JPS62108879A - 置換ベンズイミダゾ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換べ／ズイミダゾール類、さもに詳しくは２
−ピリジルメチルチオ（スルフィニル、またはスルホニ
ル）−置換ベンズイミダゾール類に関する。

近年、置換ベンズイミダゾール類のなかで抗潰瘍作用を
有する化合物がいくつか知られているが（特開昭５０−
１１６４７４号、特開昭５４−１４１７８３号、特開昭
５９−２０６３７９号）、有効性、安全性の面でさらに
優れた化合物の開発が望まれる。

本発明者らは、かかる状況に鑑み、鋭意研究を行なった
結果、本発明を完成させるに到った。

すなわち、本発明は一般式 （但し、式中Ｒは水素原子または低級アルカノイル基を
、ｎは０，１．または２を表わし、またＲ−ＮＨの置換
位置は４，５，６．または７位である）で示される置換
ベンズイミダゾール類またはその塩に関するものである
。

上記Ｒで示される低級アルカノイル基としては、炭素数
２ないし５の直鎖または分枝したアルカノイル基であり
、具体的にはアセチル、プロバノイル、ブタノイル、も
しくは２−メチルプロパノイルなどのアルカノイル基が
挙げられる。

上記ｎは０．１または２であるから、Ｓ→（０）ｎはチ
オ、スルフィニル、またはスルホニル基を包含する。

化合物（Ｉ）の塩としては、無機酸および有機酸の塩が
挙げられる。かかる無機酸としては、塩酸、硫酸、リン
酸などの鉱酸が、また有機酸としては、酒石酸、コノ・
り酸、酢酸、乳酸、ステアリン酸などのカルボン酸およ
びメシル酸、トシル酸、ナプシル酸などのスルホン酸が
挙げられる。

本発明の具体的化合物としては、次のものを例示するこ
とができる。

■２−（２−ピリジルメチルチオ）−５−アミノベンズ
イミダゾール・２塩酸塩。

■２−（２−ピリジルメチルチオ）−５−アセチルアミ
ノベンズイミダゾール・１塩酸塩。

■ｚ−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−５−アセ
チルアミノベンズイミダゾール。

■ｚ−（ｚ−ピリジルメチルスルホニル）−５−アセチ
ルアミノベンズイミダゾール。

本発明化合物（Ｉ）の製造に際しては、種々の化学的方
法を採用することができるがその代表的な方法を次に化
学式で示す。

（上記式中、Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素であるハロ
ゲン原子、Ｒ及びｎは前記定義と同一である。） （イ）２−ピリジルメチルハライド（ＩＶ）との反ｆ；
４戸−よる方法〔化合物（ｎ）→（ＶＩ）または（Ｖ）
→（Ｇｎ＝ｏ））本反応の工程としては、化合物（ＩＩ
）とハライド（ＩＶ）とを反応させ化合物（Ｖｌ）を得
る工程、及び化合物（Ｖ）とハライド（ＩＶ　）とを反
応させ化合物（Ｉ：ｎ＝０）を得る行程の両者が包含さ
れる。ここで、ハライドとしては、クロライド、ブロマ
イド及びヨーダイトのいずれであってもよい。本反応に
おいては、一般に適当な塩基触媒の使用が好ましい。

かかる塩基触媒の例としては、無機塩基あるいは有機塩
基が挙げられる。

上記無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム；水素化ナトリウム、ナト
リウムアルコラードなどのアルカリ金属化合物などが挙
げられ、有機塩基の例としては、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミンなどが挙げられる。これらの塩基性
触媒のなかで、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
が好適に採用されることが多い。本反応では、一般に溶
媒が使用され、かかる溶媒としては反応に直接関与しな
いものが選択され、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパツールなどのアルコール類ニジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのニー７″′ル類；
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。これらの溶
媒のなかで、アルコールＩＡ　すどが好適（二採用され
ることが多い。また反応温度は０〜１５０Ｃ程度であり
、反応時間は１０分〜７２時間程度である。

なお、上記ハライド（ＩＶ）のハロゲンに代えて、〇−
トシレート、Ｏ−メシレート、０−アセテート、０−１
−ブチルなどのスルホン酸もしくは脂肪酸エステルまた
はアルキルエーテル体を用いてもよい。

