KR820001929B1 - 프탈라진-4-일아세트산의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

프탈라진-4-일아세트산의 제조방법

본 발명은 생체내에서 효소 알도스 레덕타아제(reductase)를 억제하는 작용을 가진 신규한 프탈라진-4-일아세트산의 제조방밥에 관한 것이다.

효소 알도스 레덕타아제는 글루코스 및 갈락토스 같은 알도스를 대용하는 알디톨 예컨데 솔비톨 및갈락티톨로 각각 촉매적 전환시킨다. 알디톨은 세포막 침투가 아주 빈약하여 일단 형성되면 다른 선진대사에 의해서 만 제거되는 경향이 있다. 결과적으로 알디톨은 그들이 형성되는 세포내에 축적되는 경향이 있으며 스스로 세포의 기능을 파괴 또는 손상 시키기에 충분한 내부 삼투압을 일으킨다. 이외에 상승된 알디톨농도는 스스로 세포기능을 손상시킬수 있는 대사 산물의 농도를 비정상적으로 야기 시킬 수도있다.

그러나 효소 알도스 레덕타아제는 비교적 낮은 기질 친화성을 가지고 있다. 즉 비교적 큰 알도스 농도의 존재하에서 만 효과적이다.

그와 같은 알도스의 큰 농도는 당뇨병(글루코스과잉) 및 갈락토스혈증(갈락토스과잉)의 임상적 조건에서 존재한다. 결과적으로 효소 알도스 레덕타아제의 억제제는 솔비톨 또는 갈락티톨 각각의 축적에 부분적으로 기인할 수 있는 당뇨병 또는 갈락토스혈중의 주변증상의 진전을 감소 또는 방지하는데 유용하다. 그와같은 주변증상은 예컨데 반점, 수종, 백내장, 망막증 또는 손상된 신경도관이다.

1-벤질-2-옥소퀴놀-4-일 알카노산 유도체가 효소 알도스 레덕타아제(영국특허 명세서 제 1, 502, 312 호)임은 본 발명자들의 이전의 연구로부터 공지되어 있다. 또한 본 발명자들은 이하 정의된 혹종의 2-벤질-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산이 효소 알도스 레덕타아제의 억제제임을 예기치않게 발견하였다. 이 발견은 2-옥소-퀴놀린과 1-옥소 프탈라진 환 시스템 사이에 많은 상이점이 있음에 비추어 특히 경이적이다. 그들의 메틸 및 에틸에스테르와 함께 연관된 프탈라진 유도체, 2-벤질-및 2-(2-피리드-2-일에틸)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산은 공지되어 있으며, 혈액의 응어리계에 대한 그들의 작용은 보고(Sh Feldeak et alia, Khim. Farm. Zh., 1970, 4, 22-26 ; Chemical Abstracts, 1970, 73, 77173참조)되었으나, 하기 정의한 본 발명의 화합물과 달리 이들 공지된 프탈라진 유도체는 어느것도 100mg/kg 또는 그 이하의 경구용량으로는 생체내에서 알도스 레덕타아제의 억제제가 아니다.

본 발명에 따라 다음 일반식(2)의 에스테르를 가수분해 시킴을 특징으로하는 다음 일반식(1)의 2-벤질-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트 산의 제조방법이 제공된다.

식중 벤젠 환 A상의 치환기 R², R³, R⁴및 R⁵는 다음조합의 어느 하나로 부터 선택된다. 즉

(a), R²는 플루오로 또는 메톡시기이며, R³는 수소, R⁴는 클로로, 브로모 또는 요오드기이며 R⁵는 수소 또는 할로게노기이다.

(b), R^2,, R³및 R⁵는 수소이고, R⁴는 브로모 또는 요오드기

(c), R²는 수소 또는 플루오로기이며, R³및 R⁵는 동일하거나 상이한 할로게노기이며, R⁴는 수소,

(d), R²는 수소 또는 플루오로기이고, R³및 R⁴는 동일하거나 상이한 할로게노기이며 R⁵는 수소,

(e), R²는 수소, R³및 R⁵는 각각 플루오로 또는 클로로기, R⁴는 클로로, 브로모 또는 요오드기이다.

벤젠환 B에서 R⁶, R⁷및 R⁸는 수소, 할로게노, C_1-4알킬 및 C_1-4 알콕시기로 부터 각각 선택되며, 또 R⁶및 R⁷은, R^6,,R⁷및 R⁸중의 하나가 수소인 경우, 함께 C_1-4알킬렌 디옥시 디라디칼을 구성한다.

X는 산소 또는 황이다 ; 또한 그의 약리적 허용되는 염기 부가 염의 제조방법도 제시된다.

식중 R¹은 C_1-4-알콕시기 또는 다음 일반식(3)의 기;

(식중 X, 벤젠 환 A 및 B 및 벤벤환상의 치환기는 상기언급된 의미를 지닌다;)이후에, 약리적으로 허용되는 염기 부가염을 필요로 할때, 일반식(1)의 아세트산은 약리적으로 허용되는 양이온을 주는 염기와 반응시킨다.

가수분해는 산 또는 염기의 존재하에, 예컨대 염산같은 무기산 존재하에, 예컨대 소디움 또는 포타슘 하이드록사이드 또는 카보네이트같은 알칼리 금속 하이드록 사이드 또는 카보네이트 존재하에 실시된다. 알칼리금속 카보네이트는, 벤젠환 B가 8-플루오로기 같은 불안정한 치환기를 포함할 때 바람직하다. 가수분해는 물의 존재하에 실시되며 또한 아세트산, 메탄올, 또는 디옥산같은 용매 또는 희석액 존재하에 실시될 수도 있다. 가수분해는 18∼25℃의 상온에서 실시되나, 35-110℃로 가열함으로써 편리하게 가속화시킬 수 있다.

일반식(1)의 화합물은 1,2-디하이드로-1-옥소-(또는-티옥소)-프탈라진-4-일아세트산의 유도체이며, 이것은 본 명세서를 통하여 다음일반식으로 표시된다.

(식중 X는 산소 또는 황이다).

일반식(1)의 화합물은 다음 일반식(1a)의 구조를 줄수 있는 호변이성일 수 있음을 알수 있으며, 본 발명은 일반식(1)의 호변체(엔도-호변체) 또는 일반식 1a의 호변체(엑소-호변체) 또는 그들의 혼합물을 포함한다.

R³또는 R⁵가 할로게노기인 경우 이들에 대한 특정예는 예컨대 플루오로, 브로모 또는 요오드기이며 특히 클로로 또는 브로모기이다.

R⁶, R⁷또는 R⁸이 할로게노기인 경우, 이들에 대한 특정예는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도드기이며, C_1-4알킬기인 경우, 예컨데 메틸기이며, C_1-4알콕시기인 경우 예컨데 메톡시 또는 에톡시기이다.

