CS241015B2 - Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production - Google Patents
Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241015B2 CS241015B2 CS789084A CS908478A CS241015B2 CS 241015 B2 CS241015 B2 CS 241015B2 CS 789084 A CS789084 A CS 789084A CS 908478 A CS908478 A CS 908478A CS 241015 B2 CS241015 B2 CS 241015B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- atom
- fluoro
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby nových rivátů ftalazin-4-yloctové kyseliny, které mají schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu in vivo.
Enzym aldoso-reduktáza je odpovědný za katalytické přeměny aldos, například glukosy a galaktosy, na odpovídající alditoly, jako sorbitol, resp. galaktitol. Alditoly špatně procházejí buněčnými stěnami, a pokud vznikly, mohou být odstraněny v podstatě pouze dalším metabolismem. V důsledku toho mají alditoly tendenci shromažďovat se v buňkách, ve kterých vznikly, a způsobovat tak růst osmotického tlaku, který může být pak natolik velký, že může vést k poruchám nebo zhoršení funkce samotných buněk. Kromě toho mohou mít zvýšené hladiny alditolu za následek abnormální zvýšení hladiny odpovídajících metabolitů, které mohou samy zhoršovat nebo poškozovat buněčné funkce. Enzym aldoso-reduktáza má ovšem relativně malou afinitu k substrátu, což znamená, že je účinný pouze v přítomnosti poměrně vysokých koncentrací aldosy. К takovýmto vysokým koncentracím aldosy dochází při klinických stavech cukrovky (nadbytek glukosy) a galaktosemie (nadbytek galaktosy). V souhlase s tím jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy užitečné k redukci nebo prevenci vzniku těch pe2-benzyl<4,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové řiferních efektů cukrovky a galaktosemie, které mohou být zčásti způsobeny akumulací sorbitolu, resp. galaktinolu. Takovými periferními efekty jsou například makulární edémy, katarakta, retinopatie nebo zhoršené vedení nervových vzruchů.
Z haší dřívější práce je známo, že deriváty l-benzyl-2-oxochinol-4-ylalkanových kyselin jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy (viz britský patentový spis číslo 1 502 312). Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty 2-benzyl-l-oxoftalazain-4-yloctové kyseliny, definované níže, jsou neočekávaně rovněž inhibitory enzymu aldoso-reduktázy. Toto zjištění je zvlášť překvapující s ohledem na četné rozdíly mezi 2-oxochinolinovým a 1-oxoftalazlnovým kruhovým systémem. Příbuzné ftalazinové deriváty, konkrétně 2-benzyl- a 2-(2-pyrid-2-ylethyl )-1,2-díhydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a jejich methyl- a ethylestery, jsou známé a. byl popsán jejich účinek na srážlivost krve (viz Sh. Feldeak a spol., Chim. Farm. Ž., 1970, 4, 22 až 26; Chemical Abstracts, 1970, 73, 77173), ale ani o sloučeninách podle vynálezu popsaných níže, ani o těchto známých ftalazinových derivátech není známo, že by působily jako inhibitory aldoso-reduktázy in vivo při orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo nižších.
V souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, . popisuje vynálezu způsob výroby derivátů 2-benzyl-l,2-dihydro-l-oxcftalazin-4-yloctové kyseliny, obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená hydroxylovou nebo benzyloxylovou skupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituenty R2, R3, R4 a R5 na benzenovém kruhu A jsou vybrány z následujících kombinací
a)
R2 znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,
R3 představuje atom vodíku,
R4 znamená atom chloru, bromu či jodu a
R5 představuje atom vodíku nebo halogenu,
b)
R2, R3 a R5 znamenají atom vodíku a
R1 představuje atom bromu nebo jodu,
c)
R2 znamená atom vodíku nebo fluoru, .
R3 a R5 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů a
R4 znamená atom vodíku,
d)
R2 znamená atom vodíku nebo fluoru,
R3 a R4 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů .a
R5 znamená atom vodíku, a .
e)
R2 znamená atom vodíku,
R3 a R5 nezávisle na sobě představují atomy fluoru nebo chloru a
R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu,a substituenty R6, R7 a R8 na benzenovém kruhu В jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 společně tvoří dvojvazný alkylendioxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje atom vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znammená hydroxylovou skupinu, nebo farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III
ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce IV
ve kterém Hal znamená chlor, brom nebo jod a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti vhodné báze, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě nechá reagovat š bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, se nechá reagovat s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont, za vzniku příslušné farmaceuticky upotřebitelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctóvé kyseliny, jejíž kruhový systém je v celém tomto textu číslován jako v následujícím vzorci
O
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce
I mohou tautomerizovat na strukturu odpovídající obecnému vzorci la
a vynález zahrnuje jak tautomer obecného vzorce I (endo-tautomer), tak tautomer o- becného vzorce la (exo-tautomer), jakož i jejich směsi.
Halogenem ve významu symbolu R3 nebo R5 je například fluor, ' chlor, brom čl jod, zejména pak chlor nebo brom.
Halogenem ve významu symbolu R6, R7 nebo R8 je například fluor, chlor, brom či jod, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methylová skupina a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methoxylová nebo ethoxylová . skupina.
Alkoxyskupinou s 1 . až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R1· je například methoxyskupina ' nebo ethoxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek · s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, ve významu · . tohoto symbolu je například 2-(N-morfolinojethoxylová nebo · 2-(N,N-dimethylamino jethoxylová skupina.
Dvojvaznou alkylendixyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tvořenou společně symboly R6· a R7, je například methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo isopropylidendioxyskupina.
Benzenový kruhem A, nesoucím zvlášť zajímavé kombinace ' symbolů R2, R3, R4 a R5, je například 2-fluor-4-brom-, 2-fluor-4-chlor-, 2-fluor-4-jod-, 2-fluor-4,5-dibrom-, 2-methoxy-4-chdor-, 4-brom-, 4-jod-, 3,5-dichlor-, 3-chlor-4-brom-, 3,4-díchlor-, 3,4-dibrom- nebo 3,5-dichlor-4-bromfenylový zbytek.
