CS241015B2

CS241015B2 - Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production

Info

Publication number: CS241015B2
Application number: CS789084A
Authority: CS
Inventors: David R Brittain; Robin Wood
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1977-12-29
Filing date: 1978-12-28
Publication date: 1986-03-13
Also published as: NO154346B; SU1087075A3; ATA937678A; IN150196B; YU41607B; PH15435A; ES476496A1; IT1110885B; JPS6326110B2; YU232082A; FI64357B; PT68956A; MY8500359A; CA1107732A; YU232182A; JPH0262532B2; IL56099A0; HU182585B; EP0002895B1; DK541878A

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových rivátů ftalazin-4-yloctové kyseliny, které mají schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu in vivo.

Enzym aldoso-reduktáza je odpovědný za katalytické přeměny aldos, například glukosy a galaktosy, na odpovídající alditoly, jako sorbitol, resp. galaktitol. Alditoly špatně procházejí buněčnými stěnami, a pokud vznikly, mohou být odstraněny v podstatě pouze dalším metabolismem. V důsledku toho mají alditoly tendenci shromažďovat se v buňkách, ve kterých vznikly, a způsobovat tak růst osmotického tlaku, který může být pak natolik velký, že může vést k poruchám nebo zhoršení funkce samotných buněk. Kromě toho mohou mít zvýšené hladiny alditolu za následek abnormální zvýšení hladiny odpovídajících metabolitů, které mohou samy zhoršovat nebo poškozovat buněčné funkce. Enzym aldoso-reduktáza má ovšem relativně malou afinitu k substrátu, což znamená, že je účinný pouze v přítomnosti poměrně vysokých koncentrací aldosy. К takovýmto vysokým koncentracím aldosy dochází při klinických stavech cukrovky (nadbytek glukosy) a galaktosemie (nadbytek galaktosy). V souhlase s tím jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy užitečné k redukci nebo prevenci vzniku těch pe2-benzyl<4,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové řiferních efektů cukrovky a galaktosemie, které mohou být zčásti způsobeny akumulací sorbitolu, resp. galaktinolu. Takovými periferními efekty jsou například makulární edémy, katarakta, retinopatie nebo zhoršené vedení nervových vzruchů.

Z haší dřívější práce je známo, že deriváty l-benzyl-2-oxochinol-4-ylalkanových kyselin jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy (viz britský patentový spis číslo 1 502 312). Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty 2-benzyl-l-oxoftalazain-4-yloctové kyseliny, definované níže, jsou neočekávaně rovněž inhibitory enzymu aldoso-reduktázy. Toto zjištění je zvlášť překvapující s ohledem na četné rozdíly mezi 2-oxochinolinovým a 1-oxoftalazlnovým kruhovým systémem. Příbuzné ftalazinové deriváty, konkrétně 2-benzyl- a 2-(2-pyrid-2-ylethyl )-1,2-díhydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a jejich methyl- a ethylestery, jsou známé a. byl popsán jejich účinek na srážlivost krve (viz Sh. Feldeak a spol., Chim. Farm. Ž., 1970, 4, 22 až 26; Chemical Abstracts, 1970, 73, 77173), ale ani o sloučeninách podle vynálezu popsaných níže, ani o těchto známých ftalazinových derivátech není známo, že by působily jako inhibitory aldoso-reduktázy in vivo při orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo nižších.

V souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, . popisuje vynálezu způsob výroby derivátů 2-benzyl-l,2-dihydro-l-oxcftalazin-4-yloctové kyseliny, obecného vzorce I

ve kterém

Ri znamená hydroxylovou nebo benzyloxylovou skupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituenty R², R³, R⁴ a R⁵ na benzenovém kruhu A jsou vybrány z následujících kombinací

a)

R² znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,

R³ představuje atom vodíku,

R⁴ znamená atom chloru, bromu či jodu a

R⁵ představuje atom vodíku nebo halogenu,

b)

R², R³ a R⁵ znamenají atom vodíku a

R¹ představuje atom bromu nebo jodu,

c)

R² znamená atom vodíku nebo fluoru, .