R⁶및 R⁷에 대한 특정예는 이들이 함께 C_1-4알킬렌디옥시 디라디칼을 구성하는 경우 예컨대 메닐렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시 디라디칼이다.

특히 흥미있는 R²,R³,R⁴및 R⁵의 특별한 조합은 벤젠환 A가 예컨대 2-플루오로-4-브로모-, 2-플루오로-4-클로로-, 2-플루오로-4-요오도-, 2-플루오로-4, 5-디보로모-, 2-메톡시-4-클로로-, 4-브로모, 4-요오도-, 3, 5-디클로로-, 3-클로로-4-브로모-, 3, 4-디클로로-, 3, 4-디보로모-또는 3, 5-디클로로-4-브로모-페닐기일 때이다.

특히 흥미있는 R⁶, R⁷및 R⁸의 특별한 조합은 예컨대 벤젠환 B가 비치환 되었거나 또는 6-플루오로, 6-클로로, 6-메틸, 7-플루오로, 7-크로로, 7-메틸, 7-메톡시, 8-플루오로, 8-메틸 또는 8-에톡시기, 또는 6, 7-디클로로 또는 6, 7-메틸렌디옥시 디라디칼일때이다.

일반식(1)의 화합물의 특별한 염기 부가염은 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘염, 알루미늄 또는 암모늄염 같은 알카리금속 염 또는 알카리성 토금속염, 또는 예컨대 트리 에탄올아민 같은 제약적으로 허용되는 양이온을 주는 유기염기의 염이다.

특히 바람직한 화합물의 특별한 그룹은 다음과 같은 기를 갖는 일반식(1)의 화합물 및 R¹에 따라 달라지는 제약학적으로 허용되는 그의 염이다. 즉

(i) R²는 플루오로기이고, R³및 R⁵은 수소이며, R₄는 클로로, 브로모 또는 요오드기;

(ii) R³및 R⁴가 각각 클로로,브로모 또는 요오드기이고, R²및 R⁵가 수소;

(iii) R⁶, R⁷및 R⁸는 수소; 또는

(iV) X는 산소;

그룹(i)-(iV)의 각각에서, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸X의 나머지가 상술한 값중의 어느것, 또는 다른 그룹에 정의된 것이다.

본 발명에 의해 얻을 수 있는 특수한 화합물은 실시예에 기술되어 있으며 다음 화합물들이 바람직하다.

2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산, 2-(2-플루오로-4-요오도벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산, 및 2-(3-클로로-4-브로모벤실)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산, 및 제약적으로 허용되는 그의 염기-부가염.

일반식(2)의 필요한 출발물질은 화학적으로 유사한 화합물을 제조하는 분야에 널리 알려진 유기화학의 일반적 공정에 의하여 제조될 수 있다. 그와 같은 방법은 다음 방법으로 기술된다. 여기서 R¹및 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X 및 벤젠환 A 및 B가 특별한 언급이 없는한 상술한 의미중의 어느것을 가진다.

(a) X가 산소인 일반식(2)의 화합물은 다음 일반식(3)의 화합물을 적당한 염기의 존재하에서 다음 일반식(4)의 할라이드와 반응,

식중, [Hal은 클로로, 브로모 또는 요도드기이다.]

본 발명의 방법은 예컨대 에탄올, 디케닐포름아미드, 디메틸설폭 사이드 또는 물과같은 용매 또는 희석제에서 수행하는 것이 바람직하며, 예컨대 40-110℃의 온도 범위에서 가열하므로서 편리하게 촉진된다.

특히 적당한 염기는 예컨데 소디움 또는 포타슘 하이드라이드, 카보네이트 하이드록사이드, 메톡사이드 또는 에톡사이드 같은 알카리금속 하이드라이드, 카보네이트 하이드록사이드 또는 C_1-4알콕사이드이벼 하이드라이드가 사용되는 경우 예컨데 디메틸 설폭사이드 또는 치메틸포름아미드 같은 비수성용매가 필요하며, 알콕사이드가 사용되는 경우 예컨데 메탄올 또는 에탄올 같은 C_1-4알칸올이 용매로서 사용되는 것이 바람직함은 물론이다.

(b) X가 산소인 일반식(2)의 화합물은 다음 일반식(7) 또는 그의 기하 이성체를 다음 일반식(8)의 하이드라진과 반응,

본 방법은 예컨대 수성 디옥산, 에탄올 또는 디메틸포름 아미드 같은 수성 희석제 또는 용매에서, 그리고 예컨데 소디움 또는 포마슘 하이드로켓 카보네이트 같은 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 또한 본 방법은 예컨데 40-110℃로 가열 하므로서 편리하게 수행된다.

(c)X가 산소이고, R¹이 C_1-4알콕시기인 일반식(2)의 화합물은 다음 일반식(7)의 디아조케톤을 일반식 Q.H의 화합물 (Q는 예컨데 메톡시 또는 에톡시기 같은 C_1-4알콕시기이다)의 존재하에 촉매적 분해한다.

필요한 촉매로는 예컨데 콜로이드은, 또는 실버 벤조에이트를 제공할 수 있으며, 예컨데 트리에틸아민, 피리딘 또는 S-콜리딘 같은 염기의 존재하에 사용하는 것이 바람직하다.

본 방법은 예컨데 물, 예컨데 메탄올 또는 에탄올 같은 C_1-4알카놀, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 같은 희석제 또는 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 과잉의 일반식 Q.H의 화합물을 사용하여, 임의의 경우 테트라하이드로푸탄 또는 디옥산과 함께 수행하는 것이 편리하다.

(d) 벤젠환 B가 C_1-4알콕시기인 일반식(2)의 화합물은 벤젠환 B가 할로게노기(예컨데 플루오로기)를 갖는 일반식(1)의 화합물을 예컨데 소디움 메톡사이드 또는 에톡사이드 같은 알카리금속 C_1-4알콕사이드와 반응.

본 반응은 예컨데 메탄올 또는 에탄올 같은 과량의 상응하는 C_1-4알카놀 같은 용매 또는 희석제에서 수행하는 것이 바람직하며, 예컨데 40-110℃로, 또는 편리하기로는 반응혼합물의 비점에서 가열하므로서 촉진시킬수 있다.

(e) X가 황인 일반식(2)의 화합물은, X가 산소인 일반식(2)의 상응하는 옥소화합물을 널리 알려진 공정 및 조건을 사용하여 예컨데 비등하는 크실렌 또는 피리딘에서 5황화인으로 반응시켜 티에이트(thiate)시킨다.

이들 널리 공지된 공정은 실시예에서 기술하였다.

