NO322802B1 - Fremgangsmate for fremstilling av ulcerterapeutika - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av ulcerterapeutika Download PDFInfo
- Publication number
- NO322802B1 NO322802B1 NO20021788A NO20021788A NO322802B1 NO 322802 B1 NO322802 B1 NO 322802B1 NO 20021788 A NO20021788 A NO 20021788A NO 20021788 A NO20021788 A NO 20021788A NO 322802 B1 NO322802 B1 NO 322802B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solvent
- acetone
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 101100108967 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U70 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 17
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 3,4-dimethoxy-2-pyridyl Chemical group 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 4
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLBIBNKQNTZWDG-UHFFFAOYSA-N iodosylmethylbenzene Chemical compound O=ICC1=CC=CC=C1 GLBIBNKQNTZWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter for fremstilling av som ulcerterapeutika egnede benzimidazol-derivater, spesielt omeprazol eller pantoprazol.
Ulcerterapeutika anvendes i dag i stor stil for bekjempelse av sår, spesielt magesår (Ulcus ventriculi). Årsakene til at magesår oppstår er mangesidige og det finnes et betydelig antall personer som er henvist til medikamentell hjelp. Behandlingen foregår for det meste ved hjelp av stoffer som inhiberer de i mageveggen lokaliserte protonpumpene, EfVfC^ATPaser. Kjente representanter for disse terapeutika er 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl-lH-benzimidazol, generiske navn omeprazol og 5-(difluormetoksy)-2-[3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-benzimidazol, generisk navn pantoprazol. Spesielt omeprazol er en kjent protonpumpeinhibitor for hvilken det er utviklet et betydelig antall fremstillingsfremgangsmåter. Syntesen av omeprazol og strukturelt beslektede forbindelser omfatter typisk flere trinn. Det siste trinnet er som oftest oksikasjonen av et sulfid, i tilfelle omeprazol 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyltio]-lH-benzimidazol, også betegnet som pyrmetazol, til tilsvarende sulfinyl, spesielt omeprazol. Dette siste oksidasjonstrinnet har en stor betydning for utbytte, renhet og også økonomi for hele fremstillingsprosessen og det finnes følgelig innen teknikkens stand forskjellige forslag for dette syntesetrinnet.
I EP 0 005 129, hvori det kreves stoffbeskyttelse for omeprazol, beskrives oksidasjonen ved hjelp av oksidasjonsmidler som eksempelvis m-klorperbenzosyre i et oppløsningsmiddel. Dette oppløsningsmidlet spesifiseres ikke ytterligere, men eksemplene inneholder bare henvisning til triklormetan, etanol, benzen og saltsyre. Utbyttene og renheten av produktet var imidlertid ikke tilfredsstillende.
EP 0 533 264 beskriver en fremgangsmåte for oksidasjonen hvorved magnesiummonoperoksiftalat anvendes. Denne reaksjonen gjennomføres vanligvis i oppløsningsmidler som inneholder vann, vannblandbare oppløsningsmidler eller vannublandbare oppløsningsmidler hhv. (foretrukket) kombinasjonen av disse tre oppløsningsmiddeltypene. Det anføres forskjellige oppløsningsmidler, blant annet av molekylære alkoholer som vannblandbare oppløsningsmidler og toluen som vannublandbart oppløsningsmiddel. Imidlertid nevnes verken ketoner eller acetoner eksplisitt og er heller ikke foretrukket.
EP 0 484 265 beskriver forskjellige muligheter for fremstilling av omeprazol, hvorved det siste reaksjonstrinnet, oksidasjonen av pyrmetazol til omeprazol gjennomføres med en persyre, fortrinnsvis m-klorperbenzosyre i et surt medium med salter av pyrmetazol, når oppløsningsmidlet ikke er metanol. Ved den foretrukne anvendelsen av metanol derimot, anvendes pyrmetazol og oksidasjonen gjennomføres med hydrogenperoksyd i nærvær av en katalysator, som ammoniummolybdat, og en uorganisk base.
EP 203 720 beskriver oksidasjonen med hydrogenperoksyd i nærvær av vanadiumforbindelser. Her angis som oppløsende middel en rekke forbindelser, hvorunder etanol, metanol, aceton og acetonitril er foretrukket. Også når det her anvendes aceton er imidlertid anvendelsen av hydrogenperoksid med en katalysator beskrevet som oppfinnelsesvesentlig. Dette utgjør kjernen av denne søknadens oppfmnelsestanke.
