JPS6129342B2 - - Google Patents

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JPS6129342B2
JPS6129342B2 JP55143572A JP14357280A JPS6129342B2 JP S6129342 B2 JPS6129342 B2 JP S6129342B2 JP 55143572 A JP55143572 A JP 55143572A JP 14357280 A JP14357280 A JP 14357280A JP S6129342 B2 JPS6129342 B2 JP S6129342B2
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JP
Japan
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oil
pyridine
mmol
acid
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JP55143572A
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Jooji Ronbaadeino Josefu
Aamon Haabaato Chaaruzu
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
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Publication of JPS6129342B2 publication Critical patent/JPS6129342B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、４−位置において、側鎖を含有する
チオエーテルおよび水酸基で置換されたピリジン
類、その相当するメチルエーテルおよびカルボン
酸エステル誘導体、および上記アルコール、メチ
ルエーテルおよびエステル類の酸付加塩、に関す
る。 当分野においては、多くの化合物が抗炎症剤と
して有用であることが知られており、これらは例
えばコルチコステロイド類、フエニルブタゾン、
インドメタシン、ピロクシウムおよび他のベンゾ
タチアジンジオキシド類（Lombardino米国特許
第3591584号）、２−オキソ−２・３−ジヒドロベ
ンゾフラン−３−カルボキサミド類（Kadin米国
特許第3676463号）および置換されたジアリール
イミダゾール類（Lombardino、米国特許第
3707475号）である。したがつてこれらの化合物
は、関節炎または他の炎症状態の処置において治
療上の価値を有する。このような状態はまた、例
えば、Arthritis and Rheumatism、20、1445
（1977）およびLancet、１、393（1976）に記載
されたレバミゾールのような免疫調節剤の投与に
よつても治療された。これらの状態の処置のため
の新しい、そして改良された治療剤を見出すため
の努力の結果、今や、本発明の新規なピリジン類
が、哺乳動物における免疫反応の調節剤として有
用であり、免疫反応の調節が望まれる変形関節炎
および他の状態の処置において特に価値がある。 本発明の化合物は新規である。異性体の３−
（２−ヒドロキシエチルチオメチル）ピリジンは
文献に報告されている。〔Vejdelek外、Chem.
Listy.47、49（1953）；Chem.Abstr.49、336f
（1955）を参照のこと〕しかしながら、これらの
化合物についての薬学活性は報告されていない。 本発明に従つて、予期せぬことに、ある新規な
ピリジン誘導体は、それらの薬学的に許容し得る
酸付加塩とともに、抗炎症剤としてかあるいは免
疫反応の調節剤として治療的に使用されたとき有
用であることがわかつた。それらは、抗炎症剤お
よび免疫調節剤の両者が個々に治療目的のために
使用される変形関節炎のような状態において特に
有用である。 本発明の新規な治療剤は、式
【式】 の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る酸付
加塩であつて、式中、 Ｙは次のような炭素基である： エチレン（−CH2−CH2−）、プロピレン（−
CH2−CH2−CH2−）、２個以下のメチル基およ
び／または１個のフエニル基で置換されたエチレ
ン（例えば、
【式】、
【式】、
【式】、
【式】、
【式】、
【式】、
【式】、
【式】、
【式】、
【式】）、
【式】（こ こでＸはニトロ基またはメトキシ基である）、ま
たは
【式】であり；そしてR1は、 水素、メチル基、または２ないし５個の炭素原子
のアルカノイル基 （例えば、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】など）で あるが、ただし、Ｙが
【式】であ るとき、R1は水素であり、Ｙがプロピレンであ
るときR1はメチル以外である。 これらの化合物のうち好適なものは、Ｙがエチ
レン、
【式】
【式】 および
【式】であるピリジン類であ り、特にアルコールまたは酢酸エステル（すなわ
ち、R1が水素またはアセチル基である。）の形の
ものである。免疫調節剤としてのすぐれた経口活
性のために、最も好適な化合物（酢酸エステルの
代謝産物として生体内で形成されることもでき
る）は、４−（２−ヒドロキシエチルチオメチ
ル）ピリジンそのものである。 免疫調節活性はいわれるマウスのＥ−ロゼツト
方法によつて評価されるが、この方法では試験化
合物が、胸腺を切除したマウスにおける赤血球の
ロゼツト形成をもとにもどす能力が測定される。
これらの試験は下にもつと詳しく述べられる。 本発明のピリジン−アルコール、エーテルおよ
びエステル類の製造には、種々の都合のよい方法
が利用できる。この方法は次に挙げるものであ
る： (1) ４−ピコリルメルカプタンと、適当に置換さ
れたハロヒドリンとの反応、例えば： (2) ４−ピコリルメルカプタンをアルフア−ハロ
酸またはエステルと反応させ、続いて適当な水
素化物で還元してアルコールにするか、または
適当なグリニヤール試薬を添加する。例えば： (3) ４−ピコリルメルカプタンをアルフアーハロ
ケトンまたはアルフア−ハロアルデヒド（好適
にはアセタールとして保護される）と反応さ
せ、続いて、必要ならば保護をはずし、その後
適当な水素化物還元または適当なグリニヤール
試薬の添加のどちらかを行なう。 例えば： (4) ハロゲン化４−ピコリルと適当な置換された
メルカプタンとの反応。（上記の方法１と比較
せよ。）例えば： (5) ハロゲン化４−ピコリルを、アルフアーメル
カプト酸またはアルフアーメルカプトエステル
と反応させ、続いて適当な水素化物による還元
または適当なグリニヤール試薬の添加を行な
う。（上記の方法２と比較せよ。）例えば： (6) ハロゲン化４−ピコリルをアルフアーメルカ
プトケトンと反応させ、続いて水素化物による
還元または適当なグリニヤール試薬との反応を
行なう。（方法３と比較せよ。）例えば： (7)方法(1)ないし(6)によつて製造されたアルコー
ルのアシル化またはアルキル化。 製造法(1)ないし(6)はすべての場合に、有機ハロ
ゲン化物のハロゲンが有機チオ残基によつて置き
換えられる反応を含んでいる。この反応は、メル
カプタンを陰イオン性塩に変えるために当量の強
塩基を使用することによつて促進され、これは有
機ハロゲンをチオエーテルに変えるのにはるかに
有効である。ピリジン成分の酸塩（例えば塩化４
−ピコリル塩酸塩）または酸（例えばアルフア−
メルカプトプロピオン酸）が反応体の一つとして
使用されるとき、相殺する量の塩基が加えられ
る。この反応は多くの溶媒が適し、その中にはア
ルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等が含まれるが、溶媒として必要なことは、
溶媒が反応体および生成物に対して不活性である
こと、および、反応体がある程度の溶解性を有す
ること、のみである。好適には、チオ陰イオンの
形成を促進するために、溶媒はメルカプタンより
も酸性度が低くなくてはならない。この反応に用
いられる温度は臨界的ではない（例えば０−120
℃）。温度は合理的な速度を提供するに十分なほ
ど高くなくてはならないが、過度の分解をひきお
こすほど高くてはならない。当分野において周知
の如く、速度は、有機ハロゲン化物の性質（速
度：Ｉ＞Br＞Cl）、ハロゲン化物およびメルカプ
タン両者の構造、および溶媒によつて変化するで
あろう。反応時間は、収率が最大限度に達して反
応がほとんど完了する（例えば、当量のハロゲン
化物とメルカプタンが用いられたときの転化＞95
％）ような時間でなくてはならない。（例えば１
時間から数日）。これらの反応は、商業的に手に
入る紫外指示薬を含む種々のシリカゲル板の一つ
を用いる薄層クロマトグラフイーによつて容易に
監視される。適当な溶出剤は、クロロホルム／メ
タノール混合物であつて、これらの溶媒の割合は
反応生成物の極性によつて変化し、この実施につ
いては当分野では周知である。この型の反応の大
部分に対しては、９部のクロロホルムおよび１部
のメタノールから成る溶出剤が好適である。より
極性の高い化合物に対しては、メタノールの割合