일반식(3),(6) 및(7)의 출발물질은 본 기술분야에 널리 알려진 헤테로싸이클 화학의 표증공정에 의하여 일반적으로 제조할 수 있다. (예컨데 뉴욕, 인터사이언스에 간행된 NR Patel의 "헤테로 싸이클 화합물의 화학" VOL27, 참조)그와 같은 공정을 방법(d)에 필요한 일반식(9)의 디아조케톤의 제조에 사용된것들로 대표되며, 도식 1과 같다. 여기에 사용된 시약은 다음과 같다.

(i) n-Bu Li, Et₂O 또는(MeOCH₂)_2,-10-0℃

(ii) 디에틸옥살테이트, 0-5℃

(iii) H⁺/H₂O/디옥산, 90-100℃

(iV) K₂CO₃//KM_nO₄/H₂O, 100℃

(V) H₂NNH₂H₂O 90-100℃

(Vi) 방법(a)와 같음

(Vii) SO (Hal)₂, (Hal=Cl 또는Br)또는 (COCl)₂

(Viii) 과잉의 CH₂N₂/Et₂O.

식중, [명료하게 하기 위하여 각각의 기 R²-R⁸은 도시하지 않았다.]

많은 경우 일반식(11)의 산을 예컨데 그의 나트륨염을 벤질 할라이드로 알킬화 공정 [단계(vi)]을 수행하기전에, 디메틸 포름아미드 내의 메틸요오드와 반응시켜 그의 메틸 에스테르로 전환시키는 것이 편리하다. 이 변형 방법은 하기하는 실시예 7 및 8에 기술되어 있으며, 알킬화 공정을 수행한 후 및 단계(vii)를 수행하기 전에 상응하는 산으로 통상적인 가수분해를 할 필요가 있다. 벤젠환 B에 도입될 치환기의 성질에 따라 2-아실톨루엔(8) 또는 2-페날옥사졸린(9) 유도체가 가장 적당한 출발물질 일수 있다. 마찬가지로, 도식 1의 몇개의 중간물질, 에킨네 단개(i) 및 (ii)에 의하여 각각 제조된 리티오 및 욱사라도 유도체의 분리 및 정제를 피하는 것이 편리함을 알수 있다. 유사하게, 상술한 방법(d)을 수행하는 경우 산할라이드(10)로 부터 원위치에서 디아조케톤(7)를 제조하는 것이 편리하다.

방법(a)에 대한 일반식(3)의 출발물질은 방법(b)를 사용한여 유사하게 제조할 수 있다. 측 일반식(5)의 화합물을 하이드라진 하이드레이트와 반응시키고, 그 유리산 또는 산크로라이드 같은 프탈라진-4-일아세트산을 통상적으로 알려진 일반적 공정에 의하여 적당한 에스테르로 전환시켜 제조할 수 있다.

일반식(5)의 출발물질 몇개는 다음 일반식(12)의 상응하는 치환 무수프탈산을 예컨데 소디움 또는 포타슘 아세테이트의 존재하에 그리고 과잉의 비등하는 무수초산에서 무수초산으로 축합시켜 제조하는 것이 편리하다.

그러나 이들 모두는 예컨대 1, 2-디메톡시에탄 또는 테트라하이드로푸란 같은 적당한 용매의 존재하에 일반식(12)의 적당한 무수프탈산과(카브에톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 사이에서 위티그반응 시키므로서 제조할 수 있으며, 반응은 예컨데 반응 혼합물의 비점으로 가열하므로서 편리하게 촉진된다. 몇개의 경우 워티그반응으로 부터의 생성물은 일반식(5)으로 표시된 것이라기 보다는 다음 일반식(5a)의 기하이성체일 수 있다.

이와는 달리, 두 기하이성체의 혼합물이 형성될 수도있다. 이성체 또는 그의 혼합물을 히드리진 하이드레이트와 반응시켜 일반식(3)의 출발물질을 생성할 수 있다. 또한 알수있는 바와같이 R⁸및 R⁷와 R⁵중의 하나가 수소인 경우 워티그반응은 무수 프탈산(12)의 두개의 카보닐기가 반응하는 바에 따라 위치 이성체를 제조한다. R⁸이 수소가 아닌 경우 하나의 위치 이성체가 지배적이다. 즉 R⁸로부터 가장 먼 카보닐기의 반응에 의하여 형성된 이성체가 지배적이다.

상기 정의한 바와 같은 제약적으로 허용되는 염기부가 염은 통상적인 공정에 의하여 제약적으로 허용되는 양이온을 부여하는 적당한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.

효소 알도스 레덕타아제의 억제성질은 다음의 표준 실험실 시험에서 증명될 수 있다. 따라서 스트랩토조토신을 투여하여 쥐를 당뇨병에 걸리게 한다음 5일 동안 시험 화합물로 매일 투여하였다. 시험 동물을 죽인다음 눈 수정체 및 좌골신경을 제거하였다. 표준 조작 공정 후 각 조직의 잔존 솔비톨 농도를 폴리트리메틸실릴 유도체로 전환시킨 후 가스-액체 크로마토그라피하여 측정하였다. 그 다음 생체내의 알도스 레덕타아제의 억제를 투여된 당뇨병 그룹의 쥐로부터 조직내의 잔존 솔비톨 농도를 투여하지 않은 당뇨병 그룹의 쥐 및 투여하지 않은 정상 그룹의 쥐의 농도와 비교하여 평가하였다.

이와는 달리, 스트렙토조토신으로 야기시킨 당뇨병 쥐를 2일동안 시험 화합물로 매일 투여하는 변형시험을 하였다. 최종 투여한 2-4시간 후 시험동물을 죽이고 좌골신경을 제거하여 상술한 바와 같이 잔존 솔비톨 농도를 평가하였다.

이들 시험에서의 유효 화합물은 잔존 솔비톨 농도를 정상적인 비투여쥐의 농도와 유사한 농도로 감소시킨다. 그러나 일반적으로 일반식(1)의 화합물은 100mg/kg 또는 그 이하의 경구 투여에서 효소 알도스 데덕라아제를 상당히 억제시킨다. 따라서 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산은 좌골신경에서 5일 동안 10mg/kg으로 경구투여한 후, 투여하지 않은 대조용 당뇨병쥐에서 얻은 농도의 약 60%인 잔존 솔비톨 농도를 야기시켰다. 상술한 시험에서 100mg/kg으로 일반식(1)의 화합물을 투여하였을 경우 명백한 독성 및 부작용이 탐지되지 않았다.