Videre beskriver GB 2 239 453 oksidasjonen av pyrmetazol ved hjelp av fotokjemisk oksidasjon, ved at tilsvarende forbindelser med lys stimuleres til å oksidere pyrmetazol til omeprazol.
WO 98/09962 beskriver en oksidasjon med peroksyeddiksyre i et tofaset medium av vann og et klorert organisk oppløsningsmiddel ved alkalisk pH. Som spesielt foretrukket er her diklormetan nevnt.
WO 91/18895 tilsvarer det europeiske patentet EP 0 533 752. Dette beskriver oksidasjonen med m-klorperoksybenzosyre i et inert oppløsningsmiddel, hvorved metylenklorid er foretrukket, ved en pH rundt 8,0 til 8,6, hvorved den egentlige kjernen av reaksjonen er tilsatsen av alkylformiat til vandig fase. Også her nevnes aceton slett ikke og prinsippielt gås det inn på den allerede fra basispatentet kjente veien over klorperoksybenzosyre i diklormetan.
WO 97/22603 beskriver en fremgangsmåte hvori de siste reaksjonstrinnene alle gjennomføres i samme oppløsningsmiddelsystem. Derved gjennomføres oksidasjonen igjen med m-klorperoksybenzosyre. Som oppløsningsmiddelsystemer anvendes med vann ublandbare medier, eksempelvis karbontetraklorid, trikloretan, kloroform, metylenklorid eller toluen. Derved er toluen spesielt foretrukket.
EP 240 158 vedrører benzimidazolderivater som ulkusterapeutika. Her gjennomføres oksidasjonen med perforbindelser, som m-klorbenzosyre, i halogenerte hydrokarboner - som kloroform eller diklormetan - og/eller alkoholer - som metanol, etanol elelr butanol.
Også US 4.619.997 beskriver tilsvarende benzimidazolderivater, hvorved oksidasjonen av derivatene gjennomføres med alle kjente oksidasjonsmidler, spesielt peroksysyre, men også eksempelvis med hypokloridoppløsning. Reaksjonen finner fortrinnsvis sted i inerte oppløsningsmidler, som benzen, metylenklorid eller kloroform.
Ytterligere her aktuelle skrifter er ES 539 739 hvori iodosobenzen og iodosotoluen foreslås som oksidasjonsmidler, og ES 543 816 som foreslår m-klorperoksybenzosyre i pulverform for oksidasjon.
Allerede det store antallet av foreslåtte fremgangsmåtevarianter gjør det tydelig at det består ytterligere behov for forbedringer. Følgelig oppviser disse fra teknikkens stand kjente fremgangsmåtene overveiende den ulempen at de i stor grad fører til for lave utbytter av spesielt omeprazol og det oppnådde omeprazolet er forurenset med utgangs-eller biprodukter. Felles for disse er også at selv dersom denne ulempen ikke er så utpreget, gjennomføres alle foretrukne eller eksplisitt beskrevne fremstillingsfremgangsmåter med klorerte organiske oppløsningsmidler som diklormetan eller triklormetan eller andre fra et miljø- og medisinsk synspunkt kritiske forbindelser som toluen. Alle disse forbindelsene har som kjent en negativ effekt på miljøet og det består følgelig - også med tanke på en økende skjerping av kravene og dermed forbundne kostnader - et betydelig behov for å oppnå en forbedring overfor teknikkens stand.
Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse var følgelig å finne en fremgangsmåte for fremstilling av som ulcerterapeutika egnede benzimidazol-derivater, spesielt omeprazol og pantoprazol, som ved høye utbytter og stor renhet av sluttproduktene gjør det mulig å anvende mer miljø- og helsegodtagbare oppløsningsmidler.