Zvlášť zajímavými kombinacemi symbolů R6, R7 a R8 jsou například . ty případy, kdy benzenový kruh B je bud nesubstituovaný, nebo nese následující substituenty: 6-fluor,
6- chlor, 6-methyl, 7-fluor, 7-chlor, 7-meťhyl,
7- methoxyskupinu, 8-fluor, 8-methyl, 8-ethoxyskupinu, 6,7-dichlor- nebo 6,7-methylendioxyskupinu.
Zvlášť vhodnými edičními solemi sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, s bázemi, jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté či hořečnaté, nebo hlinité či amonné soli, nebo soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebi telný kationt, například soli s triethanolaminem·.
Zvlášť vhodnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, s kyselinami, jsou například hydrohalogenidy, jako hydrochlorid či hydrobromid, nebo sulfáty.
Specifické skupiny zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v němž (i) R1 znamená hydroxylovou skupinu;
(ií) R2 znamená atom fluoru, R3 a R5 představují atomy vodíku a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu;
(iíi) R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru, bromu či jodu a R2 a R5 představují atomy vodíku; nebo (iv) · R6, r7 a R8 znamenají atomy vodíku, přičemž v každé z výše uvedených skupin (i) až (iv) mají zbývající ze symbolů R1, R2, R3, R4, R5, R3, r7 a R8 shora uvedený význam nebo význam uvedený v některé jiné z výše uvedených skupin, a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek, v závislosti na charakteru symbolu R1.
Specifickými sloučeninami vyrobenými způsobem · podle vynálezu jsou látky popsané v níže uvedených příkladech a z nich pak jsou výhodné následující látky:
2- (2-f luor-4-brombenzyl )-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina,
2- (2-f luor-4-jodbenzyl) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a
2- (3-chlor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s bázemi.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ředidle, například v ethanolu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu či vodě a účelně se urychluje záhřevem na teplotu v rozmezí například od 40 do 110 °C.
Zvlášť vhodnou bází je například hydrid, uhličitan, hydroxid nebo alkoxid (s 1 až 4 atomy uhlíku) alkalického kovu, například hydrid, uhličitan, hydroxid, methoxid nebo ethoxid sodný či draselný. Používá-li se · jako báze hydrid, je . nutno pracovat v . nevodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo . dimethylsulfoxidu; používá-li se · jako báze alkoxid, používá se jako rozpouštědlo s výhodou alkanol s 1 ' až · 4 atomy uhlíku, například methanol nebo ethanol.
Je zřejmé, že při použití sloučenin obecného vzorce III, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, jako výchozí látky, je třeba, aby bvly přítomny alespoň dva molekvivalenty báze, protože jeden molekvivalent báze reaguje s karboxylovou funkcí · takovéto výchozí látky. V případě použití ta7 kovéto výchozí látky obecného vzorce III se kromětoho používá při práci způsobem podle vynálezu s výhodou rozpouštědlo, obsahující hydroxylovou skupinu (nebo hydroxylové skupiny ), aby se tak omezil na minimum souběžný vznik odpovídajícího esteru.
Výchozí látky obecného vzorce III je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
nebo jejího geometrického isomeru s hyd- . razinhydrátem, účelně ve vodném ředidle nebo rozpouštědle, například ve vodném dioxanu, ethanolu či dimethylformamidu, při teplotě například 40 až 110 °C. Tento postup je zvlášť vhodný pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce III, v němž Ri znamená hydroxyskupinu nebo -ethoxyskupinu. Ty zbývající výchozí materiály obecného vzorce III, v · němž Ri má jiný význam než ' hydroxyl, lze získat převedením ftalazin-4-yloctové kyseliny připravené shora popsaným postupem, ve formě volné kyseliny nebo chloridu kyseliny, · běžnými známými esterifikačními postupy na odpovídající estery.
Některé z výchozích látek obecného vzorce IV je účelně možno připravit z příslušně substituovaného ftalanhydridu obecného vzorce V
kondenzací s acetanhydridem, například v přítomnosti octanu sodného nebo · draselného a v nadbytku vroucího acetanhydridu. Všechny tyto sloučeniny lze nicméně získat Wittigovou reakcí mezi · příslušným ftalanhydridem obecného vzorce V a (ethoxykarbonylmethylen) trifenylfosforaném ve vhodném rozpouštědle, například v 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, přičemž reakce se účelně urychluje záhřevem, například záhřevem k teplotě varu reakční směsi. Je třeba mít na . zřeteli, že v některých případech může být produktem · Wíttigovy reakce namísto sloučeniny vzorce IV její geometrický isomer odpovídající obecnému vzorci IVa
Alternativně může vzniknout směs obou těchto · geometrických isomerů. Libovolný z těchto Isomerů i jejich směs je možno podrobit reakci s hydrazinhydrátem za vzniku výchozí látky .obecného vzorce III. Je třeba rovněž připomenout, že znamená-li · R® a jeden ze symbolů R7 a R® atom vodíku, vznikají při Wittigově reakci polohové isomery v závislosti na tom, která z obou · · karbonylových skupin . ftalanhydridu obecného vzorce V vstupuje do reakce. Pokud R® má jiný význam než · atom vodíku, převládá · jeden z možných polohových isomerů, , a , to ten, který vzniká reakcí karbonylové ' skupiny nejvzdálenější od symbolu R®.
Farmaceuticky upotřebitelné soli definované · výše · je možno připravit obvyklými postupy · · reakcí příslušné sloučeniny s odpovídající bází nebo kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, resp. aniont.
