CS241041B2 - Způsob výroby derivátů 2-benzyM^-dihydro>l-oxnftalszin-4-yloctevé kyseliny - Google Patents
Způsob výroby derivátů 2-benzyM^-dihydro>l-oxnftalszin-4-yloctevé kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS241041B2 CS241041B2 CS838200A CS820083A CS241041B2 CS 241041 B2 CS241041 B2 CS 241041B2 CS 838200 A CS838200 A CS 838200A CS 820083 A CS820083 A CS 820083A CS 241041 B2 CS241041 B2 CS 241041B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- fluoro
- hydrogen
- formula
- oxophthalazin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 47
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- -1 2-fluoro-4-bromobenzyl-2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) 1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RQPPZGICNYEPHM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzyl-4-oxophthalazin-1-yl)acetic acid Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 RQPPZGICNYEPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 2
- ZEDQLIHBPGNGEC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-3h-phthalazin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=NNC(=O)C2=C1 ZEDQLIHBPGNGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CBr XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 14
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical class CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-1-phthalazinyl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C=C1F LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADJFSVNVKXPIAX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-bromo-3-chlorophenyl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 ADJFSVNVKXPIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFDJCFRZDCALEA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-fluoro-4-iodophenyl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(I)C=C1F ZFDJCFRZDCALEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVYHDIAYWZUMKV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4-sulfanylidenephthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound S=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C=C1F NVYHDIAYWZUMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIIVBOIBIOLLPO-UHFFFAOYSA-N 2-phthalazin-1-ylacetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=NN=CC2=C1 RIIVBOIBIOLLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEUBEPSCLJDLKR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-oxo-3h-phthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NNC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 DEUBEPSCLJDLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEYPGYBULHCFFU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxophthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LEYPGYBULHCFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- YLOBWCNYVJFZMF-UHFFFAOYSA-N (4-oxo-3h-phthalazin-1-yl) acetate Chemical class C1=CC=C2C(OC(=O)C)=NNC(=O)C2=C1 YLOBWCNYVJFZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUZXTCPCSYLNY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C SGUZXTCPCSYLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCJXYTFYKPVYMK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(CBr)=CC=C1Br XCJXYTFYKPVYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCQDCQKNZXMXGM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 XCQDCQKNZXMXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBCDVLQYIOATAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-6-fluoro-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SBCDVLQYIOATAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOBGENOTABUTH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-6-methoxy-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2C(CC(O)=O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UZOBGENOTABUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMYVINUUGGOHV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-5-fluoro-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=C(F)C=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C=C1F QAMYVINUUGGOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZFWDTVRPHQPU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-oxo-3-(2-pyridin-2-ylethyl)phthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CCC1=CC=CC=N1 LPZFWDTVRPHQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound O1CCN=C1C1=CC=CC=C1 ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FESBKRXLRCAGLD-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-6-fluoro-4-oxophthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FESBKRXLRCAGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJPVUREAUEIJM-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-6-methoxy-4-oxophthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2C(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LUJPVUREAUEIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVNPZGAQGOAKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-7-fluoro-4-oxophthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C=C1F SEVNPZGAQGOAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOXAGGNAVGFIQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxophthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BMOXAGGNAVGFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJTTYKYPOPUMSB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-4-oxo-3h-phthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=NNC(=O)C2=C1 DJTTYKYPOPUMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEWXWUAKKWJEK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxophthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(Cl)=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CQEWXWUAKKWJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSUIUHLYOXZHQT-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-3h-phthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC(=O)C2=C1 CSUIUHLYOXZHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZIBODNPOALGX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxo-3h-phthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=NNC(=O)C2=C1 VRZIBODNPOALGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHYUMLTUXFDNOQ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC1=NN(C(=O)C2=CC=CC(=C21)CC3=C(C=C(C=C3)Br)F)CC4=C(C=C(C=C4)Br)F Chemical compound CC(=O)OC1=NN(C(=O)C2=CC=CC(=C21)CC3=C(C=C(C=C3)Br)F)CC4=C(C=C(C=C4)Br)F CHYUMLTUXFDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical class S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical compound [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKUKEYGRCCPHFU-UHFFFAOYSA-N [N+](=[N-])=CC(=O)N1C(C2=CC(=CC=C2C=N1)OC)=O Chemical compound [N+](=[N-])=CC(=O)N1C(C2=CC(=CC=C2C=N1)OC)=O WKUKEYGRCCPHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003421 catalytic decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- XBIOFKSFKYRIIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-oxo-3h-phthalazin-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCC)=NNC(=O)C2=C1 XBIOFKSFKYRIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSZTXRXJRKCIHD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-7-fluoro-4-oxophthalazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)OC)=NN1CC1=CC=C(Br)C=C1F NSZTXRXJRKCIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSECDGZMAIKO-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxophthalazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC(Cl)=CC=C2C(C(=O)OC)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IPCSECDGZMAIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTUUMINCPQMPE-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-oxo-3h-phthalazine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(C(=O)OC)=NNC(=O)C2=C1 XNTUUMINCPQMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTTBHJYYNSLQRQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxy-4-oxo-3h-phthalazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2C(C(=O)OC)=NNC(=O)C2=C1 KTTBHJYYNSLQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHAZUQHMKGNKHG-UHFFFAOYSA-N methyl 7-fluoro-4-oxo-3h-phthalazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)OC)=NNC(=O)C2=C1 YHAZUQHMKGNKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLGFHJHBQIXXDW-UHFFFAOYSA-N phthalazine-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=NN=CC2=C1 MLGFHJHBQIXXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;toluene Chemical compound CC(C)O.CC1=CC=CC=C1 FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MHSKRLJMQQNJNC-UHFFFAOYSA-N terephthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 MHSKRLJMQQNJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical class [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů ftalazin-4-yloctové kyseliny, které mají schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu in vivo.
Enzym aldoso-reduktáza je odpovědný za katalytické přeměny aldos, například glukosy a galaktosy, na odpovídající alditoly, jako sorbitol, resp. galaktitol. Alditoly špatně procházejí buněčnými stěnami a, pokud vznikly, mohou být odstraněny v podstatě pouze dalším metabolismem. V důsledku toho mají alditoly tendenci shromažďovat se v buňkách, ve kterých vznikly, a způsobovat tak růst osmotického tlaku, který může být pak natolik velký, že může vést k poruchám nebo zhoršení funkce samotných buněk.
Kromě toho mohou mít zvýšené hladiny alditoiu za následek abnormální zvýšení hladiny odpovídajících metabolitů, které mohou samy zhoršovat nebo poškozovat buněčné funkce. Enzym aldoso-reduktáza má ovšem relativně malou afinitu k substrátu, což znamená, že je účinný pouze v přítomnosti poměrně vysokých koncentrací aldoey. K takovýmto vysokým koncentracím aldosy dochází při klinických stavech cukrovky (nadbytek glukosy) a galaktosemie (nadbytek galaktosy). V souhlase s tím jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy užitečné k redukci nebo prevenci vzniku těch perifer2 nich efektů cukrovky a galaktosemie, které mohou být zčásti způsobeny akumulací sorbitolu, resp. galaktitolu. Takovýmito periferními efekty jsou například makulární edémy, katarakta, retinopatie nebo zhoršené vedení nervových vzruchů.
Z naší dřívější práce je známo, že deriváty l-benzyI-2-oxochinol-4-ylalkanových kyselin jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy (viz britský patentní spis č. 1 502 312). Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty 2-benzyl-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, definowané níže, jsou neočekávaně rovněž inhibitory enzymu aldoso-reduktázy. Toto zjištění je zvlášť překvapující s ohledem na četné rozdíly mezi 2-oxochinolínovým a 1-oxoftalazínovým kruhovým systémem. Příbuzné ftalazinové deriváty, konkrétně 2-benzyl- a 2-(2-pyrid-2-ylethyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yioctová kyselina a jejich methyl- a ethylestery, jsou známé a byl popsán jejich účinek na srážlivosti krve (viz Sh. Feldeak a spol., Chim. Farm. Ž., 1970, 4, 22 až 26; Chemical Abstracts, 1970, 73, 77 173), ale ani o sloúčeninách podle vynálezu popsaných níže, ani o těchto známých ftalazinových derivátech není známo, že, by působily jako inhibitory aldoso-reduktázy in vivo při orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo nižších.
V souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, popisuje vynález způsob výroby derivátů 2-benzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazín-4-yloctové kyseliny, obecného vzorce I
ve kterém substituenty R2, R3, R4 a R5 na benzenovém kruhu A jsou vybrány z následujících kombinací
a) R2 znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,
R3 představuje atom vodíku,
R4 znamená atom chloru, bromu či jodu a
R5 představuje atom vodíku nebo halogenu,
b) R2, R3 a R5 znamenají atomy vodíku a ......R4 představuje atom bromu nebo jodu,
c) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru, R3 a R5 představují stejné nebo· rozdílné atomy halogenů a
R4 znamená atom vodíku,
d) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru,
R3 á R4 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů a
- · R$'.zňartiená atom vodíku, a •fe) R2 znamená atom. vodíku,
R3 a R5 nezávisle na sobě představují atomy: fluoru nebo chloru a . ’ ;Ri· znamená' atom chloru, bromu nebo jo··.' · dů,; : : · substituenty R®, R7 a R® na benzenovém kruhu B jsou nezávisle na sobě vybrány, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, .-.nebo R6: á R7 společně tvoří dvojvazný alky léndioxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R6, R7 a R® představuje atom vodíku, a
X představuje kyslík nebo síru, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi, vyznačující se tím, že se hydřolyzuje ester obecného vzorce II ve kterém
R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce III
kde
R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, a výsledná volná kyselina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s ba zí poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji farmaceuticky u potřebitelnou adiční sůl s bází.
Hydrolýzu podle vynálezu je možno uskutečnit v přítomnosti kyseliny nebo báze, například v přítomnosti minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, nebo hydroxidu či uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného. Pokud benzenový kruh B nese labilní substituent, například fluor v poloze 8, používá se s výhodou uhličitanu alkalického kovu. Hydrolýza se provádí v přítomnosti vody a popřípadě rozpouštědla nebo ředidla, například kyseliny octové, methanolu, ethanolu nebo dioxanu. Hydrolýzu je možno uskutečnit při teplotě místnosti, například při teplotě v rozmezí od 18 do 25 °C, účelně se však urychluje záhřevem, například na teplotu 35 až 110 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty l,2-dihydro-l-oxo(nebo thíoxojftalazin-4-yloctové kyseliny, jejíž kruhový systém je v celém tomto textu číslován jako v následujícím vzorci
v němž
X znamená kyslík nebo síru.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce
I mohou tautomerizovat na strukturu odpovídající obecnému vzorci la
a vynález zahrnuje jak tautomer obecného vzorce I (endo-tautomer), tak tautomer obecného vzorce la (exo-tautomer), jakož i jejich směsi.
Halogenem ve významu symbolu R3 nebo R5 je například fluor, chlor, brom či jod, zejména pak chlor nebo brom.
Halogenem ve významu symbolu R®, R7 nebo R8 je například fluor, chlor, brom Či jod, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methylová skupina a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methoxylová nebo ethoxylová skupina.
Dvojvaznou alkylendioxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tvořenou společně symboly R® a R7, je například methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo Isopropylidendioxyskupina.
Benzenovým kruhem A, nesoucím zvlášť zajímavé kombinace symbolů R2, R3, R4 a R5, je například 2-fluor-4-brom, 2-fluor-4-chlor-,
2-fluor-4-jod-, 2-fluor-4,5-dibrom-, 2-methoxy-4-chlor-, 4-brom-, 4-jod-, 3,5-dichlor-, 3-chlor-4-brom-, 3,4-dichíor-, 3,4-dibrom- nebo 3,5-dichlor-4-bromfenylový zbytek.
Zvlášť zajímavými kombinacemi symbolů R®, R7 a R8 jsou například ty případy, kde benzenový kruh B je bud nesubstituovaný nebo nese následující substituenty: 6-fluor,
6- chlor, 6-methyl, 7-fluor, 7-chlor, 7-methyl,
7- methoxyskupinu, 8-fluor, 8-methyl, 8-ethoxyskupinu, 6,7-dichlor nebo 6,7-methylendioxyskupinu.