が増加する（例えば４クロロホルム／１メタノー
ル）。特に酸付加塩を処理するとき、溶出剤に５
％までの酢酸を加えることは時として有利であ
る。少量の水と同様に酢酸エチルおよび他のアル
コール類（例えばブタノール）もまた溶出剤に使
用されることができる。反応が進むにつれて、当
量の強酸が生成され、反応に用いられるそのモル
数の塩基が中和される。このためPHもまたこの反
応を監視する補助手段として使用され得る。 上記の方法(2)、(3)、(5)、および(6)で必要とされ
る水素化物還元は、一般にはゆるやかな条件下
で、種々の反応体を用いて実施されることができ
る。最も普通の商業的に手に入る金属水素化物還
元剤は、活性の減少する順に、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化
ホウ素ナトリウムである。後者は、塩化リチウム
または塩化アルミニウムの添加によつて活性化さ
れることができる。また商業的に手に入るのは、
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素
化物の70％ベンゼン溶液であつて、商品名“Red
−al”で売られている、より反応性の低い水素化
アルミニウムリチウムの誘導体、および、水素化
アルミニウムリチウムそのものよりも取り扱いが
容易な、油中の50％懸濁液としての水素化アルミ
ニウムリチウムである。カルボン酸およびエステ
ル類の還元（方法２および５）は、水素化アルミ
ニウムリチウムそのものまたは塩化アルミニウム
で活性化された水素化ホウ素ナトリウムのような
強力な水素化物還元剤を必要とする。こうした水
素化物還元のための溶媒は中性（aprotic）であ
り、還元し得る基（あらゆる型のカルボニル基、
ニトリル、ニトロ基、脂肪族ハロゲン、スルホン
酸塩など）を有していないことが必須である。好
適な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１・２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシ
エチル）エーテル等のようなエーテル類である。
温度および反応時間は臨界的ではなく、通常０−
100℃の範囲で、24時間までである。エステル類
の還元（方法２および５）に対しては、酸の還元
に使用されたものと同じ試薬が使用され得る。水
素化ホウ素リチウム単独でも使用し得るが、しか
しより強い条件（例えば、テトラヒドロフランを
還流させる）が必要となる。Red−al（上に論じ
た。）もまたエステルの還元に適している。Red
−alとともに使用するのに適する溶媒は、トルエ
ン、ベンゼン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン等である。温度および
反応時間は、すぐ上に論じた通りである。アルデ
ヒド類または、芳香族のニトロ基で置換されたケ
トンを除くケトン類の還元（方法３、および６）
に対しては、酸およびエステルの還元に使用され
る条件が、また使用され得る。水素化アルミニウ
ムリチウムについて上で論じたと同じように溶媒
を考慮してゆるやかな条件（例えばテトラヒドロ
フラン中25℃）下で、水素化ホウ素リチウムはま
た、ケトン類およびアルデヒド類の還元にも使用
されることができる。しかしながら、好適なのは
より穏やかな試薬である水素化ホウ素ナトリウム
である。後者の試薬は一般に、非酸性、プロトン
放出性（protic）溶媒（水、C1−C5−アルコー
ル）中、85℃またはそれ以下の温度（通常は水中
35℃より低い温度）で使用される。反応時間は臨
界的ではなく、通常は１−24時間の範囲内であ
る。水素化ホウ素ナトリウムはまたエーテル溶媒
中でも使用されることができるが、しかし、合理
的な還元速度に達するためには一般にプロトン放
出性（protic）溶媒の存在が必要とされる。さら
に穏やかな水素化物還元剤である水素化シアノホ
ウ素ナトリウムは、芳香族ニトロ作用性の存在に
おけるケトンの還元に好適である。試薬の過度の
分解を避けるためにPHは３以上に保たれるけれど
も、いくらか酸性の水、またはメタノールは、こ
の試薬について好適である。温度は通常０−40℃
の範囲内であり、反応時間は24時間までである。 グリニヤール試薬添加（方法２、３、５、およ
び６）は一般に、エーテル溶液中で先に形成され
たグリニヤール試薬の溶液を、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたは１・２−ジメトキシエタン
のようなエーテル溶媒中の遊離塩基の形のピリジ
ンエステルまたはケトンの溶液に、一般に０゜−
60℃の温度、都合よくは０−25℃、反応時間３日
まで、で加えることによつて実施される。 方法(7)のメチルエーテル誘導体は、炭化水素
（例えば、トルエン、メチルシクロヘキサン）、エ
ーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン）、またはその他に不活性溶媒（例え
ば、ジメチルホルムアミド）のような不活性の中
性（aprotic）溶媒中、先に形成させた先駆体ア
ルコールのアルカリ土類塩と反応した、ハロゲン
化メチル（そのすぐれた反応性のため好適にはヨ
ウ化メチル）またはジメチル硫酸の使用によつ
て、方法(1)から(6)のアルコールから形成されるこ
とができる。反応温度、（通常０−100℃の範囲内
である）は臨界的ではないが、室温が適当であ。
有機ハロゲン化物のメルカプタン類との反応につ
いて上述したように、反応はPHによると同様に薄
層クロマトグラフイーによつて監視されることが
できる。 方法(7)のアシル化には種々の手段が利用でき
る。最も直接的なのは、誘離塩基の形のピリジン
−アルコール（方法１−６によつて製造される）
と、酸塩化物または酸無水物との反応である。必
要があれば、付加的な塩基（無機または第三アミ
ン）を加えることができる。代わりに、当量また
はそれ以上の加えられた塩基の存在下で、ピリジ
ン−アルコールの酸塩を同じ試薬でアシル化する
ことができる。関連している方法においては、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン等のような第
三アミンを当量で存在させて、酸をクロルギ酸塩
と反応させて混合無水物を形成させ、このものを
ピリジンアルコール反応させる。これらのアシル
化反応に使用する溶媒は、無水物自体であるこが
でき、または、中性（aprotic）であり、そして
反応体および生成物に対して不活性であるあらゆ
る溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例え
ば塩化メチレン）、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、エーテル類（例えばテトラヒ
ドロフラン、１・２−ジメトキシエタン）等であ
ることができる。 方法(1)−(6)に必要な出発物質は、文献からまた
は商業的に全く一般的に手に入れることができ
る。脂肪族メルカプタン類は、ハロゲン化物をチ
オ尿素と反応させてイソチウロニウム塩を形成さ
せた後塩基で加水分解する（下記の製造１および
２を参照）ことにより、有機ハロゲン化物と硫化
水素またはアルカリ金属水硫化物〔例えばメルカ
プトアセトン、Hromatka外、Monatsh.78、32
（1948）〕との反応により、または、チオールエー
テル類〔例えば２−メトキシエチルメルカプタ
ン、２−メルカプト−１−プロパノール、アルフ
アーメルカプトーアルフアーフエニルアセトン
〔Chapman外、J.Chem.Soc.、579（1950）；
Sjoberg、Ber.75、13（1942）；Von Wacek外、
Ber.75、1353（1942）〕の加水分解によつて、相
当するハロゲン化物から製造さることができる。
一方、本発明の出発物質として要求される唯一の
芳香族メルカプタンである２−メルカプトフエノ
ールは、商業的に手に入れることができる。出発
物質として必要とされる有機ハロゲン化物もまた
一般に商業的にあるいは文献中に得られる。必要
とされるハロゲン化物を製造するための典型的な
方法は、直接のハロゲン化、アルコールに対する
ハロゲン化水素またはリンハロゲン化物の作用、
またはハロゲン化水素のエポキシ類への付加、で
ある。水素化物還元剤およびグリニヤール試薬を
含む必要な試薬は商業的に得られる。 この新規なピリジン類の医薬として適当な酸付
加塩も本発明に包含され、遊離塩基を適当な鉱酸
又は有機酸と水溶液中あるいは適当な有機溶媒中
で接触させることによよつて容易に製造される。
この塩は次いで沈殿又は溶媒の蒸発によつて得ら
れる。この発明の医薬として適当な酸付加塩は塩
酸、臭酸、硝酸、リン酸、硫酸、ベンゼンスルホ
ン酸、クエン酸、ラウリルスルホン酸、フマール
酸、修酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、酒石
酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びコハク酸を含む
がこれらに限定されない。多塩基酸との塩は酸１
モル当り１モルを越える塩基を有する。しかし酸
１モル対塩基１モルの酸付加塩が好ましい。 この発明において特に価値がある塩はリン酸二