R³ a R⁵ představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů a

R⁴ znamená atom vodíku,

d)

R² znamená atom vodíku nebo fluoru,

R³ a R⁴ představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů .a

R⁵ znamená atom vodíku, a .

e)

R² znamená atom vodíku,

R³ a R⁵ nezávisle na sobě představují atomy fluoru nebo chloru a

R⁴ znamená atom chloru, bromu nebo jodu,a substituenty R⁶, R⁷ a R⁸ na benzenovém kruhu В jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R⁶ a R⁷ společně tvoří dvojvazný alkylendioxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R⁶, R⁷ a R⁸ představuje atom vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znammená hydroxylovou skupinu, nebo farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III

ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce IV

ve kterém Hal znamená chlor, brom nebo jod a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti vhodné báze, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě nechá reagovat š bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, se nechá reagovat s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont, za vzniku příslušné farmaceuticky upotřebitelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctóvé kyseliny, jejíž kruhový systém je v celém tomto textu číslován jako v následujícím vzorci

O

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce

I mohou tautomerizovat na strukturu odpovídající obecnému vzorci la

a vynález zahrnuje jak tautomer obecného vzorce I (endo-tautomer), tak tautomer o- becného vzorce la (exo-tautomer), jakož i jejich směsi.

Halogenem ve významu symbolu R³ nebo R⁵ je například fluor, ' chlor, brom čl jod, zejména pak chlor nebo brom.

Halogenem ve významu symbolu R⁶, R⁷nebo R⁸ je například fluor, chlor, brom či jod, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methylová skupina a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methoxylová nebo ethoxylová . skupina.

Alkoxyskupinou s 1 . až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R1· je například methoxyskupina ' nebo ethoxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek · s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, ve významu · . tohoto symbolu je například 2-(N-morfolinojethoxylová nebo · 2-(N,N-dimethylamino jethoxylová skupina.

Dvojvaznou alkylendixyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tvořenou společně symboly R6· a R⁷, je například methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo isopropylidendioxyskupina.

Benzenový kruhem A, nesoucím zvlášť zajímavé kombinace ' symbolů R2, R³, R4 a R5, je například 2-fluor-4-brom-, 2-fluor-4-chlor-, 2-fluor-4-jod-, 2-fluor-4,5-dibrom-, 2-methoxy-4-chdor-, 4-brom-, 4-jod-, 3,5-dichlor-, 3-chlor-4-brom-, 3,4-díchlor-, 3,4-dibrom- nebo 3,5-dichlor-4-bromfenylový zbytek.

Zvlášť zajímavými kombinacemi symbolů R6, R7 a R8 jsou například . ty případy, kdy benzenový kruh B je bud nesubstituovaný, nebo nese následující substituenty: 6-fluor,

6- chlor, 6-methyl, 7-fluor, 7-chlor, 7-meťhyl,

7- methoxyskupinu, 8-fluor, 8-methyl, 8-ethoxyskupinu, 6,7-dichlor- nebo 6,7-methylendioxyskupinu.

Zvlášť vhodnými edičními solemi sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, s bázemi, jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté či hořečnaté, nebo hlinité či amonné soli, nebo soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebi telný kationt, například soli s triethanolaminem·.

Zvlášť vhodnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, s kyselinami, jsou například hydrohalogenidy, jako hydrochlorid či hydrobromid, nebo sulfáty.

Specifické skupiny zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v němž (i) R1 znamená hydroxylovou skupinu;

(ií) R² znamená atom fluoru, R3 a R⁵ představují atomy vodíku a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu;

(iíi) R³ a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru, bromu či jodu a R² a R5 představují atomy vodíku; nebo (iv) · R6, r7 a R8 znamenají atomy vodíku, přičemž v každé z výše uvedených skupin (i) až (iv) mají zbývající ze symbolů R1, R², R3, R4, R5, R3, r7 a R8 shora uvedený význam nebo význam uvedený v některé jiné z výše uvedených skupin, a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek, v závislosti na charakteru symbolu R¹.

Specifickými sloučeninami vyrobenými způsobem · podle vynálezu jsou látky popsané v níže uvedených příkladech a z nich pak jsou výhodné následující látky:

2- (2-f luor-4-brombenzyl )-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina,

2- (2-f luor-4-jodbenzyl) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a

2- (3-chlor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s bázemi.

Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ředidle, například v ethanolu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu či vodě a účelně se urychluje záhřevem na teplotu v rozmezí například od 40 do 110 °C.

Zvlášť vhodnou bází je například hydrid, uhličitan, hydroxid nebo alkoxid (s 1 až 4 atomy uhlíku) alkalického kovu, například hydrid, uhličitan, hydroxid, methoxid nebo ethoxid sodný či draselný. Používá-li se · jako báze hydrid, je . nutno pracovat v . nevodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo . dimethylsulfoxidu; používá-li se · jako báze alkoxid, používá se jako rozpouštědlo s výhodou alkanol s 1 ' až · 4 atomy uhlíku, například methanol nebo ethanol.

Je zřejmé, že při použití sloučenin obecného vzorce III, ve kterém R¹ znamená hydroxylovou skupinu, jako výchozí látky, je třeba, aby bvly přítomny alespoň dva molekvivalenty báze, protože jeden molekvivalent báze reaguje s karboxylovou funkcí · takovéto výchozí látky. V případě použití ta7 kovéto výchozí látky obecného vzorce III se kromětoho používá při práci způsobem podle vynálezu s výhodou rozpouštědlo, obsahující hydroxylovou skupinu (nebo hydroxylové skupiny ), aby se tak omezil na minimum souběžný vznik odpovídajícího esteru.

Výchozí látky obecného vzorce III je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV

nebo jejího geometrického isomeru s hyd- . razinhydrátem, účelně ve vodném ředidle nebo rozpouštědle, například ve vodném dioxanu, ethanolu či dimethylformamidu, při teplotě například 40 až 110 °C. Tento postup je zvlášť vhodný pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce III, v němž Ri znamená hydroxyskupinu nebo -ethoxyskupinu. Ty zbývající výchozí materiály obecného vzorce III, v · němž Ri má jiný význam než ' hydroxyl, lze získat převedením ftalazin-4-yloctové kyseliny připravené shora popsaným postupem, ve formě volné kyseliny nebo chloridu kyseliny, · běžnými známými esterifikačními postupy na odpovídající estery.

Některé z výchozích látek obecného vzorce IV je účelně možno připravit z příslušně substituovaného ftalanhydridu obecného vzorce V

kondenzací s acetanhydridem, například v přítomnosti octanu sodného nebo · draselného a v nadbytku vroucího acetanhydridu. Všechny tyto sloučeniny lze nicméně získat Wittigovou reakcí mezi · příslušným ftalanhydridem obecného vzorce V a (ethoxykarbonylmethylen) trifenylfosforaném ve vhodném rozpouštědle, například v 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, přičemž reakce se účelně urychluje záhřevem, například záhřevem k teplotě varu reakční směsi. Je třeba mít na . zřeteli, že v některých případech může být produktem · Wíttigovy reakce namísto sloučeniny vzorce IV její geometrický isomer odpovídající obecnému vzorci IVa

Alternativně může vzniknout směs obou těchto · geometrických isomerů. Libovolný z těchto Isomerů i jejich směs je možno podrobit reakci s hydrazinhydrátem za vzniku výchozí látky .obecného vzorce III. Je třeba rovněž připomenout, že znamená-li · R® a jeden ze symbolů R⁷ a R® atom vodíku, vznikají při Wittigově reakci polohové isomery v závislosti na tom, která z obou · · karbonylových skupin . ftalanhydridu obecného vzorce V vstupuje do reakce. Pokud R® má jiný význam než · atom vodíku, převládá · jeden z možných polohových isomerů, , a , to ten, který vzniká reakcí karbonylové ' skupiny nejvzdálenější od symbolu R®.

Farmaceuticky upotřebitelné soli definované · výše · je možno připravit obvyklými postupy · · reakcí příslušné sloučeniny s odpovídající bází nebo kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, resp. aniont.