Vlastnosti inhibitorů enzymu aldoso-reduktázy je možno prokázat následujícím standardním laboratorním testem:
U krys · se podáním streptozotocinu vyvolá diabetes a zvířatům se pak po dobu 5 dnů denně aplikuje testovaná sloučenina. Zvířata se usmrtí, vyjmou se jejich oční čočky a ischiatické nervy a po standardním zpracování se pomocí plynové chromatografie (po převedení na · poly-trimethylsilylderiváty) zjistí reziduální hladina sorbitolu v každé z těchto tkání. Inhibice aldoso-reduktázy in vivo se pak stanoví srovnáním reziduálních hladin sorbitolu v tkáních skupiny diabetických krys, jimž · byla podávána testovaná látka s · reziduálními hladinami sorbitolu v odpovídajících tkáních skupiny diabetických krys, jimž testovaná · sloučenina nebyla podávána, a skupiny normálních krys, jimž testovaná sloučenina nebyla podávána.
Alternativně je možno použít · i modifikovaný test, při · němž se krysám, u· ' nichž byl vyvolán diabetes podáním streptozotocinu, denně podává testovaná sloučenina po dobu 2 dnů. Po 2 až 4 hodinách po podání poslední dávky se zvířata usmrtí, · vyjmou se jejich ischiatické nervy a shora · popsaným způsobem se zjistí reziduální hladiny sorbitolu.
Látky, které jsou účinné, snižují při obou těchto testech rezíduální hladiny sorbitolu na stav obdobný stavu u normálních krys, jimž nebyla podávána testovaná látka. Obecně působí sloučeniny obecného vzorce I výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy při orálním podání v dávce 100 mg/kg nebo nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4 yloctová kyselina po pětidenním orálním podávání v dávkách 10 mg/kg sníží rezíduální hladinu sorbitolu v ischiatickém nervu zhruba na 60 °/o stavu u kontrolních diabetických krys, jimž nebyla testovaná sloučenina podávána. Při shora uvedených testech nebylý při aplikaci sloučenin obecného vzorce I v dávkách 100 mg/ /kg pozorovány žádné zřetelné známky toxicity nebo jiné nežádoucí účinky.
Schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu lze rovněž demonstrovat in vitro. Postupuje se tak, že se z očních čoček skotu známým způsobem izoluje vyčištěná aldoso-reduktáza a za použití standardních spektrofotometrických metod se pak stanoví v procentech inhibice schopnosti tohoto enzymu in vitro redukovat aldosy na vícemocné alkoholy, zejména pak redukovat glukosu na sorbitol, způsobená testovanou sloučeninou. Při tomto testu vykazují ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy v koncentraci v rozmezí od 108 do 10-6 M nebo v koncentraci nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina má hodnotu K; 2,0 x 10~8 M.
Pokud se sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu používá к ovlivnění enzymu aldoso-reduktázy v teplokrevných živočiších, může se podávat především orálně v denní dávce 2 až 50 mg/kg, která u lidí odpovídá celkové denní dávce v rozmezí od 20 do 750 mg, jíž je možno v případě potřeby aplikovat v několika dílčích dávkách.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat ve formě farmaceutických prostředků.
Zvlášť vhodnými farmaceutickými prostředky jsou prostředky ve formě vhodné к orálnímu podání, například tablety, kapsle, suspenze nebo roztoky, které je možno připravit běžnými metodami, a které mohou popřípadě obsahovat obvyklá ředidla, nosné nebo jiné pomocné látky.
Některé ze sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, kromě inhibíčních účinků na aldoso-reduktázu, mají rovněž protizánětlivé nebo/a analgetické vlastnosti takového typu, jako nesteroidní protizánětlivá činidla, jako jsou například indomethacin, naproxen a ketoprofen. Tyto látky mohou tedy být navíc užitečné při léčbě bolestivých zánětlivých chorob kloubů, jako je reumatoidní arthritis, osteoarthritis aankylotická spondylitis. V této souvislosti se má zato, že se budou takovéto látky podávat především orálně v denní dávce v rozmezí od 10 do 50 mg/kg. Protizánětllvé vlastnosti popisovaných sloučenin je možno prokázat známými standardními testy na krysách. Tak například 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a 2-(3-chlor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina působí při testu, který vyvinuli Winter a spol. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 554], výraznou inhibici karageninem vyvolaného edému, a < to bez jakýchkoli zřejmých známek toxicity.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech
a) všechna odpařování, pokud není uvedeno jinak, se provádějí ve vakuu na rotační odparce;
b) všechny operace, pokud není uvedeno jinak, se provádějí při teplotě místností,' čímž se míní teplota v rozmezí 18 až 26 °C;
c) teploty tání derivátů octových kyselin jsou v četných případech spojeny s rozkladem; -
d) všechny sloučeniny obecného Vzorce I a izolované meziprodukty se charakterizují na základě mikroanalýzy a NMR a IC spektroskopie;
e) výtěžky, pokud jsou uvedeny pro ilustraci, nepředstavují nutně nejvyšší dosažitelné výtěžky.
Příklad 1
Do roztoku 0,9 g hydroxidu sodného v 50 ml methanolu se vnese 2,0 g 1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylcctové kyseliny. Po mírném zahřátí se získá čirý roztok, к němuž se přidá 2,6 g 4-brombenzylbromidu. Směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří. Zbytek se rozmíchá se .60 ml vody a vzniklý roztok se extrahuje třikrát vždy 60 ml etheru. Vodná fáze se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a kyselá směs se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 50 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Přékrystalováním pevného odparku ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1:4 se získá 0,6 g 2-(4-brombenzyl)-1,2-dihydr o-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny o teplotě tání 179 až 181 ° Celsia.
P ř í к 1 a d 2
-Směs 11,5 g ethyl-1,2 dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu a 2,7 natriumhydridu [ 50 °/o disperze (hmotnost/hmotnost) v minerálním oleji] ve 125 ml dimethylformamidu se pod dusíkem 1 hodinu míchá při teplotě 60 °C.
