KR820001930B1 - 프탈라진-4-일아세트산 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

프탈라진-4-일아세트산 유도체의 제조방법

본 발명은 생체내에서 효소 알도스 레덕타아제(reductase)를 억제하는 작용을 가진 신규한 프탈라진-4-일아세트산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

효소 알도스 레덕타아제는 글루코스 및 갈락로스 같은 알도스를 대응하는 알디톨 예컨데 솔비톨 및 갈락티톨로 각각 촉매적 전환시킨다. 알디톨은 세포막 침투가 아주 빈약하여 일단 형성되면 다른 신진대사에 의해서만 제거되는 경향이 있다. 결과적으로 알디톨은 그들이 형성되는 세포내에 축적되는 세포내에 축적되는 경향이 있으며, 스스로 세포의 기능을 파괴 또는 손상시키기에 충분한 내부 삼투압을 을으킨다. 이외에 상승된 알디톨 농도는 스스로 세포기능을 손상시킬 수 있는 대사산물의 농도를 비정상적으로 야기시킬 수도 있다.

그러나, 효소 알도스 페덕타아제는 비교적 낮은 기질 친화성을 가지고 있다. 즉 비교적 큰 알도스 농도의 존재하에서만 효과적이다. 그와같은 알도스의 큰 농도는 당뇨병(글루코스과잉) 및 갈락토스 혈증(갈락토스 과잉)의 임상적 조건에서 존재한다. 결과적으로 효소 알도스 레더타아제의 억제제는 솔비톨 또는 갈락티톨 각각의 축적에 부분적으로 기인할 수 있는 당뇨병 또는 갈락토스혈증의 주변증상의 반응을 감소 또는 방지하는데 유용하다. 그와 같은 주변 증상은 예컨대 반점, 수종, 백내장, 망막증 또는 신경도관이다.

1-벤질-2-옥소퀴놀-4-일 알카노산 유도체가 효소 알도스 레덕타아제(영국특허 명세서 제 1, 502, 312 호)임은 본 발명자들의 이전의 연구로부터 공지되어 있다. 또한 본 발명자들은 이하 정의된 혹종의 2-벤질-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산이 효소 알도스 레덕타아제의 억제제임을 예기치 않게 발견하였다.

이 발견은 2-옥소-퀴놀린과 1-옥소프탈라진 환 시스템 사이에 많은 상이점이 있음에 비추어 특히 경이적이다. 그들의 메틸 및 에틸 에스테르와 함께 연관된 프탈라진 유도체, 2-벤질-및 2-(2-피리드-2-일에틸)-1,2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산은 공지되어 있으며, 혈액의 응어리계에 대한 그들의 작용은 보고(sh. Feldeak et alia, Kim. Farm. Zh., 1970, 4, 22-26; Chemical Abstracts, 1970, 73, 77173참조)되었으나, 하기 정의한 본 발명의 화합물과 달리 이들 공지된 프탈라진 유도체는 어느 것도 100mg/kg 또는 그 이하의 경구용량으로는 생체내에서 알도스 레덕타아제의 억제제가 아니다.

본 발명에 따라 일반식(2)의 화합물 또는그의 기하학적 이성체를 일반식(3)의 하이드라진과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(1)의 2-벤질-1,2-디하이드로-옥소프탈라진-4일아세트산유도체의 제조방법이 제공된다.

식중 R¹은 하이드록시 또는 C_1-4-알콕시기이며 A 상의 치환기 R², R³, R⁴및 다음 조합의 어느 하나로부터 선택된다. 즉

(a) R²는 플루오로 또는 메톡시기이며, R³는 수소, R⁴는 클로로, 브로모 또는 요오드기이며 R⁵는 수소 또는 할로게노기이다.

(b) R³및 R⁵는 수소이고, R⁴는 브로모 또는 요오드기,

(c) R²는 수소 또는 플로오로기이며, R³및 R⁵는 동일하거나 상이한 할로게노기이며, R⁴는 수소,

(d) R²는 수소 또는 플루오로기이고, R³및 R⁴는 동일하거나 상이한 할로게노기이며, R⁵는 수소,

(e)R²는 수소, R³및 R⁵는 각각 플루오로 또는 클로로기, R⁴는 클로로, 브로모 또는 요오드기이다.

