo, obzvláště ale peroxysloučeniny, jako jsou peroxidy, perkyseliny nebo perestery, z nichž je výhodný peroxid vodíku a obzvláště kyselina m-chlorperoxybenzoová. Pod pojmem peroxysloučeniny se rozumí sloučeniny, které mají alespoň jednu peroxyskupinu.
Katalyzátory, přidávané případně při způsobu podle předloženého vynálezu, mohou být pro odborníky známé katalyzátory pro oxidační reakce, obzvláště anorganické soli a jiné. Při obzvláště výhodné formě provedení zde nárokovaných způsobů se ale, obzvláště při použití kyseliny m-chlorperoxybenzoové nebo peroxidu vodíku, nepřidávají do reakční směsi žádné katalyzátory. Pod pojmem reakční směs ve smyslu předloženého vynálezu se rozumí směs ze sloučeniny obecného vzorce II a oxidačního činidla, obzvláště peroxysloučeniny, výhodně kyseliny m-chlorperoxybenzoové, v acetonu, popřípadě směsi acetonu a vody, popřípadě s hodnotou pH větší než 7,0 .
S ohledem na 2. popsaný způsob je obzvláště výhodné udržovat pH rozpouštědla a tím reakční směsi pomocí pH-statické titrace, výhodně s hydroxidem sodným a/nebo pomocí v rozpouštědle rozpuštěné nebo do něj přidávané pufrovací látky, výhodně monobasické nebo dibasické soli, obzvláště uhličitanu sodného, popřípadě draselného a/nebo hydrogenuhličitanu sodného, popřípadě draselného, na hodnotě vyšší než 7,0 . Také v případě bezvodého acetonu je zde výhodné přidávat pufrovací látky, které mohou sloužit při ve 2. způsobu fakultativním, ale výhodném přídavku vody ihned jako pufrovací substance a tím zabraňovat tomu, aby se ve vznikající směsi rozpouštědel vytvářelo kyselé pH .
Mnohá vředová terapeutika, vyrobítelná způsobem podle předloženého vynálezu, obzvláště výhodný omeprazol a pantoprazol, jsou silně citlivá na kyseliny.
Obzvláště výhodným předmětem předloženého vynálezu jsou způsoby podle předloženého vynálezu podle výše uvedeného popisu, při kterých ve sloučeninách obecných vzorců I a II
RÍ značí methylovou skupinu,
R značí methoxyskupinu,
R značí methylovou skupinu,
R4 značí vodíkový atom,
R^ značí methoxyskupinu v poloze 5 a
R^ značí vodíkový atom.
Odpovídající sloučenina obecného vzorce I je omeprazol a sloučenina obecného vzorce II je pyrmetazol.
Dalším výhodným předmětem předloženého vynálezu jsou způsoby podle předloženého vynálezu podle výše uvedeného popisu, při kterých ve sloučeninách obecných vzorců I a II
R·^ značí vodíkový atom,
R značí methoxyskupinu,
R značí methoxyskupinu,
R4 značí vodíkový atom,
R^ značí difluormethoxyskupinu v poloze 5 a r6 značí vodíkový atom.
Odpovídající sloučenina obecného vzorce I je pantoprazol.
Při použití směsi acetonu a vody jako rozpouštědla v reakční směsi se obvykle voda používá v objemovém poměru • · » · * · · « • * • · · · % až 50 % (v/v), výhodně 5 % až 20 % (v/v) a obzvláště 10 % až 15 % (v/v).
Dále je výhodné udržovat tepltu reakční směsi, obzvláště během oxidační reakce, popřípadě, obzvláště pro šetření produktů, ale také během celkového zde popsaného postupu, v rozmezí -20 °C až 30 °C , výhodně v rozmezí -5 °C až 5 °C .
Molární poměr mezi sloučeninou obecného vzorce II a peroxysloučeninou, výhodně kyselinou m-chlorperoxybenzoovou, činí při způsobech podle předloženého vynálezu obvykle 1 : 0,7 až 1,4 , výhodně 1 : 0,9 až 1,2 , obzvláště 1:1.
V obou způsobech fakultativní odstraňování rozpouštědla se provádí způsoby pro odborníky dobře známými, přičemž výhodné je obzvláště odstraňování rozpouštědla (sušení) za sníženého tlaku, například za použití vakua, obzvláště při teplotách nižších než je teplota místnosti, výhodně okolo teploty 0 °C . Tento postup je zvláště šetrný pro vředová terapeutika, obzvláště pro omeprazol nebo pantoprazol.
Výhodně se při způsobech podle předloženého vynálezu provádí odstraňování rozpouštědla tehdy, když se jedná o směs acetonu a vody. Při použití čistého acetonu, obzvláště podle nejprve popsaného způsobu, je možné získat a tedy přímo oddělit krystaly odpovídajícího vředového terapeutika, například omeprazolu, bez odstranění rozpouštědla. Při odpovídající další výhodné formě 1. způsobu se tedy od oddělení rozpouštědla upustí.
Při postupu podle 1. způsobu se zde uváděný reakční krok, při kterém se hodnota pH reakční směsi zvyšuje nad
7,0 , provádí metodami pro odborníky známými. Výhodný je ale obzvláště přídavek basických látek a/nebo roztoků těchto látek, při tom obzvláště roztoků hydroxidu sodného, uhličitanu sodného nebo draselného nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, které mají výhodně koncentraci vyšší než 1,0 M .
V následujícím je vynález blíže objasněn pomocí příkladů provedení, bez toho, že by byl na tyto příklady omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
0,05 mol pyrmetazolu se rozpustí v acetonu a k tomuto roztoku se postupně přidává 0,05 mol kyseliny m-chlorperoxybenzoové (8,6 g). Teplota reakční směsi se během přídavku až do konce reakce udržuje okolo 0 °C . Ke konci přídavku kyseliny m-chlorperoxybenzoové se tvoří bílý krystalický precipitát. Potom se přidá 1,0 M roztok uhličitanu draselného ve vodě, aby se zvýšila hodnota pH nad 7,0. Krystaly se potom oddělí a promyji se acetonem a vodou. Promyté krystaly se suší ve vakuu.
Výtěžek : 78,7 % (13,6 g).
Příklad 2
0,05 mol pyrmetazolu se rozpustí ve směsi acetonu a vody s obsahem vody 10 % (v/v) a postupně se k tomuto roztoku přidá 0,05 mol kyseliny m-chlorperoxybenzoové (8,6 g).
• · • · ··· ··· · · ·
Během přídavku až do konce reakce se teplota reakční směsi udržuje na asi - 3 °C . Na konci přídavku kyseliny m-chlorperbenzoové se přidá 5,0 M roztok hydroxidu sodného, aby se hodnota pH zvýšila nad 7,0 . Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní, přičemž se tvoří bílý krystalický precipitát. Vytvořené krystaly se oddělí a promyjí se acetonem a vodou. Promyté krystaly suší ve vakuu.
Výtěžek : 76 % (13,1 g).
Příklad 3
0,05 mol pyrmetazolu se rozpustí ve směsi acetonu a vody s obsahem vody 15 % (v/v) . Rozpouštědlo má hodnotu pH přes 7,0 , které se dosáhne přítomností 0,055 mol hydrogenuhličitanu sodného (5,5 g). Potom se postupně přidává 0,05 mol kyseliny m-chlorperoxybenzoové (8,6 g) a směs se nechá zreagovat. Během přídavku až do konce reakce se teplota reakční směsi udržuje okolo 0 °C . Po přídavku kyseliny m-chlorperoxybenzoové se přidá dodatečně voda a potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní. Při tom se vytvoří bílý krystalický precipitát. Krystaly se oddělí a promyjí se acetonem a vodou. Promyté krystaly se suší ve vakuu.
Claims (9)
1. Způsob výroby vředových terapeutik obecného vzorce I
R2 ve kterém i O Ώ
R , R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fluoralkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy a alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,
R^ a R^ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, fluoralkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy a -C(0)O-alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy,
Rl to · • · » · ···· · · * * · · • · · ······· · při kterém se sloučenina obecného vzorce II nam, nechá reagovat s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou v rozpouštědle, potom se hodnota pH této reakční směsi zvýší nad 7,0 , popřípadě se rozpouštědlo odstraní a potom se krystaly sloučeniny obecného vzorce I oddělí, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo je aceton nebo směs acetonu a vody.
2. Způsob výroby vředových terapeutik obecného vzorce I ve kterém — I • · 9 9 · 9 ··* ··· ···· ···· · · * 9 · · · • ··· ······· · · • · 9 ·· · · 9 · _j_ O 22
R , R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fluoralkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy a alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, r4 a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, fluoralkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy a -C(0)O-alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, při kterém se sloučenina obecného vzorce II
II, ve kterém mají R^, R“, , R^, R$ a R^ výše uvedený výz17 nechá reagovat s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou v rozpouštědle při hodnotě pH vyšší nebo rovné 7,0 , potom se popřípadě přidá voda, popřípadě se rozpouštědlo odstraní a potom se krystaly sloučeniny obecného vzorce I oddělí, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo je aceton nebo směs acetonu a vody.
3. Způsob podle nároku 2 , vyznačující se tím, že se pH rozpouštědla udržuje pomocí pH-statické titrace, výhodně s hydroxidem sodným a/nebo pomocí v rozpouštědle rozpuštěné nebo do něj přidávané pufrovací látky, výhodně monobasické nebo dibasické soli, obzvláště uhličitanu sodného, popřípadě draselného a/nebo hydrogenuhličitanu sodného, popřípadě draselného, na hodnotě vyšší nebo rovné 7,0 .
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že ve sloučeninách obecných vzorců I a II
Φ · «φφφ • * • · · · • · fc · · · α
R značí methoxyskupinu,
R^ značí vodíkový atom,
R$ značí difluormethoxyskupinu v poloze 5 a r6 značí vodíkový atom.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že směs acetonu a vody obsahuje 1 % až 50 % (v/v), výhodně 5 % až 20 % (v/v) a obzvláště 10 % až 15 % (v/v) vody.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že tepltu reakční směsi , obzvláště během reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a kyselinou m-chlorperoxybenzoovou se udržuje v rozmezí -20 °C až 30 °C , výhodně v rozmezí -5 °C až 5 °C .
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že molární poměr mezi sloučeninou obecného vzorce II a kyselinou m-chlorperoxybenzoovou, činí 1 : 0,7 až 1,4 , výhodně 1 : 0,9 až 1,2 .
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že se rozpouštědlo, výhodně směs acetonu a vody, odstraňuje za sníženého tlaku.
9. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 3 až 8 , vyznačující se tím, že se hodnota pH reakční směsi zvýší nad 7,0 přídavkem basických látek a/nebo roztoků těchto látek, obzvláště roztoků hydroxidu sodného, uhličitanu sodného nebo draselného nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, které mají výhodně koncentraci vyšší nebo rovnou 1,0 M .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19951960A DE19951960C2 (de) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021467A3 true CZ20021467A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=7927180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021467A CZ20021467A3 (cs) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Způsob výroby vředových terapeutik |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6686474B2 (cs) |
| EP (1) | EP1226125B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003512458A (cs) |
| KR (1) | KR100799472B1 (cs) |
| CN (1) | CN1227247C (cs) |
| AR (1) | AR029401A1 (cs) |
| AT (1) | ATE284873T1 (cs) |
| AU (1) | AU780944B2 (cs) |
| BR (1) | BR0015220A (cs) |
| CA (1) | CA2389163C (cs) |
| CZ (1) | CZ20021467A3 (cs) |
| DE (2) | DE19951960C2 (cs) |
| DK (1) | DK1226125T3 (cs) |
| ES (1) | ES2234691T3 (cs) |
| HK (1) | HK1048805B (cs) |
| HU (1) | HUP0203232A3 (cs) |
| IL (2) | IL149358A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004116A (cs) |
| NO (1) | NO322802B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518699A (cs) |
| PE (1) | PE20010762A1 (cs) |
| PL (1) | PL212931B1 (cs) |
| PT (1) | PT1226125E (cs) |
| SI (1) | SI1226125T1 (cs) |
| SK (1) | SK287227B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001030765A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204204B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2441970T3 (es) | 2004-09-13 | 2014-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Método para producir lansoprazol |
| KR100771659B1 (ko) * | 2005-03-23 | 2007-10-30 | 주식회사 카이로제닉스 | 판토프라졸 및 그 중간체의 제조방법 |
| KR100641534B1 (ko) | 2005-07-28 | 2006-11-01 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485869A (en) * | 1967-01-31 | 1969-12-23 | Fmc Corp | Production of organic peroxy acids |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| JPS62108879A (ja) * | 1985-11-05 | 1987-05-20 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 置換ベンズイミダゾ−ル類 |
| JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
| JPH0717631B2 (ja) * | 1986-03-04 | 1995-03-01 | 武田薬品工業株式会社 | ピリジニウム誘導体およびその製造法 |
| JPS63183577A (ja) * | 1987-01-23 | 1988-07-28 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| JPH01294673A (ja) * | 1988-05-23 | 1989-11-28 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体 |
| GB2239453A (en) * | 1989-11-27 | 1991-07-03 | Haessle Ab | Omeprazole |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| ES2026761A6 (es) * | 1990-10-31 | 1992-05-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion del omeprazol. |
| WO1993006097A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Novel process for the preparation of anti-ulcer agents |
| FR2701260B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-05-05 | Esteve Labor Dr | Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments. |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| SK283805B6 (sk) * | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| WO2000053752A2 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Genentech, Inc. | Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization |
| JPH1171371A (ja) * | 1997-07-23 | 1999-03-16 | Eisai Co Ltd | ピリジン誘導体の製造方法 |
| GB9805558D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Knoll Ag | Chemical process` |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| JP3926936B2 (ja) * | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
-
1999
- 1999-10-28 DE DE19951960A patent/DE19951960C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-26 AR ARP000105639A patent/AR029401A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 BR BR0015220-0A patent/BR0015220A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 IL IL14935800A patent/IL149358A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-27 JP JP2001533119A patent/JP2003512458A/ja active Pending
- 2000-10-27 NZ NZ518699A patent/NZ518699A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 DE DE50008978T patent/DE50008978D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 EP EP00975934A patent/EP1226125B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 CA CA002389163A patent/CA2389163C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-27 PL PL355370A patent/PL212931B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 PE PE2000001151A patent/PE20010762A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 ES ES00975934T patent/ES2234691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 KR KR1020027005438A patent/KR100799472B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-27 DK DK00975934T patent/DK1226125T3/da active
- 2000-10-27 CZ CZ20021467A patent/CZ20021467A3/cs unknown
- 2000-10-27 WO PCT/EP2000/010580 patent/WO2001030765A2/de active IP Right Grant
- 2000-10-27 SI SI200030595T patent/SI1226125T1/xx unknown
- 2000-10-27 MX MXPA02004116A patent/MXPA02004116A/es active IP Right Grant
- 2000-10-27 SK SK589-2002A patent/SK287227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 CN CNB008177325A patent/CN1227247C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-27 HU HU0203232A patent/HUP0203232A3/hu unknown
- 2000-10-27 AT AT00975934T patent/ATE284873T1/de active
- 2000-10-27 AU AU13884/01A patent/AU780944B2/en not_active Ceased
- 2000-10-27 PT PT00975934T patent/PT1226125E/pt unknown
- 2000-10-27 HK HK03100752.5A patent/HK1048805B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-16 NO NO20021788A patent/NO322802B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 IL IL149358A patent/IL149358A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 US US10/133,644 patent/US6686474B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-27 ZA ZA200204204A patent/ZA200204204B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2450433C (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| US20060293363A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| AU2002321204A1 (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| JP5041646B2 (ja) | チオエーテル基をスルホキシド基に酸化するための方法 | |
| CZ20021467A3 (cs) | Způsob výroby vředových terapeutik | |
| US20040138466A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| RU2247120C2 (ru) | Способ получения противоязвенных терапевтических средств | |
| KR100464174B1 (ko) | 설피닐 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| AU2002240242A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| CZ20041027A3 (cs) | Zpusob prípravy sulfoxidu benzimidazolového typu,generického názvu Rabeprazol, vysoké cistoty |