또한 효소 알도스 레덕타아제의 억제 성질은 시험관내에서 측정할 수 있다. 따라서 정제시킨 알도스 레덕타아제를 소의수정체로 부터 공지 방법으로 분리시켰다. 시험화합물에 의하여 알도스를 다가알코올로 환원시키고, 특히 글루코스를 솔비톨로 환원시키는 시험관내에서의 이 효소의 억제능력%를 표준 분광광도 방법을 사용하여 측정하였다. 이 시험에서 R¹이 하이드록시기인 일반식(1)의 화합물은 10^-8-10^-6M 또는 그 이하의 농도에서 효소 알도스 레덕타아제의 억제가 상당함을 보여준다. 따라서, 실시예에의 거2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산의 Ki는 2.0 ×10^-8M이다.

본 발명의 화합물이 온혈 동물에서 효소 알도스 레덕타아제에 대한 작용을 가지도록 사용되는 경우에는 매일 2-50mg/kg의 용량으로 주로 경구투여 될수 있는데, 이 투여량은 인간에 20-750mg의 범위의 매일 총투여량에 해당한다. 필요에 따라서는 분할투여 된다.

본 발명에 의해 얻을 수 있는 화합물은 제약 조성물의 형태로 투여할 수 있다.

특히 바람직한 제약 조성물은 예컨대 정제, 캅셀, 현탁액 또는 용액 같은 경구투여에 적당한 형태의 것들이다. 이들 형태의 조성물은 공지 방법에 의해 제조되며 필요에 따라 통상의 희석제, 담체 또는 기타 부형제와 혼합시킬 수 있다.

본 발명에 의해 얻을 수 있는 몇개의 화합물은 알도스 레덕타아제 억제작용 이외에 인도메타신, 나프록센 및 케토프로펜 같은 비-스테로이드성항 염증제가 갖는 형태의 항 염증/진통작용을 가진다. 따라서 이들은 루마티스성 관절염, 골관절염 및 강직척추염 같은 고통스러운 염증성 관절병의 치료에 유용하다. 이 관련하여 본 화합물은 매일 10-50mg/kg의 범위로 주로 경구투여될 수 있다. 항염증작용은 공지된 표준실험실 시험으로 쥐에서 증명할 수 있다. 따라서 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산 및 2-(3-클로로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산 모두는 워터등이 밝힌 시험.

Proceedings of the Society of Exberimental Biolohy (New York), 1962,111,554]에서 명백한 독성증상을 나타냄이 없이 카라그닌으로 유발된 수종을 상당히 억제 시켰다.

본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 실시예에서,

(i) 모든 증발은 특별한 언급이 없는 한 진공에서 회전증발에 의하여 수행하였다.

(ii) 모든 조작은 특별한 언급이 없는 한 상온, 즉 18-26℃에서 수행하였다.

(iii) 석유에테르(비점 : 60-80℃)는 "페트롤(60-80)"로 칭한다.

(iV) 초산의 융점은 대부분의 경우 분해와 관련된다.

(V) 일반식(1) 및 분리된 중간 물질의 모든 화합물은 미세분석 및 NMR 와 IR 분광에 근거를 둔 것이다.

(Vi) 주어진 수율은 예시적인 것이며, 반드시 도달할 수 있는 최대치를 나타내는 것은 아니다.

(Vii) 실시예 4-6, 9-10, 13-15, 34-50, 52 및 53은 본 발명의 공정을 나타낸다. 잔존하는 실시예는 필요한 출발물질의 생성과 관련된다.

[실시예 1]

디메틸포름아미드(125ml)중의 에틸 1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세테이트(11.5g) 및 소디움하이드라이드(2ㅡ7g : 광유에 현탁시킨 50% W/W 현탄액)의 혼합물을 질소 기류하에서 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 얻어진 용액을 상온으로 냉각시킨 다음 4-브로모-3-크로로벤질브로마이드(15.0g)를 가하고 혼합물은 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 수성 혼합물을 에틸아세테이트(400ml)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨 다음 증발시킨 결과 고체가 얻어졌으며, 이것을 프로판-2-올로 부터 재결정시킨 결과 에틸 2-(3-클로로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세테이트(7.3g)이 얻어졌다. 융점 : 142-145℃

[실시예 2-3]

실시예 1에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하여, 환 B가 비치환된 다음 일반식(13)의 화합물을 에틸-1, 2-디하이드로-2-옥소프탈라진-4-일아세테이트 및 다음 일반식(14)의 적당한 브로마이드로 부터 얻었다.

[실시예 4]

수산화칼륨(7.0g)를 함유한 에탄올(70ml)에 용해시킨 에틸 2-(3-클로로-4-브로로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세테이트(7.0g)의 용액을 30분 동안 환류하에 가열시켰다. 용액을 몰(250ml)에 주입한 다음 수용액을 에테르(2 ×150ml)로 추출하였다. 성상을 농염산으로 처리하여 pH를 2로 산성화 시켰다. 따라서 침전된 고체를 분리하고, 물로 세척하고, 전공에서 건조시킨 다음 톨루엔, 프로판-2-올 및 페트롤(60-80)의 혼합물(6 : 2 : 3 V/V/V)로 부터 재결정시킨 결과 2-(3-클로로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산(3.9g)이 얻어졌다. 융점 : 186℃

[실시예 5-6]

실시예 4에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하여 환 B가 비치환된 다음 일반식(20)의 화합물을 일반식(1)의 적당한 에틸에스테르를 가수분해하여 얻었다.

*주 : 이화합물은 동질이상 형태, 즉 융점이 184-185℃인 형태(약간의 물을 함유한 메탄올로 부터)와 융점이 180-182℃인 형태(무수메탄올로 부터 2회 결정하여)로 결정화 시킬 수 있다.

[실시예 7]

디메틸포름아미드(0.1ml)를 함유하는 티오닐클로라이(10ml)중의 2-(3, 4-디클로로벤질)-7-메톡시-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산(1,9g)의 교반 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열시킨 다음 얻어진 용액을 증발시켰다. 잔사를 무수 톨루엔에 용해시킨 다음 용액을 증발시켰다. 이 공정을 3회 수행한 결과 2-(3, 4-디클로로벤질)-7-메톡시-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산 클로라이드가 사실상 정량적 수율로 고체로서 얻어졌다. 이 고체는 만족스러운 IR 스펙트럼을 가졌다.

무수테트라하이드로 푸란(50ml)에 용해시킨 상술한 산 크로라이드의 용액을 , 0℃까지 냉각시킨 무수에테르(200ml)에 용해시킨 디아조메탄의 교반요액[J.A Moore(유기합성 1961,41,16)에 의해 기술된 바에 따라 비스-(N-메틸-N-니트로소) 테레프탈아미드(10g)로 부터 얻은것]에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 더 교반한 다음 방치하여 2시간 동안 상온까지 가열하였다. 그 다음 혼합물을 여별하였다. 얻어진 잔사를 무수테트라하이드로푸란(20ml)으로 세척한 다음 수집한 세액과 여액을 증발시킨 다음 2-(3, 4-디클로로벤질)-4-(a-디아조) 아세틸-7-메톡시-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진이 고체로서 얻어졌다. 이 고체를 정제 및 결정시키지 않고 사용하였다.