水素４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）ピ
リジニウムである。 この塩は容易に結晶化および精製され、すぐれ
た水溶性を有するので生物学的に利用し易くな
る。 上述の如く、この発明の化合物の免疫調節活性
はマウスのＥ−ロゼツト法を使用して検定する。
マウスおける胸腺の存在は羊赤血球との正常なロ
ゼツト形成を充分に発現させるのに必要である。
〔Nach and Dardenne、Immunol.25、353
（1973）〕この方法は胸腺切除マウスのアザチオプ
リン感受性ロゼツト形成細胞を正常マウスのレベ
ルまで回復させる薬物の能力をしらべるものであ
る。特に、ロゼツト形成は４週令の胸腺切除さ
れ、該手術後であつて検査の前に14日間放置して
おいたCD−１マウスにおいてしらべた（ATXマ
ウス）。このATXマウスに生理塩水または薬物を
経口投与した。16時間後、３匹のマウスから集め
ておいた脾臓からハンクス（Hanks）均衡
（balanced）塩液溶（HBSS）中で単細胞懸濁液
を調製した。各試験管にリンパ球（６×107／
ml）をHBSS中に懸濁したもの0.1ml、0.1mlの
HBSSあるいは0.1mlの40μｇ/mlアザチオプリン
HBSS溶液のいずれかを加えた。37℃で90分イン
キユベートし、細胞を５mlにHBSSで２回洗い、
0.2mlの羊赤血球（1.2×108細胞／ml）を加え
た。この混合物10μを曲球凝集スライド上にピ
ペツトでとり、ロゼツトの数を計数した。アザチ
オプリン感受性ロゼツト形成細胞の数を正常以上
に回復させる能力を上記試験化合物について測定
した。正常マウスにおいて42％±12％のアザチオ
プリン感受性が見られた。成人の胸腺切除マウス
においては３±３％アザチオプリン感受性が見ら
れた。本発明の化合物のアザチオプリン感受性ロ
ゼツト形成細胞を正常以上に回転させる能力は
種々の経口投与量で測定され、その結果が表に
示してある。その％が高く、有効量が低いほど、
その化合物の免疫調節剤としての活性が高い。同
じ試験において、４−（２−ヒドロキシエチルチ
オメチル）ピリミジンは１mg/Kgの経口投与量で
38％のロゼツト形成能力の回復を示した。
【表】
【表】 免疫調節試験において４−（２−ヒドロキシエ
チルチオメチル）ピリジン（Ｙは−CH2CH2−；
R1はＨ）は価値があることがわかつた。さら
に、この化合物はインビトロ（IC50＞100μＭ）
でMC5−５細胞のプロスタグランジン合成を阻
害しない。したがつて、多くの他の非ステロイド
抗炎症剤（NSAI）の主たる副作用である潰瘍発
生をもたらさない。 ４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）ピリ
ジンが典型的なNSAI薬物と容易を区別し得ると
いうことは、さらに33mg/Kg（経口投与量）にお
いて紫外線誘導紅斑法における活性がない点から
も明らかである。この方法においてインドメサシ
ン、フエニルブタゾンおよび他のNSAI薬物は紅
斑をはつきりと抑制する。 ４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）ピリ
ジンは、ウイスタールイス系ラツトを完全フロン
ドアジユバンドを注射して生起せしめた多発性関
節炎から投与量と関連して保護する。この化合物
は、経口投与量3.3〜33mg/Kgにわつて活性であ
り、約33mg/KgのED50値を有する。その抗関節炎
作用はゆつくり進行するリンパ球介在第二反応
（注射されなつた方の足への疾患のひろがり）に
対して選択的に及ぶが、第４日目または第16日目
のアジユバンドを注射した肢の急速に進行する急
性の炎症には何ら作用しない。これはアジユバン
ド病により誘導された体重減少には何ら影響を及
ぼさない。一方、ピロキシカムおよびフエニルブ
タゾンは一次反応および二次反応の両方を抑制
し、部分的には体重減少を防止するのに有効であ
る。抗関節炎活性のこのパターンは４−（２−ヒ
ドロキシエチルチオメチル）ピリジンと古典的
NSAI薬物とを区別するもう１つの特徴である。 33mg/Kgの４−（２−ヒドロキシエチルチオメチ
ル）ピリジンを１日４回経口投与してもマウスの
羊赤血球に対する体液免疫反応には影響を及ぼさ
ない。同一の条件下に、免疫抑制剤であるメトト
レキセート、シクロホスフアミド、アザチオプリ
ンおよび６−メルカプトプリンは著しく抑制作用
が高い。 ４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）ピリ
ジンは100mg/Kgの経口投与量においてラツトに何
ら有意の潰瘍発生作用を示さない。レバミソール
については、100mg/Kgの経口投与量においてわず
かな潰瘍発生傾向が観察されるが、統計的に有意
の作用は何ら生じない。 これらの結果は各々100、50および10mg/Kgの経
口投与量において明確な潰瘍発生作用を示すフエ
ニルブタゾール、アスピリンおよびインドメサシ
ンとはつきりした対照を見せている。 ４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）ピリ
ジンはラツトおよびマウスにおいてレバミソール
より急性毒性が小である。４−（２−ヒドロキシ
エチルチオメチル）ピリジンの経口LD50はマウ
スにおいて1000mg/Kgより大であり、ラツトにお
いても1000mg/Kgより大である。30mg／Kg／日の
投与量で14日間犬にカプセル（他の成分は配合せ
ず）で経口投与しても肉眼的にも組織病理学的に
も何ら異常は生じなかつた。臨床化学的変化、血
液学的変化および体重の変化も何ら観察されなか
つた。 この発明の新規なピリジンならびその医薬とし
て適当な酸付加塩は温血動物の免疫反応の調節剤
として治療上有用である。は特にリユーマチ性関
節炎および他の炎症を伴なつた免疫的欠陥を有す
る疾患等の症状を治療するのに価値がある。この
発明の化合物はそのような症状に伴なう痛みと腫
れを軽減し、かつその間に患者の免疫反応を調節
し免疫能力を維持することにより羅患している免
疫疾患を軽快させる。この発明の化合物は、治療
する必要のある患者に経口または非経口的に約
0.10〜約50mg／Kg（体重）／日、好ましくは約
0.10〜約10mg／Kg（体重）／日の投与量で１回あ
るいは数回に分けて投与できる。しかし、個々の
患者にとつての至適投与量は治療するべき担当医
が決定するであろうが、一般に最初は少量を投与
し、除々に増加してもつとも適当な投与量を決定
する。これは使用した特定の化合物および治療さ
れる患者によつて変化するであろう。 本発明の化合物又はその医薬として適当な製剤
は医薬用担体または希釈剤と組合せて医薬製剤に
使用できる。適当な医薬用担体は不活性固体充填
剤または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液
である。本発明の化合物は上記範囲の所望の投与
量を与えるに充分量を医薬組成物中に存在せしめ
る。経口投与のためには、本発明の化合物を適当
な固体又は液体担体または希釈剤と組合せてカプ
セル、錠剤、粉末、シロツプ、溶液、懸濁液等の
製剤にすることができる。所望ならば、該医薬組
成物にさらに付香剤、甘味剤、補助剤等を含有せ
しめることができる。非経口投与のためには、本
発明の化合物を滅菌水性媒体又は有機媒体と混合
して注射用溶液又は懸濁液をつくる。たとえば、
ごま油、又は落花生油、水性プロピレングリコー
ル等に溶かした溶液ならびに本発明の化合物の水
溶性の医薬として適当な酸付加塩の水溶液が使用
できる。この方法で調製された注射用溶液は静脈
内、腹腔内、皮下、筋肉内投与できるが、静脈内
および筋肉内投与が好ましい。 実施例 １ ４−（２−ビドロキシエチルチオメチル）ピリ
ジン (A) 窒素雰囲気下でナトリウムメトキシド
（170.1ｇ、3.15モル、2.1当量）を2.7の無水
エタノールに溶解させ、かくはんした溶液を氷
溶中で冷却した。固体の塩化４−ピコリル塩酸
塩（97％、253.6ｇ、1.5モル、１当量）を、約
15分以上かけて数回に分けて加えた。それか
ら、300mlのエタノール中に溶解させた２−メ
ルカプトエタノール（128.9ｇ、1.65モル）の
溶液をほぼ30分以上かけて滴加した。反応物を
室温まであたため、21.5時間かくはんした。珪
藻土を反応混合物に加えて、少しかくはんした
後、ろ過した。フイルターケーキを無水エタノ
ール２×1500mlで再び懸濁させ、ろ液を最初の
ろ液と混合し、そして混合したエタノール溶液
を蒸発させて固体を含有する油状物（ほぼ290
ｇ）を得た。油状物を1500mlの熱クロロホルム
に溶解させて活性炭素で処理し、ろ過し、再び
濃縮して油状物（274ｇ）としてから、溶出剤
としてクロロホルムを使用して直径10cmのカラ
ム中の1.5Kgのシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけた。ほぼ3.5の分画を取つた。分画３
ないし18を合わせて、濃縮して油状物とし、こ
の油状物をほぼ１の酢酸エチル中に溶解さ
せ、蒸発させて、比較的純粋な４−（２−ヒド
ロキシエチルチオメチル）−ピリジン〔195.7
ｇ、ir（フイルム）：3.17、3.51、3.58、
6.27、9.45および12.27μ；pnmr／CDCl3／
TMS／δ：8.63−8.42（ｍ、2H）、7.38−7.18