벤젠환 B에서 R⁶, R⁷및 R⁸는 수소, 할로게노, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시기로 부터 각각 선택되며, 또는 R⁶및 R⁷은, R⁶, R⁷및 R⁸중의 최소한 하나가 수소인 경우 함께 C_1-4알킬렌 디옥시 디라디칼을 구성한다.

또는 R¹이 하이드록시기인 일반식(1)의 화합물의 약리적으로 허용되는 염기-부가염의 제조방법 또한 제시된다.

식중,

R¹,벤젠환 A 및 B 및 벤젠환상의 치환기는 상기 언급된 의미를 지닌다.

이후에, 약리적으로 허용되는 염기 부가염이 필요할 때, R¹이 하이드록시기인 일반식(1)의 화합물은 약리적으로 허용되는 양이온을 주는 적당한 염기와 반응시킨다.

이 공정은 수용성 디옥산, 에탄올 또는 디메틸 포름아미드 같은 수용석 희석액 또는 용매 존재하에, 염기 예컨에, 소디움 또는 포타슘 하이드로겐 카보네이트 같은 알카리 금속 하이드로겐 카보네이트의 존재하에 실시된다. 또한 과정은 40-110℃로 가열함으로써 편리하게 실시된다.

일반식(1)의 화합물은 1, 2-디하이드로-1-옥소-(또는-티옥소)-프탈라진-4-일 아세트산의 유도체이며, 이것은 본 명세서를 통하여 다음 일반식으로 표시된다.

일반식(1)의 화합물은 다음 일반식(1a)의 구조를 줄수 있는 호변이성일 수 있음을 알 수 있으며, 본 발명은 일반식(1)의 호변체(엔도-호변체) 또는 일반식 1a의 호변체(엑소-호변체)또는 그들의 혼합물을 포함한다.

R³또는 R⁵가 할로게노기인 경우 이들에 대한 특정예는 예컨대 플루오로, 브로모 또는 요오드기이며, 특히 클로로 또는 브로모기이다.

R⁶, R⁷또는 R⁸이 할로게노기인 경우, 이들에 대한 특정예는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드기이며, C_1-4알킬기인 경우, 예컨대 메틸기이며, C_1-4알콕시기인 경우 예컨대 메톡시 또는 에톡시기이다.

R¹이 C_1-4알콕시기인 경우 R¹에 대한 특정예는 예컨대, 메톡시 또는 에톡시기이다.

R⁶및 R⁷에 대한 특정예는 이들이 함께 C_1-4알킬렌 디옥시 디라디칼을 구성하는 경우 예컨데 메닐렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시 디라디칼이다.

특히 흥미있는 R², R³, R⁴및 R⁵의 특별한 조합은 벤젠환 A가 예컨대 2-플루오로-4-브로모-, 2-플푸오로-4-클로로-, 2-플루오로-4-요오드, 2-플루오로-4, 5-디브로모-, 2-메톡시-4-클로로-, 4-브로모-, 4-요오드-3, 5-디클로로-, 3-클로로-4-브로모-, 3, 4-디클로로-, 3, 4-디브로모-또는 3, 5-디클로로-4-브로모-페닐기일 때이다.

특히 흥미있는R⁶, R⁷및 R⁸의 특별한 조합은 예컨데 벤젠환 B가 비치환되었거나 또는 6-플루오로-,6-클로로, 6-메틸, 7-플루오로, 7-클로로, 7-메틸, 8-메틸 또는 8-에톡시기, 또는 6, 7-디클로로 또는 6, 7-메틸렌디옥시 디라디칼일 때이다.

R¹이 하이드록시인 일반식(1)의 화합물의 특별한 염기부가염은 예컨데 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘염, 알루미늄 또는 암모늄염 같은 알카리금속염 또는 알카리성 토금속염, 또는 예컨데 트리에탄올 아민 같은 제약적으로 허용되는 양이온을 주는 유기염기의 염이다.