트리에틸아민(1ml)에 용해시킨 실버 벤조에이트(0.2g)의 용액을 환류하에 가열시킨 무수에탄올(50ml) 및 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 상술한 4-(a-디아조) 아세틸 유도체의 용액에 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후(매회 첨가 후, 거룩이 발생하였고, 이것을 다른 용액을 가하기 전에 방치시켜 침전시켰다), 반응 혼합물을 더 교반하고, 환료하에서 30분 동안 가열한 다음 가열하면서 여과하였다. 여액을 증발시킨다음 얻어진 잔사를 에틸아세테이트(200ml)에 용해시켰다. 에틸아세트 용액을 물(3 × 100ml)로 세척한 다음 건조(MgSO₄)시키고 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 톨루엔 중의 고농도의 에틸아세테이트를 사용하여 실리카(100g) 상에서 크로마토그라피하여 정제시켰다. 따라서 적당한 유분 [용리제로서 에틸아세테이트-톨루엔(1 : 3 V/V)을 사용하여 실리카판에서 박층크로마토그라피(TLC)에 의하여 측정한 바와 같은]으로 부터 에틸 2-(3, 4-디클로로벤질)-7-메톡시-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-인 아세테이트(0.9g)이 얻어졌다. 융점 : 129-130℃

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다.

(a) 무수 디메틸포름아미드(200ml) 중의 7-메톡시-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산(10.0g), 소디움 하이드로겔 카보네이트(15.0g) 및 메틸요오드(15.0ml)의 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한 다음 혼합물을 물(600ml)에 주입하였다. 침번된 고체를 분리하고 물로 먼저 세척한 다음 냉각 메탄올로 세척하고, 메탄올로 부터 재결정시킨 결과 메틸-7-메톡시-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실레이트8.6g)가 얻었졌다. 융점 : 222-225℃

(b) 상기(a)에서 얻어진 메틸에스테르(8.29g)를 무수디메틸 포름아미드(200ml)에 용해시킨 용액을 소디운하이드라이드(1.75g, 광유중의 50% W/W분산액)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 상온까지 냉각시킨 다음 3, 4-디클로벤질 클로라이드(7.0g)을 가했다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 다음 물(600ml)에 주입하였다. 형성된 고체를 분리하여 물로 세척하고 진공에서 건조시킨 다음 프로판-2-올 킬 페트롤(60-80)의 혼합물(1 : 3 V/V)로 부터 재결정시킨 결과 메틸 2-(3, 4-디클로로벤질)-7-메톡시-1, 2-디하이드로-1-옥소 프탈라진-4-이 카복실레이트(9.0g)가 얻어졌다. 융점 : 144-146℃

(c) 수산화칼륨(10.0g)를 함유하는 에탄올(100ml) 및 물(100ml)에 용해시킨 상기(b)에서 얻은 메틸에스테르(9.0g)의 용액을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 물(200ml)로 희석시킨 다음 농염산으로 처리하여 pH를 2로 산성화 시켰다. 따라서 침전된 고체를 분리하고, 물로 세척하여 진공에서 건조시킨 다음 프로판-2-올 및 디메틸 포름아미드의 혼합물(1 : 1 V/V)로 재결정시킨 결과 2-(3, 4)-디클로로벤질)-7-메톡시-1, 2- 디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산(6.1g)이 얻어졌다. 윷점 : 238-240℃

[주 : 7-메톡시-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산은 바우간등의 공정(J.Amer.Chem.Soc. 1946,68,1314)에 의하여 고체로서 얻어졌다. 융점 : 229-230℃

[실시예 8]

실시예 7에기술된 공정과 유사한 공정을 사용하여 2-(3, 4-디클로로-벤질)-7-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산(A)으로부터 에틸 2-(3, 4-디클로로벤질)-7-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-이 아세테이트를 고체로서 얻었다(수율 : 8%). 이 고체는 만족한 NMR 스펙틀럼을 가진다.

필요한 출발물질인 카복실산 유도체(A)는 7-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산(B)으로부터 출발하여 실시예 8에서 출발물질에 대하여 기술한 공정과 유사한 공정(a)-(C)을 사용하여 제조하였다. 필요한 중간 물질은 다음과 같은 융점을 가졌다. 즉

단계(a)로부터 : 메틸 7-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실테이트, 융점 : 255-257℃(메탄올 : 디메틸포름아미드 2 : 1 V/V로부터 재결정),

단계(b)로부터 : 메틸 2-(3, 4-디클로벤질)-7-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실테이트, 융점 : 178-180℃ [프로판-2-올 : 페트롤(60-80) 1 : 3 V/V로부터 재결정],

단계(C)로부터 : 2-(3, 4-디클로로벤질)-7-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산, 융점 : 260-262℃(메탄올 : 디메틸포름아미드 1: 1 V/V로부터 재결정).

[주 : 카복실산(B)을 바우간 등(J.Amer. chem. soc. 1946,68,1314)의 공정과 유사한 공정에 의하여 단 4-클로로-2-메틸 아세토 페논으로부터 출발하여 고체로서 얻었다.

[실시예 9-10]

실시예 5에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하고, 적당한 에틸에스테르로부터 출발하여 다음의 산을 제조하였다.

[실시예 9] : 2-(3, 4-디클로벤질)-7-메톡시-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산, 융점 : 198-200℃(프로판-2-올로 재결정). 수율 : 50%

[실시예 10] : 2-(3, 4-디클로로벤질)-7-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산 융점 : 203-205℃[1 : 1 V/V 프로핀-2-올 : 페트롤(60-80)로 재결정], 수율 : 43%

[실시예 11-12]

실시예 1에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하고, 적당한 벤질 브로마이드 또는 클로라이드를 사용하여 다음 에스테르를 제조하였다.

[실시예 11] : 에틸 2-(2-플류오로-4-클로로벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트, 융점 : 102℃ [페트롤(60-80)로 재결정한 다음 에탄올로 재결정], 수율 : 45%

[실시예 12] : 에틸 2-(2-플루오로-4-요오드벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트, 용점 : 113℃ [페트롤(60-80)로 부터 재결정], 수율 : 50%

[실시예 13-15]

실시예 4에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하고, 적당한 에틸 에스테르로 출발하여 다음의 산을 제조하였다.

[실시예 13] : 2-(2-플루오로-4-클로로벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산, 융점 : 193-194℃(3 : 1 V/V 에탄올 : 물로부터 재결정), 수율 63%

[실시예 14] : 2-(2-플루오로-4-요오드벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산, 융점 : 189℃ (3 : 1 V/V에탄올 : 물로부터 재결정), 수율 55%

[실시예 15]* : 2-(3-클로로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-디옥소프탈라진-4-일 아세트산, 융점 : 197-199℃ (프로판-2-올로부터 재결정), 수율 : 25%

[* 가수분해는 환류하에서 10분 동안 메탄올성 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수행하였다.]

