SU1087075A3 - Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей - Google Patents

Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1087075A3
SU1087075A3 SU782698853A SU2698853A SU1087075A3 SU 1087075 A3 SU1087075 A3 SU 1087075A3 SU 782698853 A SU782698853 A SU 782698853A SU 2698853 A SU2698853 A SU 2698853A SU 1087075 A3 SU1087075 A3 SU 1087075A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
fluoro
iodine
bromine
phthalazin
Prior art date
Application number
SU782698853A
Other languages
English (en)
Inventor
Роберт Бриттэйн Дэвид
Вуд Робин
Original Assignee
Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) filed Critical Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1087075A3 publication Critical patent/SU1087075A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Способ получени  производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты общей формулы ( -N ig О R -окси-бензилокси- или С.,-алкгде окси-группа, незамещенна  или замещенна  N-морфолино или ди-С -алкиламино-группа , R2, 5 бензольном кольце А имеют следующие значени : а) К,- фтор- или метокси-группы, Ra - водород, R - хлор, бром или йод и R t - водород или галоид; б)Rj, RS и Rfводород , а R. - бром или йод; в)R - водород или фтор. R. R2 и R« раапичные - одинаковые или R. - водород; галоидные радикалы, а г)Ry- водород или фтор, Rg и R. - одинаковые или различные галоидные радикалы, R5 - водород; д)R2 - водород, RJ и Rg независимо друг от друга фтор или хлор и R - хлор, бром или йод, и в которой R, К7И RgB бензольном кольце В независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, С д-алкил или С- .-алкокси или R, и R вместе составл ют С -алкилендиокси бирадикал , при условии, что по край ней мере один из R , R-j и RO пред ставл ют собой водород, или их солей , отличающийс  тем, что соединение общей формулы О) и СХ) где В, R, R, R, R, 1, , имеют указанные значени , подвергают взаимоо действию с соединением формулы ел 5 На1-с Нг- 3 2 где На - хлор, бром или йод, Rj - RS имеют указанные значени , в присутствии соответствующего основани , с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  HOBbtx производных фталази -4-ил-уксусной кислоты общей формулы Г dHadORi где R - окси-беизилокси- или окси-группа, незамещенна  или замещенна  N-норфапино- или ди-С,,-ал килаюсно-группа, Rj, R, R и Rg в бензольном кольце А имеют следующ значени : а)R2 фтор или метокси-группы, R - водород, R - хлор, бром или йод и RJ - водород или галоид; б)Rj, Rj и Rj - водород, R- - бром или йод; в)R2 - водород или фтор, Rg и Rft - одинаковые или различные галоидные радикалы, а R - водород; г) R2- водород или фтор, R - одинаковые или различные галоидные радикалы, R - водород;. д) R - водород, Rg и RJ. неза висимо друг от друга фтор или хлор и . - хлор, бром или йод, и в которой R, R-j и Rg в бензольном кольце В независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, С -алкил или С..-апкокси или R и R вместе составл ют С. -апкилендиокси бирадикал, при условии, что по крайней мере один из R , R- и Rg представл ют собой водород, или их солей, обладающих биологической активностью . Известна реакци  взаимодействи  галогенпроизводных с аминами tl. Цель изобретени  - синтез новых соединений, обладающих ценными фаркйкологическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей соединение общей формулы II где В , R, R, R, Rj имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш где Hal- хлор, бром или йод, Rg-Rc имеют указанные значени , в присутствии соответствующего основани , с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. В приведенных ниже примерах все выпаривани  осуществл ют, посредством роторного испарени  в вакууме и все операции выполн ют при комнатной температуре (18-26 С), если нет специального указани . Петролейный эфир (температура кипени  60-80 0) обозначаетс  как петрол 60-80, таким же образом обозначаютс  другие фракции петролейного эфира. Во многих случа х уксусна  кислота при температуре плавлени  разлагаетс . Все соединени , имеющие формулы 1, и вьщеленные промежуточные соединени  характеризуютс  на основе микроанализа и спектроскопии  дерного магнитного резонанса и инфракрасной спектроскопии. Величины выхода в тех случа х, где они даны, служат дл  иллюстрации и не об зательно представл ют максимально достижимую величину. Пример 1. 1,2-Дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусна  кислота (2,0 г) добавл етс  в раствор гидроокиси натри  (0,9 г) в метаноле (50 мл). При небольшом нагревании получен светлый раствор, который обрабатываетс  бромистым 4-бромбензилом (2,6 г). Затем смесь нагреваетс  с обратным холодильником в течение 3ч, после чего она вьшарйваетс . Остаток обрабатываетс  водой (60 мл), и полученный раствор экстрагируетс  эфиром (3-60 мл). После этого водна  фаза подкисл етс  до рН 2 концентрированной сол ной кислотой, и кислотна  смесь экстрагируетс  этилацетатом (150 мл). Экстракты промываютс  водой (50 мл), высушиваютс  (MgS04) и вьшариваютс . Полученное ( 60-80) с образованием этил-8-метил-1 ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетата (1,0 г), т.пл.197 . Этил-8-фтор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ш1-ацетат (дл  примера 13). Этот сложный эфир получен в виде твердого вещества, температур плавлени  207-210 С (перекристалли зовываетс  из этил-ацетата с 51%-н в лходом из этил-4-фтор-З-оксоД 1 а-фт панацетата и гидразингидр с использованием процедуры, описанной . вышеХ Этил-б,7-метш1ендиокси-1,2-дигидро- 1-оксофталазин 4-ил-ацетата (дл  примера 15). Этот сложный эфир получен в виде твердого вещества, температур плавлени  226-228°С, с 70%-ным вых дом из этил-5,6-метилендиокси-3-ок со- 4 1а Фталанацетата и гидразин гидрата. Фталанацетат (А) получен виде твердого вещества, т,пл. 189 (перекристаллизовываетс  из этанола с 64%-ным выходом из 4,5-метилен-диоксифталевого ангидрида аналогично соответствующим промежу точным веществам в примерах 25-27. (Эта процедура основываетс  на методе , разработанном Нейтом и Портером , Тетрагедрон леттерс, 1977, 4543-4547). Пример 16. Раствор метил натри  (25 мл 1,0 М раствора в метаноле ) добавл ют к раствору 2-(2-фтор-4-бромбензил )-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусной кисл ты (9,87 г) в метаноле (300 мл), после чего смесь нагревают до температуры кипени . Метанол выкипает до тех пор, пока объем смеси не составит приблизительно 100 мл. Затем к этой смеси добавл ют изогшопанол (150 мл), потом петрол (60-80) до тех пор, пока смесь не становитс  непрозрачной. Затем сме остывает до комнатной температуры. Образовавшеес  твердое вещество отдел ют фильтрованием, вьшаривают с помощью толуола (2400 мл), а за тем промывают простым эфиром (300 с образованием 2-(2-фтор-4-бромбен зил)-,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетата натри , 6,5 г, т-.пл. 244-247 0. Пример 17. 1,2-Дигидро-2-оксо-фталазин-4-ил-уксусна  кисл (2,0 г) добавл етс  к раствору карбоната кали  (3,5 г) в воде (40 мл) и диметилформамида (60 мл). Смесь перемешивают и нагревают при в течение 30 мин. Затем добавл ют 2-фтор-4-бром-бензилбромид (2,8 г) и смесь перемешивают при в течение 2 ч, а затем добавл ют к воде (300 мл). Полученна  водна  смесь экстрагируетс  этилацетатом (2-300 мл), и экстракты отбрасывают. Водна  фаза подкисл ет, с  до рН 2 с помощью концентриро ванной сол ной кислоты,дава  2-(2-фтор-4-бромбензил )-1,2-дигидро-1-оксофтапазин-4-ил-уксусную кислоту в виде твердого вещества, которое перекристаллизовываетс  из этанола, дава  чистое вещество (0,5 г),т.пл. 180-182С. П р и м е р ы 18-40. Аналогично примеру 17 можно получить следующие уксусные кислоты формулы CH2G02II с выходом 25-55%, исход  из соответствующего .соединени  формулы 1, где R-| ОН (см. табл. 3). Примеры 41-44. Аналогично примеру 2, исход  из соответствующего производного 1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты формулы I, где R -метокси, 2-(N-Mopфолино )-этокси 2-(Ы,К-диметиламино )этокси или бензилокси радикал соответственно, могут быть получены с выходом 20-60% следующие соединени  формулы J, в которых бензольное кольцо А представл ет собой 2-фтор-4-бромфенильный радикал, а бензольное кольцо В  вл етс  незамещенным: Т.пл., С Примеры 151-153 99-100 ОСН2СН2(СНз)2 75-77 ОСНл 105-107 Пример 45. 1,2-Дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту (2,0 г), добавл ют к раствору
гидроокиси натри  (0,9 г) в метаное (70 мд), содержащем воду (10 мл). Смесь подогревают до тех пор, пока не получитс  чистый раствор, а затем обрабатывают 4-бром-2-фторбензилбромидом (3,0 г) и нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор затем упаривают эфиром (3-80 мл). Водную фазу подкисл ют до рН 2 с помощью концентрированной сол ной кислоты. Твердое вещество осаждают и собирают фильтрованием , промывают дважды водой и перекристаллизовывают из метанола, добавл   2-(4-бром-2-фторбензил)-1 ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту (0,45 н), т.пл. 183-185 С. Последнее соединение может кристаллизоватьс  в полиморфные формы, т.е. форму с т.пл. 184-185 С (из метанола, содержащего некоторое количество воды) и форму с т.пл. 180-182 с (после Двух кристалл;1изаций из сухого метанола).
Пример 46. Гидрид натри  (0,5 г, 50% дисперси , вес/вес в минеральном масле) добавл ют к перемешиваемому раствору этил-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетата (2,32 г) в диметилформамиде (50 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 90 мин, после чего бурное вьщеление газа останавливаетс . Затем добавл ют раствор 3,4-дихлорбензш1хлорида (2,0 г) в диметилформамиде (5 мл) и получающуюс  смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выпивают в воду (300 мл). Твердое вещество, которое выпадает в осадок , собирают фипьтрованием, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовьшают дважды из пропан-2-ола , дава  этил-2-(3,4-дихлорбензил )-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ш1-ацетат (2,1 г), т.пл.139-141 С.
Способность ингибировани  ферментативной альдозиредуктазы может быть продемонстрирована в следующем стандартном лабораторном испытании. Так, крысам прививают диабет в результате введени  стрептозотоцина, йосле чего им в течение 5 дней ввод т испытуемое соединение. Затем животных убивают и удал ют у них хрусталики глаза и седалищные нервы. После стандартной процедуры обработки в каждой ткани определ ют остаточные уровни со1)бита посредством газо-жидкоЬтной хроматографии после превращени  его в производное политриметилсилила . Затем ингибирование
альдозоредуктазы в живом организме оценивают путем сравнени  остаточных уровней сорбита в ткан х, вз тых у страдающих диабетом крыс, которым вводилось испытуемое соединение , с группой страдающих диабетом крыс, которым не вводилось испытуемое соединение, и с группой здоровых крыс, которым не вводилось испытуемое соединение.
Можно провести модифицированное испытание ; крысам, у которых введением стрептозотоцина вызван диабет, в течение двух дней ежедневно ввод т дозы испытуемого соединеНИН . Через 2-4 ч после введени  последней дозы животных убивают, удал ют у них седалищные нервы и определ ют в них остаточные уровни сорбита в соответствии с описанным
методом.
Активные соединени , используемые в этих испытани х, снижают остаточные уровни сорбита до уровней, характерных дл  здоровых крыс,
которым не вводилось это соединение. Однако в соединении общей формулы 1 обеспечиваетс  значительное ингибирование ферментативной альдозоредуктазы при дозе 100 мг/кг или меньше, вводимой через ротовую полость. Таким образом, установлено, что 2-(2-фтор-4-бромбензш1 )-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусна  кислота позвол ет получить остаточный
уровень сорбита в седалищном нерве, равный примерно 60% уровн , обнаруженного у контрольных страдающих диабетом крыс, которым не вводилось это соединение, через 5 дней после приема этого соединени  через ротовую полость в количестве Юмг/кп .При приеме соединений, имеющих формулу t, в количестве 100 мг/кг в процессе описанных испытаний не ёыло обнаружено  вных токсических или других нежелательных  влений.
Способность ингибировани  ферментативной альдозоредуктазы можно также продемонстрировать в лабораторных услови х. Дл  этого очищенна 
альдозоредуктаза выдел етс  известным способом из хрусталиков глаз быка. Затем посредством стандартных спектрофотометрических методов производитс  определение процентного значени  ингибировани  этого фермента в лабораторных услови х в результате восс новлени  альдозов в многоатомные спирты, в частности в результате восстановлени  глюкозы в сорбит под воздействием испытуемого соединени . В этом испытании соединени , имеющие формулу t, в которой Щ преставл ет гидроксильный радикал, показывают значительное ингибирование ферментативной альдозоредуктазы при концентрации и меньш Таким образом, посредством иллюстрировани  было показано, что 2-(2-фтор-А-бро .мбензил) -1,2-дигидро-1 -оксофталазин-А-ил-уксусна  кислота характеризуетс  коэффициентом ингибировани  (К|), равным 2,0/10 °моль
Когда соединение, полученное в соответствии с изобретением, используетс  дд  оказани  воздействи  на ферментативную альдозоредуктазу у теплокровных животных, оно может вводитьс  прежде всего через ротову полость при ежедневной дозе 2 50 мг/кг, что эквивалентно дл  человека ежедневной дозе 20-750 мг, даваемой при необходимости отдельными дозами.
Соединени , полученные в соответствии с изобретением, могут вводитьс  в виде фармацевтических составов . Особенно предпочтительными фармацевтическими составами  вл ютс  те, которые имеют форму, подход щую дл  приема через ротовую полость, например таблетки, капсулы суспензии или растворы,которые мо ,гут быть получены при помощи известных методов и при желании могут включать обычные разбавители, носители или другие среды дл  лекарства .
Некоторые соединени , полученные в соответствии с изобретением, обладают противовоспалительн1да1И,
болеутол ющими свойствами, относ тс  к типу, характерному дл  нестероидных противовоспалительных агентов , таких как индометаци , напроксен
и кетопрофен. Поэтому они могут оказатьс  полезными при лечении болезненных воспалительных сопутствукицих заболеваний, таких как ревматический артрит, остеоартрит и анкилозный спондилез. В этом случае они должны вводитьс  прежде всего через ротовую полость при ежедневной дозе 10-50 мг/кг. Противовоспалительные свойства могут быть продемонстрированы на крысах в стандартных лабораторных испытани х. Таким образом, можно показать, что 2-(2-фтор-4-бромбензил )-1,2-дигидрр-1-оксофталазин-А-ил-уксусна  кислота
и 2-(3-хлор-А-бромбензил)-1,2-дигидро- 1-оксофталазин-А-ил-уксусна  кислота способствуют значительному ингибированию вызванного карагеном отека.
Таблица 1
3,А-Дихлор АО
i-Pr ОН
1391А1
в качестве исход-, ного вещества использован хлористый 3,А-дихлор бензил.
Таблица 2
АА 21
3,А-Дибром 2-Фтор-А,5-дибром
i-Pr ОН
1АО-1А2 129-130 EtOAc 18З-Хлор-4-бромОтсутств 193,4-Дихлор 203,4-Дихлор7-Метокс 213,4-Дихлор7-Хлор 222-Фтор-4-хлор Отсутств 232-фтор-4-йод - 242-Фтор-4-бром8-Фтор 253,4-Дихлор7-Фтор 263,4-Дихлор6,7-Дихл 273,4-Дихлор6-Хлор 284-ЙодОтсутств 293,4-Дибром . - 302-Фтог-4 ,5-дибром . - 313 ,5-Дихлор-4-бром - 322-Метокси-4-хлор - 333 ,4-Дихлор8-Фтор 343,4-Дихлор6-Метил 353,4-Дих,г1ор7-Метил
Таблица 3 175-176 198-200 203-205 193-194 173-175 201-202 204-205 208-209 178-180 187-189 184-186 219-220 183-184 143-145 182-184
13
362-Фтор-4-бром
373,4-Дихлор
38 2-Фтор-4-рром
392-Фтор-4-бром
V .
403,4-Дихлор
1087075
14 Продолжение табл. 3
195-197 203-205 209-210
ендиокси 187-188 204-206

Claims (1)

  1. Способ получения производных
    г) R2~ водород или фтор, R3 и
    - одинаковые или различные галоидные радикалы, Rs - водород;
    д) R2 - водород, R3 и R5 независимо друг от друга фтор или хлор и R4 - хлор, бром или йод, й в которой R& , R-f и R8 в бензольном кольце В независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, С^-алкил или С^^-алкокси или и R-, вместе составляют С^-алкилендиокси бирадикал, при условии, что по крайней мере один из R6 , R-γ и R^ пред ставляют собой водород, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
    фталазин-4-ил-уксусной кислоты общей формулы CHzdORi н5 К «г An AAu Г в | L It JBaJL „ В/ 'Х 0 r2 где R -окси-бензилокси- или С..-алк- 1 1-4
    <dH2doK
    В7 окси-группа, незамещенная или замещенная N-морфолино или ди-С^.-алкиламино-группа, R2, R^ , R 4 и кj в бензольном кольце А имеют следующие значения:
    а) R^- фтор- или метокси-группы, Rj - водород, Иц. - хлор, бром или йод hRj - водород или галоид;
    б) R2, Rj и Rf - водород, а
    R^ - бром или йод;
    в) R2 ~ водород или фтор, Rg и Rg - одинаковые или различные галоидные радикалы, a R4. - водород;
    где В, R^, R6, R_p R0 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где На2 - хлор, бром или йод, R3 - R^ имеют указанные значения, в присутствии соответствующего основания, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
    SU ..»1087075
SU782698853A 1977-12-29 1978-12-20 Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей SU1087075A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5414277 1977-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1087075A3 true SU1087075A3 (ru) 1984-04-15

Family

ID=10470067

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782698853A SU1087075A3 (ru) 1977-12-29 1978-12-20 Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей
SU813359216A SU1272984A3 (ru) 1977-12-29 1981-12-04 Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей
SU813359636A SU1072803A3 (ru) 1977-12-29 1981-12-04 Способ получени производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813359216A SU1272984A3 (ru) 1977-12-29 1981-12-04 Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей
SU813359636A SU1072803A3 (ru) 1977-12-29 1981-12-04 Способ получени производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4251528A (ru)
EP (1) EP0002895B1 (ru)
JP (2) JPS5495582A (ru)
AT (1) AT365581B (ru)
AU (1) AU516264B2 (ru)
BG (1) BG34336A3 (ru)
CA (1) CA1107732A (ru)
CS (1) CS241015B2 (ru)
CY (1) CY1219A (ru)
DD (1) DD141021A5 (ru)
DE (1) DE2861170D1 (ru)
DK (1) DK151253C (ru)
ES (1) ES476496A1 (ru)
FI (1) FI64357C (ru)
GR (1) GR65303B (ru)
HK (1) HK22484A (ru)
HU (1) HU182585B (ru)
IE (1) IE47592B1 (ru)
IL (1) IL56099A0 (ru)
IN (1) IN150196B (ru)
IT (1) IT1110885B (ru)
MY (1) MY8500359A (ru)
NO (1) NO154346C (ru)
NZ (1) NZ189034A (ru)
PH (1) PH15435A (ru)
PL (1) PL118443B1 (ru)
PT (1) PT68956A (ru)
SG (1) SG68683G (ru)
SU (3) SU1087075A3 (ru)
YU (3) YU41607B (ru)
ZW (1) ZW24978A1 (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
CA1143733A (en) * 1979-07-31 1983-03-29 Masao Yoshida Producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4- hydroxymethyl-1-phthalazone and intermediates
US4762839A (en) * 1985-06-06 1988-08-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications
DE3684410D1 (de) * 1985-11-07 1992-04-23 Pfizer Heterocyclische oxophthalazinylessigsaeure.
JPS63132889A (ja) * 1986-11-21 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
WO1993013092A1 (en) * 1986-11-24 1993-07-08 Reinhard Sarges Imidazolidinedione derivatives
GB8704569D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Ici America Inc Therapeutic agent
US4868301A (en) * 1987-06-09 1989-09-19 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
DK607188A (da) * 1987-11-02 1989-06-22 Merck & Co Inc Tablet indeholdende en phthalazineddikesyreforbindelse
IL88150A0 (en) * 1987-11-02 1989-06-30 Merck & Co Inc Pharmaceutical tablet compositions containing phthalizine acetic acid compounds
US4880928A (en) * 1987-12-21 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 3-((4-bromo-2-fluorophenyl)methyl)-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazine-acetic acid
US4904782A (en) * 1988-02-29 1990-02-27 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate
US4940791A (en) * 1988-02-29 1990-07-10 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel hydrazine containing intermediate
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
EP0397930A1 (en) * 1989-05-18 1990-11-22 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl) methyl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacetic acid
FR2647676A1 (fr) * 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
WO1991009019A1 (en) * 1989-12-15 1991-06-27 Pfizer Inc. Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5037831A (en) * 1990-05-21 1991-08-06 American Home Products Corporation Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
FR2682108B1 (fr) * 1991-10-07 1994-01-07 Lipha Acide 3,4-dihydro-4-oxo-3(prop-2-enyl)-1-phtalazineacetiques et derives, leurs preparations et medicaments les contenant.
US5728704A (en) * 1992-09-28 1998-03-17 Pfizer Inc. Substituted pyridmidines for control of diabetic complications
AU5455194A (en) * 1992-11-02 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Substituted phthalazinones as nerotensin antagonists
CH683965A5 (it) * 1993-02-19 1994-06-30 Limad Marketing Exp & Imp Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanza attiva in agenti antinfiammatori ed antitossici.
WO1995003053A1 (en) * 1993-07-26 1995-02-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxophthalazines for treating cachexia
AU6473898A (en) * 1997-03-21 1998-10-20 Regents Of The University Of California, The Methods for modulating neurotrophic factor-associated activity using aldose reductase inhibitors
US6696407B1 (en) 1997-03-21 2004-02-24 The Regents Of The University Of California Huntington's disease treatment comprising administering aldose reductase inhibitors to increase striatal CNTF
NZ516696A (en) * 1997-04-15 2003-08-29 Csir Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity
US6214991B1 (en) * 1998-03-31 2001-04-10 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted indolealkanoic acids
TNSN99224A1 (fr) * 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
AU2002215160A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-11 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
ATE297902T1 (de) 2001-02-28 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur verwendung als aldose-reduktase-inhibitoren
GEP20053675B (en) 2001-03-30 2005-11-25 Pfizer Prod Inc Pyridazinone Aldose Reductase Inhibitors
WO2002087584A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Pfizer Products Inc. Combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors
AU761191B2 (en) 2001-05-24 2003-05-29 Pfizer Products Inc. Therapies for tissue damage resulting from ischemia
AU2003233198A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-17 Novartis Ag Method for decreasing capillary permeability in the retina
BR0312972A (pt) * 2002-07-26 2005-06-14 Inst For Pharm Discovery Inc Derivado de ácidos indolalcanóicos substituìdos e formulações contendo o mesmo para o uso no tratamento de complicações diabéticas
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
JP4838582B2 (ja) * 2004-12-27 2011-12-14 岐阜プラスチック工業株式会社 台車用本体
US8877717B2 (en) 2007-03-12 2014-11-04 Zadec Aps Anti-diabetic extract of rooibos
WO2008118844A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
EP2654749B1 (en) 2010-12-23 2017-05-10 The Board of Regents of The University of Texas System Methods for treating copd
US9340532B2 (en) 2012-12-14 2016-05-17 Phusis Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inhibiting CNKSR1
CA2983260C (en) 2015-04-20 2024-01-23 Phusis Therapeutics, Inc. Sulfonamide compounds, compositions and methods for inhibiting cnksr1
WO2020071386A1 (ja) * 2018-10-04 2020-04-09 日東電工株式会社 耐熱離型シート及び熱圧着方法
JP6751974B1 (ja) * 2019-10-16 2020-09-09 株式会社コバヤシ 離型フィルム及び離型フィルムの製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833579A (en) * 1935-11-11 1974-09-03 Inoue Michiro 4-carbamoyl phthalazones
JPS5116430B2 (ru) * 1971-08-05 1976-05-24
GB1398549A (en) * 1972-11-06 1975-06-25 Boots Co Ltd Phthalazine derivatives and their use in pharmaceutical compo sitions
AR205004A1 (es) * 1973-10-30 1976-03-31 Ishikawa M Procedimiento para preparar derivados de 6,8-dialquil-7-alcoxi-carbonil-4-hidroximetil-1-ftalazona y la 7,8-lactona
DE2451117A1 (de) * 1973-10-31 1975-05-22 Boots Co Ltd Therapeutisch wirksame verbindungen
IE43079B1 (en) * 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
JPS5214788A (en) * 1975-07-21 1977-02-03 Fuji Photo Film Co Ltd Process for preparing phthalazinone and its derivatives
NL7702763A (nl) * 1976-03-18 1977-09-20 Takio Shimamoto En Masayuki Is Werkwijze voor de bereiding van thromboxaan- -antagonisten en van preparaten die deze stof- fen bevatten.
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
US4293553A (en) * 1978-08-11 1981-10-06 Masayuki Ishikawa 1-Phthalazone derivatives, and use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1. М., Мир, 1973, с. 504. . *

Also Published As

Publication number Publication date
DK151253C (da) 1988-05-16
NO154346B (no) 1986-05-26
HK22484A (en) 1984-03-23
US4393062A (en) 1983-07-12
SU1272984A3 (ru) 1986-11-23
ZW24978A1 (en) 1980-10-22
NO784397L (no) 1979-07-02
FI64357B (fi) 1983-07-29
PH15435A (en) 1983-01-18
MY8500359A (en) 1985-12-31
NO154346C (no) 1986-09-03
DK541878A (da) 1979-06-30
GR65303B (en) 1980-08-01
YU232082A (en) 1983-01-21
CS241015B2 (en) 1986-03-13
CA1107732A (en) 1981-08-25
IN150196B (ru) 1982-08-14
JPS63119469A (ja) 1988-05-24
US4251528A (en) 1981-02-17
SG68683G (en) 1984-08-03
EP0002895A1 (en) 1979-07-11
AU516264B2 (en) 1981-05-28
DK151253B (da) 1987-11-16
CY1219A (en) 1984-04-06
AT365581B (de) 1982-01-25
YU42054B (en) 1988-04-30
IT7852480A0 (it) 1978-12-28
IT1110885B (it) 1986-01-06
FI783844A (fi) 1979-06-30
JPS6326110B2 (ru) 1988-05-27
IE782337L (en) 1979-06-29
PL118443B1 (en) 1981-10-31
HU182585B (en) 1984-02-28
ES476496A1 (es) 1979-04-16
JPH0262532B2 (ru) 1990-12-26
FI64357C (fi) 1983-11-10
YU42807B (en) 1988-12-31
PT68956A (en) 1979-01-01
NZ189034A (en) 1981-11-19
DD141021A5 (de) 1980-04-09
AU4204078A (en) 1979-07-05
IL56099A0 (en) 1979-01-31
YU312778A (en) 1983-01-21
SU1072803A3 (ru) 1984-02-07
BG34336A3 (en) 1983-08-15
DE2861170D1 (en) 1981-12-24
IE47592B1 (en) 1984-05-02
EP0002895B1 (en) 1981-10-14
JPS5495582A (en) 1979-07-28
YU232182A (en) 1983-01-21
YU41607B (en) 1987-12-31
ATA937678A (de) 1981-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1087075A3 (ru) Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей
EP0202589B1 (en) Pharmaceutical compositions containing ascorbic acid derivatives
FI62838C (fi) Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening
US4383998A (en) Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives and their pharmaceutical use
LU85635A1 (fr) Nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions pharmaceutiques a base de ces composes
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
FR2543829A1 (fr) Preparations therapeutiques a base de nouveaux derives de la furo-(3,4-c)-pyridine
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
DK149569B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af isoquinolineddikesyre-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US3855285A (en) Acylmethylthio-trifluoromethyl-benzoic acids
US4483868A (en) Gastro-protecting activity
GB2162518A (en) Fluoroallylamine derivatives
FR2480286A1 (fr) Nouveaux derives de theophyllinylmethyldioxolane, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
US4205087A (en) Acetic acid derivatives
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPH04360881A (ja) 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物
SU1579462A3 (ru) Способ получени замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло[3,2-в] [1,2,4] триазин-7-онов
FR2572285A1 (fr) Medicaments a base de nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine
JPS6191172A (ja) ２‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
US4317914A (en) Oxazolines
US4017623A (en) Esters of 2-[(4-quinolyl)amino]-benzoic acids in analgesic and anti-inflammatory compositions
US2803627A (en) Therapeutic quinoline compounds
IE51110B1 (en) 4-hydroxy-1,2-benzisothiazol-3(2h)-one-1.1-dioxide
US4061772A (en) Derivatives of the 1,2-diarylethylene and pharmaceutical compositions thereof
KR820001931B1 (ko) 프탈라진-4-일 아세트산 유도체의 제조방법