특히 바람직한 화합물의 특별한 그룹은 다음과 같은 기를 갖는 일반식(1)의 화합물 및 R¹는 따라 달라지는 제약학적으로 허용되는 그의 염이다. 즉

(ⅰ)R¹이 하이드록시기:

(ⅱ)R²는 플루오로기이고, R³및 R⁵은 수소이며, R⁴는 클로로, 브로모 또는 요오드기;

(ⅲ)R³및 R⁴각각 클로로, 므로모 또는 요오드기이고, R²및 R⁵가 수소; 또는

(ⅳ)R^6,R⁷및 R⁸는 수소;

그룹(ⅰ)-(ⅳ)의 각각에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 X의 나머지가 상술한 값 주의 어느것, 또는 다른 그룹의 정의된 것이다.

본 발명의 특수한 화합물은 실시예에 기술되어 있으며 다음 화합물들이 바랍직하다.

2-(2-플루오로-4-브로모 벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산, 2-(2-플루오로-4-요오드벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산 및 2-(3-클로로-4-브로모 벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소-프탈라진-4-일아세트산 및 제약적으로 허용되는 그의 염기-부가염.

일반식(2)의 출발물질 몇 개는 다음 일반식(4)의 상응하는 치환 무수프탈산을 예컨데 소디움 또는 포타슘 아세테이트의 존재하에 그리고 과잉의 비등하는 무수 초산으로 축합시켜 제조하는 것이 편리하다.

그러나 이들 모두는 예컨데 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라하이드로푸란 같은 적당한 용매의 존재하에, 일반식(4)의 적당한 용매의 존재하에, 일반식(2)의 적당한 무수프탈산과(카브에톡신메틸렌) 트리페닐포스포란 사이에서 워티그 반응 시키키므로서 제조할 수 있으며, 반응은 예컨데 반응 혼합물의 비점으로 가열 하므로서 편리하게 촉진된다. 몇개의 경우 워티그 반응으로부터의 생셩물은 일반식(2)으로 표시된 것이라기 보다는 다음 일반식(2a)의 기하 이성체일 수 있다.

이와는 달리, 두 기하이성체의 혼합물이 형성될 수도 있다. 이성체 또는 그의 혼합물을 본 발명의 방법에 사용될 수도 있다.

또한 알 수 있는 바와 같이 R⁸및 R⁷와 R⁶중의 하나가 수소인 경우 워티크 반응은 무수프탈산(4)의 두개의 카보닐기가 반응하는 바에 따라 위치 이성체를 제조한다. R⁸이 수소가 아닌 경우 하나의 위치 이성체가 지배적이다. 즉 R⁸로 부터 가장 먼 카보닐기의 반응에 의하여 형성된 이성체가 지배적이다.

상기 정의한 바와 같은 제약적으로 허용되는 염기부가 염은 통상적인 공정에 의하여 제약적으로 허용되는 양이온을 부여하는 적당한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.

효소 알도스 레덕타아제의 억제성질은 다음 표준 실험실 시험에서 증명될 수 있다. 따라서 스트렙토조노신을 투여하여 쥐를 당뇨병에 걸리게 한다음 5일동안 시험 화합물로 매일 투여하였다. 시험동물을 죽인 다음 준 수정체 및 좌골신경을 제거하였다. 표준 조작공정 후 각 조직의 잔존 솔비톨 농도를 폴리프티 메틸실릴 유도체로 전환시킨 후 가스-액체 크로마토그라피하여 측정하였다. 그 다음 생체내의 알도스 레덕타아제의 억제를, 투여된 당뇨병 그룹의 쥐로부터 조직내의 잔존 솔비톨 농도를 투여하지 않은 당뇨병 그룹의 쥐 및 투여하지 않은 정상 그룹의 쥐의 농도와 비교하여 평가하였다.