Gjenstanden for søknaden er følgelig en første fremgangsmåte for fremstilling av ulcerterapeutika ifølge formel I:
der
R<1>, R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er valgt fra
• hydrogen,
• Cl-C8-alkyl,
• C3-C8-cykloalkyl, • C2-C8-fluoralkyl og • Cl-C8-alkoksy,
R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre valgt fra
• hydrogen,
• Cl-C8-alkyl,
• C3-C8-cykloalkyl, • CH2-C3-C8-cykloalkyl, • Cl-C8-alkoksykarbonyl, • Cl-C8-alkoksy, • Cl-C8-fluoralkoksy,
• CF3,
• C2-C8-fluoralkyl og • -C(0)0-Cl-C8-alkylog
R6 er valgt fra
• hydrogen og
• Cl-C2-alkyl,
ved at man lar en forbindelse med formel II:
hvori R<1>, R2, R3, R4, R5 og R<6> har den ovenfor angitte betydningen, reagerer med m-klorperoksybenzosyre i et oppløsningsmiddel, deretter forhøyer pH av denne reaksjonsblandingen over pH 7,0, eventuelt fjerner oppløsningsmidlet og deretter fraskiller krystallene av forbindelsen med formel I, kjennetegnet ved at det nevnte oppløsningsmidlet er aceton eller en aceton/vann-blanding, hvorved temperaturen av reaksjonsblandingen, spesielt under reaksjonen mellom forbindelse II og m-klorperoksybenzosyre, holdes mellom -20°C og 30°C, fortrinnsvis mellom -5°C og 5°C.
En ytterligere gjenstand for søknaden er en andre fremgangsmåte for fremstilling av ulcerterapeutika med formel I:
hvori
R , R og R uavhengig av hverandre er valgt fra
• hydrogen,
• Cl-C8-alkyl,
• C3-C8-cykloalkyl, • C2-C8-fluoralkyl og • Cl-C8-alkoksy,
R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre valgt fra
• hydrogen,
• Cl-C8-alkyl,
• C3-C8-cykloalkyl, • CH2-C3-C8-cykloalkyl, • Cl-C8-alkoksykarbonyl,
• Cl-C8-alkoksy,
• Cl-C8-fluoralkoksy,
• CF3,
• C2-C8-fluoralkyl og • -C(0)0-Cl-C8-alkyl og R<6> er valgt fra
• hydrogen og
• Cl-C2-alkyl, hvorved man lar en forbindelse med formel II:
hvori R1, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<6> har den ovenfor angitte betydningen, reagerer med m-klorperoksybenzosyre i et oppløsningsmiddel med en pH > 7,0, deretter tilsettes eventuelt vann, eventuelt fjernes oppløsningsmidlet og deretter fraskilles krystallene av forbindelsen med formel I, kjennetegnet ved at det nevnte oppløsningsmidlet er aceton eller en aceton/vann-blanding, hvorved pH av oppløsningsmidlet holdes ved en verdi større enn eller lik 7,0 ved pH-statisk titrering, fortrinnsvis NaOH og/eller ved hjelp av i oppløsningsmiddel oppløste eller tilsatte bufferstoffer, fortrinnsvis en- eller to-verdige salter, spesielt natrium- hhv. kaliumkarbonat og/eller natrium- hhv. kaliumbikarbonat, og hvor temperaturen av reaksjonsblandingen, spesielt under reaksjonen mellom forbindelsen II og m-klorperoksybenzosyre, holdes mellom -20°C og 30°C, fortrinnsvis mellom -5°C og 5°C.
Fordelen ved begge fremgangsmåter sammenlignet med teknikkens stand ligger i anvendelsen av aceton hhv. aceton-vann-blandinger som oppløsningsmidler for oksidasjonsreaksjonen. Aceton er et sammenlignet med hittil innen teknikkens stand beskrevne og i foretrukne utførelsesformer - nettopp for omeprazol - nevnte oppløsningsmidler, som kjent ufarlig for miljøet og også fra helsemessig synspunkt tydelig fordelaktig med en MAK på 1000 ppm (i sammenligning med MAK for toluen på 100 ppm). Samtidig tillater de foreslåtte fremgangsmåtene under anvendels av aceton hhv. aceton-vann-blandinger som oppløsningsmidler fremstillingen av fremgangsmåteprodukter i høy renhet og høyt utbytte. Tilsvarende fordelaktig er den her foreslåtte løsningen.
Derved kan, som oksidasjonsmiddel, et for fagmannen kjent oksidasjonsmiddel anvendes, men spesielt peroksyforbindelser som peroksider, persyrer eller perestre, hvorunder hydrogenperoksid og spesielt m-klorperoksybenzosyre er foretrukket. Under begrepet peroksyforbindelser forstår man forbindelser som oppviser minst en peroksygruppe.