Zvlášť vhodnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I š bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako solí sodné, draselné, vápe6 naté či hořečnaté, nebo hlinité či amonné soli, nebo soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kationt, například soli s triethanolaminem.
Specifické skupiny zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v němž (i) R2 znamená atom fluoru, R3 a R5 představují atomy vodíku a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu;
(11) R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru, bromu či jodu a R2 a R5 představují atomy vodíku;
(iii) R®, R7 a R8 znamenají atomy vodíku; nebo (iv) X znamená atom kyslíku, přičemž v každé z výše uvedených skupin (i) až (iv) mají zbývající ze symbolů R2, R3, R4, R5, R®, R7, R8 a X shora uvedený význam nebo význam uvedený v některé jiné z výše uvedených skupin, a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek s bázemi.
Specifickými sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou látky popsané v níže uvedených příkladech a z nich pak jsou výhodné následující látky:
2-(2-f luor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina,
2- (2-f luor-4-jodbenzyl) -1,2-dihydr o-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a
2- (3-chlor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina, a jejich farmaceutlckyy upotřebitelné adíční soli s bázemi.
Potřebné výchozí látky obecného vzorce II je možno vyrobit obecnými postupy organické chemie, známými v daném oboru pro přípravu chemicky analogických sloučenin. Tyto postupy jsou popsány v další části. V následujících vzorcích mají symboly R1, R2, R3, R4, R5, R®, R7, R8, X a benzenové kruhy A a B shora uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.
(a) K výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená kyslík, se sloučenina obecného vzorce III
241841 nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce IV
ve kterém
Hal znamená chlor, hrom nebo jod, v přítomnosti vhodné báze.
Tato reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ředidle, například v ethanoLu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu či vodě. a účelně se urychluje záhřevem na teplotu v rozmezí například od 40 do 110 'C. . Zvlášť vhodnou bází je například hydrid, uhličitan, hydroxid nebo alkoxid (s 1 až 4 atomy uhlíku) alkalického kovu, například hydrid, uhličitan, hydroxid, methoxid nebo .ethoxid sodný či draselný. Používá-li se jako báze hydrid, Je nutno pracovat v nevodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu; používá-li ae jako báze alkoxid, používá se jako rozpouštědlo s výhodou alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, například methanol nebo ethanol.
(b) K výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená kyslík, se sloučenina obecného vzorce V
nebo její geometrický isomer, nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce VI
Tato reakce se s výhodou provádí ve vodném ředidle nebo rozpouštědle, například ve vodném dioxanu, ethanolu či dimethylformamidu, a v přítomnosti báze, například kyselého uhličitanu sodného nebo draselného. Reakce se rovněž účelně provádí za záhřevu, například na teplotu 40 až 110 °C.
(c) K výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená kyslík a R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se diazoketon obecného vzorce Vil
podrobí katalytickému rozkladu v přítomností sloučeniny obecného vzorce
Q.H kde
Q představuje alkoxyskupinu s 1 až 4.atomy uhlíku, například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Potřebným katalyzátorem může být například koloidní stříbro nebo benzoan stříbrný, přičemž katalyzátor se s výhodou používá v přítomnosti báze, jako například triethylaminu, pyridinu nebo s-kolidinu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla, například vody, alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako' methanolu či ethanolu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, a účelně se pracuje za použití nad bytku sloučeniny obecného vzorce Q . H, popřípadě společně s tetrahydrofuranem nebo dioxanem.
Reakce se účelně urychluje záhřevem, například záhřevem na teplotu v rozmezí od 40 do 110 °C.
(d) K výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém benzenový kruh B nese .alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém benzenový kruh B nese atom halogenu, například fluoru, nechá reagovat s alkoxidem alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku, například s methoxidem či ethoxídem sodným.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ředidle, například v nadbytku odpovídajícího alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu nebo ethanolu, a lze ji urychlit záhřevem, například na teplotu v rozmezí od 40 do 110 °C nebo účelně k varu reakční směsi.