[실시예 16]

키실렌(100ml)중의 에틸 2-(3-클로로-4-브로모-벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트(1.8g) 및 포스포러스펜타설파이드(2.5g)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반 및 가열하였다. 반응 용액을 상온까지 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(25ml)를 가하고 혼합물을 크로마토그라피 실리카(20g)를 통하여 여과한 다음 여액을 증발시키고 얻어진 고체잔사를 에탄올로부터 재결정시킨 결과 에틸 2-(3-클로로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-티옥소프탈라진-4-일 아세트산(1.1g)이 얻어졌다. 융점 : 124-126℃

[실시예 17-22]

실시예 1에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하고, 일반식(14)의 적당한 벤질 브로마이드를 사용하여 환 B가 비치환된 일반식(13)의 다음 화합물을 제조하였다.

[실시예 23-25]

에틸 4-메틸-3-옥소-

1

-프탈란 아세테이트(2.29g)를, 톨루엔(50ml) 중의 3, 4-디클로로벤질하이드라진(1.9g)을 적가하는 중에 톨루엔(200ml) 중에서 환류하에 가열 및 교반하였다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 더 가열한 다음 냉각시킨 후 증발시켰다. 고체 잔사를 1 : 2 V/V 이소프로판올 및 페트롤(60-80)로 재결정시킨 결과 에틸 2-(3, 4-디클로로벤질)-8-메틸-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트(실시예 23)(1.4g)가 얻어졌다. 융점 : 134-137℃

유사한 방법으로, 에틸-4-플루오로-3-옥소-

1

-프탈란 아세테이트로부터 출발하여 에틸 2-(3, 4-디클로로벤질)-8-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소 프탈라진-4-일 아세테이트(실시예 24), 융점 : 177-178℃ [1 : 2 V/V이소프로판올 : 페트롤(60-80)] 수율 : 37%

유사하게, 5-메틸- 및 6-메틸-3-옥소-

1

-프탈란 아세테이트의 혼합물(1 : 1)로부터 에틸 6-메틸- 및 7-메틸-2-(3, 4-디클로로벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트(실시예 25)를 제조하였다. 융점 : 120-122℃ (이소프로판올로부터 재결정), 수율 : 33%

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다.

무수 1, 2-디메톡시에탄(200ml)에 용해시킨 3-플루오로 무수프탈산(7.35g) 및 (카브에톡시메틸렌) 트리페닐 포스포란(17.5g)의 용액을 질소 대기에서 16시간 동안 환류하에 가열한 다음 증발시켜 잔사를 크로마토그라피 실리카겔(20g)에 흡수시켰다.

이 실리카겔을 동일한 실리카겔(300g)의 컬럼 정부에 가한 다음 컬럼을 톨루엔으로 용리시켰다. 용리제를 TLC(SiO₂겔 : 용리제 9 : 1 V/V 톨루엔/에틸아세테이트)에 의하여 감시한 다음 UV가시 물질을 함유하는 제1유분을 모아 증발시켰다. 얻어진 잔존 고체를 이소프로판올로부터 재결정시킨 결과 실시예 24에 필요한 에틸 4-플루오로-3-옥소-

1

-프탈란아세테이트(2.3g)가 얻어졌다. 융점 : 101-103℃

유사한 방법으로, 3-메틸 무수프탈산으로부터 출발하여 에틸 4-메틸-3-옥소-

1

-프탈란 아세테이트(실시예 23에 필요한)를 고체로서 얻었다. 융점 : 84-86℃ 이소프로판올로부터 재결정 후 수율 : 56%.

유사하게, 4-메틸 무수프탈산으로부터 시작하여 에틸 5-메틸 및 6-메틸-3-옥소-

1

프탈란 아세테이트(실시예 25에 필요한)의 혼합물(1 : 1)을 고체로서 얻었다(수율 : 40%, 융점 : 84-86℃.

[실시예 26-28]

실시예 1에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하여 적당한 치환 1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산 및 2-플루오로-4-브로모벤질 하이드라진으로부터 다음 화합물을 제조하였다.

[실시예 26]

에틸 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-8-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트, 융점 : 128-130℃ [1 : 3 V/V 이소프로판올/페트롤(60-80)로부터 재결정], 수율 : 36%

[실시예 27]

에틸 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-8-메틸-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트, 융점 : 120-122℃ [1 : 3 V/V 이소프로판올/페트롤(60-80)로부터 재결정], 수율 : 43%

[실시예 28]

메틸 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트, 융점 : 163-165℃ [에틸아세테이트로부터 재결정], 수율 : 56%

필요한 출발물질은 다음 방법으로 제조하였다.

(i) 에틸 8-메틸-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트(실시예 27용)

에탄올(100ml)에 용해시킨 에틸 4-메틸-3-옥소-

1

-프탈란 아세테이트(3.5g)의 용액을 하이드라진 하이드레이트(에탄올 중의 1M 용액(15ml)을 적가하면서 환류하에 교반 및 가열하였다. 첨가를 완료한후, 혼합물을 3시간 동안 환류하에 더 교반 및 가열한 다음 방치하여 상온까지 냉각시켰다. 침전된 고체를 수지하여 페트롤(60-80)로 잘 세척한 다음 이소프로판올/페트롤(60-80)로부터 재결정시킨 결과 에틸 8-메틸-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트(1.0g)가 얻어졌다. 융점 : 197-199℃

(ii) 에틸 8-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트(실시예 26용)

이 에스테르를 상기(i)에 기술된 공정을 사용하여 에틸 4-플루오로-3-옥소-

1

-프탈란 아세테이트 및 하이드라진 하이드레이트로부터 고체로서 제조하였다. 융점 : 207-210℃ [에틸아세테이트로부터 재결정], 수율 : 51%

(iii) 에틸 6, 7-메틸렌디옥시-1, 2-디하이드로-1-옥소 프탈라진-4-일 아세테이트(실시예 28용)

이 에스테르를 에틸 5, 6-메틸렌디옥시-3-옥소-

1

-프탈란 아세테이트(A) 및 하이드라진 하이드레이트로부터 고체로서 제조하였다. 융점 : 226-228℃ 수율 : 70%. 프탈란 아세테이트(A) 그 자체를 실시예 23-25에서 상응하는 중간 물질에 대하여 기술한 공정과 유사한 공정을 사용하여 4, 5-메틸렌 디옥시무수프탈산으로부터 고체로서 제조하였다. 융점 : 189-191℃(에탄올로부터 재결정), 수율 : 64%. [이 공정은 Knight와 Proter의 Tetrahedron Letters, 1977, 4543-4547의 공정에 기초한 것이다.]