Výsledný roztok se ochladí na teplotu míst241015 nosti, přidá se k němu 15,0 g 4-brom-3-chlorbenzylbromidu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 60 °C. Po ochlazení na 25 °C se reakční směs vylije do 500 ml vody a vodná směs se extrahuje 400 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z 2-propanolu 7,3 g ethyl-2-(3-chlor-4-brombenzyl]-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu o teplotě tání 142 až 145 °C.
připraví sloučeniny odpovídající vzorci VI
(VIJ
Příklady 3 a 4
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z ethyl-l,2-dihydro-2-oxoftalazin-4 ylacetátu a příslušného bromidu vzorce VII kde kruh В není substituován. Tyto sloučeniny jsou shrnuty do následujícího přehledu:
příklad číslo Br~CH2~\'Zy
ÍV7/J substituenty na benzenovém výtěžek teplota krystalizační rozpouštědlo kruhu A (%) tání (CC)
3,4-dichlor*)
2-fluor-4-brom
139—141
114 isopropanol ethanol
Legenda:
*>. jako výchozí materiál použit 3,4-dichlorbenzylchlorid.
Příklady 5 a 6
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se vždy z příslušného benzylbromidu nebo -chloridu připraví následující estery:
ro-l-oxaftalazin-4-ylacetát, tající po překrystalování z petroietheru (teplota varu 60 až 80CC) při 113 3C; výtěžek činí 50 °/o.
Příklady 7 a ž 12
Příklad 5:
Ethyl-2-(2 fluor-4-chlorbenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování nejprve z petroietheru (teplota varu 60 až 80 °C) a pak z ethanolu při 102 &C; výtěžek činí 45 %.
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z příslušných benzylbromidů shora uvedeného obecného vzorce VII získají následující sloučeniny odpovídající shora uvedenému obecnému substituován:
vzorci VI, kde kruh В není
Příklad 6:
Ethyl-2- (2-f luor-4-jodbenzyl )-l,2-dihydpříklad substituenty výtěžek teplota číslo na benzenovém kruhu.A (%} tání (°C) krystalizační rozpouštědlo
7 | 3,4-dibrom | 44 | 140—142 | isopropanol |
8 | 2-fluor-4,5-dibrom | 21 | 129—130 | ethylacetát |
9 | 3,5-dichlor | 36 | 100—101 | ethylacetát |
10 | 3,5-dichlor-4-brom | 19 | 146—147 | ethanol |
11 | 2-methoxy-4-chlor | 22 | 138 | isopropanol |
12 | 4-jod | 43 | 106—107 | isopropanol/petrolether |
К | (60 — 80 °C) 1:3 |
Příklady 13 až 15
Analogickým postupem jako v· příkladu 2 se vždy z příslušně substituovaného 1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yyacetátu a 2-fluor-4-brombenzylhydrazinu získají následující sloučeniny:
P ř í k 1 a d 13:
Ethyl-2- (2-fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-l,2-dihydro-l-oxofta.lazin-4-ylacetát, tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru [teplota varu 60 až 80 CC) v · objemovém ' poměru 1:3 při 128 až 130 '’C; výtěžek činí 36 %.
Příklad 14:
E thy 1-2- (2-f luor-4-br ombenzyl j-8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát, tající ' po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až · 80°C) v objemovém · poměru 1:3 při 120 až 122 C; výtěžek činí 43 %.
Příklad 15: ·
Ethyl-2- (2-f luor-4-brombenzyl ] -6,7-methylendioxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování z ethylacetátu při 163 až 165 C; výtěžek činí 56 %.
Potřebné výchozí látky se připraví následujícím způsobem: . .
(i) Ethyl-8-methylll,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát (výchozí látka pro práci postupem' podle příkladu 14).
К roztoku 3,5 g· ethyl-4-methyl-3-oxo-A1·“-ftalanacetátu ve 100 ml ethanolu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape 15 ml 1 M roztoku hydrazin-hydrátu v ethanolu. Po skončeném přidávání se směs ještě další 3 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vyloučený pevný produkt se shromáždí, důkladně se promyje ’ petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) a překrystaluje se ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80°C). Získá se 1,0 g ethyl-8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu o teplotě tání 197 až 199 °C. .
(ii) Ethyl-8--luor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yyacetát (výchozí látka pro práci postupem podle příkladu 13).
Tento ester se získá postupem popsaným · výše v odstavci ' (i) . z ethyl-4-fluor-3-oxo-Á^-ftalanacetátu a hydrazin-hydrátu. Žádaný produkt rezultuje ve výtěžku 51 °/o jako pevná látka tající po překrystalování z ethylacetátu 'při 207 až 210 °C.
[ lil) Ethyl-6,7-methylendioxy-l,2-dihydro- -l-oxoftalazin-4-ylacetát (výchozí látka pro práci postupem podle příkladu 15).
Tento ester se získá z ethyl-5,6-methylen-dioxy-3 oxo-Ala-ftalanacetátu (A) a hydrazin-hydrátu. Žádaný produkt rezultuje ve výtěžku 70 % jako pevná látka tající při 226 až 228 C. Výchozí ftalanacetát (A) se připraví ve výtěžku 64 % analogickým způsobem, jaký je popsán pro přípravu odpovídajících výchozích látek pro práci postupy podle příkladů 25 až 27 (tento způsob je založen na postupu, který popsali Knight a Porter, Tetrahedron Letters, 1977, 4543 až 4547). Produkt taje po překrystalování z ethanolu při 189 až 191CC.
Příklad 16
K roztoku 9,87 g 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l oxoftalazin-4-yloctové kyseliny ve 300 ml methanolu se přidá roztok methoxidu sodného- (25 ml 1,0 M roztoku v , methanolu) a výsledná směs se zahřeje k varu. Meth-anol se nechá oddestilovávat tak dlouho, až objem směsi činí cca 100 ml. K odparku se přidá 150 ml isopropanolu a pak se· přidává petrolether (teplota . varu 60 až 80 °C) až do počínajícího zákalu. Výsledná směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vyloučený pevný materiál se odfiltruje, dvakrát se odpaří vždy se 400 ml toluenu a pak se promyje 300 ml etheru. Získá se 6,5 g natrium-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylace-. tátu o teplotě tání 244 až 247 °C.