(β) Κ výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry, se v odpovídající oxosloučenlně obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom kyslíku, vymění tento atom kyslíku za atom síry za použití známých postupů a podmínek, například re akcí se sirníkem fosforečným ve vroucím xylenu nebo pyridinu.
Tyto dobře známé reakce jsou ilustrovány níže uvedenými příklady provedení.
Výchozí iátky vzorce III, VI a VII je možno připraví:, standardními postupy známými v oboru chemie heterocyklů, jejichž přehled je uveden například v publikaci N. R'. Patel, „The Chemisíry of Heterocyclic Compounds“ sv. 27, Interscience, New York. Tyto postupy jsou analogického typu jako postupy používané pro přípravu diazoketonů obecného vzorce VII používaných pro práci postupem
c), ilustrované následujícím schématem 1, v němž se používají následující reakční podmínky a činidla:
(i) n-butylllthium, diethylether nebo dime-
o thylether ethylenglykolu, teplota od —10 °C do (PC;
(il) diethyloxalát, teplota od 0 do 5 ®C;
(iii) H+/voda/dioxan, teplota 90 až 100 OC;
(iv) uhličitan draselný/manganistan draselný/voda, teplota 100 °C;
(v) hydrazinhydrát, teplota 90 až 100°C;
[vij stejně jako u postupu (a);
(vii) SO(Hal)2, kde Hal = chlor něho brom, nebo (COCI)2;
(viíi) nadbytek diazomethanu v etheru, a v němž pro zjednodušení a lepší přehled nejsou uvedeny jednotlivé zbytky R2 až R8.
jednotlivé zkratky používané v tomto schématu mají následující význam:
Mě = methyl
Et = ethyl
řX
Vil
V četných případech je účelné převést kyselinu vzorce XI před alkylací benzylhalogenidem [stupeň [vij] na její methylester, například reakcí sodné solí této kyseliny s methýljodidem v dimethylformamidu. Tato modifikace. je popsána v níže uvedených příkladech 7, 8 a 29 áž 31 a vyžaduje po alky.laci a před stupněm (vii) provedení běžné hydrolýzy.
V závislosti na charakteru substituentů za. vaděných na benzenový kruh B mohou být ňejvhodnějšími výchozími látkami bud 2-acyltoluen vzorce VIII nebo 2-fenyloxazolin yzprce IV;.Stejně tak je zřejmé, že může být účelné neprovádět izolaci a čištění něktemeziproduktů ve schématu 1, a to například llthiQ-.-a.oxalatoderivátů vyrobených ve stupních (lj respektive (ii). Podobně také při realizaci. shora popsaného postupu (c) je ú.čelné připravit. diazoketon vzorce VII In šitu z halogenidu kyseliny vzorce X.
Výchozí látky obecného vzorce III pro práci postupem (a) je možno postupem analogickým postupu (bj, tj. reakcí sloučeniny obecného vzorce V s hydrazinhydrátem a pak převedením vzniklé ftalazin-4-yloctové ky-. seliny ve formě volné kyseliny nebo chloridu kyseliny o sobě známým běžným způsobem na příslušný ester.
Některé z výchozích látek obecného vzorce V je účelně možno připravit z příslušně substituovaného ftalenhydridu obecného vzorce XII
(XII) kondenzací s acetanhydridem, například v přítomnosti octanu sodného nebo draselného / a v nadbytku vroucího acetanhydridu. Všechny tyto sloučeniny lze nicméně získat Wittigovou reakcí mezi příslušným ftalanhydridem obecného vzorce XII a (ethoxykarbonylmethy len jtrifenylfosf oraném ve vhodném rozpouštědle, například v 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, přičemž reakce se účelně urychluje záhřevem, například zá-. hřevem k teplotě varu reakční směsi. Je třeba mít na zřeteli, že v některých případech může být produktem Wittigovy reakce namísto sloučeniny vzorce V její geometrický isomer odpovídající obecnému vzorci Va
(V*)
Alternativně může vzniknout směs obou těchto geometrických isomerů. Libovolný z těchto isomerů. i jejich směs je možno použít při práci postupem (bj. Je třeba rovněž připomenout, že znamená-li R8 a jeden ze symbolů R7 a R6 atom vodíku, vznikají při Wittigově reakce polohové isomery v závislosti na tom, která z obou karbonylových skupin ftalanhydridu obecného vzorce XII vstupuje do reakce. Pokud R3 má jiný význam než atom vodíku, převládá jeden z možných polohových isomerů, a to ten, který vzniká reakcí karbonylové skupiny nejvzdálenější od symbolu R8.