Vlastnosti inhibitorů enzymu aldoso-reduktázy je možno prokázat následujícím standardním laboratorním testem:

U krys · se podáním streptozotocinu vyvolá diabetes a zvířatům se pak po dobu 5 dnů denně aplikuje testovaná sloučenina. Zvířata se usmrtí, vyjmou se jejich oční čočky a ischiatické nervy a po standardním zpracování se pomocí plynové chromatografie (po převedení na · poly-trimethylsilylderiváty) zjistí reziduální hladina sorbitolu v každé z těchto tkání. Inhibice aldoso-reduktázy in vivo se pak stanoví srovnáním reziduálních hladin sorbitolu v tkáních skupiny diabetických krys, jimž · byla podávána testovaná látka s · reziduálními hladinami sorbitolu v odpovídajících tkáních skupiny diabetických krys, jimž testovaná · sloučenina nebyla podávána, a skupiny normálních krys, jimž testovaná sloučenina nebyla podávána.

Alternativně je možno použít · i modifikovaný test, při · němž se krysám, u· ' nichž byl vyvolán diabetes podáním streptozotocinu, denně podává testovaná sloučenina po dobu 2 dnů. Po 2 až 4 hodinách po podání poslední dávky se zvířata usmrtí, · vyjmou se jejich ischiatické nervy a shora · popsaným způsobem se zjistí reziduální hladiny sorbitolu.

Látky, které jsou účinné, snižují při obou těchto testech rezíduální hladiny sorbitolu na stav obdobný stavu u normálních krys, jimž nebyla podávána testovaná látka. Obecně působí sloučeniny obecného vzorce I výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy při orálním podání v dávce 100 mg/kg nebo nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4 yloctová kyselina po pětidenním orálním podávání v dávkách 10 mg/kg sníží rezíduální hladinu sorbitolu v ischiatickém nervu zhruba na 60 °/o stavu u kontrolních diabetických krys, jimž nebyla testovaná sloučenina podávána. Při shora uvedených testech nebylý při aplikaci sloučenin obecného vzorce I v dávkách 100 mg/ /kg pozorovány žádné zřetelné známky toxicity nebo jiné nežádoucí účinky.

Schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu lze rovněž demonstrovat in vitro. Postupuje se tak, že se z očních čoček skotu známým způsobem izoluje vyčištěná aldoso-reduktáza a za použití standardních spektrofotometrických metod se pak stanoví v procentech inhibice schopnosti tohoto enzymu in vitro redukovat aldosy na vícemocné alkoholy, zejména pak redukovat glukosu na sorbitol, způsobená testovanou sloučeninou. Při tomto testu vykazují ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená hydroxylovou skupinu, výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy v koncentraci v rozmezí od 10⁸ do 10^-6 M nebo v koncentraci nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina má hodnotu K; 2,0 x 10~⁸ M.

Pokud se sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu používá к ovlivnění enzymu aldoso-reduktázy v teplokrevných živočiších, může se podávat především orálně v denní dávce 2 až 50 mg/kg, která u lidí odpovídá celkové denní dávce v rozmezí od 20 do 750 mg, jíž je možno v případě potřeby aplikovat v několika dílčích dávkách.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat ve formě farmaceutických prostředků.

Zvlášť vhodnými farmaceutickými prostředky jsou prostředky ve formě vhodné к orálnímu podání, například tablety, kapsle, suspenze nebo roztoky, které je možno připravit běžnými metodami, a které mohou popřípadě obsahovat obvyklá ředidla, nosné nebo jiné pomocné látky.

Některé ze sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, kromě inhibíčních účinků na aldoso-reduktázu, mají rovněž protizánětlivé nebo/a analgetické vlastnosti takového typu, jako nesteroidní protizánětlivá činidla, jako jsou například indomethacin, naproxen a ketoprofen. Tyto látky mohou tedy být navíc užitečné při léčbě bolestivých zánětlivých chorob kloubů, jako je reumatoidní arthritis, osteoarthritis aankylotická spondylitis. V této souvislosti se má zato, že se budou takovéto látky podávat především orálně v denní dávce v rozmezí od 10 do 50 mg/kg. Protizánětllvé vlastnosti popisovaných sloučenin je možno prokázat známými standardními testy na krysách. Tak například 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a 2-(3-chlor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina působí při testu, který vyvinuli Winter a spol. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 554], výraznou inhibici karageninem vyvolaného edému, a < to bez jakýchkoli zřejmých známek toxicity.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech

a) všechna odpařování, pokud není uvedeno jinak, se provádějí ve vakuu na rotační odparce;

b) všechny operace, pokud není uvedeno jinak, se provádějí při teplotě místností,' čímž se míní teplota v rozmezí 18 až 26 °C;

c) teploty tání derivátů octových kyselin jsou v četných případech spojeny s rozkladem; -

d) všechny sloučeniny obecného Vzorce I a izolované meziprodukty se charakterizují na základě mikroanalýzy a NMR a IC spektroskopie;

e) výtěžky, pokud jsou uvedeny pro ilustraci, nepředstavují nutně nejvyšší dosažitelné výtěžky.