ｎ　＝　１または２） 本反応の工程としては、化合物（Ｉ：ｎ＝０）を酸化し
て化合物（）：ｎ＝１または２）に変換する工程が包含
される。本反応においては適当な酸化剤が使用される。

かかる酸化剤としては無機酸化剤および有機酸化剤の両
者を使用することができる。

上記無機酸化剤の例としては、過酸化水素、クロム酸、
メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過
マンガン酸ナトリウムなどの過マンガン酸塩などが挙げ
られ、また上記有機酸化剤の例としては、過ギ酸、過酢
酸、過トリフロ酢酸、過安息香酸、過ｍ−クロル安息香
酸、過０−カルボニル安息香酸などの過酸類などが挙げ
られる。

これらの酸化剤の中で、過酸化水素、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウム、過酸類などが好適に採用されることが多い。

本酸化反応では一般に溶媒が使用され、かかる溶媒とし
ては、反応に直接関与しないものであれば、特に限定さ
れるものではないが、水、氷酢酸、アセトン、クロロホ
ルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素及びジエ
チルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類などが挙げ
られる。これらの溶媒の中で水、氷酢酸、ハロゲン化炭
化水素などが好適に採用されることが多い。

反応温度は一３０Ｃ〜１００Ｃ程度であり反応時間は１
０分〜３６時間程度で終了する。また（Ｉ）は立体異性
体の混合物として得られることもあるが、かかる異性体
をクロマトグラフィー、分別結晶などの手段Ｃ二より分
離することができる。

上記酸化反応は（１）チオ化合物（Ｉ　：　ｎ＝ｏ　）
からスルホキシド（Ｉ：ｎ＝１）（Ｍ）スルホキシド化
合物（Ｉ：ｎ＝１）からスルホン化合物（Ｉ：ｎ＝２）
及び（ｉｌｌ）チオ化合物（Ｉ：ｎ＝０）からスルホン
化合物（Ｉ：ｎ＝２）のいずれの変換の場合にも好適に
採用できるものであるが（１）及び（ＩＩ）の場合、酸
化剤の使用量としては、化合物（■、ｎ＝＝ｏまたは１
）１モルに対して通常は１当量以上、好ましくは１〜２
当量程度使用するのが好ましい。また（　Ｉｌｌ　）の
場合、化合物（Ｉ：ｎ＝０）１モルに対しで通常は２当
蓋以上、好ましくは２〜４当量程度使用するのがよい。

（ハ）アシル化による方法〔化合物（Ｉ　：　Ｒ＝Ｈ）
　−１（ｒ　：　Ｒ＝低級アルカノイル基）〕本反応の
工程においては、化合物（Ｉ：Ｒ＝Ｈ）にアシル化剤を
反応させる。このアシル化剤としては、酸無水物、酸ハ
ライドが好適に用いられる。

かかる酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピ
オン酸、無水ブタノイＡノ酸、無水２−メチルプロパメ
イル酸などの炭素数４〜１０の無水低級アルカノイル酸
が挙げられ、また、この酸ハライドとしては、例えばア
セチルクロライド、プロパノイルクロライド、ブタノイ
ルブロマイド、２−メチルグロバノイルヨーダイドなど
が挙げられる。本反応では一般に溶媒が使用され、かか
る溶媒としては、反応に直接関与しないものであれば特
（＝限定されるものではないが、例えばクロロホルム、
塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類
、ジエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、Ｎ、Ｈジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。これ
らの溶媒のなかで非プロトン性極性溶媒などが一般（＝
好適なものである。また、反応温度は、通常０−５０Ｃ
程度であり、反応時間は５分間〜５時間程度で十分なこ
とが多い。なお、イミダゾール環Ｎ１位もアシル化を受
けた場合は、これを脱離させれば目的化合物（Ｉ）が得
られる。