Shora definované farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi je možno připravit obvyklými postupy reakcí příslušné sloučeniny . s odpovídající bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt.
Vlastnosti inhibitorů enzyymu aldoso-reduktázy je možno prokázat následujícím standardním laboratorním testem:
U krys se podáním streptozotocinu vyvolá diabetes a zvířatům se pak po dobu 5 dnů denně aplikuje testovaná sloučenina. Zvířata se usmrtí, vyjmou sé jejich oční čočky a ischiatické nervy a po standardním zpracování se pomocí plynové chromatografie (po převedení na poly-trimethylsilylderiváty) zjistí reziduální hladina sorbitolu v každé z těchto tkání. Inhibice aldoso-reduktázy in vivo se pak stanoví srovnáním reziduálních hladin sorbitolu v tkáních skupiny diabetických krys, jimž byla podávána testovaná látka s reziduálními hladinami sorbitolu v odpovídajících tkáních skupiny diabetických krys, jimž testovaná sloučenina nebyla podávána, a skupiny normálních krys, jimž testovaná sloučenina nebyla podávána.
Alternativně je možno použít i modifikovaný test, při němž se krysám, u nichž byl vyvolán diabetes podáním streptozotocinu, denně podává testovaná sloučenina po dobu 2 dnů. Po 2 až 4 hodinách po podání poslední dávky se zvířata usmrtí, vyjmou se jejich ischiatické nervy a shora popsaným 13 způsobem se zjistí reziduální hladiny sorbitolu.
Látky, které jsou účinné, snižují při obou těchto testech reziduální hladiny sorbitolu na stav obdobný stavu u normálních krys, jimž nebyla podávána testovaná látka. Obecně působí sloučeniny obecného vzorce I výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy při orálním podání v dávce 100 mg/kg nebo nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-fluor-4-brombenzyl) ~l,2-dihydro-l-oxof talazin-4-yloctová kyselina po pětidenním orálním podávání v dávkách 10 mg/kg sníží reziduální hladinu sorbitolu v ischiatickém nervu zhruba na 60 % stavu u kontrolních diabetických krys, jimž nebyla testovaná sloučenina podávána. Při shora uvedených testech nebyly při aplikaci sloučenin obecného vzorce I v dávkách 100 mg/kg pozorovány žádné zřetelné známky toxicity nebo jiné nežádoucí účinky.
Schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu lze rovněž demonstrovat in vitro. Postupuje se tak, že se z očních čoček Skotu známým způsobem izoluje vyčištěná aldoso-reduktáza a za použití standardních spektrofotometrických metod se pak stanoví v procentech inhibice schopnosti tohoto enzymu in vitro redukovat aldosy na vícemocné alkoholy, zejména pak redukovat glukosu na sorbitol, způsobená testovanou sloučeninou. Při tomto testu vykazují sloučeniny obecného vzorce I výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy v koncentraci v rozmezí od 10”8 do 10-8M nebo v koncentraci nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-fluor-4-brombenzyl ]-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylocíová kyselina má hodnotu K,· 2,0 X 10-8M.
Pokud se sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu používá k ovlivnění enzymu aldoso-reduktázy v teplokrevných živočiších, může se podávat především orálně v denní dávce 2 až 50 mg/kg, která u lidí odpovídá celkové denní dávce v rozmezí od 20 do 750 mg, jíž je možno v případě potřeby aplikovat v několika dílčích dávkách.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat ve formě farmaceutických prostředků.
Zvlášť vhodnými farmaceutickými prostředky jsou prostředky ve formě vhodné k orálnímu podání, například tablety, kapsle, suspenze nebo roztoky, které je možno připravit běžnými metodami a které mohou popřípadě obsahovat obvyklá ředidla, nosné nebo jiné pomocné látky.
