JPH0314315B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は6−ビニル−フロ−(3,4−c)−ピ
リジン誘導体、その製造法及びそれを含有する利
尿組成物に関する。 本発明によると、次式(): (式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、1
〜5個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和
炭化水素基、6個までの環原子を有する複素環式
基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
ニルアルケニル基を表わし、A1及びA2によつて
表わされる基の各々は置換基を有しないか又は1
つ又はそれ以上の塩素又はフツ素原子、トリフル
オロメチル基、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ
基、1〜5個の炭素原子を有するアルキルチオ
基、各々のアルキル基が1〜5個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ基、2つのアルキル基及び
アルコキシ基の各々が1〜5個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ
基が1〜5個の炭素原子を有するα−又はβ−ア
ルコキシ−N−ピロリジニル基によつて置換され
ている)の1,3−ジヒドロ−6−ビニル−7−
ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジン誘導
体及びかゝる化合物の製薬上許容し得る塩が提供
される。 本発明の化合物はそれらが治療活性を有する故
に興味を有するものであり主に選択的な利尿の分
野で有用であり;それらを投与するとNa+の高い
除去率と組合せてK+の低い除去率及び尿酸尿症
作用を生ずる。 本発明によると、次式() (式中A1及びA2は以下の意義を有する)の6
−クロロメチル−7−ベンゾキシ誘導体1モルを
トリフエニルホスフイン1モル及びホルムアルデ
ヒド2モルと沸騰時にアルカノールの如き極性溶
剤中で反応させて6位に所望の置換基を生起し続
いて酸性処理して7−ベンゾキシ置換基を7−ヒ
ドロキシ置換基に転化させることを特徴とする次
式(): (式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、1
〜5個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和
炭化水素基、6個までの環原子を有する複素環式
基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
ニルアルケニル基を表わし、A1及びA2によつて
表わされる基の各々は置換基を有しないか又は1
つ又はそれ以上の塩素又はフツ素原子、トリフル
オロメチル基、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ
基、1〜5個の炭素原子を有するアルキルチオ
基、各々のアルキル基が1〜5個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ基、2つのアルキル基及び
アルコキシ基の各々が1〜5個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ
基が1〜5個の炭素原子を有するα−又はβ−ア
ルコキシ−N−ピロジニル基によつて置換されて
いる)の1,3−ジヒドロ−6−ビニル−7−ヒ
ドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジン誘導体
の製造法も提供される。 本発明は更に製薬上許容し得る希釈剤又は担体
と混合して次式(): (式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、1
〜5個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和
炭化水素基、6個までの環原子を有する複素環式
基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
ニルアルケニル基を表わし、A1及びA2によつて
表わされる基の各々は置換基を有しないか又は1
つ又はそれ以上の塩素又はフツ素原子、トリフル
オロメチル基、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ
基、1〜5個の炭素原子を有するアルキルチオ
基、各々のアルキル基が1〜5個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ基、2つのアルキル基及び
アルコキシ基の各々が1〜5個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ
基が1〜5個の炭素原子を有するα−又はβ−ア
ルコキシ−N−ピロジニル基によつて置換されて
いる)の1,3−ジヒドロ−6−ビニル−7−ヒ
ドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジン誘導体
又はこれの製薬上許容し得る塩を含有してなる利
尿組成物を提供するものである。 前記の6−クロロメチル−7−ベンゾキシ誘導
体を得るためには原料は次の反応順序を受ける従
来の特願昭57−19038号及び59−66853号に記載し
た方法により得られた化合物1,3−ジヒドロ−
3−A1−3−A2−6−メチル−7−ヒドロキシ
−フロ−(3,4−c)−ピリジンである。 A 原料の調製 原料の1つである1,3−ジヒドロ−3−p−
クロロフエニル−6−クロロメチル−7−ベンゾ
キシ−フロ−(3,4−c)−ピリジンの調製を以
下に詳細に記載するが、他の原料も同じ仕方で得
られる。 a 撹拌、加温及び冷却手段を備えた1の反応
器に、50%水素化ナトリウムのジメチルホルム
アミド12.5gの400ml及び徐々に撹拌下に1,
3−ジヒドロ−3−p−クロロフエニル−6−
メチル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)
−ピリジン38gをそゝぐ。室温で90分撹拌後
に、臭化ベンジル16mlを添加し、得られた懸濁
液を一昼夜撹拌する。蒸発乾固後に、得られた
ペースト状生成物を1のメチレンジクロライ
ドと共に撹拌し、塩素及び臭素が完全に除去さ
れるまで水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上
で乾繰させる。メチレンジクロライドを蒸発さ
せ、残渣を沸騰時にイソプロパノールに溶解さ
せ、カーボンブラツクにより処理し、加温過
し、次いで再結晶し、最後に石油エーテルで洗
浄し乾燥させる。収量33g(74%)の1,3−
ジヒドロ−3−p−クロロフエニル−6−メチ
ル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−c)−ピ
リジンを得る。 b 前記と同じ反応器に、前記工程の生成物30g
を0℃でメチレンクロライド300mlの存在下に
徐々に添加したm−パーオキシ安息香酸18.2g
により処理する。室温で一昼夜撹拌した後に、
10%亜硫酸ナトリウム150mlを添加し、撹拌及
び傾シヤ後に生成物を同量の亜硫酸ナトリウム
次いで5%NaHCO3150ml(2回)及び水100
ml(3回)により洗浄し、次いで無水の硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた後に、ベ
ージユ色の沈澱物が得られ、これを石油エーテ
ルで洗浄し、過し乾燥させる。収量28g(90
%)の1,3−ジヒドロ−3−p−クロロフエ
ニル−6−メチル−7−ベンゾキシ−フロ−
(3,4−c)−ピリジン−N−オキシドを得
る。 c 前記と同じ反応器に、前記工程で得られた化
合物28gを0〜5℃でメチレンジクロライド
175mlの存在下に、撹拌下に滴下したトリフル
オロ無水酢酸4.3mlにより処理する。該混合物
を室温で一昼夜撹拌し、次いで冷却しメタノー
ル95mlにより滴下処理する。蒸発乾固後に、残
渣を300mlのCHCl3に溶解させ、10%
NaHCO375mlで2回、水100mlで3回洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。CHCl3を
蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、
減圧下に乾燥させる。収量25g(89%)の1,
3−ジヒドロ−3−p−クロロフエニル−6−
ヒドロキシ−メチル−7−ベンゾキシ−フロ−
(3,4−c)−ピリジンを得る。 d 前記と同じ手段を備えた2の反応器中で且
つ窒素の循環下に、前記で得られた化合物25g
を0.4の乾燥ベンゼンと共に撹拌し、次いで
室温で撹拌下にSOCl26.3mlを徐々に添加する。
該混合物を70℃で1時間加温すると黄色沈澱物
を生起する。これを分離し、ベンゼンで洗浄
し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、0.4
のCH2Cl2に溶解させる。該溶液をPHが8とな
るまで10%NaHCO3で洗浄し、水洗し、カー
ボンブラツクにより処理し、過し、濃縮晶出
させる。生成物を分離し、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥させると25g(収率92%)の1,
3−ジヒドロ−3−p−クロロフエニル−6−
クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジンを得る。 B 本発明化合物の製造 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 1 1,3−ジヒドロ−3−メチル−6−ビニル
−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリ
ジンの製造 前記と同じ装置を用いて、300mlの無水エタノ
ールに溶解した1,3−ジヒドロ−3−メチル−
6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジン14.5g(0.05モル)をトリフ
エニルホスフイン13.1g(0.05モル)と共に2時
間還流させる。3g(0.1モル)のトリオキシメ
チレンを添加し次いで100mlのメタノールに溶か
した2.3gのナトリウムの溶液を滴下して添加す
る。添加の終了時に、該混合物を2時間還流させ
次いで酢酸3mlで処理し、蒸発乾固させる。乾燥
残渣をベンゼンに溶解させ、シリカゲルカラム
(溶離剤:ベンゼン)に通過させる。1,3−ジ
ヒドロ−3−メチル−6−ビニル−7−ベンゾキ
シ−フロ−(3,4−c)−ピリジンを含有するフ
ラクシヨンを収集し、蒸発乾固させ、インペンタ
ンにより再処理する。収量7.35g(55%)。 次いでこの化合物を70mlの塩酸(d1.18)及び
50mlのエタノールにより撹拌下に70℃で3時間処
理する。 冷却、分離及び洗浄(エタノール次いで水)後
に、237〜238℃で溶融する(Tottoli法)1,3
−ジヒドロ−3−メチル−6−ビニル−7−ヒド
ロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジン5.1g
(87%)が得られ、これを分析すると次式
C10H11NO2・HClと完全に合致した。この連続反
応による全収率は48%である。 実施例 2 1,3−ジヒドロ−3−プロピル−6−ビニ
ル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピ
リジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−プロピル−6−クロロ
メチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−c)−
ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施例1の
方法を反復する。230〜232℃(Tottoli法)で溶
融する生成物は収量11g(46%)であり、それを
分析すると次式C12H15NO2・HClと良好に合致し
た。 実施例 3 1,3−ジヒドロ−3−シクロヘキシル−6
−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−
c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−シクロヘキシル−6−
クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4
−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施
例1の方法を反復する。207℃(Tottoli法)で溶
融する生成物は収量14.5g(52%)であり、それ
を分析すると次式C15H19NO2・HClと完全に合致
した。 実施例 4 1,3−ジヒドロ−3−フエニル−6−ビニ
ル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピ
リジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−フエニル−6−クロロ
メチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−c)−
ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施例1の
方法を反復する。241〜243℃(Tottoli法)で溶
融する生成物は収量12.25g(45%)であり、そ
れを分析すると次式C15H13NO2・HClと良好に合
致した。 実施例 5 1,3−ジヒドロ−3−p−クロロフエニル
−6−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−p−クロロフエニル−
6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実
施例1の方法を反復する。218〜221℃(Tottoli
法)で溶融する生成物は収量16.6g(54%)であ
りそれを分析すると次式C15H12NO2・ClHClと良
好に合致した。 実施例 6 1,3−ジヒドロ−3−p−フルオロフエニ
ル−6−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−p−フルオロフエニル
−6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−
(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以
外は実施例1の方法を反復する。187℃(Tottoli
法)で溶融する生成物は収量17.2g(58%)であ
り、それを分析すると次式C15H12NO2F,HClと
良好に合致した。 実施例 7 1,3−ジヒドロ−3−α−フリル−6−ビ
ニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−
ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−α−フリル−6−クロ
ロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−c)
−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施例1
の方法を反復する。210℃(Tottoli法)で溶融す
る生成物は収量12.5g(47%)であり、それを分
析すると次式C13H11NO3・HClと良好に合致し
た。 実施例 8 1,3−ジヒドロ−3−p−メトキシフエニ
ル−6−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−p−メトキシフエニル
−6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−
(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以
外は実施例1の方法を反復する。189〜191℃
(Tottoli法)で溶融する生成物は収量13g(43
%)であり、それを分析すると次式
C16H15NO3・HClと良好に合致した。 実施例 9 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−6−
ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)
−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−6−ク
ロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−
c)−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施例
1の方法を反復する。246〜248℃(Tottoli法)
で溶融する生成物は収量11.8g(52%)であり、
それを分析すると次式C11H13NO2・HClと完全に
合致した。 実施例 10 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−n−ペ
ンチル−6−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−
(3,4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−n−ペン
チル−6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ
−(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原料とする
以外は実施例1の方法を反復する。245℃
(Tottoli法)で溶融する生成物は収量14.40g
(51%)であり、それを分析すると次式
C15H21NO2・HClと完全に合致した。 実施例 11 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−p−ク
ロロフエニル−6−ビニル−7−ヒドロキシ−
フロ−(3,4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−p−クロ
ロフエニル−6−クロロメチル−7−ベンゾキシ
−フロ−(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原料
とする以外は実施例1の方法を反復する。212℃
(Tottoli法)で溶融する生成物は収量15.1g(47
%)であり、それを分析すると次式
C17H14NO2Cl,HClと良好に合致した。 実施例 12 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−p−フ
ルオロフエニル−6−ビニル−7−ヒドロキシ
−フロ−(3,4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−p−フル
オロフエニル−6−クロロメチル−7−ベンゾキ
シ−フロ−(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原
料とする以外は実施例1の方法を反復する。222
℃(Tottoli法)で溶融する生成物は収量16.2g
(53%)であり、それを分析すると次式
C17H14NO2F,HClと完全に合致した。 実施例 13 1,3−ジヒドロ−3−エチル−3−p−ク
ロロフエニル−6−ビニル−7−ヒドロキシ−
クロ−(3,4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−エチル−3−p−クロ
ロフエニル−6−クロロメチル−7−ベンゾキシ
−フロ−(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原料
とする以外は実施例1の方法を反復する。199〜
201℃(Tottoli法)で溶融する生成物は収量14.8
g(44%)であり、それを分析すると次式
C18H16NO2Cl,HClと良好に合致した。 実施例 14 1,3−ジヒドロ−3,3−ジフエニル−6
−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−
c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3,3−ジフエニル−6−
クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4
−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施
例1の方法を反復する。206〜208℃(Tottoli法)
で溶融する生成物は収量17.15g(49%)であり、
それを分析すると次式C21H17NO2,HClと良好に
合致した。 実施例 15 1,3−ジヒドロ−3,3−ジ−α−フリル
−6−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3,3−ジ−α−フリル−
6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実
施例1の方法を反復する。184〜186℃(Tottoli
法)で溶融する生成物は収量13.7g(42%)であ
り、それを分析すると次式C17H21NO4・HClと良
好に合致した。 実施例 16 1,3−ジヒドロ−3−シクロヘキシル−3
−(2,3−ジクロロフエニル)−6−ビニル−
7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジ
ンの製造 1,3−ジヒドロ−3−シクロヘキシル−3−
(2,3−ジクロロフエニル)−6−クロロメチル
−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジ
ン0.1モルを原料とする以外は実施例1の方法を
反復する。179〜182℃(Tottoli法)で溶融する
生成物は収量16.15g(38%)であり、それを分
析すると次式C21H21NO2Cl2,HClと良好に一致
した。 毒性 マイスについて経口及び腹腔内の通常ルートに
より急性毒性を測定する。経口及び腹腔内投与に
よるLD50は全ての化合物について600mg/Kg以上
である。 薬理学 利尿作用は次の方法により体重180〜200gのラ
ツト(雄のウイスター種)について評価する。 試験すべきラツトを16時間完全に絶食させ、尿
を採取し得る代謝ケージに配置する。ラツトは対
照のため経口により2.5ml/Kgの生理血清を受容
するかあるいは約10mg/Kgの供試化合物を溶解又
は懸濁して含有する同容量の血清を受容する。尿
を6時間後に採取し、Na+,K+及び尿酸を計量
する。6つの化合物(実施例No.により同定)を試
験する。実験のため、各々8匹のラツトよりなる
7群を用い、1群は対照用であり他の6群は供試
化合物用である。結果を次の表に示すが各々の場
合数値は対応群の平均値である。各々の結果は対
照に関して増大率(%)を伴なう。 調剤−薬量学 人間に用いる好ましい経口形には適当な賦形剤
及び/又は担体と混合して各々50mgの有効成分を
含有する錠剤又はゼラチンカプセルがある。人間
の治療に用いる毎日の投薬量は50〜200mgである。 【表】
リジン誘導体、その製造法及びそれを含有する利
尿組成物に関する。 本発明によると、次式(): (式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、1
〜5個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和
炭化水素基、6個までの環原子を有する複素環式
基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
ニルアルケニル基を表わし、A1及びA2によつて
表わされる基の各々は置換基を有しないか又は1
つ又はそれ以上の塩素又はフツ素原子、トリフル
オロメチル基、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ
基、1〜5個の炭素原子を有するアルキルチオ
基、各々のアルキル基が1〜5個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ基、2つのアルキル基及び
アルコキシ基の各々が1〜5個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ
基が1〜5個の炭素原子を有するα−又はβ−ア
ルコキシ−N−ピロリジニル基によつて置換され
ている)の1,3−ジヒドロ−6−ビニル−7−
ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジン誘導
体及びかゝる化合物の製薬上許容し得る塩が提供
される。 本発明の化合物はそれらが治療活性を有する故
に興味を有するものであり主に選択的な利尿の分
野で有用であり;それらを投与するとNa+の高い
除去率と組合せてK+の低い除去率及び尿酸尿症
作用を生ずる。 本発明によると、次式() (式中A1及びA2は以下の意義を有する)の6
−クロロメチル−7−ベンゾキシ誘導体1モルを
トリフエニルホスフイン1モル及びホルムアルデ
ヒド2モルと沸騰時にアルカノールの如き極性溶
剤中で反応させて6位に所望の置換基を生起し続
いて酸性処理して7−ベンゾキシ置換基を7−ヒ
ドロキシ置換基に転化させることを特徴とする次
式(): (式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、1
〜5個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和
炭化水素基、6個までの環原子を有する複素環式
基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
ニルアルケニル基を表わし、A1及びA2によつて
表わされる基の各々は置換基を有しないか又は1
つ又はそれ以上の塩素又はフツ素原子、トリフル
オロメチル基、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ
基、1〜5個の炭素原子を有するアルキルチオ
基、各々のアルキル基が1〜5個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ基、2つのアルキル基及び
アルコキシ基の各々が1〜5個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ
基が1〜5個の炭素原子を有するα−又はβ−ア
ルコキシ−N−ピロジニル基によつて置換されて
いる)の1,3−ジヒドロ−6−ビニル−7−ヒ
ドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジン誘導体
の製造法も提供される。 本発明は更に製薬上許容し得る希釈剤又は担体
と混合して次式(): (式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、1
〜5個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和
炭化水素基、6個までの環原子を有する複素環式
基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
ニルアルケニル基を表わし、A1及びA2によつて
表わされる基の各々は置換基を有しないか又は1
つ又はそれ以上の塩素又はフツ素原子、トリフル
オロメチル基、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ
基、1〜5個の炭素原子を有するアルキルチオ
基、各々のアルキル基が1〜5個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ基、2つのアルキル基及び
アルコキシ基の各々が1〜5個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ
基が1〜5個の炭素原子を有するα−又はβ−ア
ルコキシ−N−ピロジニル基によつて置換されて
いる)の1,3−ジヒドロ−6−ビニル−7−ヒ
ドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジン誘導体
又はこれの製薬上許容し得る塩を含有してなる利
尿組成物を提供するものである。 前記の6−クロロメチル−7−ベンゾキシ誘導
体を得るためには原料は次の反応順序を受ける従
来の特願昭57−19038号及び59−66853号に記載し
た方法により得られた化合物1,3−ジヒドロ−
3−A1−3−A2−6−メチル−7−ヒドロキシ
−フロ−(3,4−c)−ピリジンである。 A 原料の調製 原料の1つである1,3−ジヒドロ−3−p−
クロロフエニル−6−クロロメチル−7−ベンゾ
キシ−フロ−(3,4−c)−ピリジンの調製を以
下に詳細に記載するが、他の原料も同じ仕方で得
られる。 a 撹拌、加温及び冷却手段を備えた1の反応
器に、50%水素化ナトリウムのジメチルホルム
アミド12.5gの400ml及び徐々に撹拌下に1,
3−ジヒドロ−3−p−クロロフエニル−6−
メチル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)
−ピリジン38gをそゝぐ。室温で90分撹拌後
に、臭化ベンジル16mlを添加し、得られた懸濁
液を一昼夜撹拌する。蒸発乾固後に、得られた
ペースト状生成物を1のメチレンジクロライ
ドと共に撹拌し、塩素及び臭素が完全に除去さ
れるまで水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上
で乾繰させる。メチレンジクロライドを蒸発さ
せ、残渣を沸騰時にイソプロパノールに溶解さ
せ、カーボンブラツクにより処理し、加温過
し、次いで再結晶し、最後に石油エーテルで洗
浄し乾燥させる。収量33g(74%)の1,3−
ジヒドロ−3−p−クロロフエニル−6−メチ
ル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−c)−ピ
リジンを得る。 b 前記と同じ反応器に、前記工程の生成物30g
を0℃でメチレンクロライド300mlの存在下に
徐々に添加したm−パーオキシ安息香酸18.2g
により処理する。室温で一昼夜撹拌した後に、
10%亜硫酸ナトリウム150mlを添加し、撹拌及
び傾シヤ後に生成物を同量の亜硫酸ナトリウム
次いで5%NaHCO3150ml(2回)及び水100
ml(3回)により洗浄し、次いで無水の硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた後に、ベ
ージユ色の沈澱物が得られ、これを石油エーテ
ルで洗浄し、過し乾燥させる。収量28g(90
%)の1,3−ジヒドロ−3−p−クロロフエ
ニル−6−メチル−7−ベンゾキシ−フロ−
(3,4−c)−ピリジン−N−オキシドを得
る。 c 前記と同じ反応器に、前記工程で得られた化
合物28gを0〜5℃でメチレンジクロライド
175mlの存在下に、撹拌下に滴下したトリフル
オロ無水酢酸4.3mlにより処理する。該混合物
を室温で一昼夜撹拌し、次いで冷却しメタノー
ル95mlにより滴下処理する。蒸発乾固後に、残
渣を300mlのCHCl3に溶解させ、10%
NaHCO375mlで2回、水100mlで3回洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。CHCl3を
蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、
減圧下に乾燥させる。収量25g(89%)の1,
3−ジヒドロ−3−p−クロロフエニル−6−
ヒドロキシ−メチル−7−ベンゾキシ−フロ−
(3,4−c)−ピリジンを得る。 d 前記と同じ手段を備えた2の反応器中で且
つ窒素の循環下に、前記で得られた化合物25g
を0.4の乾燥ベンゼンと共に撹拌し、次いで
室温で撹拌下にSOCl26.3mlを徐々に添加する。
該混合物を70℃で1時間加温すると黄色沈澱物
を生起する。これを分離し、ベンゼンで洗浄
し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、0.4
のCH2Cl2に溶解させる。該溶液をPHが8とな
るまで10%NaHCO3で洗浄し、水洗し、カー
ボンブラツクにより処理し、過し、濃縮晶出
させる。生成物を分離し、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥させると25g(収率92%)の1,
3−ジヒドロ−3−p−クロロフエニル−6−
クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジンを得る。 B 本発明化合物の製造 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 1 1,3−ジヒドロ−3−メチル−6−ビニル
−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリ
ジンの製造 前記と同じ装置を用いて、300mlの無水エタノ
ールに溶解した1,3−ジヒドロ−3−メチル−
6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジン14.5g(0.05モル)をトリフ
エニルホスフイン13.1g(0.05モル)と共に2時
間還流させる。3g(0.1モル)のトリオキシメ
チレンを添加し次いで100mlのメタノールに溶か
した2.3gのナトリウムの溶液を滴下して添加す
る。添加の終了時に、該混合物を2時間還流させ
次いで酢酸3mlで処理し、蒸発乾固させる。乾燥
残渣をベンゼンに溶解させ、シリカゲルカラム
(溶離剤:ベンゼン)に通過させる。1,3−ジ
ヒドロ−3−メチル−6−ビニル−7−ベンゾキ
シ−フロ−(3,4−c)−ピリジンを含有するフ
ラクシヨンを収集し、蒸発乾固させ、インペンタ
ンにより再処理する。収量7.35g(55%)。 次いでこの化合物を70mlの塩酸(d1.18)及び
50mlのエタノールにより撹拌下に70℃で3時間処
理する。 冷却、分離及び洗浄(エタノール次いで水)後
に、237〜238℃で溶融する(Tottoli法)1,3
−ジヒドロ−3−メチル−6−ビニル−7−ヒド
ロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジン5.1g
(87%)が得られ、これを分析すると次式
C10H11NO2・HClと完全に合致した。この連続反
応による全収率は48%である。 実施例 2 1,3−ジヒドロ−3−プロピル−6−ビニ
ル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピ
リジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−プロピル−6−クロロ
メチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−c)−
ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施例1の
方法を反復する。230〜232℃(Tottoli法)で溶
融する生成物は収量11g(46%)であり、それを
分析すると次式C12H15NO2・HClと良好に合致し
た。 実施例 3 1,3−ジヒドロ−3−シクロヘキシル−6
−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−
c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−シクロヘキシル−6−
クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4
−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施
例1の方法を反復する。207℃(Tottoli法)で溶
融する生成物は収量14.5g(52%)であり、それ
を分析すると次式C15H19NO2・HClと完全に合致
した。 実施例 4 1,3−ジヒドロ−3−フエニル−6−ビニ
ル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピ
リジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−フエニル−6−クロロ
メチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−c)−
ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施例1の
方法を反復する。241〜243℃(Tottoli法)で溶
融する生成物は収量12.25g(45%)であり、そ
れを分析すると次式C15H13NO2・HClと良好に合
致した。 実施例 5 1,3−ジヒドロ−3−p−クロロフエニル
−6−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−p−クロロフエニル−
6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実
施例1の方法を反復する。218〜221℃(Tottoli
法)で溶融する生成物は収量16.6g(54%)であ
りそれを分析すると次式C15H12NO2・ClHClと良
好に合致した。 実施例 6 1,3−ジヒドロ−3−p−フルオロフエニ
ル−6−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−p−フルオロフエニル
−6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−
(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以
外は実施例1の方法を反復する。187℃(Tottoli
法)で溶融する生成物は収量17.2g(58%)であ
り、それを分析すると次式C15H12NO2F,HClと
良好に合致した。 実施例 7 1,3−ジヒドロ−3−α−フリル−6−ビ
ニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−
ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−α−フリル−6−クロ
ロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−c)
−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施例1
の方法を反復する。210℃(Tottoli法)で溶融す
る生成物は収量12.5g(47%)であり、それを分
析すると次式C13H11NO3・HClと良好に合致し
た。 実施例 8 1,3−ジヒドロ−3−p−メトキシフエニ
ル−6−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−p−メトキシフエニル
−6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−
(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以
外は実施例1の方法を反復する。189〜191℃
(Tottoli法)で溶融する生成物は収量13g(43
%)であり、それを分析すると次式
C16H15NO3・HClと良好に合致した。 実施例 9 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−6−
ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)
−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−6−ク
ロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−
c)−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施例
1の方法を反復する。246〜248℃(Tottoli法)
で溶融する生成物は収量11.8g(52%)であり、
それを分析すると次式C11H13NO2・HClと完全に
合致した。 実施例 10 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−n−ペ
ンチル−6−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−
(3,4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−n−ペン
チル−6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ
−(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原料とする
以外は実施例1の方法を反復する。245℃
(Tottoli法)で溶融する生成物は収量14.40g
(51%)であり、それを分析すると次式
C15H21NO2・HClと完全に合致した。 実施例 11 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−p−ク
ロロフエニル−6−ビニル−7−ヒドロキシ−
フロ−(3,4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−p−クロ
ロフエニル−6−クロロメチル−7−ベンゾキシ
−フロ−(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原料
とする以外は実施例1の方法を反復する。212℃
(Tottoli法)で溶融する生成物は収量15.1g(47
%)であり、それを分析すると次式
C17H14NO2Cl,HClと良好に合致した。 実施例 12 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−p−フ
ルオロフエニル−6−ビニル−7−ヒドロキシ
−フロ−(3,4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−メチル−3−p−フル
オロフエニル−6−クロロメチル−7−ベンゾキ
シ−フロ−(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原
料とする以外は実施例1の方法を反復する。222
℃(Tottoli法)で溶融する生成物は収量16.2g
(53%)であり、それを分析すると次式
C17H14NO2F,HClと完全に合致した。 実施例 13 1,3−ジヒドロ−3−エチル−3−p−ク
ロロフエニル−6−ビニル−7−ヒドロキシ−
クロ−(3,4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3−エチル−3−p−クロ
ロフエニル−6−クロロメチル−7−ベンゾキシ
−フロ−(3,4−c)−ピリジン0.1モルを原料
とする以外は実施例1の方法を反復する。199〜
201℃(Tottoli法)で溶融する生成物は収量14.8
g(44%)であり、それを分析すると次式
C18H16NO2Cl,HClと良好に合致した。 実施例 14 1,3−ジヒドロ−3,3−ジフエニル−6
−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−
c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3,3−ジフエニル−6−
クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4
−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実施
例1の方法を反復する。206〜208℃(Tottoli法)
で溶融する生成物は収量17.15g(49%)であり、
それを分析すると次式C21H17NO2,HClと良好に
合致した。 実施例 15 1,3−ジヒドロ−3,3−ジ−α−フリル
−6−ビニル−7−ヒドロキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジンの製造 1,3−ジヒドロ−3,3−ジ−α−フリル−
6−クロロメチル−7−ベンゾキシ−フロ−(3,
4−c)−ピリジン0.1モルを原料とする以外は実
施例1の方法を反復する。184〜186℃(Tottoli
法)で溶融する生成物は収量13.7g(42%)であ
り、それを分析すると次式C17H21NO4・HClと良
好に合致した。 実施例 16 1,3−ジヒドロ−3−シクロヘキシル−3
−(2,3−ジクロロフエニル)−6−ビニル−
7−ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジ
ンの製造 1,3−ジヒドロ−3−シクロヘキシル−3−
(2,3−ジクロロフエニル)−6−クロロメチル
−7−ベンゾキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジ
ン0.1モルを原料とする以外は実施例1の方法を
反復する。179〜182℃(Tottoli法)で溶融する
生成物は収量16.15g(38%)であり、それを分
析すると次式C21H21NO2Cl2,HClと良好に一致
した。 毒性 マイスについて経口及び腹腔内の通常ルートに
より急性毒性を測定する。経口及び腹腔内投与に
よるLD50は全ての化合物について600mg/Kg以上
である。 薬理学 利尿作用は次の方法により体重180〜200gのラ
ツト(雄のウイスター種)について評価する。 試験すべきラツトを16時間完全に絶食させ、尿
を採取し得る代謝ケージに配置する。ラツトは対
照のため経口により2.5ml/Kgの生理血清を受容
するかあるいは約10mg/Kgの供試化合物を溶解又
は懸濁して含有する同容量の血清を受容する。尿
を6時間後に採取し、Na+,K+及び尿酸を計量
する。6つの化合物(実施例No.により同定)を試
験する。実験のため、各々8匹のラツトよりなる
7群を用い、1群は対照用であり他の6群は供試
化合物用である。結果を次の表に示すが各々の場
合数値は対応群の平均値である。各々の結果は対
照に関して増大率(%)を伴なう。 調剤−薬量学 人間に用いる好ましい経口形には適当な賦形剤
及び/又は担体と混合して各々50mgの有効成分を
含有する錠剤又はゼラチンカプセルがある。人間
の治療に用いる毎日の投薬量は50〜200mgである。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式(): (式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、1
〜5個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和
炭化水素基、6個までの環原子を有する複素環式
基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
ニルアルケニル基を表わし、A1及びA2によつて
表わされる基の各々は置換基を有しないか又は1
つ又はそれ以上の塩素又はフツ素原子、トリフル
オロメチル基、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ
基、1〜5個の炭素原子を有するアルキルチオ
基、各々のアルキル基が1〜5個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ基、2つのアルキル基及び
アルコキシ基の各々が1〜5個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ
基が1〜5個の炭素原子を有するα−又はβ−ア
ルコキシ−N−ピロリジニル基によつて置換され
ている)の1,3−ジヒドロ−6−ビニル−7−
ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジン誘導
体及びかゝる化合物の製薬上許容し得る塩。 2 次式(): (式中A1及びA2は以下の意義を有する)の6
−クロロメチル−7−ベンゾキシ誘導体1モルを
トリフエニルホスフイン1モル及びホルムアルデ
ヒド2モルと沸騰時に極性溶剤中で反応させ、続
いて酸性処理して7−ベンゾキシ置換基を7−ヒ
ドロキシ置換基に転化させることを特徴とする、
次式(): (式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、1
〜5個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和
炭化水素基、6個までの環原子を有する複素環式
基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
ニルアルケニル基を表わし、A1及びA2によつて
表わされる基の各々は置換基を有しないか又は1
つ又はそれ以上の塩素又はフツ素原子、トリフル
オロメチル基、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ
基、1〜5個の炭素原子を有するアルキルチオ
基、各々のアルキル基が1〜5個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ基、2つのアルキル基及び
アルコキシ基の各々が1〜5個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ
基が1〜5個の炭素原子を有するα−又はβ−ア
ルコキシ−N−ピロリジニル基によつて置換され
ている)の1,3−ジヒドロ−6−ビニル−7−
ヒドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジン誘導
体の製造法。 3 製薬上許容し得る希釈剤又は担体と混合して
次式(): (式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、1
〜5個の炭素原子を有する直鎖の飽和又は不飽和
炭化水素基、6個までの環原子を有する複素環式
基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
ニルアルケニル基を表わし、A1及びA2によつて
表わされる基の各々は置換基を有しないか又は1
つ又はそれ以上の塩素又はフツ素原子、トリフル
オロメチル基、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、1〜5個の炭素原子を有するアルコキシ
基、1〜5個の炭素原子を有するアルキルチオ
基、各々のアルキル基が1〜5個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ基、2つのアルキル基及び
アルコキシ基の各々が1〜5個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ
基が1〜5個の炭素原子を有するα−又はβ−ア
ルコキシ−N−ピロジニル基によつて置換されて
いる)の1,3−ジヒドロ−6−ビニル−7−ヒ
ドロキシ−フロ−(3,4−c)−ピリジン誘導体
又はこれの製薬上許容し得る塩を含有して成る利
尿組成物。
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