（ｍ、2H）、3.73（ｔ、2H）、3.72（ｓ、2H）、
2.98（ｓ、巾広、1H）および2.63（ｔ、2H）
ppm〕を得た。放置すると、この方法で製造
された生成物は徐々に結晶した。（融点47−48
℃）。 リン酸二水素塩は次のようにして製造され
た。誘離の塩基（新しく製造された油状物、
195.7ｇ、1.16モル）を酢酸エチル488ml中に溶
解させ、氷溶中で冷却した。488mlの酢酸エチ
ル中の水性リン酸（85.5％、132.5ｇ、1.16モ
ル）の溶液をほぼ10分以上かけて、かくはんし
ている遊離塩基の溶液に滴加した。この添加の
間にリン酸二水素塩が油状物／固体混合物とし
て沈でんした。スラリーを氷浴から除き、687
mlのメタノールを加えてかくはんすることによ
つて完全な結晶化が達成された。ろ過すると粗
製のリン酸二水素塩（274.5ｇ）が得られた。
ほぼ７の熱無水エタノールからの再結晶（熱
くして溶解させ、ろ過し、蒸発させてほぼ5.5
としてから冷却した）によつて精製された４
−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）ピリジ
ニウムリン酸二水素塩〔228.9ｇ；融点96.5−
98.5℃：ir（KBr）：3.00、3.57、6.12、7.75、
9.44μ；pnmr／DMSO−d6／TMS／δ；8.73
−8.33（ｍ、6H、4H D2Oで交換）、7.53−7.25
（ｍ、2H）、3.80（ｓ、2H）、3.55（ｔ、2H）お
よび2.52（ｔ、2H）ppm〕を得た。 分析：計算値：C8H11NOS・H3PO4：
Ｃ、35.96；Ｈ、5.28；Ｎ、5.24；Ｐ、11.59 実験値：
Ｃ、35.61；Ｈ、5.03；Ｎ、5.08；Ｐ、11.71 高度に精製された遊離の塩基（融点48−49
℃）は、リン酸塩を水に溶解させ、その溶液を
水酸化ナトリウムで塩基性にして、遊離の塩基
をクロロホルム中に抽出し、蒸発させて乾燥さ
せることによつて、リン酸塩から回収された。 (B) もう一つの方法においては、２−メルカプト
エタノール（11.9ｇ、0.152モル）を138.5mlの
無水エタノール中に溶解させ、18℃に冷却し
た。ナトリウムメトキシド（15.7ｇ、0.291モ
ル）を加えると温度は38℃まで上がり、透明な
溶液が得られた。反応混合物をいくらか冷却し
て、温度を30℃以下に保ちながら、臭化４−ピ
コリル臭化水素酸塩（35ｇ、0.138モル）を10
分以上かけて何回かに分けて加えた。それから
反応混合物を加熱して還流させ、還流を80分間
続けた。反応物を濃縮するとどろどろのかたま
りが得られ、このもののを140mlの水に溶解さ
せ、140mlの酢酸エチルで２度抽出した。２度
目の抽出の間に塩は水性層に溶解した。一緒に
した酢酸エチル抽出物を1NのNaOH150mlで２
度逆洗して無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、そして体積が約半分になるまで濃
縮した。温度を30ないし35℃に保持しながら、
リン酸（12.0ｇ、0.122モル）を非常にゆつく
り加えて、粗生成物をリン酸二水素塩として直
接沈でんさせ、１時間かくはんした後ろ過によ
つて回収した。粗生成物を無水エタノールから
再結晶させて、精製された４−（２−ヒドロキ
シエチルチオメチル）ピリジニウムリン酸二水
素塩（14.0ｇ）を得た。 実施例 ２ ４−（３−ヒドロキシ−２−ブチルチオメチ
ル）ピリジン ナトリウムメトキシド（3.40ｇ、63ミリモル）
を窒素下で30mlの無水エタノールに溶解させ、氷
浴中で冷却した。冷却した溶液に、ほぼ30mlの無
水エタノール中に懸濁させた細かく砕いた塩化４
−ピコリル塩酸塩（5.07ｇ、30ミリモル）の懸濁
液を15分以上で加え、続いて６mlの無水エタノー
ル中の３−メルカプト−２ブタノール〔3.19ｇ、
30ミリモル、Price外、J.Am、Chem.Soc.75、
2396（1953）〕の溶液を５分以上で加えた。反応
混合物を室温まであたため、14時間かくはんし
た。反応混合物をろ過し、固体を追加のエタノー
ルで抽出した。エタノール溶液を一緒にして、蒸
発させて、固体を含む油状物（6.31ｇ）にした。
このものをクロロホルム中に溶解させ、固体をろ
過によつて除いて油状物になるまで濃縮した。得
られる油状物を、溶出物としてクロロホルムを用
いて200ｇのシリカゲル上のクロマトグラフにか
けた。生成物の分画を合わせ、溶媒を除いて油状
物（5.03ｇ）を得た。ほぼ50mlの酢酸エチルに溶
解させ、珪藻土を通してろ過し、溶媒を除去する
と、精製された４−（３−ヒドロキシ−２−ブチ
ルチオメチル）ピリジン〔油状物：ir（フイル
ム）：3.08、3.40、3.45、6.24、7.08、9.20、
12.27μ；ｍ／ｅ計算値197、実験値：197；
pnmr／CDCl3／TMS／δ：8.57（ｍ、2H）、7.30
（ｍ、2H）、3.85（ｍ、1H）、3.76（ｓ、2H）、
3.12（ｓ、巾広、1H、D2Oで交換）、2.75（ｍ、
1H）および1.20（ｄ、6H）〕が得られた。 分析：計算値：C10H15NOS： Ｃ、60.88；Ｈ、7.66；Ｎ、7.10 実験値：Ｃ、60.81；Ｈ、7.77；Ｎ、7.18 実施例 ３ ４−（２・３−ジヒドロキシ−１−プロピルチ
オメチル）ピリジン ナトリウムメトキシド（3.24ｇ、60ミリモル）
を窒素雰囲気下で36mlの無水エタノール中に溶解
させ、かくはんした溶液を氷浴中で冷却した。冷
却を続けながら、細く割つた塩化４−ピコリル塩
酸塩（5.07ｇ、30ミリモル）をほぼ35mlの無水エ
タノール中でスラリー化させたものを15分以上加
え、続いて溶液を、６mlの無水アルコール中の３
−メルカプト−１・２−プロパンジオール（2.24
ｇ、30ミリモル）に約５分以上で滴加した。反応
混合物を放置して室温まであたため、一夜（16時
間）かくはんした。珪藻上を通すろ過によつて反
応混合物を透明にした。不溶解性物質と珪藻土を
エタノールで抽出し、最初のろ液を抽出物と合わ
せ、全体を濃縮て油状物（5.83ｇ）とした。かな
りの減成を生ずると思われれる真空蒸留によつ
て、かなり純粋な生成物（沸点230℃／0.3mm）が
ほぼ2.0ml得られた。蒸留物を冷メタノールに溶
解させて、固体不純物をろ過によつて除去し、ろ
液を蒸発させて油状物とすることによつて精製さ
れた４−（2.3ージヒドロキシ−１−プロピルチオ
メチル）ピリジンが回収された。（2.15ｇ；ir
（フイルム）：2.97、3.46、3.50、6.21、7.05、
9.40および12.25μ） 分析：計算値：C9H13NO3S： Ｃ、54.25、Ｈ、6.58；Ｎ、7.03 実験値：Ｃ、54.11；Ｈ、6.39；Ｎ、7.31 参考例 １ ２−（４−ピコリルチオ）プロピオン酸ナトリ
ウム ナトリウムメトキシド（5.1ｇ、94ミリモル）
を50mlの無水エタノール中に溶解させて、氷浴中
で冷却した、45mlのエタノール中の塩化４−ピコ
リル塩酸塩（5.0ｇ、30.4ミリモル）のスラリー
を加え、冷却した反応混合物を約10分間かくはん
した。最後に、５mlのエタノール中に溶解させた
２−メルカプトプロピオン酸（3.23ｇ、30.4ミリ
モル）を10分以上の期間で加えた。混合物を室温
まであたため、一夜（ほぼ16時間）かくはんし
た。反応物をろ過器補助装置を通してろ過して塩
を除去し、炭素処理し、濃縮して粗製の２−（４
−ピコリルチオ）ピロピオン酸ナトリウム（ほぼ
７ｇ油状物であつて、次の段階に直接使用され
た。）を得た。 参考例 ２ フエニル（４−ピコリルチオ）酢酸ナトリウム ナトリウムメトキシド（6.8ｇ、0.124モル）を
150mlのエタノールに溶解させ、０℃に冷却し
た。50mlのエタノール中のアルフアーメルカプト
フエニル酢酸（7.0ｇ、0.042モル）の溶液を５分
以上で冷メトキシド溶液を加えた。５分後に50ml
のメタノール中でスラリーさせた塩、化４−ピコ
リル塩酸塩（6.83ｇ、0.042モル）のスラリーを
その後５分以上で加えた。反応物を氷浴から除
き、および60時間かくはんして放置した。反応混
合物をろ過し、蒸発させてフエニル（４−ピコリ
ルチオ）−酢酸ナトリウム（1.18ｇ；ろう状固
体；ir；3.0、6.1、6.25、7.3、13.6μ）を得た。
このものは次の段階に直接使用された。 参考例 ３ ２−（４−ピコリルチオ）プロピオン酸エチル 粗製の２−（４−ピリジルメチルチオ）プロピ
オン酸ナトリウム（約７ｇ）を100mlの無水エタ
ノール中に溶解させ、約５c.c.の3A分子ふるいを
加えた。乾燥した塩化水素を反応混合物中で泡立
てたが、この反応混合物は、最初の15分間は塩化
水素で飽和させ続けながら、75時間還流させた。
混合物を室温まで冷却し、一夜（約16時間）かく
はんした。混合物は珪藻土を通してろ過し、濃縮
して半固体の混合物を得た。塩化水素による飽和
が還流の１時間の間続けられそして還流が一夜続
けられることを除いて、この混合物についてエス
テル化段階をくり返した。反応混合物を室温まで
冷却し、珪藻土を通してろ過し、油状物が得られ
るまで蒸発させた。油状物をクロロホルムで抽出
し、ろ過することのできる塩をあとに残し、クロ
ロホルムを除くと２−（４−ピコリルチオ）プロ
ピオン酸エチル（ろう状固体：ir（KBr）3.0、
3.5、5.75、6.15、6.30、6.70、8.6、12.25μ；m.