이와는 달리, 스트렙토조토신으로 야기시킨 당뇨병 쥐를 2일동안 시험 화합물로 매일 투여하는 변형 시험을 하였다. 최종 투여한 2-4시간후 시험동물을 죽이고 좌골신경을 제거하여 상술한 바와 같이 잔존 솔비톨 농도를 평가하였다.

이들 시험에서의 유효 화합물은 잔존 솔비톨 농도를 정상적인 비투여 쥐의 농도와 유사한 농도로 감소 시킨다. 그러나 일반적으로 일반식(1)의 화합물은100mg/kg또는 그 이하의 경구투여에서 효소 알도스레더타아제를 상당히 억제시킨다.

따라서 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산은 좌골신경에서 5일동안 10mg/kg으로 경구투여한 후, 투여하지 않은 대조용 당뇨병 쥐에서 얻은 농도의 약60%인 잔존 솔비톨 농도를 야기시켰다. 상술한 시험에서 100mg/kg으로 일반식(1)의 화합물을 투여하였을 경우 명백한 독성 및 부작용이 탐지되지 않았다.

또한 효소 알도스 레덕타아제의 억제정질은 시험관 내에서 측정할 수 있다. 따라서 정제시킨 알도스 레덕타아제를 소의 수정체로 부터 공지 방법으로 분리시켰다. 시험화합물에 의하여 알도스를 다가 알코올로 환원시키고, 특히 글루코스를 솔비톨로 환원시키는 시험관내에서의 이 효소의 억제능력%를 표준 분광광도 방법을 사용하여 측정하였다. 이 시험에서 R¹이 하이드록시기인 일반식(1)의 화합물들은 10^-810^-6M또는 그 이하의 농도에서 효소 알도스 레덕티아제의 억제가 상당함을 보여준다. 따라서 실시예에 의거, 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산의 Ki는 2.0×10^-8M이다.

본 발명의 화합물이 온혈 동물에서 효소 알도스 레덕타아제에 대한 작용을 가지도록 사용되는 경우에는 매일 2-50mg/kg의 용량으로 주로 경구투여될 수 있는데, 이 투여량은 인간당 20-750mg의 범위의 매일 총투여량에 해당한다. 필요에 따라서는 분할 투여된다.

본 발명의 화합물은 제약 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 특히 바람직한 제약 조성물은 공지 방법에 의해 제조되며, 필요에 따라 통상의 희석제, 담체 또는 기타 부형제와 혼합시킬 수 있다.

본 발명에 의해 얻을 수 있는 몇개의 화합물은 알도스 레덕타아제 억제작용 이외에 인도메타신, 나프톡센 및 케토프로펜 같은 비-스테로이드성관절염, 골관절염 및 강직척추염 같은 고통스러운 염증성 관절벼의 치료에 유용하다. 이와 과ㅌ려ㅌ하여 본 화합물은 매일 10-50mg/kg의 범위로 주로 경구투여될 수 있다. 항-염증작용은 공지된 표준 실험실 시험으로 쥐에서 증명할 수 있다. 따라서 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산 및 2-(3-클로로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4일 아세트산 모두는 윈터 등이 밝힌 시험 proceedings of the society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 554에서 명백한 독성증상을 나타냄이 없이 카라그닌으로 유발된 수종을 상당히 어제시켰다.

본 발명은 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 실시예에서,

(ⅰ) 모든 증발은 특별한 언급이 없는한 진공에서 회전증발에 의하여 수행하였다.

(ⅱ) 모든 조작은 특별한 언급이 없는한 상온, 즉 18-26℃에서 수행하였다.

(ⅲ) 석유 에테르(비점:60-80℃)는 "페트롤(60-80)"로 칭한다.

(ⅳ) 초산의 융점은 대부분의 경우 분해와 관련된다.

(ⅴ) 일반식(1) 및 분리된 중간물질의 모든 화합물은 미세분석 및 NMR와 IR 분광에 근거를 둔 것이다.

(ⅵ) 우어진 수율은 예시적인 것이며, 반드시 도달 할수 있는 최대치를 나타내는 것은 아니다.