Některé ze sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, kromě inhibičních účinků na aldoso-reduktázu, mají rovněž protlzánětlivé nebo/a analgetické vlastnosti takového typu, jako nesteroidní protizánětlivá činidla, jako jsou například indomethacin, naprošen a ketoprofen. Tyto látky mohou tedy být navíc užitečné při léčbě bolestivých zánětlivých chorob kloubů, jako je rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a ankylotická spondylitis. V této souvislosti se má zato, že se budou takovéto látky podávat především orálně v denní dávce v rozmezí od 10 do 50 mg/kg. Protizánětlivé vlastnosti popisovaných sloučenin je možno prokázat známými standardními testy na krysách. Tak například
2- (2-f luor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a
2- (3-chlor-4-brombenzy 1) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina působí při testu, který vyvinuli Winter a spol. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 554], výraznou inhibici karageninem vyvolaného edérau, a to bez jakýchkoli zřejmých známek toxicity.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje, V těchto příkladech
a) všechna odpařování, pokud není uvedeno jinak, se provádějí ve vakuu na rotační odparce;
b) všechny operace, pokud není uvedeno jinak, se provádějí při teplotě místnosti, čímž se míní teplota v rozmezí 18 až 26 °C;
cj teploty tání derivátů octových kyselin jsou v četných případech spojeny s rozkladem;
d) všechny sloučeniny obecného vzorce I a izolované meziprodukty se charakterizují na základě mikroanalýzy a NMR a IČ spektroskopie;
e) výtěžky, pokud jsou uvedeny pro ilustraci, nepředstavují nutně nejvyšší dosažitelné výtěžky;
f) příklady 4-6, 9, 10, 13—15, 34—50, 52 a 53 ilustrují způsob podle vynálezu, zbývající příklady pak popisují přípravu potřebných výchozích látek.
Přikladl
Směs 11,5 g ethyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu a 2,7 natriumhydridu [50% disperze (hmotnost/hmotnost) v minerální oleji] ve 125 ml dimethylformamidu se pod dusíkem 1 hodinu míchá při teplotě 60 °C. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k němu 15,0 g 4-brom-3-chlorbenzylbromidu a směs se 2 hodiny míchá pří teplotě 60 °C. Po ochlazení na 25 °C se reakční směs vylije do 500 ml vody a vodná směs se extrahuje 400 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z 2-propanolu 7,3 g ethyl-2-(3-chlor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu o teplotě tání 142 až 145 °C.
Příklady 2 a 3
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z ethyl-l,2-dihydro-2-oxoftalazin-4-ylacetátu a příslušného bromidu vzorce XIV
1S
(/IV) připraví sloučeniny odpovídající vzorci XIII kde kruh B není substituován. Tyto sloučeniny jsou shrnuty do následujícího přehledu:
příklad substituenty na číslo benzenovém kruhu A výtěžek (%) teplota krystalizační tání rozpouštědlo (’Cj · 3,4-dichlor* *) , 40 139—141 isopropanol
2-fluor-4-brom 60 114 ethanol
Legenda:
*) jako výchozí materiál použit 3,4-dichlorbenzylchlorid
Příklad 4
Roztok 7,0 g ethyl-2-(3-chlor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu v 70 ml ethanolu obsahujícího 7,0 g hydroxidu draselného se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, výsledný roztok se vylije do 250 ml vody a vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 150 ml etheru. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, vysrážený pevný materiál se oddělí, promyje se vodou, vysuší se ve vakuu a pak se překrystaluje ze směsi toluenu, 2-propanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80°CJ v objemovém poměru 6:2:3. Získá se 3,9 g 2-( 3-chlor-4-brombenzyl j-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny tající při 186 °C.