s.：ｍ／ｅ計算値：225；実験値：225、152、
124、102、92、45）が得られた。 参考例 ４ フエニル−４−ピリジルメチルチオ酢酸メチ
ル； フエニル（４−ピリジルメチルチオ）酢酸ナト
リウムをメタノールに溶解させ、ゆるやかな還流
を１時間続けるように、乾燥させた塩化水素をゆ
つくり加えた。冷却して約16時間かくはんした
後、反応混合物をろ過し、濃縮してフエニル（４
−ピリジルメチルチオ）酢酸メチル（11.6ｇ；油
状物；ms、計算値：ｍ／e273：実験値：273、
214、150、136、124、121、105、77、65）を得
た。 実施例 ４ ４−（１−ヒドロキシ−２−プロピルチオメチ
ル）ピリジン Red−al〔ナトリウムビス（２−メトキシエチ
ル）−アルミニウム水素化物の70％ベンゼン溶
液、1.2ｇ、1.1ml、5.86ミリモル〕を窒素下氷浴
中で冷却した。10mlの乾燥テトラヒドロフラン中
の２−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸
エチルの溶液を10分以上で滴加した。その後混合
物を加熱し、ゆるやかに１時間懐還流させてか
ら、室温で約16時間かくはんした。反応混合物を
氷で冷却した1N HCl 40ml中に注ぎ、塩をろ過に
よつて除去した。ろ液を重炭酸ナトリウムで塩基
性にして、生成物を酢酸エチル中に抽出した。
（50mlづつで４回）。一緒にした酢酸エチル抽出物
を乾燥させ（飽和塩化ナトリウムで洗浄した後無
水硫酸ナトリウム上で）、濃縮して、４−（１−ヒ
ドロキシ−２−プロピルチオメチル）ピリジン
（油状物；約200mg；pnmr／CDCl3／TMS／τ：
8.6（ｄ、3H）、7.2（ｓ、巾広、1H）、6.3（ｍ、
5H）、2.7（ｄ、2H）、1.5（ｄ、2H）；ｍ／ｅ計
算値：183；実験値：183、152、118、92、65；ir
（フイルム）：3.1、6.25、7.1、9.25、12.25μ）
を得た。生成物をさらに精製するために、それを
クロロホルムに溶解させ、活性炭素で処理し、濃
縮して油状物とした。（194mg）。 実施例 ５ ４−（１−フエニル−２−ヒドロキシエチルチ
オメチル）ピリジン 粗製のフエニル（４−ピリジルメチルチオ）酢
酸メチル（５ｇ、0.018モル）を30mlのトルエン
に溶解させ、氷浴中で前もつて冷却した、かくは
んしている冷Red−al〔ナトリウムビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウム水素化物の70％ベ
ンゼン溶液〕7.4mlに滴加した。泡立ちがおさま
つた後、反応物を室温まであたため、約16時間か
くはんした。生成物を単離するために、反応物を
約60mlの冷1N塩酸中に注ぎ、沈でんした塩をろ
過によつて除去し、ろ液を重炭酸ナトリウムでや
や塩基性にして、沈でんした塩から傾瀉して除
き、生成物を過剰のトルエン中に抽出した。塩基
性塩を熱酢酸エチルで抽出した。トルエンおよび
酢酸エチル抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮して油状物（2.05ｇ）を
得た。油状物を、溶出剤とて１：１ヘキサン：酢
酸エチルを用いて110ｇのシリカゲル上のクロマ
トグラフにかけた。約10ml毎の分画をとり、クロ
マトグラフイーに続いて薄層クロマトグラフイー
（酢酸エチルで溶出されたシリカゲル）を行なつ
た。複数の生成物分画（３つの不純物帯の後に溶
出されたもの）は、薄層系においてRf約0.25を示
した。生成物分画を合わせて、蒸発させると、フ
エニル（４−ピリジルメチルチオ）酢酸メチル
（油状物：分析、C14H15NOS、0.25H2Oに対する
計算値：Ｃ、67.39；H6.21；Ｎ、5.60；ｍ／ｅ、
245；実験値：Ｃ、67.57；Ｈ、6.30；Ｎ、5.32；
ｍ／ｅ、245；他の重質スペクトルピーク：214、
136、121、103、92、91、77および45）が得られ
た。 参考例 ５ ４−ピコリルチオアセトン 窒素雰囲気下でナトリウムメトキシド（2.6
ｇ、48ミリモル）を40mlのエタノールに溶解さ
せ、氷浴中で冷却した。40mlのエタノール中の４
−ピコリルメルカプタン（6.0ｇ、48ミリモル）
を５分以上で加え、続いて25mlのエタノール中の
クロロアセトン（4.5ｇ、48ミリモル）を５分以
上で加えた。さらに15分間０−５℃でかくはんし
た後、反応混合物を室温まであたため、約65時間
かくはんした。生成物を単離するために、珪藻土
を通して反応物をろ過し、母液を蒸発させて、粗
生成物を油状物（8.3ｇ）として得た。全粗製物
を、溶出剤としてクロロホルムを用いて480ｇの
シリカゲル上でグロマトグラフイーを行なつた。
一度所望の生成物がカラムから抜け始めたら、２
％のメタノールをクロロホルム溶出剤に加えた。
生成物分画を合わせて濃縮すると油状物となつ
た。最後に酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ再び濃縮すると、精製され
た４−ピコリルチオアセトン（4.91ｇ、ｍ／ｅ計
算値：181、実験値：181、138、124、92、65、
43：ir（KBr）：5.8、6.2、7.05、12.25μ）が得
られた。 参考例 ６ アルフア−（４−ピコリルチオ）アセトンフエ
ノン 窒素雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（0.81
ｇ、15ミリモル）を、かくはんしている無水エタ
ノール17.9mlに溶解させ、氷浴中で冷却した。３
mlの無水エタノール中の４−ピコリルメルカプタ
ン1.88ｇ、15ミリモル）を約５分以上かけて滴加
し、続いて温無水エタール10ml中のアルフアーブ
ロモアセトフエノン（3.05ｇ、15ミリモル）を約
10分以上で加えた。反応混合物をかくはんしなが
ら室温まであたため、17時間かくはんしたまま放
置した。珪藻土を通すろ過によつて塩を除き、固
体を追加のエタノールで0.5時間再懸濁させ、再
びろ過した。エタノールのろ液を合わせて濃縮し
て、ろう状の固体を得た。このろう状固体を約11
倍量のジエチルエーテルに溶解させ、活性炭素で
処理し、ろ過して母液を濃縮すると固体（1.90
ｇ）が得られた。ジエチルエーテル／ヘキサンか
ら再結晶させると精製されたアルフアー（４−ピ
コリルチオ）アセトフエノン（二つの収獲物で
1.25ｇ、融点55−59℃、ir（KBr）：5.92、
6.18、7.00、7.76、9.78、12.38、13.70μ）が得ら
れた。 分析：計算値：C14H1ONS：
Ｃ、69.11；Ｈ、5.39；Ｎ、5.76；ｍ／e243 実験値：
Ｃ、69.07；Ｈ、5.47；Ｎ、5.70；ｍ／e243 参考例 ７ アルフアー（４−ピコリルチオ）−ｐ−メトキ
シアセトフエノン 窒素雰囲気下でナトリウムメトキシド（0.62
ｇ、11.4ミリモル）を約15mlの無水エタノールに
溶解させ、氷溶中で冷却した。約３mlの無水エタ
ノール中の４−ピコリルメルカプタン（1.43ｇ、
11.4ミリモル）を約５分以上で加えた。さらに10
分間かくはんした後、約５mlの無水エタノール中
のアルフアーブロモ−ｐ−メトキシアセトフエノ
ン（2.62ｇ、11.4ミリモル）のスラリを10分以上
で加えた。混合物を室温まであたため、約16時間
かくはんした。反応混合物を固体を含む油状物に
なるまで濃縮し、クロロホルムで粉砕し、塩をろ
過によつて除き再濃縮すると油状物（3.6ｇ）が
得られた。油状物を、溶出剤としてクロロホルム
を用いて120ｇのシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけた。生成物を含有する分画をあわせて、溶
媒を除去すると油状物が得られたが、このものは
冷エーテルによる粉砕によつて結晶した。ろ過す
るとアルフアー（４−ピコリルチオ）−ｐ−メト
キシアセトフエノン〔2.27ｇ；融点64−65℃、ir
（KBr）：３−3.5、5.95、6.25、7.95、8.55、12.0
および12.2μ：質量スペクトル：ｍ／ｅ計算値：
273、実験値：273、150、135、124、107、92；
pnmr／CDCl3／TMS／τ：6.35（ｓ、2H）、6.3
（ｓ、2H）、6.1（ｓ、3H）、3.1（ｄ、2H）、2.7
（ｄ、2H）、2.0（ｄ、2H）、1.4（ｄ、2H）〕が得
られた。 参考例 ８ アルフア−（４−ピコリルチオ）−ｐ−ニトロア
セトフエノン 窒素雰囲気下でナトリウムメトキシド（0.52
ｇ、9.6ミリモル）を15mlの無水エタノールに溶
解させて０−５℃まで冷却した。15mlのエタノー
ル中の４−ピコリルメルカプタン（1.2ｇ、9.6ミ
リモル）を５分以上の時間加えた。それから温エ
タノール20ml中のアルフアーブロモ−ｐ−ニトロ
アセトフエノン（2.3ｇ、9.6ミリモル）を５分以
上加え、混合物を室温まであたためて約16時間か
くはんしたままにおいた。反応混合物をろ過し、
ろ液を濃縮すると、油状物（4.3ｇ）が得られ
た。油状物を、溶出剤として１：１ヘキサン：酢
酸エチルを用いる175ｇのシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけた。生成物を含有する分画を合わ
せて蒸発させると、アルフア−（４−ピコリルチ
オ）−ｐ−ニトロアセトフエノン〔1.40ｇ；油状
物：pnmr／CDCl3／TMS／τ：6.5（３、4H）、
2.7（ｄ、2H）、1.9（ｄ、4H）、1.5（ｄ、2H）；
質量スペクトル：ｍ／ｅ計算値：288；実験値：