(실시예 1)

3-(클로로-4-브로모벤질 하이드라진(2.5g))을 디옥산(50ml) 및 물(25ml)중의 3-옥소-

1,

-프탈란 아세트산(또는 프탈리덴-아세트산으로 공지되었음(1.92g) 및 소디움 하이드로겐 카보네이트(2.0g)의 교반 혼합물에 가했다. 혼합물을 확류하에 3시간 가열한 다음 상온까지 냉각시키고 물(200ml)에 주입하였다. 수용액을 에테르(3×100ml)로 추출한 다음 수성상을 농염산으로 처리하여 pH2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 수집하여 물로 잘 세척하고 진공에서 건조시킨 다음 톨루엔, 이소프로판올 및 페트롤(60-80)(6:2:3V/V/V)의 혼합물로 2회 재결정시킨 결과 2-(3-클로로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산(0.23g)이 얻어졌다. 융점 : 184-186℃

(실시예 2-4)

에틸 4-메틸-3-옥소-

1

프탈란 아세테이트(2.29g)를 톨루엔(50ml)중의 3,4-디클로벤질하이드라진(1.9g)을 적가하는 중에 톨루엔(200ml)중에서 환류하게 가열 및 교반하였다.

혼합물을 환류하에 3시간 동안 더 가열한 다음 증발시켰다. 고체 잔사를 1:2V/V 이소프로판올 및 페트롤(60-80)로 재결정시킨 결과 에틸 2-(3,4-디클로로 벤질)-8-메틸-1,2-디하이드로-1-옥소프날라진-4-일아세테이트(실시예2)(1.4g)가 얻어졌다. 융점:134-137℃

유사한 방법으로, 에틸-4-플루오로-3-옥소

1

-프탈란아세테이트로 부터 출발하여 에틸 2-(3, 4-디클로로벤질)-3-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세테이트(실시예 3), 융점:177-178℃[1:2V/V 이소프로판올 : 페트롤(60-80)] 수율 : 37%

유사하게, 5-메틸-및 6-메틸-3-옥소

1

-프탈란아세테이트의 혼합물(1 : 1)로 부터 에틸 6-메틸-및 7-메틸-2-(3, 4-디클로로벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세테이트(실시예 4)를 제조하였다. 융점 : 120-122℃(이소프로판올로 부터 재결정), 수율:33%

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다.

무수1, 2-디메톡시에탄(200ml)에 용해시킨 3-플루오로 무수프탈산(7.35g) 및 (카브에톡시메틸렌) 트리페닐 포스포란(17.5g)의 용액을 질소 대기에서 16시간동안 환류하에 가열한 다음 증발시켜 잔사를 크로마토그라피 실리카켈(20g)에 흡수시켰다. 이 실리카겔을 동일한 실리카겔(300g)의 컬럼정부에 가한 다음 컬럼을 톨루엔으로 용리시켰다. 용리제를TLC(SiO₂겔: 용리제 9:1V/V톨루엔/에틸 아세테이트)에 의하여 감시한 다음 UV가시물질을 함유하는 제1유분을 모아 증발시켰다.

얻어진 잔존 고체를 이소프로판올로 부터 재결정시킨 결과 실시예 3에 필요한 에틸4-플루오로-3-옥소-

1

-프탈란아세테이트(2.3g)가 얻어졌다. 융점:101-103℃

유사한 방법으로, 3-메틸 무수프탈산으로 부터 출발하여 에틸 4-메틸-3-옥소

1

-프탈란 아세테이트(실시예 2에 필요한)를 고체로서 얻었다. 융점: 84-86℃ 이소프로판올로부터 재결정 후 수율:56%.

유사하게, 4-메틸 무수 프탈산으로부터 시작하여 에틸 5-메틸-및 6-메틸-3-옥소

1

-프탈란 아세테이트(실시예 4에 필요한)의 혼합물(1:1)을 고체로서 얻었다(수율:40%,융점:84-86℃)(이소프로판올로 부터 재결정).