De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen eventuelt tilsatte katalysatorne kan være for fagmannen kjente katalyatorer for oksidasjonsreaksjoner, spesielt uorganiske salter og andre. I spesielt foretrukne utførelsesformer av den her krevde fremgangsmåten tilsettes imidlertid, spesielt ved anvendelse av m-klorperoksybenzosyre eller hydrogenperoksyd, ingen katalysatorer til reaksjonsblandingen. Under begrepet reaksjonsblanding i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, forstås blandingen av en forbindelse med formel II og oksidasjonsmidlet, spesielt peroksyforbindelsen, fortrinnsvis m-klorperoksybenzosyre, i aceton hhv. en aceton-vann-blanding, eventuelt av pH > 7,0.
I forbindelse med den andre omtalte fremgangsmåten er det spesielt fordelaktig å holde pH av oppløsningsmidlet og dermed av reaksjonsblandingen ved en verdi > 7,0 ved pH-statisk titrering, fortrinnsvis med NaOH, og/eller ved hjelp av i oppløsningsmidlet oppløste eller tilsatte bufferstoffer, fortrinnsvis en- eller toverdige salter, spesielt natrium- hhv. kaliumkarbonat og/eller natrium- hhv. kaliumbikarbonat. Også i tilfelle av vannfritt aceton er det her foretrukket å tilsette bufferstoffer, som ved den i den andre fremgangsmåten fakultative, men foretrukne vanntilsatsen straks kan tjene som bufferstoffer og dermed forhindrer at det i den dannede oppløsningsmiddelblandingen opptrer en sur pH. Mange av de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstillbare ulcerterapeutika, spesielt de foretrukne omeprazoler og pantoprazol, er sterkt syrefølsomme.
En helt spesiell foretrukket gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremgangmåter ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor, hvorved i forbindelse med formler I og II følgende betydninger gjelder:
R1 = CH3
R<2> = OCH3
R<3> = CH3
R4 = H
R<5> = OCH3 i 5-stilling og
R6 = H
Den tilsvarende forbindelsen av formel I er omeprazol, den ifølge formel II pyrmetazol.
En ytterligere foretrukket gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor, hvorved i forbindelsene med formel I og II følgende betydninger gjelder
R1 =H
R<2> = OCH3
R<3> = OCH3
R4 = H
R<5> = OCF2H i 5-stilling og
R6 = H
Den tilsvarende forbindelsen som oppstår ifølge formel I er pantoprazol.
Ved anvendelsen av aceton-vann-blanding som oppløsningsmiddel i reaksjonsblandingen anvendes vanligvis vann i et volumforhold på 1% til 50%
(volum/volum), fortrinnsvis 5% til 20% (volum/volum), spesielt 10% til 15%
(volum/volum).
Det molare forholdet mellom forbindelsen med formel II og peroksyforbindelsen, fortrinnsvis m-klorperoksybenzosyre, utgjør ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vanligvis 1 : 0,7 til 1,4, fortrinnsvis 1 : 0,9 til 1,2, spesielt 1:1.
Den i begge fremgangsmåter fakultative fjernelsen av oppløsningsmidlet foregår ved for fagmannen godt kjente fremgangsmåter, hvorved spesielt fjernelsen av oppløsningsmidlet (tørking) under redusert trykk, eksempelvis ved pålegging av et vakuum, spesielt ved temperaturer under romtemperatur, fortrinnsvis rundt 0°C er foretrukket. Denne fremgangsmåten er spesielt skånsom for ulcerterapeutika, spesielt for omeprazol eller pantoprazol.
Fortrinnsvis gjennomføres i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fjernelsen av oppløsningsmidlet når det dreier seg om en aceton-vann-blanding. Ved anvendelsen av rent aceton, spesielt ifølge den først beskrevne fremgangsmåten, er det mulig å oppnå krystaller av de tilsvarende ulcerterapeutika, spesielt av omeprazol, uten fjernelse av oppløsningsmidlet og dermed direkte fraskille krystallene. I en tilsvarende ytterligere foretrukket utførelsesform av første fremgangsmåte gis det følgelig avkall på fraskillelsen av oppløsningsmidlet.
Ved en fremgangsmåte i henhold til første fremgangsmåte gjennomføres det der omtalte reaksjonstrinnet hvori pH av reaksjonsblandingen forhøyes til over 7,0 ved for fagmannen kjente fremgangsmåter. Foretrukket er imidlertid spesielt tilsatsen av basiske stoffer og/eller oppløsninger av disse stoffene, derved spesielt av oppløsninger av NaOH, natrium- hhv. kaliumkarbonat eller natrium- hhv. kaliumbikarbonat, som fortrinnsvis har en konsentrasjon > 1,0 M.