Příklad 1

Do roztoku 0,9 g hydroxidu sodného v 50 ml methanolu se vnese 2,0 g 1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylcctové kyseliny. Po mírném zahřátí se získá čirý roztok, к němuž se přidá 2,6 g 4-brombenzylbromidu. Směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří. Zbytek se rozmíchá se .60 ml vody a vzniklý roztok se extrahuje třikrát vždy 60 ml etheru. Vodná fáze se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a kyselá směs se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 50 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Přékrystalováním pevného odparku ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1:4 se získá 0,6 g 2-(4-brombenzyl)-1,2-dihydr o-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny o teplotě tání 179 až 181 ° Celsia.

P ř í к 1 a d 2

-Směs 11,5 g ethyl-1,2 dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu a 2,7 natriumhydridu [ 50 °/o disperze (hmotnost/hmotnost) v minerálním oleji] ve 125 ml dimethylformamidu se pod dusíkem 1 hodinu míchá při teplotě 60 °C.

Výsledný roztok se ochladí na teplotu míst241015 nosti, přidá se k němu 15,0 g 4-brom-3-chlorbenzylbromidu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 60 °C. Po ochlazení na 25 °C se reakční směs vylije do 500 ml vody a vodná směs se extrahuje 400 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z 2-propanolu 7,3 g ethyl-2-(3-chlor-4-brombenzyl]-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu o teplotě tání 142 až 145 °C.

připraví sloučeniny odpovídající vzorci VI

(VIJ

Příklady 3 a 4

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z ethyl-l,2-dihydro-2-oxoftalazin-4 ylacetátu a příslušného bromidu vzorce VII kde kruh В není substituován. Tyto sloučeniny jsou shrnuty do následujícího přehledu:

příklad číslo ^Br~^CH2~\'Zy

ÍV7/J substituenty na benzenovém výtěžek teplota krystalizační rozpouštědlo kruhu A (%) tání (^CC)

3,4-dichlor*)

2-fluor-4-brom

139—141

114 isopropanol ethanol

Legenda:

*>. jako výchozí materiál použit 3,4-dichlorbenzylchlorid.

Příklady 5 a 6

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se vždy z příslušného benzylbromidu nebo -chloridu připraví následující estery:

ro-l-oxaftalazin-4-ylacetát, tající po překrystalování z petroietheru (teplota varu 60 až 80^CC) při 113 ³C; výtěžek činí 50 °/o.

Příklady 7 a ž 12

Příklad 5:

Ethyl-2-(2 fluor-4-chlorbenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování nejprve z petroietheru (teplota varu 60 až 80 °C) a pak z ethanolu při 102 ^&C; výtěžek činí 45 %.

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z příslušných benzylbromidů shora uvedeného obecného vzorce VII získají následující sloučeniny odpovídající shora uvedenému obecnému substituován:

vzorci VI, kde kruh В není

Příklad 6:

Ethyl-2- (2-f luor-4-jodbenzyl )-l,2-dihydpříklad substituenty výtěžek teplota číslo na benzenovém kruhu.A (%} tání (°C) krystalizační rozpouštědlo

7	3,4-dibrom	44	140—142	isopropanol
8	2-fluor-4,5-dibrom	21	129—130	ethylacetát
9	3,5-dichlor	36	100—101	ethylacetát
10	3,5-dichlor-4-brom	19	146—147	ethanol
11	2-methoxy-4-chlor	22	138	isopropanol
12	4-jod	43	106—107	isopropanol/petrolether
		К		(60 — 80 °C) 1:3

Příklady 13 až 15

Analogickým postupem jako v· příkladu 2 se vždy z příslušně substituovaného 1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yyacetátu a 2-fluor-4-brombenzylhydrazinu získají následující sloučeniny:

P ř í k 1 a d 13:

Ethyl-2- (2-fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-l,2-dihydro-l-oxofta.lazin-4-ylacetát, tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru [teplota varu 60 až 80 ^CC) v · objemovém ' poměru 1:3 při 128 až 130 '’C; výtěžek činí 36 %.