Příklad 17
K roztoku 3,5 g uhličitanu draselného ve· 40 ml vody a 60 ml dimethylformamidu se přidá 2,0 g l^-dihydro-l-oxoftalazin^-yloctové kyseliny. Směs se za míchání 30 minut zahřívá na 60 °C, pak se k ní přidá 2,8 g 2-flucr-4-brombenzylbromidu, reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 60 °C a pak se · vylije do 300 · ml vody. Vědná směs se extrahuje dvakrát vždy 300 ml ethylacetátu,· extrakt se odloží a vodná fáze, se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2, čímž se získá· pevná 2-(2-fluor-4-brombenzvl) -l,2-dihydro-l-oxoftaIazin-4-yloctová kyselina, která · po překrystalová. ní z ethanolu poskytne 0,5 g čistého produktu o teplotě tání 180 až 182 °C.
Příklady 18 až · 40
Analogickým postupem jako v příkladu je možno za použití vždy odpovídající výchozí látky obecného vzorce III, v· němž
R1 znamená hydroxylovou skupinu, získat ve výtěžku 25 až 55 % následující volné kyseliny.
CI-izCO2H
ОТ | |
0 | |
příklad | substituenty |
číslo | na kruhu A |
18 | 3-chlor 4-brom |
19 | 3,4-dichlor |
20 | 3,4-dichlor |
21 | 3,4-dichlor |
22 | 2-fluor-4-chlor |
23 | 2-fluor-4-jod |
24 | . 2-fluor-4-brom |
25 | 3,4-dichlor |
26 | 3,4-dichlor |
27 | 3,4-dichlor |
28 | 4-jod |
29 | 3,4-dibrom |
30 | 2-fIuor-4,5-dibrom |
31 | 3,5-dichlor-4-brom |
32 | 2-methoxy-4-chlor |
33 | 3,4-dichlor |
34 | 3,4-dichlor |
35 | 3,4-dichlor |
36 | 2-fluor-4-brom |
37 | 3,4-dichlor |
38 | 2-fluor-4-brom |
39 | 2-fluor-4-brom |
40 | 3,5-dichlor |
ОТ
substituenty na kruhu В | teplota tání (°C) |
— | 186 |
— | 175—176 . |
7-methoxy | 198—200 |
7-chlor | 203—205 193—194 |
— | 189 |
8-fluor | 173—175 |
7-fluor | 201—202 |
6,7-dichlor | 204—205 |
6-chlor | 208—209 |
— | 178—180 |
— | 187—189 |
— | 184—186 |
— | 219—220 |
—. | 183—184 |
8-fluor | 143—145 |
6-methvl· 1 | směs |
7-methyl 2 | 182—184 |
8-methyl | 195—197 |
8-methyl | 203—205 |
6,7-methylendioxy | 209—210 |
6-fíuor | 187—188 |
8-ethoxy | 204— 206 |
Příklady 41 až 44
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití vždy příslušného derivátu l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny obecného vzorce III, ve kterém R1 znamená methoxyskupinu, 2-(N-morfolino)-e- tho <yskupinu, 2- (Ν,Ν-dimethylamino) ethoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, jako výchozí látky, je možno ve výtěžku 20 až 60 % získat následující sloučeniny odpovídající' obecnému vzorci I, ve kterém benzenovým kruhem A je 2-fluor-4-bromfenylový zbytek a benzenový kruh В není substituován:
příklad číslo
Ri | teplota tání (' |
OCH? | 151—153 |
99—100 | |
ОСН2СНгЫ(СНз)г | 75—77 |
105—107 |
3,0 g 4-brom-2-fluorbenzylbromidu a reakční směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se odpaří, zbytek se rozmíchá s vodou a extrahuje se třikrát vždy 80 ml etheru. Vodná fáze se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2, vysrážený pevP ř í к 1 a d 45
К roztoku 0,9 g hydroxidu sodného v 70 mililitrech methanolu obsahujícího 10 ml vody se přidá 2,0 g 1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, směs se zahřívá áž do vzniku čirého roztoku, pak se к ní přidá ný produkt se odfiltruje a po dvojnásobném promytí vodou se překrystaluje z methanolu. Získá se 0,45 g 2-(4-brom-2-fluorbenzylJ-l,2-dihydrol-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny o teplotě tání 183 až 185 °C.
Tato sloučenina může krystalovat v polymorfních formách, a to ve formě tající při 184 až 185CC (po krystalizaci z methanolu obsahujícího malé množství vody) a ve formě tající při 180 až 182 ’C (po dvojnásobném překrystalování ze suchého methanolu).