I det følgende belyses oppfinnelsen nærmere ved hjelp av de følgende eksemplene.
Eksempler
Eksempel 1
0,05 mol pyrmetazol ble oppløst i aceton og det ble til denne oppløsning suksessivt tilsatt 0,05 mol m-klor-peroksybenzosyre (8,6 g). Temperaturen av reaksjonsblandingen ble under tilsatsen inntil avslutning av reaksjonen holdt rundt 0°C. Ved avslutningen av tilsatsen av m-klorperoksybenzosyre hadde det dannet seg et hvitt, krystallinsk presipitat. Deretter ble det tilsatt en 1,0 M kaliumkarbonatoppløsning i vann for å forhøye pH til over 7,0. Krystallene ble så fraskilt og vasket med aceton og vann. De vaskede krystallene ble tørket under vakuum.
Utbytte: 78,7% (1,36 g)
Eksempel 2
0,05 mol pyrmetazol ble oppløst i en aceton/vann-blanding med et vanninnhold på 10%
(volum/volum) og til denne oppløsning ble det suksessivt tilsatt 0,05 mol m-klor-peroksybenzosyre (8,6 g). Under tilsatsen og inntil avslutningen av reaksjonen ble reaksjonsblandingen temperert til ca. -3°C. Ved avslutningen av tilsatsen av m-klorperoksybenzosyre ble det tilsatt en 5,0 M NaOH-oppløsning for å forhøye pH til over 7,0. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det dannet seg derved et hvitt, krystallinsk presipitat. Krystallene ble så fraskilt og vasket med aceton og vann. De vaskede krystallene ble tørket under vakuum.
Utbytte: 76 % (13,1 g)
Eksempel 3
0,05 mol pyrmetazol ble oppløst i en aceton/vann-blanding som inneholdt 15 %
(volum/volum) vann. Oppløsningsmidlet hadde en pH over 7,0 som ble opprettholdt ved nærværet av 0,055 mol natriumbikarbonat (5,5 g). Deretter ble det suksessivt tilsatt 0,05 mol m-klor-peroksybenzosyre (8,6 g) og blandingen ble brakt til reaksjon. Under tilsatsen og inntil avslutningen ble temperaturen av reaksjonsblandingen holdt rundt 0°C. Etter tilsatsen av m-klorperoksybenzosyre ble det tilsatt ytterligere vann og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det dannet seg derved et hvitt,
krystallinsk presipitat. Krystallene ble fraskilt og vasket med aceton og vann. De vaskede krystallene ble tørket under vakuum.
Utbytte: 81 %(14,0g)
Claims (7)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av ulcerterapeutika i henhold til formel I:
hvori
R<1>, R<2> og R3 uavhengig av hverandre er valgt fra • hydrogen, • Cl-C8-alkyl, • C3-C8-cykloalkyl, • C2-C8-fluoralkyl og • Cl-C8-alkoksy,
R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre valgt fra
hydrogen, Cl-C8-alkyl, C3-C8-cykloalkyl, CH2-C3-C8-cykloalkyl, Cl-C8-alkoksykarbonyl, Cl-C8-alkoksy, Cl-C8-fluoralkoksy, CF3, C2-C8-fluoralkyl og -C(0)0-Cl-C8-alkyl og R<6> er valgt fra • hydrogen og • Cl-C2-alkyl,
ved at man lar en forbindelse med formel II:
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<6> har den ovenfor angitte betydningen, reagerer med m-klorperoksybenzosyre i et oppløsningsmiddel, deretter forhøyer pH av denne reaksjonsblandingen over pH 7,0, eventuelt fjerner oppløsningsmidlet og deretter fraskiller krystallene av forbindelsen med formel I, karakterisert ved at det nevnte oppløsningsmidlet er aceton eller en aceton/vann-blanding, hvorved temperaturen av reaksjonsblandingen, spesielt under reaksjonen mellom forbindelse II og m-klorperoksybenzosyre, holdes mellom -20°C og 30°C, fortrinnsvis mellom -5°C og 5°C.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av ulcerterapeutika i henhold til formel I:
hvori
R<1>, R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er valgt fra • hydrogen, • Cl-C8-alkyl, • C3-C8-cykloalkyl, • C2-C8-fluoralkyl og • Cl-C8-alkoksy,
R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre valgt fra • hydrogen, • Cl-C8-alkyl, • C3-C8-cykloalkyl, • CH2-C3-C8-cykloalkyl, Cl-C8-alkoksykarbonyl, Cl-C8-alkoksy, Cl-C8-fluoralkoksy, CF3, C2-C8-fluoralkyl og -C(0)0-Cl-C8-alkylog R<6> er valgt fra
hydrogen og Cl-C2-alkyl,
ved at man lar en forbindelse med formel II:
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<6> har den ovenfor angitte betydningen, reagerer med m-klorperoksybenzosyre i et oppløsningsmiddel med en pH > 7,0, deretter tilsettes eventuelt vann, eventuelt fjernes oppløsningsmidlet og deretter fraskilles krystallene av forbindelsen med formel I, karakterisert ved at det nevnte oppløsningsmidlet er aceton eller en aceton/vann-blanding, hvorved pH av oppløsningsmidlet holdes ved en verdi større enn eller lik 7,0 ved pH-statisk titrering, fortrinnsvis NaOH og/eller ved hjelp av i oppløsningsmiddel oppløste eller tilsatte bufferstoffer, fortrinnsvis en- eller to-verdige salter, spesielt natrium- hhv. kaliumkarbonat og/eller natrium- hhv. kaliumbikarbonat, og hvor temperaturen av reaksjonsblandingen, spesielt under reaksjonen mellom forbindelsen II og m-klorperoksybenzosyre, holdes mellom -20°C og 30°C, fortrinnsvis mellom -5°C og 5°C.
3.
Fremgangmåter ifølge et av kravene 1 til 2, karakterisert ved at i forbindelsene med formler I og II gjelder følgende betydninger: R1 = CH3R<2> = OCH3R<3> = CH3R4 = HR<5> = OCH3 i 5-stilling og R6 = H
eller
R1 =H
R<2> = OCH3
R<3> = OCH3
R4 = H
R5 = OCF2H i 5-stilling og
R6 = H
4.
Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert v e d at aceton-vann-blandingen inneholder 1% til 50% (volum/volum), fortrinnsvis 5% til 20% (volum/volum), spesielt 10% til 15% (volum/volum) vann.
5.
Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert v e d at det molare forholdet mellom forbindelsen med formel II og m-klorperoksybenzosyre utgjør 1 : 0,7 til 1,4, fortrinnsvis 1 : 0,9 til 1,2, spesielt 1:1.
6.
Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5, karakterisert v e d at oppløsningsmidlet, fortrinnsvis en aceton/vannblanding, fjernes ved redusert trykk.
7.
Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 eller 2 til 6, karakterisert ved at pH av reaksjonsblandingen forhøyes ved tilsats av basiske stoffer og/eller oppløsninger av disse stoffene, spesielt oppløsninger av NaOH, natrium-hhv. kaliumkarbonat eller natrium- hhv. kaliumbikarbonat, fortrinnsvis med en konsentrasjon større enn eller lik 1,0 M, til over 7,0.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19951960A DE19951960C2 (de) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| PCT/EP2000/010580 WO2001030765A2 (de) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Verfahren zur herstellung von ulkustherapeutika |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20021788L NO20021788L (no) | 2002-04-16 |
| NO20021788D0 NO20021788D0 (no) | 2002-04-16 |
| NO322802B1 true NO322802B1 (no) | 2006-12-11 |
Family
ID=7927180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20021788A NO322802B1 (no) | 1999-10-28 | 2002-04-16 | Fremgangsmate for fremstilling av ulcerterapeutika |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6686474B2 (no) |
| EP (1) | EP1226125B1 (no) |
| JP (1) | JP2003512458A (no) |
| KR (1) | KR100799472B1 (no) |
| CN (1) | CN1227247C (no) |
| AR (1) | AR029401A1 (no) |
| AT (1) | ATE284873T1 (no) |
| AU (1) | AU780944B2 (no) |
| BR (1) | BR0015220A (no) |
| CA (1) | CA2389163C (no) |
| CZ (1) | CZ20021467A3 (no) |
| DE (2) | DE19951960C2 (no) |
| DK (1) | DK1226125T3 (no) |
| ES (1) | ES2234691T3 (no) |
| HK (1) | HK1048805B (no) |
| HU (1) | HUP0203232A3 (no) |
| IL (2) | IL149358A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02004116A (no) |
| NO (1) | NO322802B1 (no) |
| NZ (1) | NZ518699A (no) |
| PE (1) | PE20010762A1 (no) |
| PL (1) | PL212931B1 (no) |
| PT (1) | PT1226125E (no) |
| SI (1) | SI1226125T1 (no) |
| SK (1) | SK287227B6 (no) |
| WO (1) | WO2001030765A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200204204B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102775388B (zh) | 2004-09-13 | 2016-01-20 | 武田药品工业株式会社 | 氧化化合物的制备方法和制备装置 |
| KR100771659B1 (ko) * | 2005-03-23 | 2007-10-30 | 주식회사 카이로제닉스 | 판토프라졸 및 그 중간체의 제조방법 |
| KR100641534B1 (ko) | 2005-07-28 | 2006-11-01 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485869A (en) * | 1967-01-31 | 1969-12-23 | Fmc Corp | Production of organic peroxy acids |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| JPS62108879A (ja) * | 1985-11-05 | 1987-05-20 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 置換ベンズイミダゾ−ル類 |
| JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
| JPH0717631B2 (ja) * | 1986-03-04 | 1995-03-01 | 武田薬品工業株式会社 | ピリジニウム誘導体およびその製造法 |
| JPS63183577A (ja) * | 1987-01-23 | 1988-07-28 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| JPH01294673A (ja) * | 1988-05-23 | 1989-11-28 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体 |