(실시예 5)

소디움 메톡사이드의 용액(메탄올 중의 1.0M용액 25ml)을 메탄올(300ml)중의 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산(9.87g)의 용액에 가한 다음 혼합물을 그의 비점까지 가열하였다. 메탄올을 방치하여 혼합물의 용량이 대략 100ml가 될때까지 비등제거하였다.

이소프로판올(150ml)을 가한 다음 혼합물이 불투명해질 때까지 ㅍ트롤(60-80)을 가했다. 혼합물을 방치하여 상온까지 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하여분리하고 톨로엔(2 ×400ml)으로 증발시킨 다음 에테르(300ml)로 세척시킨 결과 나트륨 2-(2-플루오로-4브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세테이트(6.5g)가 얻어졌다. 융점:244-247℃

(실시예 6-15)

실시예 1에 기술된 공정과 유사한 방법을 사용하되, 일반식(3)의 적당한 벤질하이드라진 및 3-옥소-

1,

-프탈라아세트산을 출발물질로 하여, 일반식(1)의화합물을(벤젠환 B는 치환되지 않았고,R¹=OH)15-45% 수율로 얻을 수 있다.

*주: 이 화합물은 다형(多形)으로 결정될 수 있으며, 즉, 융점 184-185℃인 형태(약간의 물을 포함하는 메탄올로부터 재결정후) 및 융점 180-182℃인 형태(무수 메탄올로 부터 2회 재결정 후).

(실시예 16-34)

실시예 2-4에 기술된 공정과 유사한 방법을 사용하되, 일반식(2)(R¹=EtO)의 적당한 에틸 3-옥소-(★스캔)-프탈란아세테이트 및 일반식(3)의 벤질하이드라진을 출발물질로 하여, 일반식(1)(R¹=EtO)의 화합물을 10-40% 수율로 얻을 수 있다.

실시예 2-4에 기술된 방법과 유사한 방법 즉, 적당한 무수프탈산과(카브에톡시메틸렌) 트리페닐포스포란을 반응시켜 필요한 출발물지르을 생성시키며, 이들을 충분한 정제없이 통상적으로 사용된다.

(실시예 35)

실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하되, 메틸 3-옥소-

1,

-프탈란 아세테이트 및 2-플루오로-4-브로모벤질하이드라진을 동량사용하여, 고체인 메틸 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1,2-디하이드록-1-옥소프탈라진-4-일아세테이트를 생성할 수 있다. 융점:151-153℃.

메탄올로부터 재결정시켜 수율은 20-30%이다.

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와 같이, 일반식(2)의 화합물과 일반시(3)의 하이드라진을 반응시키는 것을 특징으로하는 일반식(1)의 2-벤질-1,2-디하이드로-1-옥소 프탈라진-4-일아세트산 유도체의 제조방법.

   

   식중,

   R¹은 하이드록시 또는 C_1-4알콕시기이며, 벤젠환A상의 치환기 R²,R³,R⁴, 및 R⁵는 다음 조합의 어느 하나로 부터 선택된다.

   a) R²는 프루오로 또는 메톡시기,R³는 수소 R⁴는 클로로, 브로모 또는 요오드기, R⁵는 수소 또는 할로게노기이다.

   b) R²,R³및 R⁵는 수소 및 R⁴는 브로모 또는 요오드기:

   c) R²는 수소 또는 프루오로기, R³및 R⁵는 동일하거나 상이한 할로게노기 및 R⁴는 수소:

   d) R²는 수소 또는 플루오로기, R³및 R⁴는 동일하거나 상이한 할로게노기, R³및 R⁵는 수소 및

   e) R²는 수소, R³및 R⁵는 각각 클로로기, R⁴는 클로로, 브로모 또는 요오드기: 및 벤젠환 B상의 R⁶,R⁷및 R⁸는 각각 수소, 할로게노, C_1-4-알킬 및 C_1-4-알콕시기; 또는 R⁶,R⁷;R⁸중의 최소한 하나가 수소일 경우, R⁶및 R⁷은 함께 C_1-4-알킬렌디옥시 디라디칼을 구성한다.