P ř í к 1 a d 46
К roztoku 2,32 g ethyl-l,2-dihydro-l-oxo ftalazin-4-ylacetátu v 50 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 0,5 g natriumhydridu ve formě 50% (hmotnost/hmotnost) disperze v minerálním oleji. Směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti, po kteréžto době ustane pěnění. Přidá se roztok 2,0 g 3,4-dichlorbenžylchloridu v 5 ml dimethylformamidu, reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 400 ml vody. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje, promyjs se vodou a po vysušení na vzduchu se dvakrát překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 2,1 g ethyl-2- (3,4-dichl6rbenzyl)-l,2-dihydro-l-oxaftalazin-4 ylacetátu o teplotě tání 139 až 141 °C.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů 2-benzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, obecného vzorce I ve kterémR1 znamená hydroxylovou nebo benzyloxylovou skupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituenty R2, R3, R4 a R5 na benzenovém kruhu A jsou vybrány z následujících kombinacía)R2 znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,R3 představuje atom vodíku,R4 znamená atom chloru, bromu či jodu aR5 představuje atom vodíku nebo halogenu,d)R2 znamená atom vodíku nebo fluoru,R3 a R4 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů aR5 znamená atom vodíku, ae)R2 znamená atom vodíku,RJ a Rs nezávisle na sobě představují atomy fluoru nebo chloru aR1 znamená atom chloru, bromu nebo jodu a substituenty R6, R7 a R8 na benzenovém kruhu В jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskuplny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 společně tvoří dvojvazný alkylendioxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R6, R7 a R3 představuje atom vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných adičníčh solí s bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, nebo farmaceuticky upotřebitelných adičníčh solí s kyselinami těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIIb)R2, R3 a R5 znamenají atomy vodíku aR4 představuje atom, bromu nebo jodu,c)R2 znamená atom vodíku nebo fluoru,R3 a R5 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů aR4 znamená atom vodíku, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce IV ve kterém Hal znamená chlor, brom nebo jod, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti vhodné báze, a získaná sloučenina obecného vzcrce I, ve kterém Rl znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě nechá reagovat s . bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s ' 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, se nechá reagovat s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont, za vzniku příslušné farmaceuticky upotřebitelné ' soli.
- 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného· vzorce I, ve kterémR1 znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituenty R2, R3, R4 a R5 na benzenovém kruhu A . jsou vybrány z následujících kombinací 'a) . R2 znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,R3 představuje atom vodíku,R4 znamená atom chloru, bromu či jodu aR5 představuje atom vodíku nebo halogenu, .b)R2, R° a R5 znamenají atomy vodíku .aR4 představuje atom bromu nebo jodu,c)R2 znamená atom vodíku nebo · fluoru,R3 a R5 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů aR4 znamená atom vodíku,d)R2 znamená atom vodíku nebo fluoru,R3 a R4 představují stejné nebo · rozdílné atomy halogenů aR5 znamená atom vodíku, ae)R2 znamená atom vodíku,R3 a R5 nezávisle na sobě představují atomy fluoru nebo chloru aR4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu, a substituenty RG, R7 a . R5 na benzenovém kruhu B jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 společně tvoří dvojvaný alkylendioxylový zbytek s . 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje atom vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi těch sloučenin obecného vzorce · I,ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí' látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců III a IV, v nichž mají jednotlivé obecné symboly v tomto bodu uvedený význam, a výsledný produkt obecného - vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě reakcí s bází poskytující · farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s . bází.
- 3. Způsob podle · bodu 1 nebo· 2, vyznačující sa tím, · že se jako báze použije hydrid alkalického kovu, . uhličitan alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu · nebo alkoxid alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti vhodného . rozpouštědla nebo ředidla vybíraného ze skupiny zahrnující alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a vodu . s tím, že je-li jako .báze přítomen hydrid alkalického kovu, použije se bezvodého rozpouštědla . nebo ředidla.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců III a IV, v nichž benzenový kruh B není substituován, benzenovým kruhem A je 2-fluor-4-brom-, 2-fluor-4 · chlor-, 2-fluor-4-jod-, 2-fluor-4,5-dibrom-, 2-methoxy-4-chlor-, 4-brom-, 4-jod-, 3,5-dichlor-, 3-chlor-4-brom-, 3,4-dichlor-, 3,4-dibrom- nebo 3,5-dichlor-4-bromfenylový zbytek a R1 představuje hydroxyskupinu.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS838200A CS241041B2 (cs) | 1977-12-29 | 1983-11-07 | Způsob výroby derivátů 2-benzyM^-dihydro>l-oxnftalszin-4-yloctevé kyseliny |
CS838201A CS241042B2 (cs) | 1977-12-29 | 1983-11-07 | Způsob výroby derivátů 2-be.nzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny - |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5414277 | 1977-12-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS241015B2 true CS241015B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=10470067
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS789084A CS241015B2 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4251528A (cs) |
EP (1) | EP0002895B1 (cs) |
JP (2) | JPS5495582A (cs) |
AT (1) | AT365581B (cs) |
AU (1) | AU516264B2 (cs) |
BG (1) | BG34336A3 (cs) |
CA (1) | CA1107732A (cs) |
CS (1) | CS241015B2 (cs) |
CY (1) | CY1219A (cs) |
DD (1) | DD141021A5 (cs) |
DE (1) | DE2861170D1 (cs) |
DK (1) | DK151253C (cs) |
ES (1) | ES476496A1 (cs) |
FI (1) | FI64357C (cs) |
GR (1) | GR65303B (cs) |
HK (1) | HK22484A (cs) |
HU (1) | HU182585B (cs) |
IE (1) | IE47592B1 (cs) |
IL (1) | IL56099A0 (cs) |
IN (1) | IN150196B (cs) |
IT (1) | IT1110885B (cs) |
MY (1) | MY8500359A (cs) |
NO (1) | NO154346C (cs) |
NZ (1) | NZ189034A (cs) |
PH (1) | PH15435A (cs) |
PL (1) | PL118443B1 (cs) |
PT (1) | PT68956A (cs) |
SG (1) | SG68683G (cs) |
SU (3) | SU1087075A3 (cs) |
YU (3) | YU41607B (cs) |
ZW (1) | ZW24978A1 (cs) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
CA1143733A (en) * | 1979-07-31 | 1983-03-29 | Masao Yoshida | Producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4- hydroxymethyl-1-phthalazone and intermediates |
US4762839A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications |
EP0222576B1 (en) * | 1985-11-07 | 1992-03-18 | Pfizer Inc. | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids |
JPS63132889A (ja) * | 1986-11-21 | 1988-06-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体 |
US5011840A (en) * | 1986-11-24 | 1991-04-30 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives in diabetes treatment |
GB8704569D0 (en) * | 1987-02-26 | 1987-04-01 | Ici America Inc | Therapeutic agent |
US4868301A (en) * | 1987-06-09 | 1989-09-19 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains |
JPH0676391B2 (ja) * | 1987-06-09 | 1994-09-28 | フアイザー・インコーポレイテツド | ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法 |
IL88150A0 (en) * | 1987-11-02 | 1989-06-30 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical tablet compositions containing phthalizine acetic acid compounds |
DK607188A (da) * | 1987-11-02 | 1989-06-22 | Merck & Co Inc | Tablet indeholdende en phthalazineddikesyreforbindelse |
US4880928A (en) * | 1987-12-21 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 3-((4-bromo-2-fluorophenyl)methyl)-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazine-acetic acid |
US4904782A (en) * | 1988-02-29 | 1990-02-27 | Pfizer Inc. | Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate |
US4940791A (en) * | 1988-02-29 | 1990-07-10 | Pfizer Inc. | Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel hydrazine containing intermediate |
US4954629A (en) * | 1989-05-11 | 1990-09-04 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
US4996204A (en) * | 1989-05-11 | 1991-02-26 | Pfizer Inc. | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors |
EP0397930A1 (en) * | 1989-05-18 | 1990-11-22 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl) methyl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacetic acid |
FR2647676A1 (fr) * | 1989-06-05 | 1990-12-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase |
US5304557A (en) * | 1989-12-15 | 1994-04-19 | Pfizer Inc. | Substituted oxoophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
US5037831A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-06 | American Home Products Corporation | Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
FR2682108B1 (fr) * | 1991-10-07 | 1994-01-07 | Lipha | Acide 3,4-dihydro-4-oxo-3(prop-2-enyl)-1-phtalazineacetiques et derives, leurs preparations et medicaments les contenant. |
NZ254550A (en) * | 1992-09-28 | 1997-08-22 | Pfizer | Use of nitrogen-substituted pyrimidines to prepare medicaments useful for treatment or prevention of diabetic complications |
CA2147504A1 (en) * | 1992-11-02 | 1994-05-11 | Prasun K. Chakravarty | Substituted phthalazinones as neurotensin antagonists |
CH683965A5 (it) * | 1993-02-19 | 1994-06-30 | Limad Marketing Exp & Imp | Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanza attiva in agenti antinfiammatori ed antitossici. |
JPH09506068A (ja) * | 1993-07-26 | 1997-06-17 | 藤沢薬品工業株式会社 | 悪液質治療のためのオキソフタラジン類 |
AU6473898A (en) * | 1997-03-21 | 1998-10-20 | Regents Of The University Of California, The | Methods for modulating neurotrophic factor-associated activity using aldose reductase inhibitors |
US6696407B1 (en) | 1997-03-21 | 2004-02-24 | The Regents Of The University Of California | Huntington's disease treatment comprising administering aldose reductase inhibitors to increase striatal CNTF |
SK141899A3 (en) * | 1997-04-15 | 2000-09-12 | Csir Corporate Building | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity |
BR9909358A (pt) * | 1998-03-31 | 2000-12-12 | Inst For Pharm Discovery Inc | Composto, composição farmacêutica, e, processo para prevenção ou alìvio de complicações crÈnicas decorrentes de diabetes melito |
TNSN99224A1 (fr) | 1998-12-01 | 2005-11-10 | Inst For Pharm Discovery Inc | Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique |
GB2396815B (en) * | 1999-10-27 | 2004-09-08 | Phytopharm Plc | A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID |
DE19963607B4 (de) * | 1999-12-23 | 2005-12-15 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen |
GB2363985B (en) * | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
IL155710A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-11-23 | Pfizer Prod Inc | Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors |
DE60204611T2 (de) | 2001-02-28 | 2006-05-11 | Pfizer Products Inc., Groton | Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur Verwendung als Aldose-reduktase-inhibitoren |
ATE286049T1 (de) | 2001-03-30 | 2005-01-15 | Pfizer Prod Inc | Pyridazinonaldose reductase inhibitoren |
EP1392310A1 (en) * | 2001-04-30 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors |
AU761191B2 (en) | 2001-05-24 | 2003-05-29 | Pfizer Products Inc. | Therapies for tissue damage resulting from ischemia |
WO2003092696A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Novartis Ag | Method for decreasing capillary permeability in the retina |
JP2006500336A (ja) * | 2002-07-26 | 2006-01-05 | ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー | 糖尿病合併症の処置に使用するための置換インドールアルカン酸誘導体及びそれを含む製剤。 |
US7572910B2 (en) * | 2003-02-20 | 2009-08-11 | Pfizer, Inc. | Pyridazinone aldose reductase inhibitors |
US20110092566A1 (en) * | 2004-11-19 | 2011-04-21 | Srivastava Satish K | Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors |
JP4838582B2 (ja) * | 2004-12-27 | 2011-12-14 | 岐阜プラスチック工業株式会社 | 台車用本体 |
US8877717B2 (en) | 2007-03-12 | 2014-11-04 | Zadec Aps | Anti-diabetic extract of rooibos |
CA2685202C (en) | 2007-03-23 | 2017-11-28 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for treating allergic asthma |
US20090270490A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods involving aldose reductase inhibition |
AU2011348074B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-04-28 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for treating COPD |
WO2014093988A2 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Phusis Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cnksr1 |
CA2983260C (en) | 2015-04-20 | 2024-01-23 | Phusis Therapeutics, Inc. | Sulfonamide compounds, compositions and methods for inhibiting cnksr1 |
CN112789149B (zh) * | 2018-10-04 | 2023-06-06 | 日东电工株式会社 | 耐热脱模片和热压接方法 |
JP6751974B1 (ja) * | 2019-10-16 | 2020-09-09 | 株式会社コバヤシ | 離型フィルム及び離型フィルムの製造方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3833579A (en) * | 1935-11-11 | 1974-09-03 | Inoue Michiro | 4-carbamoyl phthalazones |
JPS5116430B2 (cs) * | 1971-08-05 | 1976-05-24 | ||
GB1398549A (en) * | 1972-11-06 | 1975-06-25 | Boots Co Ltd | Phthalazine derivatives and their use in pharmaceutical compo sitions |
AR205004A1 (es) * | 1973-10-30 | 1976-03-31 | Ishikawa M | Procedimiento para preparar derivados de 6,8-dialquil-7-alcoxi-carbonil-4-hidroximetil-1-ftalazona y la 7,8-lactona |
DE2451117A1 (de) * | 1973-10-31 | 1975-05-22 | Boots Co Ltd | Therapeutisch wirksame verbindungen |
IE43079B1 (en) * | 1975-03-20 | 1980-12-17 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
GB1502312A (en) | 1975-03-20 | 1978-03-01 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
JPS5214788A (en) * | 1975-07-21 | 1977-02-03 | Fuji Photo Film Co Ltd | Process for preparing phthalazinone and its derivatives |
NL7702763A (nl) * | 1976-03-18 | 1977-09-20 | Takio Shimamoto En Masayuki Is | Werkwijze voor de bereiding van thromboxaan- -antagonisten en van preparaten die deze stof- fen bevatten. |
IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
US4293553A (en) * | 1978-08-11 | 1981-10-06 | Masayuki Ishikawa | 1-Phthalazone derivatives, and use thereof |
-
1978
- 1978-11-27 IE IE2337/78A patent/IE47592B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 IN IN860/DEL/78A patent/IN150196B/en unknown
- 1978-11-28 NZ NZ189034A patent/NZ189034A/xx unknown
- 1978-11-29 US US05/964,725 patent/US4251528A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-29 AU AU42040/78A patent/AU516264B2/en not_active Expired
- 1978-11-30 DK DK541878A patent/DK151253C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-30 IL IL56099A patent/IL56099A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-01 DE DE7878300720T patent/DE2861170D1/de not_active Expired
- 1978-12-01 EP EP78300720A patent/EP0002895B1/en not_active Expired
- 1978-12-01 CY CY1219A patent/CY1219A/xx unknown
- 1978-12-06 PH PH21901A patent/PH15435A/en unknown
- 1978-12-12 GR GR57849A patent/GR65303B/el unknown
- 1978-12-14 FI FI783844A patent/FI64357C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-16 PL PL1978222157A patent/PL118443B1/pl unknown
- 1978-12-20 SU SU782698853A patent/SU1087075A3/ru active
- 1978-12-20 PT PT68956A patent/PT68956A/pt not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 JP JP15695378A patent/JPS5495582A/ja active Granted
- 1978-12-21 CA CA318,345A patent/CA1107732A/en not_active Expired
- 1978-12-22 HU HU78IE856A patent/HU182585B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-26 BG BG041857A patent/BG34336A3/xx unknown
- 1978-12-28 IT IT52480/78A patent/IT1110885B/it active
- 1978-12-28 ZW ZW249/78A patent/ZW24978A1/xx unknown
- 1978-12-28 NO NO784397A patent/NO154346C/no unknown
- 1978-12-28 CS CS789084A patent/CS241015B2/cs unknown
- 1978-12-29 AT AT0937678A patent/AT365581B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-29 ES ES476496A patent/ES476496A1/es not_active Expired
- 1978-12-29 YU YU3127/78A patent/YU41607B/xx unknown
- 1978-12-29 DD DD78210284A patent/DD141021A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-10-06 US US06/194,211 patent/US4393062A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-12-04 SU SU813359636A patent/SU1072803A3/ru active
- 1981-12-04 SU SU813359216A patent/SU1272984A3/ru active
-
1982
- 1982-10-14 YU YU2320/82A patent/YU42054B/xx unknown
- 1982-10-14 YU YU2321/82A patent/YU42807B/xx unknown
-
1983
- 1983-11-11 SG SG68683A patent/SG68683G/en unknown
-
1984
- 1984-03-15 HK HK224/84A patent/HK22484A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY359/85A patent/MY8500359A/xx unknown
-
1987
- 1987-10-28 JP JP62270508A patent/JPS63119469A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS241015B2 (en) | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production | |
FR2554719A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine | |
GB1561561A (en) | Bis (i-phenoxyalkane carboxylic acids) and derivatives thereof process for their preparation and their use as medicaments | |
FI70023B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sockersjuka eller galaktosemi laempliga 1'-substituerad-spiro(imidazolin-4,3'-indolin)-2,2',5-trioner | |
NO146775B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater | |
FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
KR820001931B1 (ko) | 프탈라진-4-일 아세트산 유도체의 제조방법 | |
EP0168181B1 (en) | Cyclic amides | |
EP0014079A1 (en) | Spiro-quinolylhydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
CS241042B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 2-be.nzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny - | |
KR820001930B1 (ko) | 프탈라진-4-일아세트산 유도체의 제조방법 | |
EP0008610B1 (en) | Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR820001929B1 (ko) | 프탈라진-4-일아세트산의 제조방법 | |
US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
US3649634A (en) | 4-alkoxy-2 3-dihydro-1h-pyrrolo(2.3-b)quinoline compounds | |
US5128363A (en) | Trifluoromethoxy substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indole-1-acetic acids | |
US3850934A (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-7a,11a-ethanooxyindolo(1,2-h)(1,7)naphthyridin-10(11h)-ones | |
US4314063A (en) | 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof | |
US4374261A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof | |
US3631064A (en) | Thiophenochromene compounds and process for producing them | |
US3923814A (en) | 6,7-Dihydropyrido{8 1,2-a{9 indol-9(8H)ones | |
US3978081A (en) | 11H,12H-[1]benzopyrano[2,3-b][1]benzopyran-11,12-dione and derivatives | |
US3429883A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamine esters | |
PL115960B1 (en) | Method of manufacture of novel derivatives of phthalazine-4-ylacetic acid | |
US3422105A (en) | 8 - aldehydo - 1(2h)phthalazinone hydrazones intermediates and process |