[실시예 29-32]

실시예 7에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하여 다음 일반식(13)의 에스테르를 적당한 출발물질로부터 제조하였다.

*주 : Moore 및 Reed(Organic Syntheses, Coollectedvol. 5, pp. 351-355)의 개량된 공정에 의하여 비스(N-메틸-N-니트로소) 테레프탈아미드로부터 제조한 디아조메탄.

필요한 출발물질인 프탈라진-4-일 카복실산을 다음과 같이 제조하였다.

(i) 2-(3, 4-디로로로벤질)-7-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산 7-플루오로-1, 2-디하이드로-1- 옥소프탈라진-4-일 카복실산(바우간 등, J. Amer. Chem. Soc. 1946,68, 1314의 공정과 유사한 공정에 의하여 고체로서 제조한 것. 융점 : 241-243℃ 수율 : 52%)을 그의 나트륨염으로 전환시킨 다음 실시예 8의 부분(a)에 기술된 공정에 의하여 요오드메탄과 반응시킨 결과 상응하는 메틸에스테르를 고체로서 얻었다. 융점 : 234-237℃ [3 : 1 V/V 메탄올/디메틸포름아미드(DMF)로부터 재결정], 수율 : 68%.

이 에스테르를 실시예(8)의 부분(b)에 기술된 공정에 의하여 3, 4-디클로로벤질 클로라이드로 알킬화시킨 결과 메틸 2-(3, 4-디클로로벤질)-7-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소-프탈라진-4-일 카복실레이트가 얻어졌다. 융점 : 147-149℃ [1 : 1 V/V 톨루엔/페트롤(60-80)로부터 재결정], 수율 : 68%

이 에스테르를 수성 탄산칼륨 및 디옥산의 혼합물을 사용하고, 하기하는 실시예(36)의 공정을 사용하여 가수분해시킨 결과 2-(3, 4-디클로로벤질)-7-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산을 고체로서 얻었다. 융점 : 222-224℃(이소프로판올로부터 재결정), 수율 : 87%

(ii) 2-(3, 4-디클로로벤질)-6, 7-디클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산

이 산을 상기 부분(i)에 기술한 공정과 유사한 공정으로 제조하였으며, 관련 중간물질, 융점, 용매 및 수율은 다음과 같다.

6, 7-디클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산 : 융점 : 294-296℃(DMF로부터 재결정), 수율 : 42% 상용하는 메틸에스테르 : 융점 : 234-236℃(DMF로부터 재결정), 수율 : 51%

메틸 2-(3, 4-디클로로벤질)-6,7-디클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실레이트 융점 : 155-156℃(DMF로부터 재결정), 수율 : 85%.

2-(3,4-디클로로벤질) 6,7-디클로로-1,2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산, 융점 : 240-242℃ (에탄올로부터 재결정), 수율 : 62%

(iii) 2-(3, 4-디클로로벤질)-6-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산

헥산(165ml의 1.6M용액)에 용해시킨 부틸리티움의 용액을 -5℃에서 0℃의 범위로 유지시킨 무수소디움에테르(600ml)중의 2-(4-클로로페닌)-4, 4-디메틸-2-옥사졸린(50.0g : 메이어등의 J.Org.Chem 1974,39,2787 의 공정에 의하여 제조한 것)의 교반 용액에 무수 알곤 대기하에서 서서히 가했다.

첨가물 완료 후 상기 온도에서 30분동안 계속하여 교반한 다음 용액을 0℃로 유지시킨 에테르(500ml)주어의 무수디에틸옥살레이트의 교반 용액에 서서히 가했다. 첨가를 완교 후 반응 혼합물을 더 교반한 다음 1시간 동안 방치하여 상온까지 가열하였다.

에테르성 혼합물을 물(2 ×150ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨다음 모든 과잉의 디에틸 옥살레이트가 제거될 때 까지 감압하에서 (10mmHg)증발 시켰다. 잔사를 디옥산(500ml)에 용해시킨 다음 용액을 5N 염산(500ml)에 가했다. 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열한 다음 증발시켜 용량을 반으로 한후 잔존용액을 여과하였다. 여액은 하이드라진 하이드레이트를 가하여 pH를 8로 조절한 다음 용액을 30분동안 90℃롤 가열하였다. 그 다음 농염산을 가하여 pH4로 산성화 시켰다. 혼합물을 냉각시켜 분리된 고체를 여과하여 수집한 다음 물(2 ×5000ml)로 세척하고 진공에서 5산화인상에서 건조시킨 결과 6-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소-프탈라진 -4-일 카복실산(21.0g)이 얻어졌다.

이 산을 DMF(250ml)에 현탁시킨 다음 혼합물을 중탄산나트륨(21.0g) 및 요오드메탄(40ml)으로 처리하였다. 혼합물을 모아 철야 교반한 다음 물(250ml)로 희석시켰다. 침전된 고체를 수집하여 물(2 ×200ml)로 세척한 다음 2 : 1v/v이소프로판올/DMF로부터 재결정시킨 결과 메틸-6-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실레이트(17.0g)이 얻어졌다. 융점 : 248-250℃

이 에스테르를 상기 부분(i 및 ii)에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 3, 4-디클로로벤질 클로라이드와 반응시킨 결과 메틸 2-(3, 4-디클로로벤질)-6-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산이 얻어졌다. 융점 : 168-170℃(톨루엔으로부터 재결정), 수율 : 45%

(iV) 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-6-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산

이 산은 상기 부분(iii)에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조 하였으며, 관련 중간물질, 융점, 용매 및 수율은 다음과 같다.

메틸 6-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실레이트, 융점 : 221-223℃ (2 : 1 1V/V 메탄올/DMF로 부터 재결정), 수율 : 15%

메틸 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-6-플루오로-1, 21-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실레이트, 융점 : 131-134℃ (메탄올로부터 재결정), 수율 : 51%

2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-6-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 카복실산, 융점 : 210-211℃ (이소프로판올로 부터 재결정), 수율 : 70%

[실시예 33]

실시예 17에 기술된 유사한 공정을 사용하여 에틸 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트의 비에이트화에 의하여 에틸 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-티옥소프탈라진-4-일아세테이트를 제조 하였다.

[실시예 34-37]

탄산칼륨(1.5g), 물(16ml), 디옥산(50ml) 및 에틸 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-8-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트(1.0g)의 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열한 다음 증발시켰다. 잔사를 물(100ml)에 용해시킨 다음 용액을 에테르(2×100ml)로 세척하였다. 수성상을 농염산을 가해 pH2로 산성화 시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수집한 후, 물로 세척하여 톨루엔/이소프로판올/페트롤(60-80)의 7 : 1 : 5v/v/v 혼합물로 부터 재결정시킨 결과 2-(2플루오로-4-브로모벤질)-8-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산(실시예 36)(0.5g)이 얻어졌다. 융점 : 173-175℃ 유사한 공정을 사용하고, 적당한 에틸 에스테르로부터 출발하여 다음의 아세트산 유도체를 제조 하였다.

[실시예 35]

2-(3, 4-디클로로벤질)-7-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산, 융점 : 201-202℃(1-2 2v/v 에틸아세테이트/페트롤(60-80)로 부터 재결정), 수율 : 90%.

[실시예 36]

2-(3, 4-디클로로벤질)-6, 7-디클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산, 융점 : 204-205℃(5 : 1v/v 메탄올/DMF로부터 재결정), 수율 : 76%.

[실시예 37]

2-(3, 4-디클로로벤질)-6-클로로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산, 융점 : 208-209℃(이소프로판올로부터 재결정), 수율 : 55%

[실시예 38-50]

실시예 4에 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하여, 상용하는 에틸 에소테르를 수산화나트륨으로 가수분해시켜 일반식(15)의 다음 아세트산 유도체를 제조하였다.

* 6-메틸 및 7-메틸 유도체의 1-2 혼합물 **NMR에 의한 엑소-호변체

유사한 방법으로, 2-(2-플루오로-4-브로모벤질-1, 2-디하이드로-1-티옥소프탈라진-4-일 아세트산(실시예 50)는 상응하는 에틸 에스테르를 메탄올성 수산화나트륨 수용액으로 가수분해시켜 고체로서 제조 하였다. 융점 : 194-196℃(메틸올로부터 재결정), 수율 : 30%

[실시예 51]

에틸 2-(3, 4-디클로로벤질)-8-플루오로-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산(1.8g)를 무수에탄올(150ml)중의 나트륨(1.5g)용액에 가했다. 얻어진 용액을 환류하에 3시간 동안 가열한 다음 증발시켰다. 물(100ml)을 잔사에 가하고, 얻어진 고체를 여과하여 수집한 다음 건조시킨 결과 에틸 2(3, 4-디클로로벤질)-8-에톡시-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세테이트(0.5g)가 얻어졌다.

[실시예 52]

소디움 메톡사이드의 용액(메탄올 중의 1.0M 용액 25ml)을 메탄올(300ml)중의 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일아세트산(9.87g)의 용액에 가한 다음 혼합물을 그의 비점까지 가열하였다. 메탄올을 방치하여 혼합물의 용량이 대락 100ml가 될때까지 비등제거하였다. 이소프로판을(150ml)을 가한다음 혼합물이 불투명해질때까지 페트롤(60-80)을 가했다.

혼합물을 방치하여 상온까지 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하여 분리하고 톨루엔(2400ml)으로 증발시킨 다음 에테르(300ml)로 세척시킨 결과 나트륨 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트(6.5g)가 얻어졌다. 융점 : 244-247℃

[실시예 53]

2-플루오로-4-브로모벤질-2-(2-플루오로-4-브로모-벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세테이트(0.9g)을 포타슘 하이드록사이드(2.0g)을 포함하는 에탄올(40ml)내에 용히시키고, 혼합물을 90분 동안 환류하에 가열시켰다. 용매는 증발시키고 물(100ml)을 가했다. 생성되는 투명한 요액을 농염산으로 처리하여 2로 산성화 시켰다. 침전된 고체는 여과시켜 분리하며 물로 세척하고 진공에서 건조 시킨결과, 2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산(0.35g)이 생성되었다. 융점이 181-183℃(메탄올로부터 2회 재결정후) 출발물질은 다음의 방법으로 얻어졌다.

1, 2- 디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산(2.0g)을 디메틸포름아미드(50ml)에 용해시킨 포타슘 카보네이트(4.0g)의 용액에 가했다. 그리고나서 용액에 2-플루오로-4-브로모벤질 브로마이드(6.0g)를 가하고, 혼합물을 15시간동안 60-70℃에서 교반시켰다. 생성된 용액을 물(400ml)에 따랐다. 침전된 고체는 분리시켜 물로 세척한 후, 진공에서 건조시키고 에틸아세테이트에 용해시켰다. 얻어진 용액을 건조한 크로마토 그래프의 실리카 겔(50g)의 컬럼을 통해 여과시키고 잔사는 모았다. 그리고 나서 메틸 아세테이트를 컬럼을 통해 통과시켜 주요한 비극성 성분을 함유하는 부분 [엷은막 크로마토그래피(SiO₂: 톨루엔/EtoAC : 3 : 1v/v)에 의해 표시됨]을 결합시킨증, 후발시켰다. 생성된 고체는 프로판-2-올로부터 2회재결정시켜 2-플루오로-4-브로모벤질-2-(2-플루오로-4-브로모벤질)-1, 2-디하이드로-1-옥소프탈라진-4-일 아세트산(1.1g)을 생성하였다. 융점은 125-121℃[85℃에서 유화된다]

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와 같이, 일반식(2)의 에스테르를 가수분해시킴을 특징으로 하는 일반식(1)의 2-벤질-1, 2-디하이드로-1-옥소-프탈라진-4-일아세트산의 제조방법

   

   

   [식중, 벤젠환A상의 R², R³, R⁴, 및 R⁵치환기는 다음 조합중의 어느 하나로 부터 선택된다.

   a) R²는 플루오로 또는 메톡시기, R³는 수소, R⁴는 클로로, 브로모 또는 요오드기 이고 R⁵는 수소 또는 할로게노기이다.

   b) R², R³및 R⁵는 수소이며, R⁴는 브로모 또는 요오드기.

   c) R²는 수소또는 플루오로 기이며, R³및 R⁵는 동일하거나 상이한 할로게노기이고, R⁴는 수소이다.

   d) R²는 수소 또는 플루오기이며, R³및 R⁴는 동일하거나 상이한 할로게노기이며 R⁵는 수소이다. 및

   e) R²는 수소, R³및 R⁵각각 플루오로 또는 클로로기이며, R⁴는 클로로, 브로모 또는 요오드기, 벤젠환 B상의 R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 수소, 할로게노, C_1-4-알킬 및 C_1-4알콕시기로부터 선택되며, 또는 R⁶, R⁷및 R⁸, 중의 최소 하나가 수소인 경우, R⁶및 R⁷은 함께 C_1-4-알킬렌 디옥시 디라디칼을 구성한다. 및 X는 산소 또는 황이다. R¹은 C_1-4-알콕시기 또는 다음 일반식(3)의 기이다.

   

   식중, X, 벤젠환A 및 B 및 벤젠환상의 치환기는 상기언급된 의미를 지닌다.