288、242、165、150、138、124、104、92、76、
65、39；ir（フイルム）：３−3.5、5.95、6.25、
6.55、7.35、7.85、11.70μ〕が得られた。 参考例 ９ アルフア−（４−ピコリルチオ）プロピオフエ
ノン 窒素雰囲気下でナトリウムメトキシド（0.60
ｇ、11モル）を約15mlのかくはんしているエタノ
ールに溶解させて氷浴中で冷却した。約３mlの無
水エタノール中の４−ピコリルメルカプタン
（1.4ｇ、11ミリモル）を５分以上加え、混合物を
15分間かくはんした。約15mlの無水エタノール中
のアルフアーブロモプロピオフエノン（2.4ｇ、
11ミリモル）をその後５分以上加えた。反応混合
物を室温まであたためて約16時間かくはんした。
反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて油状物を
得た。この油状物を、溶出剤としてクロロホルム
を用いて100ｇのシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけると、精製されたアルフアー（４−ピニリ
ルチオ）−プロピオフエノン〔2.17ｇ：油状物：
ir（CHCl3）：3.5、6.0、6.25、6.95、7.05、
10.55：質量スペクトル：ｍ／ｅ計算値：257、実
験値：251、197、152、134、105；pnmr／
CHCl3／TMS／τ：8.5（ｄ、3H）、6.4（ｓ、
2H）、5.7（ｑ、1H）、2.8、2.6、2.1、1.5（すべ
て多重線、9H）〕が得られた。 実施例 ６ ４−（２−ヒドロキシ−１−プロピルチオメチ
ル）ピリジン 窒素雰囲気下で、４−ピコリルチオアセトン
（9.10ｇ、50ミリモル）を130mlのかくはんしてい
るイソプロピルアルコール中に溶解させた。水素
化ホウ素ナトリウム（0.76ｇ、20ミリモル、1.6
当量）を何部かに分けて注意深く加えた。少量の
泡立ちがおこつた。反応物を窒素下におき、1.5
時間加熱還流させた。反応物を冷却し濃縮して油
状物を得た。油状物をかくはんし、氷浴中で冷却
し、泡立ちがおこるのを制御するために4Nの塩
酸150mlをゆつくり加えた。溶液をさらに15分間
かくはんしてから、10Nの水酸化ナトリウムを加
えて強塩基性にした。塩基性化によつて形成され
た油状物をクロロホルム（250ml）で３度）中に
抽出し、合わせたクロロホルム層を希水酸化ナト
リウムで逆洗した。クロロホルム溶液を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて４−（２−
ヒドロキシ−１−プロピルチオメチル）−ピリジ
ン（8.71ｇ；油状物；pnmr／CDCl3／TMS／
δ：8.57（ｍ、2H）、7.28（ｍ、2H）、3.90（６重
線、1H）、3.87（ｓ、1H、D2Oで交換）、3.72
（ｓ、2H）、2.52（ｄ、2H）および1.23（ｄ、
3H）〕を得た。 遊離塩基0.367ｇ（２ミリモル）を1N塩酸（２
ミリモル）中に溶解させ、溶媒を蒸発させること
によつて、塩酸塩を油状物として得た。 リン酸二水素塩は、遊離塩基（5.00ｇ、27.3ミ
リモル）を11.6mlの酢酸エチルに溶解させ、溶液
を０℃まで冷却し、酢酸エチル11.6ml中の85.5％
のリン酸（3.13ｇ、27.3ミリモル）を加えること
によつて製造された。この塩はゴム状固体として
沈でんした。メタノール（100ml）を加え、透明
な溶液になるまで混合物をあたため、濃縮すると
油状物が得られたが、このものは放置すると結晶
化した。イソプロピルアルコールからの再結晶に
よつて精製されたリン酸二水素塩〔3.78ｇ；融点
88−91℃；ir（KBr）：2.95、3.55、6.10、6.65
μ；pnmr／（CO3）2SO／TMS／δ：8.57（ｍ、
2H）、8.33（ｓ、4H、D2Oと交換）、3.80（ｓ、
2H）、3.77（６重線、、1H）、2.44（ｄ、2H）およ
び1.10（ｄ、3H）〕が得られた。 分析：計算値：C9H13NO3・H3PO4：
Ｃ、38.4；Ｈ、5.7；Ｎ、5.0；ｍ／e183 実験値：
Ｃ、38.6；Ｈ、5.3；Ｎ、5.2；ｍ／e183 実施例 ７ ４−（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチルチ
オメチル）ピリジン 窒素雰囲気下でアルフアー（４−ピコリルチ
オ）−アセトフエノン（852mg、3.5ミリモル）を
8.75mlのイソプロピルアルコールに溶解させた。
水素化ホウ素ナトリウム（54mg、1.4ミリモル、
1.6当量）を加えた。室温で0.5時間かくはんした
後、反応混合物を１時間還流させた。反応混合物
をいくらか冷却してから、蒸発させて油状物を得
た。かくはんしながら、加熱と泡立ちを制御する
ために塩酸（4N、10ml）をゆつくり油状物に加
えた、添加が完了し、気体が発生しなくなるやい
なや、酸溶液を20％の水酸性ナトリウムで強塩基
性にした。沈でんした油状物をクロロホルム中に
抽出した。このクロロホルムを希水酸化ナトリウ
ムで逆洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮すると油状物（0.87ｇ）が得られたが、この
ものは放置すると結晶化してろう状固体となつ
た。この固体をエーテルで粉砕し、ろ過すると粗
生成物（0.61ｇ）が得られた。酢酸エチルから再
結晶して、精製された４−（２−ヒドロキシ−２
−フエニルエチルチオメチル）ピリジン〔0.42
ｇ；融点116.5−119℃（不完全）；ir（KBr）：
3.17、5.1−5.8、6.22、6.88、9.49、12.25、13.88
および14.25μ；質量スペクトル：ｍ／ｅ計算
値：245、実験値：245：pnmr／CDCl3／TMS／
δ：8.73−8.37（ｍ、2H）、7.57−7.10（ｍ、
7H）、4.75（ｔ、1H）、3.63（ｓ、2H）、3.10
（ｓ、1H、D2Oで交換）および2.72（ｄ、2H）〕
を得た。 実施例 ８ ４−〔２−（４−メトキシフエニル）−２−ヒド
ロキシエチルチオメチル〕ピリジン 窒素雰囲気下で、アルフア−（４−ピコリルチ
オ）−ｐ−メトキシアセトフエノン〔1.99ｇ、7.3
ミリモル）を、かくはんしているエタノール25ml
中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（0.45
ｇ、11.7ミリモル）を何回かに分けて加えてか
ら、混合物をゆるやかに30分間還流させた。混合
物を部分的に冷却し、蒸発乾燥させた。残渣に水
（50ml）を加えてから、過剰の1N塩酸で酸性化し
た。酸溶液を固体重炭酸ナトリウムで塩基性にし
て、生成物を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチ
ルを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して
油状物としたが、このものは放置すると結晶化し
た。ジエチルエーテルで粉砕し、ろ過すると、精
製された４−〔２−（４−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシエチルチオメチル〕ピリジン（1.50
ｇ；融点70−72.5℃：pnmr／CDCl3／TMS／
τ：7.2（ｄ、2H）、6.4（ｓ、2H）、6.3（1H、
D2Oで交換）、6.2（ｄ、3H）、5.3（ｔ、1H）、3.2
（広い２重線、2H）、2.7（ｄおよびｓ、4H）、1.5
（ｄ、2H）；ir（KBr）：3.25、6.25、6.65、
8.05、8.6、12.5μ〕が得られた。 分析：計算値：C15H17NO2S・0.25H2O： Ｃ、64.34；Ｈ、6.12；Ｎ、5.00 実験値：Ｃ、64.34；Ｈ、6.06；Ｎ、4.95 実施例 ９ ４−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフエニ
ル）エチルチオメチル〕ピリジン 窒素雰囲気下で、アルフアー（４−ピコリルチ
オ）−ｐ−ニトロアセトフエノン（0.45ｇ、1.56
ミリモル）と水素化シアノホウ素ナトリウム
（0.10ｇ、1.56ミリモル）を15mlの乾燥メタノー
ルに溶解させ、痕跡量のプロモクレゾールグリー
ンPH指示薬を加えた（PH5.5で青、3.8で黄色）。
反応物の色は青緑であつた。反応物が黄色（PH約
４）になるまで、メタノール性塩化水素を滴加し
た。４時間の期間中、反応物の色が黒ずんだとき
はいつでも、少量のメタノール性塩化水素を加え
た。それからさらに16時間反応物をかくはんし
た。反応混合物を濃縮すると油状物が得られるか
ら、これを10mlの水に溶解させ、生成物を酢酸エ
チル中に抽出した（20mlで３回）。合わせた酢酸
エチルを、飽和重炭酸ナトリウム（15mlで２
回）、続いて飽和塩化ナトリウムで逆洗し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、４−
〔２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフエニル）エ
チルチオメチル〕ピリジン〔0.347ｇ；融点135−
137℃；ir（KBr）：3.25、6.25、6.6、7.35、
9.35、11.75、13.75μ；pnmr／DMSO−d6／
TMS／τ：7.2（ｄ、2H）、6.5（巾広ｓ、1H）、
6.2（ｓ、2H）、5.1（ｔ、1H）、2.6（ｄ、2H）、
2.3（ｄ、2H）、1.7（ｄ、2H）、1.4（ｄ、2H）〕
を得た。 分析：計算値：C14H14N2O3S・0.5H2O： Ｃ、56.23；Ｈ、5.05；Ｎ、9.36 実験値：Ｃ、56.50；Ｈ、4.87；Ｎ、9.50 実施例 10 ４−（１−ヒドロキシ−１−フエニル−２−プ
ロピルチオメチル）ピリジン 窒素雰囲気下で、アルフアー（４−ピコリルチ
オ）−プロピオフエノン（2.0ｇ、7.8ミリモル）
を、かくはんしているエタノール20mlに溶解させ
た。水素化ホウ素ナトリウム（0.48ｇ、12.4ミリ
モル）を10分以上の期間で何部かに分けて加えて
から、反応混合物をゆるやかに0.5時間還流さ
せ、冷却した後、蒸発乾燥させた。残渣を水に溶
解させ、1N塩酸で酸性化して過剰の水素化ホウ
素を分解し、20％の水酸化ナトリウムで強塩基性
にしてから、生成物を酢酸エチル中に何度も抽出
した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナト
リウムで逆抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮して油状物とした。この油状物を、
溶出剤として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用い
て60ｇのシリカゲル上のクロマトグラフイーを行
なつた。生成物を含有する分画を一緒にして蒸発
させると、４−（１−ヒドロキシ−１−フエニル
−２−プロピルチオメチル）ピリジン〔1.45ｇ：
油状物；pnmr／CDCl3／TMS／τ：8.8（ｄ、
3H）、7.0（ｍ、2H、1H、D2Oで交換）、6.4
（ｓ、2H）、5.5（ｑ、1H）、2.7（ｓ、5H）、2.7
（ｍ、2H）、1.5（ｍ、2H）；ir（CHCl3）：3.25−
3.5、5.80、6.25、6.95、８−8.25、10.05μ〕が得
られた。 分析：計算値：C15H17NOS：
Ｃ、69.48；Ｈ、6.61；Ｎ、5.40；ｍ／e259 実験値：
Ｃ、69.00；Ｈ、6.54；Ｎ、5.14；ｍ／e259 実施例 11 ４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロ
ピルチオメチル）ピリジン 窒素雰囲気下で、４−ピコリルチオアセトン
（2.0ｇ、11ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン
45mlに溶解させ、０℃に冷却した。臭化メチルマ
グネシウムのジエチルエーテル溶液（3M、４
ml、12ミリモル）をゆつくり加えた。添加が完了
した後、反応混合物を室温まであたため、約64時
間かくはんしたままにしておいた。反応混合物に
飽和塩化アンモニウム（約50ml）を加え、その後
酢酸エチル（50mlで４回）で抽出した。合わせた
抽出物を飽和の塩化ナトリウムで抽出し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて油状物
（1.5ｇ）とした。この油状物を、溶出剤として
19：１のクロロホルム：メタノールを用いて90ｇ
のシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。約
300mlの先駆の後、15mlの分画をとつた。分画18
−25を合わせて濃縮すると、４−（２−ヒドロキ
シ−２−メチル−１−プロピルチオメチル）ピリ
ジン〔0.51ｇ；油状物；ir（フイルム）：3.0、
3.35、6.25、7.05、8.25、8.70、11.0、12.25μ；
pnmr／CDCl3／TMS／τ：8.6（ｓ、6H）、7.3
（ｓ、2H）、7.1（ｓ、1H）、6.1（ｓ、2H）、2.6
（ｄ、2H）、1.4（ｄ、2H）〕が得られた。 分析：計算値：C10H15NOS：
Ｃ、60.9；Ｈ、7.7；Ｎ、7.1；ｍ／e197 実験値：
Ｃ、60.5；Ｈ、7.5；Ｎ、7.5；ｍ／e197 参考例 10 ３−（４−ピコリルチオ）プロピオン酸メチル 窒素雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（3.7
ｇ、68ミリモル）をメタノール45mlに溶解させ、
氷浴中で冷却した。75mlのメタノール中に懸濁さ
せた塩化４−ピコリル塩酸塩（5.0ｇ、30ミリモ
ル）をゆつくり加えた。10分後に、7.5mlのメタ
ノール中の３−メルカプトプロピオン酸メチルの
溶液を10分以上加えた。反応混合物を室温まであ
たため、約16時間かくはんした。反応混合物をろ
過し、母液を濃縮して油状物とした。この油状物
を酢酸エチルを溶出剤とし、短かくて巾の広いカ
ラムを用いて250ｇのシリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけた。生成物を含有する分画を合わせて
蒸発させ、３−（４−ピコリルチオ）酢酸メチル
〔63ｇ；油状物；pnmr／CDCl3／TMS／τ：7.4
（ｓ、ｄ、4H）、6.3（ｓ、5H）、2.7（ｄ、2H）、
1.6（ｄ、2H）；ir（フイルム）：3.0、3.5、
5.80、6.25、7.0、7.15、12.25μ〕を得た。 分析：C10H13NO2S・0.25H2Oに対する計算値：
Ｃ、55.74；Ｈ、6.27；Ｎ、6.49；ｍ／e211 実験値：
Ｃ、55.87；Ｈ、5.99；Ｎ、6.59：ｍ／e211 実施例 12 ４−（３−ヒドロキシプロピルチオメチル）ピ
リジン 窒素雰囲気下で、かくはんしたRed−al溶液
（2.04ml、10.4ミリモル）を０℃に冷却した。10
mlの乾燥テトラヒドロフラン中の３−（４−ピコ
リルチオ）プロピオン酸メチルの溶液をゆつくり
加えた。反応混合物を室温まであたため、45分間
かくはんした。反応混合物を冷1N HCl 25mlにゆ
つくり加え、固体をろ過によつて除き、母液を25
mlの酢酸エチル４部で抽出した。一緒にした抽出
物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、
濃縮すると、４−（３−ヒドロキシプロピルチ
オ）ピリジン〔1.40ｇ；油状物；pnmr／
CDCl3／TMS／τ：8.1（ｑ、2H）、7.4（ｔ、
2H）、6.4（ｔ、2H）、6.3（ｄ、2H）、1.5（ｄ、
2H）；ir（フイルム）：3.1、3.5、6.25、7.1、
9.5、12.25μ〕が得られた。 分析：C9H13NO5に対する計算値： Ｃ、58.98；Ｈ、7.15；Ｎ、7.64 実験値： Ｃ、58.77；Ｈ、7.11；Ｎ、7.67 実施例 13 ４−（２−アセトキシエチルチオメチル）ピリ
ジン ４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）ピリ
ジン（1.0ｇ）を無水酢酸10mlとともに３時間還
流させた。室温で一夜放置した後、無水酢酸を真
空で蒸発させ、残渣を10mlの水で希釈し、重炭酸
ナトリウムで塩基性にして、生成物をクロロホル
ム中に抽出した（50mlで４回）。クロロホルムを
炭素で処理し、乾燥させ、濃縮して油状物（1.47
ｇ）とした。油状物を、溶出剤として５％のメタ
ノール／クロロホルムを用いて60ｇのシリカゲル
上でクロマトグラフにかけた。生成物のみを含む
分画（18：１クロロホルム：メタノールで溶出し
た薄層シリカゲルクロマトグラフイー上の
Rf0.6）を合わせて濃縮すると、４−（２−アセト
キシエチルチオメチル）ピリジン〔300mgの油状
物：pnmr／CDCl3／TMS／τ：7.9（ｓ、3H）、
7.3（ｔ、2H）、6.3（ｓ、2H）、5.8（ｔ、2H）、
2.7（ｄ、2H）、1.4（ｄ、2H）〕が得られた。 実施例 14 ４−（２−メトキシエチルチオメチル）ピリジ
ン 水素化ナトリウム（170mg、7.1ミリモル、窒素
下ヘキサンで洗浄した油中の50％分散物340mgか
ら）を５mlの乾燥テトラヒドロフラン中でスラリ
ー化させた。10ml中の４−（２−ヒドロキシエチ
ルチオメチル）ピリジン（1.0ｇ、5.9ミリモル）
の溶液を５分以上滴加し、混合物を５分間かくは
んした。最後に、テトラヒドロフラン２ml中のヨ
ウ化メチル（260mg、0.1ml、5.9ミリモル）を加
えて、混合物を一夜かくはんした。反応混合物を
ろ過によつて透明にし、蒸発させて油状物（約
1.3ｇ）とし、このものを、溶出剤としてクロロ
ホルムを用いてシリカゲル上でクロマトグラフに
かけた。純粋な生成物の分画を合わせて、濃縮す
ると、４−（２−メトキシエチルチオメチル）ピ
リジン〔油状物210mg：ｍ／e183：pnmr／
CDCl3／TMS／τ：7.4（ｔ、2H）、6.7（ｓ、
3H）、6.5（ｔ、2H）、6.3（ｓ、2H）、2.7（ｄ、
2H）、1.4（ｄ、2H）〕が得られた。 実施例 15 ４−〔２−（２−ヒドロキシエチルチオ）エチ
ル〕ピリジン 窒素雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（1.62
ｇ、0.03モル）をかくはんしている無水エタノー
ル36ml中に溶解させ、溶液を氷浴中で冷却した。
無水エタノール６ml中の２−メルカプトエタノー
ル（2.34ｇ、0.03モル）を約５分以上加えた。最
後に、約20mlの無水エタノール中の４−ビニルピ
リジン（3.2ｇ、0.03モル）を15分以上加えた。
反応混合物を室温まであたため、23時間かくはん
した。反応混合物を濃縮して濃厚な油状物（7.28
ｇ）とした。油状物を少量のクロロホルムで希釈
し（強い発熱がおこり、クロロホルムの還流がお
こつた）、そして溶出剤として大量のクロロホル
ムおよび最後にクロロホルム／１％メタノールを
用いて、シリカゲル上のクロマトグラフにかけ
た。生成物を含有する分画（後者の溶出剤から）
を合わせ、蒸発させると、４−〔２−（２−ヒドロ
キシエチルチオ）エチル〕ピリジンの遊離塩基
〔2.49ｇ：油状物；ｍ／ｅ計算値：183、実験値：
183；ir（フイルム）：3.10、3.45、3.52、6.23、
7.07、9.40、9.57、9.98および12.44μ：pnmr／
CDCl3／TMS／δ：8.53（ｍ、2H）、7.17（ｍ、
2H）、3.77（ｔ、2H）、3.57（ｓ、1H、D2Oで交
換）、2.85（ｍ、4H）および2.73ppm（ｔ、
2H）〕が得られた。 製造 １ ４−ピコリルイソチオウロニウム クロライド
塩酸塩 チオ尿素（11.42ｇ、0.15モル）を無水エタノ
ール45ml中でかくはんして懸濁させた。懸濁液を
窒素下で加熱還流させ、約100mlの無水エタノー
ル中の細かく砕いた塩化４−ピコリル塩酸塩
（25.37ｇ、0.15モル）の懸濁液を、激しすぎる還
流を避けるために必要なように外部からの加熱を
除きながら15分以上加えた。さらに６時間の還流
の後、反応混合物を室温まで冷却してろ過し、冷
エタノールで洗浄して４−ピコリルイソチオウロ
ニウム クロライド塩酸塩（35.8ｇ：融点226−
227℃（分解）：ir（KBr）：3.40、6.05、6.14、
6.27、6.71および12.34μ）を得た。 分析：C7H9N3S・2HClに対する計算値： Ｃ、35.01；Ｈ、46.2；Ｎ、17.50 実験値：Ｃ、35.04；Ｈ、4.61；Ｎ、17.55 製造 ２ ４−ピコリルメルカプタン ４−ピコリルイソチオウロニウムクロライド塩
酸塩（32.4ｇ、0.135モル）を45mlの水にかくは
んして溶解させ、水18ml中の水酸化ナトリウム
（11.02ｇ、0.27モル）の温溶液を約10分以上滴加
すると、その間に小さな油滴が形成され始めた。
穏やかな発熱反応を約30分間かくはんして続け、
ここでナトリウムを加えてPHを７から８まで増し
た。それから6Nの塩酸をゆつくり加えることに
よつてPHを６まで下げた。油性の生成物をエーテ
ル（125mlで３部）に抽出した。合わせたエーテ
ル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸
発させて、強いメルカプタン臭をもつた固体を含
有する油状物（11.18ｇ）を得た。分別蒸留する
と、精製された４−ピコリルメルカプタン（4.47
ｇ；沸点109−104℃／15mm；シリカゲル上の薄層
クロマトグラフイー：4CHCl3／1CH3OHで溶出
させたとき、Rf0.65−0.7）が得られた。このメ
ルカプタンは、空気に触れたとき固体の二硫酸塩
を容易に形成する。 製造 ３ 酢酸４−ピコリル ４−ピコリンＮ−オキシド（250ｇ）を、酢酸
2.5および無水酢酸425mlの混合物に溶解させ
た。溶液をゆつくり加熱して還流させ、約22時間
還流を続けた。その後反応混合物から酢酸と無水
酢酸を除き、残つた油状物は、６インチの分別カ
ラムを用いて真空蒸留した。1.2mmでのポツト温
度100℃および頭頂温度82℃で沸とうする物質を
合わせると、酢酸４−ピコリルおよび３−アセト
キシ−４−ピコリンの87：13混合物305.9ｇが得
られた。 製造 ４ 臭化４−ピコリル臭化水素酸塩 酢酸４−ピコリル（300ｇ、純度87％）を48％
の臭化水素酸3.0と混合した。自然の発熱が起
こつて温度が26゜から42℃に上昇した。混合物を
加熱還流させ、還流を約１時間続けた（ポツト温
度124℃）。それから反応混合物を真空で濃縮して
ゴム状の固体を得たが、このものを1500mlの無水
アルコールに溶解させた。粗製の臭化水素酸塩
（379ｇ）を冷却して結晶させ、ろ過によつ回収し
た。粗製物50ｇを無水アルコールから再結晶させ
ることによつて、精製された臭素化４−ピコリル
臭化水素酸塩（33.1ｇ、融点187.5−189℃）を得
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式【式】 の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩。 〔式中、Ｙはプロピレン、エチレン（非置換、ま
    たは２個以下のメチル基および／または１個のフ
    エニル基で置換されている）、 【式】または【式】 （ここでＸはニトロ基またはメトキシ基である）
    であり； R1は水素、メチル基または（C2−C5）アルカノ
    イル基であるが、ただしＹが【式】で あるときはR1は水素であり、R1がメチルのとき
    はＹはプロピレン以外の基である。〕 ２ Ｙがエチレン（非置換または２個以下のメチ
    ル基で置換されている）、または
    【式】である、特許請求の範囲第１項 に記載の化合物。 ３ R1が水素またはアセチル基である、特許請
    求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ R1が水素である、特許請求の範囲第３項に
    記載の化合物。 ５ Ｙがエチレン基である、特許請求の範囲第４
    項に記載の化合物。 ６ 【式】である、特許請求の範 囲第４項に記載の化合物。 ７ 【式】である、特許請求の範 囲第４項に記載の化合物。
JP14357280A 1979-10-15 1980-10-14 Pyridines as novel antiinflammatory and immune regulant agent Granted JPS5663962A (en)

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ZA (1) ZA806306B (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371696A (en) * 1980-07-14 1983-02-01 Pfizer Inc. Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
GB8405896D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0311616B1 (en) * 1986-06-17 1991-09-25 Biogen, Inc. Combinations of gamma interferons and anti-inflammatory or anti-pyretic agents for treating diseases
US6878743B2 (en) * 2001-09-18 2005-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
WO2006091870A2 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Temple University- Of The Commonwealth System Of Higher Education Unsaturated sulfides, sulfones, sulfoxides and sulfonamides synthesis
JP5287033B2 (ja) * 2007-08-23 2013-09-11 住友化学株式会社 含フッ素有機硫黄化合物およびその有害節足動物防除剤
CN108530606B (zh) * 2018-04-19 2020-11-20 山东师范大学 一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法
CN110483740B (zh) * 2019-08-12 2021-08-27 山东师范大学 一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409626A (en) * 1963-09-17 1968-11-05 Neisler Lab Inc Indolylethyl pyridinium quaternary ammonium compounds
NL144484B (nl) * 1967-07-26 1975-01-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren.
US3558640A (en) * 1967-12-20 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
US3636074A (en) * 1968-08-05 1972-01-18 Hooker Chemical Corp Novel mercaptophenol derivatives
US3591584A (en) 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3818009A (en) * 1969-12-29 1974-06-18 Lilly Co Eli Alpha, alpha-disubstituted-5-pyrimidinemethanes
US3676463A (en) 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SG56384G (en) 1985-03-08
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