Příklad 14:

E thy 1-2- (2-f luor-4-br ombenzyl j-8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát, tající ' po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až · 80°C) v objemovém · poměru 1:3 při 120 až 122 C; výtěžek činí 43 %.

Příklad 15: ·

Ethyl-2- (2-f luor-4-brombenzyl ] -6,7-methylendioxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování z ethylacetátu při 163 až 165 C; výtěžek činí 56 %.

Potřebné výchozí látky se připraví následujícím způsobem: . .

(i) Ethyl-8-methylll,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát (výchozí látka pro práci postupem' podle příkladu 14).

К roztoku 3,5 g· ethyl-4-methyl-3-oxo-A1·“-ftalanacetátu ve 100 ml ethanolu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape 15 ml 1 M roztoku hydrazin-hydrátu v ethanolu. Po skončeném přidávání se směs ještě další 3 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vyloučený pevný produkt se shromáždí, důkladně se promyje ’ petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) a překrystaluje se ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80°C). Získá se 1,0 g ethyl-8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu o teplotě tání 197 až 199 °C. .

(ii) Ethyl-8--luor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yyacetát (výchozí látka pro práci postupem podle příkladu 13).

Tento ester se získá postupem popsaným · výše v odstavci ' (i) . z ethyl-4-fluor-3-oxo-Á^-ftalanacetátu a hydrazin-hydrátu. Žádaný produkt rezultuje ve výtěžku 51 °/o jako pevná látka tající po překrystalování z ethylacetátu 'při 207 až 210 °C.

[ lil) Ethyl-6,7-methylendioxy-l,2-dihydro- -l-oxoftalazin-4-ylacetát (výchozí látka pro práci postupem podle příkladu 15).

Tento ester se získá z ethyl-5,6-methylen-dioxy-3 oxo-Ala-ftalanacetátu (A) a hydrazin-hydrátu. Žádaný produkt rezultuje ve výtěžku 70 % jako pevná látka tající při 226 až 228 C. Výchozí ftalanacetát (A) se připraví ve výtěžku 64 % analogickým způsobem, jaký je popsán pro přípravu odpovídajících výchozích látek pro práci postupy podle příkladů 25 až 27 (tento způsob je založen na postupu, který popsali Knight a Porter, Tetrahedron Letters, 1977, 4543 až 4547). Produkt taje po překrystalování z ethanolu při 189 až 191^CC.

Příklad 16

K roztoku 9,87 g 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l oxoftalazin-4-yloctové kyseliny ve 300 ml methanolu se přidá roztok methoxidu sodného- (25 ml 1,0 M roztoku v , methanolu) a výsledná směs se zahřeje k varu. Meth-anol se nechá oddestilovávat tak dlouho, až objem směsi činí cca 100 ml. K odparku se přidá 150 ml isopropanolu a pak se· přidává petrolether (teplota . varu 60 až 80 °C) až do počínajícího zákalu. Výsledná směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vyloučený pevný materiál se odfiltruje, dvakrát se odpaří vždy se 400 ml toluenu a pak se promyje 300 ml etheru. Získá se 6,5 g natrium-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylace-. tátu o teplotě tání 244 až 247 °C.

Příklad 17

K roztoku 3,5 g uhličitanu draselného ve· 40 ml vody a 60 ml dimethylformamidu se přidá 2,0 g l^-dihydro-l-oxoftalazin^-yloctové kyseliny. Směs se za míchání 30 minut zahřívá na 60 °C, pak se k ní přidá 2,8 g 2-flucr-4-brombenzylbromidu, reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 60 °C a pak se · vylije do 300 · ml vody. Vědná směs se extrahuje dvakrát vždy 300 ml ethylacetátu,· extrakt se odloží a vodná fáze, se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2, čímž se získá· pevná 2-(2-fluor-4-brombenzvl) -l,2-dihydro-l-oxoftaIazin-4-yloctová kyselina, která · po překrystalová. ní z ethanolu poskytne 0,5 g čistého produktu o teplotě tání 180 až 182 °C.