本反応の工程においては、化合物（ＶＩ）を適当な還元
手段により還元して化合物（Ｉ：ｎ＝０）を得４゜こと
ができる。かかる還元手段として、還元剤を用いる方法
、及び接触還元が一般的である。すなわち、この還元剤
としては、亜鉛、鉄、スズ、塩化第二スズ、硫化ナトリ
ウム、ナトリウムヒドロスルフィド、亜ニチオン酸ナト
リウム及び硫化アンモニウムなどが挙げられ、また接触
還元においては、白金、ラネーニッケル、白金黒、パラ
ジウム−炭素などの触媒がよく用いられる。実施例で採
用したものに含まれる上記還元剤のなかでも亜鉛、鉄、
硫化ナトリウムなどが、また接触還元では、パラジウム
−炭素などが入手しやすいものとして好適に採用される
ことが多い。本還元反応では、一般に溶媒が使用され、
かかる溶媒としては、反応に直接関与しないものであれ
ば特に限定されるものではないが、水、氷酢酸、エタノ
ール、ベンゼンなどが好適に用いられることが多い。

上記反応（イ）、（ロ）、（ハ）および（ニ）によって
生成した目的化合物は、自体公知の分離精製手段（分配
、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によって
反応液から単離するこぶができる。

かくして得られた目的化合物（Ｉ）は、種々の分析手段
（機器分析データ、元素分析、クロマトグラフィーなど
）によってそれらの構造を明らかにしたものである。

本発明化合物（Ｉ）は医薬または医薬の中間体として有
用である。例えば、本発明化合物は胃酸分泌抑制作用を
有することから消化性潰瘍剤として使用することができ
る。

化合物（Ｉ）を医薬として用いる場合は、化合物（Ｉ）
自体またはこれ（：適当な製剤化を施してヒトまたは動
物に経口的または非経口的に投与される。

かかる製剤化Ｃ：おいては、例えば化合物（Ｉ）にデン
プン、ショ糖、乳糖、セルロース類、ステアリン酸、マ
グネシュウムなどの希釈剤、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤な
どの製剤学上常用される物質から選択されたものを添加
し成形することによって、錠剤、散剤、カプセル剤、顆
粒剤、トローチ、ノくッカル、坐剤などの固型製剤を得
ることができる。

また化合物（Ｉ）を蒸留水、アルコール類、グリコール
類、界面活性剤などの製剤学上常用される物質から選択
されたものに溶解ないし分散すれば注射剤、シロップ剤
などの液剤が得られる。以上で得られた固を製剤ないし
液剤を自体公知の手段・経路で投与することができる。

化合物（Ｉ）を含有する上記製剤を成人に投与する場合
、化合物（Ｉ）の量として通常１０■〜３ｇ／回で１日
１〜４回投与するが、患者の年令、病状、病歴などに応
じて適宜増減して投与することが望ましい。

次に参考例、実施例、製剤例及び試験例によって本発明
をさらに詳細に説明する。ここで、実施例は化合物（Ｉ
）の製造例を、また試験例は化合物（Ｉ）の薬理効果を
、それぞれ示したものである。

なお、参考例は特定出発原料の製造法を示したものであ
る。

参考例１２−メルカプト−５−アミノベンズイミダゾー
ル（［１）の製造 ２−メルカプト−５−二トロベンズイミダゾール３ｇｇ
（ｏ、ｚモル）、鉄粉３３．５ｇ（ｏ、６モル）、硫酸
第１鉄７水塩１６．７ｇ（ｏ、ｏａモル）及び５０％エ
タノール８００ｍ１の混合物を６０Ｃで２時間攪拌した
。反応終了後、不溶物を熱時ろ過除去し、濃縮すること
により標記化合物３１ｇ（収率９４％）を得た。

参考例２２−メルカプト−５−アセチルアミノベンズイ
ミダゾール（ｖ：台＝　ＣＨｓＣＯ−）の製造 上記参考例１で得られた化合物（Ｉ［）の粗結晶１６．
５ｇ（ｏ、１モル）をジメチルホルムアミド５Ｑａｉに
溶解したものを冷却した。これに、無水酢酸１２．ｚ５
ｇ（ｏ、ｌｚｚモルを加え約１０分間攪拌し、析出した
結晶をろ取し、次いでジメチルホルムアミドから再結晶
を行なうことにより標記化合物（Ｖ　：　ａ＝ＣＨ３Ｃ
Ｏ−）　１６．６５　ｇ　（収率８０％）を得た。

実施例１ ２−（２−ピリジルメチルチオ）−５−二トロペンズイ
ミダゾール５　ｇ　（１７，５ミリモル）、メタノール
１７５ｆｆｌｊ１水４２．５　ｆｉｌｌ、鉄粉３．５ｇ
及び硫酸第１鉄７水塩１．３ｇの混合物を１１時間加熱
還流した。この間、さら（二硫酸第１鉄７水塩２．８ｇ
を添加した。次いで放冷後不溶物をろ過除去しろ液を濃
縮し、成績体を常法（二より塩酸塩としメタノールから
再結晶することにより標題化合物０．８ｇを得た。収率
１８％。

融　点　２１５〜ｚ２ｏｃ（分解） 元素分析値　（ＣｘａＨｘ＊ＮａＳ　・２ＨＣ１）ＣＨ
Ｎ 理論値（％）　　　４７．４２　　４．２９　　１７．
０２実験値（％）　　　４７．１７　　４．３１　　１
６．８７赤外線吸収スペクトｋ　　ｃｒｎ−’　（ＫＢ
ｒ　）　、’　１６３５マススペクトル　禍；Ｍ＋＝２
５５ 核磁気共鳴スペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）４．９７
（２Ｈ，−重線、　ＣＨｍ　）７．１０〜８．７６（８
Ｈ，多重線、芳香環プロトン＋ピリジン環プロトン十Ｎ
Ｈ） １０．６（２Ｈ，幅広い一重線、　ＮＨ＊　）実施例２ 参考例２で４られり化合物（Ｖ　：　ａ＝ＣＨｓＣＯ−
）　５ｇ（０，０２４モル）をエタノール１５０１１１
に懸濁し、これ（：水酸化ナトリウム１．９３ｇを水１
２１１１に溶解した溶液を加えた。加え終ってから２−
ピコリルクロライド塩酸塩３．９７ｇ（ｏ、ｏｚ４モル
）を加え、室温下で８時間攪拌した。生成した不溶物を
ろ過除去し、ろ液を常法により塩酸塩としメタノール：
エタノール（１：ｌ）混液から再結晶することにより標
題化合物６，７ｇを得た。収率７０％０融　点　２３０
〜２３５Ｃ（分解） 元素分析値　（Ｃ１１ＳＨ１４Ｎ４ＳＯ・ＨＣＩ）ＣＨ
Ｎ 理論値（％）　　　５３．８１　　４．５２　　１６．
７３実験値（％）　　　５３．８９　　４．５２　　１
６．６８赤外線吸収スペクトル　ｃａｂ−（ＫＢｒ）；
　１６５０，１６２０マススペクトル　Ｖ。；Ｍ＋＝２
９８ 核磁気共鳴スペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）２．１０
（３Ｈ，−重線、　ＣＨｓ　）５．００（２Ｈ，−重線
、　ＣＨｉ　）７．２５〜ｓ、ａ６（ａＨ，多重線、芳
香族プロトン＋ピリジン環プロトン十ＮＨ） １１．６５（ＬＨ，幅広い一重線、　ＮＨ）実施例３ 実施例２で得られた化合物の遊離塩基１．１ｇ（３，６
９ｍｍｏｌ　）をメタノール５０ｍ１に俗解し、ＯＣま
で冷却した。これにｍ−ＣＰＢＡ　Ｏ，７ｇ　（４，０
６ｍｍｏｌ　）を加え、ＯＣ付近で２時間攪拌した。反
応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィにて精製（
クロロホルム：メタノール／１０：１）し、更にアセト
ニトリルから再結晶することにより標題化合物０．８ｇ
を得た。収率６９％。

融　点　１２２〜１２５Ｃ（分解） 元素分析値　（ＣｘｓＨｘ４Ｎ４０ａＳ・２ＨｉＯ）Ｃ
ＨＮ 理論値（％）　　　５１．４１　　５．１８　　１５．
９９実験値（％）　　　５１．６５　　４．９７　　１
５．７６マススペクトル　乞；Ｍ＋＝３１４ 赤外線吸収スペクトル　ｃｍ−１（ＫＢｒ）：１６６０
核磁気共鳴スペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）２．０８
（３Ｈ，−重線、　ＣＨ３） ４．６５（２Ｈ，−重線、　ＣＨｉ　）７．０〜８．６
（８Ｈ，多重線、芳香族プロトン＋ピリジン環プロトン
十ＮＨ） ９．９（ＩＨ，−重線、ＮＦ（） 実施例４ 実施例３で得られた化合物０．１２　ｇ　（０，３８ｍ
ｍｏｌ　）をメタノール２０１１１に溶解し、ＯＣまで
冷却した。

これにｍ　−ＣＰＢＡｏ、１３　ｇ　（０，７６ｍｍｏ
ｌ　）を加え、ＯＣ付近で２時間攪拌した。反応液を濃
縮した後、カラムクロマトグラフィにて精製（クロロホ
ルム：メタノール／　４　：　ｌ　）　Ｌ、更にアセト
ニトリルから再結晶することにより標題化合物０．０７
ｇを得た。

収率５５，６％。

融　点　２４２〜２４５Ｃ（分解） 元素分析値　（ＣｚａＨｘ４ＮａＯｓＳ　）ＣＨＮ 理論値（％）　　　５４．５３　　４．２７　　１６．
９６実験値（％）　　　５４．２５　　４．２８　　１
６．７２赤外線吸収スペクトル　ｃｍ−”　（ＫＢｒ）
；　１６６０，１６３０核磁気共鳴スペクトル　δ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄａ）２．１ｏにＨ，−重線、ＣＨｓ） ５．１８（２Ｈ，−重線、　ＣＨｉ　）７３０〜ｅ、７
ｏ（７Ｈ，多重線、芳香族プロトン＋ピリジン環プロト
ン） １０．２５（ＬＨ，−重線、ＮＨ） 試験例　胃酸分泌に対する抑制作用 ｌ）試験法 実験動物としては、−夜絶食させたＳ　ＬＣ−ＳＤ雄性
ラット（７〜８週令、体重２３０−２６０ｇ）を使用し
た。検体はいずれも投与容量が２ｍｌ／−となるような
濃度に１％アラビアゴム溶液に懸濁または溶解して使用
しく投与量：化合物（Ｉ）の量として４００μｍｏｌ／
ｋｇ）、幽門結紮直後に十二指腸内に投与した。対照薬
としてシメチジンを用いた。動物をエーテル吸入麻酔下
に開腹し、幽門を結紮した。

４時間後に胃を取り出し、胃内に貯溜した胃液を採取し
て、胃液用及び胃液容量（ｍｌ）を測定した。

２）結　果 １％アラビアゴム溶液のみの投与した場合をコントロー
ルとし、実施例１〜３の化合物およびシメチジンの青酸
分泌抑制作用を表１に示した。

表１　胃酸分泌に対する抑制作用 本発明化合物は対照薬（シメチジン）と比較し、より強
い胃酸分泌抑制効果を示した。

製剤例１ ■実施例１の化合物　　　　　１００ｇ■乳　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　７０ｇ■デンプン　　　
　　　　　　　　１３５ｇ■ステアリン酸マグネシウム
　　　　　２ｇ微粉砕した■、■及び■の一部分の混合
物を水と■の残部から作られたペーストと共に混練し、
粒状化し乾燥後篩分ける。粒状物を先ず■の残留物と混
合し、次いで■と共に混合する。混合物圧縮して錠剤と
する。

製剤例２ ■実施例２の化合物　　　　　　　１ｇ■ポリエチレン
グリコール　　　　　０２ｇ■塩化ナトリタナトリウム
　　　　０．６ｇ■メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　
０．１ｇ■メチルーパラペア　　　　　　　０．２ｇ■
注射用蒸留水　　　　　　　　１００ｍ１■、■および
■を攪拌しなからＳＯＣで■の約半量の蒸留水に溶解す
る。得られた溶液を４０Ｃ−を用いて滅菌濾過すること
により注射剤を特徴する

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ｒは水素原子または低級アルカノイル基を
   、ｎは０、１、または２を表わし、またＲ−ＮＨの置換
   位置は４、５、６、または７位である）で示される置換
   ベンズイミダゾール類またはその塩。