| GB2239453A (en) * | 1989-11-27 | 1991-07-03 | Haessle Ab | Omeprazole |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| ES2026761A6 (es) * | 1990-10-31 | 1992-05-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion del omeprazol. |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| FR2701260B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-05-05 | Esteve Labor Dr | Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments. |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| SK283805B6 (sk) * | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| JPH1171371A (ja) * | 1997-07-23 | 1999-03-16 | Eisai Co Ltd | ピリジン誘導体の製造方法 |
| GB9805558D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Knoll Ag | Chemical process` |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| JP3926936B2 (ja) * | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| AU2596700A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Genentech Inc. | Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization |
-
1999
- 1999-10-28 DE DE19951960A patent/DE19951960C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-26 AR ARP000105639A patent/AR029401A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 PE PE2000001151A patent/PE20010762A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 AT AT00975934T patent/ATE284873T1/de active
- 2000-10-27 IL IL14935800A patent/IL149358A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-27 CA CA002389163A patent/CA2389163C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-27 ES ES00975934T patent/ES2234691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 BR BR0015220-0A patent/BR0015220A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 SI SI200030595T patent/SI1226125T1/xx unknown
- 2000-10-27 DK DK00975934T patent/DK1226125T3/da active
- 2000-10-27 WO PCT/EP2000/010580 patent/WO2001030765A2/de active IP Right Grant
- 2000-10-27 JP JP2001533119A patent/JP2003512458A/ja active Pending
- 2000-10-27 PL PL355370A patent/PL212931B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 SK SK589-2002A patent/SK287227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 PT PT00975934T patent/PT1226125E/pt unknown
- 2000-10-27 CN CNB008177325A patent/CN1227247C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-27 HU HU0203232A patent/HUP0203232A3/hu unknown
- 2000-10-27 DE DE50008978T patent/DE50008978D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 AU AU13884/01A patent/AU780944B2/en not_active Ceased
- 2000-10-27 CZ CZ20021467A patent/CZ20021467A3/cs unknown
- 2000-10-27 EP EP00975934A patent/EP1226125B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 NZ NZ518699A patent/NZ518699A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 KR KR1020027005438A patent/KR100799472B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 MX MXPA02004116A patent/MXPA02004116A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-04-16 NO NO20021788A patent/NO322802B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 IL IL149358A patent/IL149358A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 US US10/133,644 patent/US6686474B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-27 ZA ZA200204204A patent/ZA200204204B/xx unknown
-
2003
- 2003-01-29 HK HK03100752.5A patent/HK1048805B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2450433C (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| AU2002321204A1 (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| KR100657094B1 (ko) | 티오에테르기를 술폭사이드기로 산화하는 방법 | |
| EP1748998A1 (en) | A novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides | |
| WO2007138468A2 (en) | Processes for the preparation of lansoprazole | |
| NO322802B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av ulcerterapeutika | |
| RU2247120C2 (ru) | Способ получения противоязвенных терапевтических средств | |
| KR100464174B1 (ko) | 설피닐 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| CZ20041027A3 (cs) | Zpusob prípravy sulfoxidu benzimidazolového typu,generického názvu Rabeprazol, vysoké cistoty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |