CH660738A5 - Derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions pharmaceutiques a base de ces composes. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine, un procédé pour leur préparation ainsi que des compositions thérapeutiques contenant ces dérivés.
L'invention concerne, plus particulièrement, les dérivés de la dihydro-1,3 vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I
éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, clou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables de ces dérivés.
Les composés selon la présente invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique, principalement dans le domaine de la diurèse sélective: leur administration conduit à une élimination faible des ions K+, associée à une élimination forte de Na+, ainsi qu'à une action uricosurique.
L'invention concerne, également, un procédé de préparation de ces dérivés consistant à faire réagir, dans un solvant polaire, en proportions équimoléculaires, le dérivé chlorométhyl-6 benzoxy-7 de formule II
.0
O CH2 - 0
Cl CH
(II)
dans laquelle Aj et A2 ont la même signification que ci-dessus, sur la triphénylphosphine, en présence d'une quantité molaire double de 25 diméthylformamide, à l'ébullition, puis à soumettre le composé obtenu à un traitement par un acide pour libérer le groupement OH en position 7.
L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif, des dérivés de la dihydro-1,3 30 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I ci-dessus ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, associés avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
Pour l'obtention des produits de départ II portant la substitution chlorométhyle en position 6, on part des composés dihydro-1,3 Ar3 35 A2-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, obtenus par les méthodes décrites dans les demandes de brevet Nos 508/82 et 1419/84-9, soumis à la séquence de réactions suivante:
(CF3 C0)20
CH2 — HC
dans laquelle chacun des substituants Aj et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcénylphényle, chacun de ces substituants A! ou A2 pouvant,
SOCl2
II
3
660 738
L'invention sera, d'ailleurs, mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent:
A - Préparation des produits de départ
On décrira, ci-après, la préparation d'un de ces produits de départ, la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine; pour l'obtention des dérivés similaires, avec des substitutions différentes en position 3, ils sont obtenus de la même façon et leur préparation ne sera donc pas décrite.
a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens de chauffage et de refroidissement, on verse 400 ml de diméthylformamide, 12,5 g d'hydrure de sodium à 50%, puis, lentement, sous agitation, 38 g de dihydro-1,3 p-chlorophênyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Après avoir agité 90 minutes à la température ambiante, on ajoute alors 16 ml de bromure de benzène et la suspension résultante est maintenue sous agitation pendant toute la nuit. Après éva-poration à sec, le produit obtenu est agité avec un litre de dichlorure de méthylène, lavé à l'eau jusqu'à élimination complète du chlore et du brome, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. Le dichlorure de méthylène est alors évacué complètement par évaporation et le résidu dissous dans l'isopropanol à ébullition, traité au noir de carbone, filtré à chaud, puis recristallisé; on le lave alors à l'éther de pétrole et on le sèche, ce qui donne 33 g (74%) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
b) Dans le même appareillage que ci-dessus, on place 30 g du produit obtenu à l'étape précédente, qui est traité à 0° C en présence de 300 ml de dichlorure de méthylène par 18,2 g d'acide m-peroxy-benzoïque, ajouté lentement. Après avoir laissé sous agitation une nuit à température ambiante, on ajoute alors 150 ml de sulfite de sodium à 10% ; après agitation et décantation, le produit est lavé par une quantité égale de sulfite de sodium, puis deux fois par 150 ml de NaHC03 à 5%, trois fois par 100 ml d'eau et, enfin, séché en présence de sulfate de sodium anhydre; par évaporation à sec, on obtient un produit beige qui est lavé à l'éther de pétrole, filtré puis séché. On obtient ainsi 28 g (90%) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine N-oxyde.
c) Dans le même appareillage que ci-dessus, 28 g du composé obtenu à l'étape précédente sont traités entre 0 et 5° C en présence de 175 ml de dichlorure de méthylène par 4,3 ml d'anhydride trifluoro-acétique, ajouté goutte à goutte sous agitation. Le mélange réaction-nel est agité une nuit à température ambiante, puis refroidi entre 0 et 5° C et additionné, goutte à goutte, de 95 ml de méthanol. Après évaporation à sec, on reprend le résidu par 300 ml de CHC13, on le lave deux fois par 75 ml d'une solution aqueuse à 10% de NaHC03, puis trois fois par 100 ml d'eau et, enfin, on le sèche sur sulfate de soude anhydre. Après évaporation du CHC13, le résidu est lavé à l'éther éthylique puis séché sous pression réduite, ce qui donne 25 g (95%) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
d) Dans le même appareillage que ci-dessus mais soumis au préalable à une circulation d'azote, on place 25 g du composé obtenu à l'étape précédente et 400 ml de benzène sec; sous agitation, on ajoute ainsi lentement 6,3 ml de SOCl2, à température ambiante. On porte le mélange réactionnel à 70° C pendant une heure, ce qui amène la formation d'un précipité jaune que l'on sépare. On lave ce précipité au benzène, à l'éther éthylique et on le redissout dans
400 ml de dichlorure de méthylène. Cette solution est alors lavée par une solution à 10% de NaHC03 jusqu'à pH 8, puis à l'eau; on la traite au noir de carbone, on la filtre et on la concentre jusqu'à cristallisation. Le produit est alors séparé, lavé à l'éther éthylique puis séché, ce qui donne 25 g (92%) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
B - Préparation des composés selon l'invention Exemple 1
Dihydro-1,3 méthyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En utilisant le même appareillage que dans les étapes précédentes, on dissout 14,5 g (0,05 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine dans 300 ml d'éthanol absolu et on ajoute 13,1 g (0,05 mole) de triphényle phosphine avant de porter l'ensemble au reflux pendant deux heures. On ajoute alors, goutte à goutte, 3 g (0,01 mole) de trioxyméthylène ainsi qu'une solution de 2,3 g de sodium dans 100 ml de méthanol. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est, de nouveau, porté au reflux pendant deux heures puis traité par 3 ml d'acide acétique et évaporé à sec. Le résidu est repris au benzène puis passé à travers une colonne de gel de silice (éluant: benzène). Les fractions contenant la dihydro-1,3 méthyle-3 vinyl-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine sont alors rassemblées puis évaporées à sec et retraitées par l'isopentane; on obtient alors 7,35 g (55%) d'un produit que l'on traite par 70 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) et 50 ml d'éthanol, sous agitation, à 70° C pendant trois heures.
Après refroidissement et séparation du produit formé, on le lave (à l'éthanol puis à l'eau) et on le sèche, ce qui donne 5,1 g (87%) de dihydro-1,3 méthyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, fondant à 237-238° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule Ciol-L !N02,HC1. Le rendement global de la séquence réactionnelle s'élève à 48%.
Exemple 2
Dihydro-1,3 propyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 propyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 11 g (46%) d'un produit fondant à 230-232 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C12H15N02,HCl.
Exemple 3
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-cj-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 cyclo-hexyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 14,5 g (52%) d'un produit fondant à 207 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C15H19N02,HC1.
Exemple 4
Dihydro-1,3 phényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c i-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 phényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 12,25 g (45%) d'un produit fondant à 241 -243° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule CisH13N02,HC1.
Exemple 5
Dihydro-1,3p-chlorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-{3,4-c)-Pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 p~ chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 16,6 g (54%) d'un produit fondant à 218-221° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule Ci5H12N02Cl,HCl.
Exemple 6
Dihydro-1,3 p-fluor ophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 fur o-( 3,4-c) -py ridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 17,2 g (58%) d'un produit fondant à 187 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C15H12N02F,HC1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
660 738
4
Exemple 7
Dihydro-1,3 a-furyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 a-furyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 12,15 g (47%) d'un produit fondant à 210° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C13H11N03,HC1.
Exemple 8
Dihydro-1,3p-méthoxyphényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyri-dine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 13 g (43%) d'un produit fondant à 189-191° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C16H15N03,HC1.
Exemple 9
Dihydro-1,3 diméthyle-3,3 vinyl-6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 diméthyle-3,3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 11,8 g (52%) d'un produit fondant à 246-248° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule CnH13N02,HCl.
Exemple 10
Dihydro-1,3 méthyle-3 m-pentyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)~ pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 mé-thyle-3 n-pentyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 14,40 g (51%) d'un produit fondant à 245° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C15H21N02,HC1.
Exemple 11
Dihydro-1,3 méthyle-3 p-chlorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 méthyle-3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 15,1 g (47%) d'un produit fondant à 212° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C17H14N02C1,HC1:
Exemple 12
Dihydro-1,3 méthyle-3 p-fluorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 méthyle-3 /?-fluorophênyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 16,2 g (53%) d'un produit fondant à 222° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C17H14N02F,HC1.
Exemple 13
Dihydro-1,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 14,8 g (44%) d'un produit fondant à 199-210° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C18HJ6N02C1,HC1.
Exemple 14
5
Dihydro-1,3 diphényle-3,3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 diphényle-3,3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le io rendement global est de 17,15 g (49%) d'un produit fondant à 206-208° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C21H17N02,HC1.
Exemple 15
I5 Dihydro-1,3 di-a-furyle-3,3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 dici -furyle-3,3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 13,7 g (42%) d'un produit fondant à 184-20 186° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C17H2iN04,HC1.
Exemple 16
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2,3)-3 vinyl-6 hydroxy-7 25 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit, mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 cyclo-hexyle-3 (dichlorophényle-2,3)-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 16,15 g (38%) d'un 30 produit fondant à 179-182° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C21H21N02C12,HC1.
Toxicité
La toxicité aiguë a été déterminée par les méthodes usuelles, per 35 os et IP, sur la souris. Aucune des DL50 par ces deux voies n'était inférieure à 600 mg/kg.
Pharmacologie
L'action diurétique des composés selon l'invention a été appré-40 ciée par l'expérimentation conduite sur des rats mâles de souche WISTAR, pesant 180 à 200 g chacun, par la méthode ci-dessous:
Les rats utilisés ont été, d'abord, soumis à un jeûne complet pendant 16 heures, puis placés dans des cages métaboliques dans lesquelles les urines pouvaient être recueillies. Les rats ont alors reçu 45 2,5 ml/kg de sérum physiologique, per os, pour les témoins, ou un volume égal de sérum contenant, en solution ou en suspension, environ 10 mg/kg de chacun des composés testés. Les urines ont été recueillies après 6 heures et les dosages de Na+, de K+ et de l'acide urique ont été effectués. Six composés ont été soumis à cette expéri-50 mentation (ils sont identifiés par le numéro de l'exemple correspondant). Sur le plan pratique, on a utilisé sept lots, chacun de huit rats: l'un à titre de témoin et les six autres pour les six composés testés. Les résultats sont reportés dans le tableau suivant, dans lequel les chiffres représentent, dans chacun des cas, les valeurs moyennes 55 pour les animaux du lot correspondant. Chacun de ces chiffres est accompagné par le pourcentage d'augmentation par rapport au lot témoin.
(Tableau en page suivante)
60
Présentation - posologie
Les formes préférées pour l'administration par voie orale, en thérapeutique humaine, sont des comprimés ou des gélules contenant, par unité de dosage, 50 mg de principe actif mélangés à l'excipient 65 approprié. Les doses quotidiennes, en thérapeutique humaine, sont de 50 à 200 mg.
5
660 738
Témoin
Ex. 1
Ex. 5
Ex. 6
Ex. 7
Ex. 15
Ex. 16
Dose per os (mg/kg)
—
9,7
10,1
10,0
9,9
9.8
10.3
V (ml) (6 h)
0,56
1,33 + 137%
1,60 + 185%
1,92 + 243%
1,58 + 172%
1,18 + 111%
1,02 + 82%
Na+ 1(T3 mEq (6 h)
93
253,0 + 172%
298,5 + 221%
285,0 + 206%
330,0 + 255%
246,5 + 165%
298,0 + 220%
K+ 10~3 mEq (6 h)
76
83,0 + 8,5%
86,5 +14%
77,0 + 1,3%
90,5 + 19%
83,5 + 11%
77,5 + 2%
Na+/K+
1,24
3,05
3,45
3,70
3,65
2.95
3,85
Acide urique 1(T5 mM (6 h)
1,77
3,12 + 76%
3,33 + 88%
2,81 + 59%
2,66 + 50%
3,15
+ 78%
2,90 + 64%
R
Claims (3)
1. Dérivés de la dihydro-1,3 vinyl-6-furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale (I)
(I)
dans laquelle chacun des substituants A, et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcénylphényle, chacun de ces substituants Aj ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, clou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone; ainsi que les sels d'addtion thérapeutiquement acceptables de ces dérivés.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 consistant à faire réagir dans un solvant polaire en proportions équi-moléculaires le dérivé chlorométhyl-6 benzoxy-7 de formule (II)
(II)
dans laquelle Ai et A2 ont la même signification que ci-dessus sur la triphénylphosphine, en présence d'une quantité molaire double de diméthylformamide, à l'ébullition puis à soumettre le composé obtenu à un traitement par un acide pour libérer le groupement OH en position 7.
2
REVENDICATIONS
3. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif une quantité suffisante d'un dérivé de la dihydro-1,3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine selon la revendication 1, associé à tout excipient approprié.
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