Příklady 18 až · 40

Analogickým postupem jako v příkladu je možno za použití vždy odpovídající výchozí látky obecného vzorce III, v· němž

R1 znamená hydroxylovou skupinu, získat ve výtěžku 25 až 55 % následující volné kyseliny.

CI-i_zCO₂H

	ОТ
	0
příklad	substituenty
číslo	na kruhu A
18	3-chlor 4-brom
19	3,4-dichlor
20	3,4-dichlor
21	3,4-dichlor
22	2-fluor-4-chlor
23	2-fluor-4-jod
24	. 2-fluor-4-brom
25	3,4-dichlor
26	3,4-dichlor
27	3,4-dichlor
28	4-jod
29	3,4-dibrom
30	2-fIuor-4,5-dibrom
31	3,5-dichlor-4-brom
32	2-methoxy-4-chlor
33	3,4-dichlor
34	3,4-dichlor
35	3,4-dichlor
36	2-fluor-4-brom
37	3,4-dichlor
38	2-fluor-4-brom
39	2-fluor-4-brom
40	3,5-dichlor

ОТ

substituenty na kruhu В	teplota tání (°C)
—	186
—	175—176 .
7-methoxy	198—200
7-chlor	203—205 193—194
—	189
8-fluor	173—175
7-fluor	201—202
6,7-dichlor	204—205
6-chlor	208—209
—	178—180
—	187—189
—	184—186
—	219—220
—.	183—184
8-fluor	143—145
6-methvl· 1	směs
7-methyl 2	182—184
8-methyl	195—197
8-methyl	203—205
6,7-methylendioxy	209—210
6-fíuor	187—188
8-ethoxy	204— 206

Příklady 41 až 44

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití vždy příslušného derivátu l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny obecného vzorce III, ve kterém R¹ znamená methoxyskupinu, 2-(N-morfolino)-e- tho <yskupinu, 2- (Ν,Ν-dimethylamino) ethoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, jako výchozí látky, je možno ve výtěžku 20 až 60 % získat následující sloučeniny odpovídající' obecnému vzorci I, ve kterém benzenovým kruhem A je 2-fluor-4-bromfenylový zbytek a benzenový kruh В není substituován:

příklad číslo

Ri	teplota tání ('
OCH?	151—153
	99—100

ОСН2СНгЫ(СНз)г	75—77
	105—107

3,0 g 4-brom-2-fluorbenzylbromidu a reakční směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se odpaří, zbytek se rozmíchá s vodou a extrahuje se třikrát vždy 80 ml etheru. Vodná fáze se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2, vysrážený pevP ř í к 1 a d 45

К roztoku 0,9 g hydroxidu sodného v 70 mililitrech methanolu obsahujícího 10 ml vody se přidá 2,0 g 1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, směs se zahřívá áž do vzniku čirého roztoku, pak se к ní přidá ný produkt se odfiltruje a po dvojnásobném promytí vodou se překrystaluje z methanolu. Získá se 0,45 g 2-(4-brom-2-fluorbenzylJ-l,2-dihydrol-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny o teplotě tání 183 až 185 °C.

Tato sloučenina může krystalovat v polymorfních formách, a to ve formě tající při 184 až 185^CC (po krystalizaci z methanolu obsahujícího malé množství vody) a ve formě tající při 180 až 182 ’C (po dvojnásobném překrystalování ze suchého methanolu).

P ř í к 1 a d 46

К roztoku 2,32 g ethyl-l,2-dihydro-l-oxo ftalazin-4-ylacetátu v 50 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 0,5 g natriumhydridu ve formě 50% (hmotnost/hmotnost) disperze v minerálním oleji. Směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti, po kteréžto době ustane pěnění. Přidá se roztok 2,0 g 3,4-dichlorbenžylchloridu v 5 ml dimethylformamidu, reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 400 ml vody. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje, promyjs se vodou a po vysušení na vzduchu se dvakrát překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 2,1 g ethyl-2- (3,4-dichl6rbenzyl)-l,2-dihydro-l-oxaftalazin-4 ylacetátu o teplotě tání 139 až 141 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů 2-benzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, obecného vzorce I ve kterém

R¹ znamená hydroxylovou nebo benzyloxylovou skupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituenty R², R³, R⁴ a R⁵ na benzenovém kruhu A jsou vybrány z následujících kombinací

a)

R² znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,

R3 představuje atom vodíku,

R⁴ znamená atom chloru, bromu či jodu a

R5 představuje atom vodíku nebo halogenu,

d)

R² znamená atom vodíku nebo fluoru,

R³ a R⁴ představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů a

R⁵ znamená atom vodíku, a

e)

R² znamená atom vodíku,

R^J a R^s nezávisle na sobě představují atomy fluoru nebo chloru a

R¹ znamená atom chloru, bromu nebo jodu a substituenty R⁶, R⁷ a R⁸ na benzenovém kruhu В jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskuplny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R⁶ a R⁷ společně tvoří dvojvazný alkylendioxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R⁶, R⁷ a R³ představuje atom vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných adičníčh solí s bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená hydroxylovou skupinu, nebo farmaceuticky upotřebitelných adičníčh solí s kyselinami těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III

b)

R², R³ a R⁵ znamenají atomy vodíku a

R⁴ představuje atom, bromu nebo jodu,

c)

R² znamená atom vodíku nebo fluoru,

R³ a R⁵ představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů a

R⁴ znamená atom vodíku, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce IV ve kterém Hal znamená chlor, brom nebo jod, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti vhodné báze, a získaná sloučenina obecného vzcrce I, ve kterém Rl znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě nechá reagovat s . bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí N-morfolinový nebo dialkylaminový zbytek s ' 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, se nechá reagovat s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont, za vzniku příslušné farmaceuticky upotřebitelné ' soli.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného· vzorce I, ve kterém

R¹ znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituenty R2, R³, R4 a R⁵ na benzenovém kruhu A . jsou vybrány z následujících kombinací '

a) . R2 znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,

R3 představuje atom vodíku,

R4 znamená atom chloru, bromu či jodu a

R5 představuje atom vodíku nebo halogenu, .

b)

R2, R° a R5 znamenají atomy vodíku .a

R4 představuje atom bromu nebo jodu,

c)

R2 znamená atom vodíku nebo · fluoru,

R³ a R5 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů a

R4 znamená atom vodíku,

d)

R2 znamená atom vodíku nebo fluoru,

R³ a R4 představují stejné nebo · rozdílné atomy halogenů a

R5 znamená atom vodíku, a

e)

R2 znamená atom vodíku,

R3 a R5 nezávisle na sobě představují atomy fluoru nebo chloru a

R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu, a substituenty R^G, R⁷ a . R⁵ na benzenovém kruhu B jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R⁶ a R7 společně tvoří dvojvaný alkylendioxylový zbytek s . 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R6, R7 a R⁸ představuje atom vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi těch sloučenin obecného vzorce · I,ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí' látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců III a IV, v nichž mají jednotlivé obecné symboly v tomto bodu uvedený význam, a výsledný produkt obecného - vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě reakcí s bází poskytující · farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s . bází.
3. Způsob podle · bodu 1 nebo· 2, vyznačující sa tím, · že se jako báze použije hydrid alkalického kovu, . uhličitan alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu · nebo alkoxid alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti vhodného . rozpouštědla nebo ředidla vybíraného ze skupiny zahrnující alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a vodu . s tím, že je-li jako .báze přítomen hydrid alkalického kovu, použije se bezvodého rozpouštědla . nebo ředidla.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců III a IV, v nichž benzenový kruh B není substituován, benzenovým kruhem A je 2-fluor-4-brom-, 2-fluor-4 · chlor-, 2-fluor-4-jod-, 2-fluor-4,5-dibrom-, 2-methoxy-4-chlor-, 4-brom-, 4-jod-, 3,5-dichlor-, 3-chlor-4-brom-, 3,4-dichlor-, 3,4-dibrom- nebo 3,5-dichlor-4-bromfenylový zbytek a R¹ představuje hydroxyskupinu.