příklad substituenty na výtěčíslo benzenovém kruhu A žek (%)
5- 3,4-dichlor 60
2-fluor-4-brom 64
Příklady 5 a 6
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se hydrolýzou odpovídajících ethylesterů připraví sloučeniny odpovídající vzorci XV
kde kruh B není substituován. Získané sloučeniny jsou shrnuty do následujícího přehledu:
teplota krystalitání začni roz(JC j pouštědlo
175—176 toluen-isopropanol (2:1}
184—185*’ methanol
Legenda:
*’ tato sloučenina může krystalovat v polymorfních formách, tj. ve formě tající po krystalizaci z methanolu obsahujícího malé množství vody při 184 až 185 'C a ve formě tající po dvojnásobné krystalizaci ze suchého methanolu při 180 až 182 °C
241341
Příklad 7
Směs 1,9 g 2-(3,4-dichlorbenzyl)-7-methoyy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylové kyseliny a 10 ml thionylchloridu obsahujícího 0,1 ml dimethylformamidu se za míchání 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v suchém toluenu a roztok se znovu odpaří. Toto zpracování se provede třikrát. Získá se v prakticky kvantitativním výtěžku chlorid 2-(3-d.ichlorbenzyl)-7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylové kyseliny ve formě pevné látky s uspokojivým IČ spektrem.
Roztok shora připraveného chloridu kyseliny v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání přikape k roztoku diazomethanu ve 200 ml suchého etheru [připravenému postupem, který popsal J. A. Moore v Organic Syntheses 1961, 41, 16 z 10 g bis(N-methyl-N-nitrosojtereftalamidu], ochlazenému na 0 CC. Po skončeném přidávání se směs za stálého míchání nechá během 2 hodin ohřát na teplotu místnosti, načež se zfiltruje. Pevný zbytek se promyje 20 ml suchého tetrahydrofuranu, filtrát se spojí s kapalinou z promývání a odpaří se. Získá se 2-(3,4-dichlorbenzyl )-4-( a-diazo jacetyl-7-methoxy-l, 2-dihydro-l-oxoftalazin ve formš pevné látky, která se používá bez dalšího čištění nebo charakterizace.
K roztoku shora připraveného 4-(α-diazo )acetylderivátu v 50 ml absolutního ethanolu a 30 ml tetrahydrofuranu se za varu pod zpětným chladičem pomalu přikapává roztok 0,2 g benzoanu stříbrného v 1 ml triethylaminu. Během přidávání směs pění a toto pěnění se před přidáváním dalšího roztoku nechá vždy odeznít. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem ještě 30 minut. načež se ještě za horka zfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje třikrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromafografií na 100 g silikagelu za použití roztoku ethylacetátu v toluenu se stoupající koncentrací ethylacetátu, jako elučního činidla. Z příslušných frakcí [podle kontroly chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi acetátu a toluenu (1:3 objemově) jako rozpouštědlového systému) se získá 0,9 g ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu tajícího při 129 až 130 °C.
Potřebný výchozí materiál se připraví následujícím postupem:
(a) Směs 10,0 g 7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylové kyseliny, 15,0 g kyselého uhličitanu sodného a 15,0 mí methyljodidu ve 200 ml suchého dimethylformamidu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 600 ml vody, vysrážený pevný materiál se oddělí, promyje se nejprve vodou a pak studeným methanoiem, načež se překrystaluje z methanolu. Získá se S,Q g methyl-7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylátu o teplotě tání 122 až 225 C.
(bj K roztoku 3,29 g methylesteru připraveného v odstavci (a), ve 200 ml suchého dimethylfcrmamidu se přidá 1,75 g natriumhydridu [50% (hmotnost/hmotnost) disperze v minerálním oleji]. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 60 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá sc k ní 7,0 g 3,4-dichlorbenzylchioridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. načež se vylije do 600 ml vody. Vyloučený pevný materiál se oddělí, promyje se vodou,'vysuší se ve vakuu a psk se překrystaluje ze směsi 2-propanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 stupňů Celsia] v objemovém poměru 1:3. Získá se 9,0 g methyl-2-(3,4-dichlorbenzyl j-7-rneiho;íy-l,2-dihydro-l-OΛOftaIazin-4-ylkarboxylátu o-teplotě.tání 144 až 148 °C.
(c) Roztok 9,0 g methylesteru připravené' lio výše v odstavci (b), ve 100 ml ethanolu a 100 ml vody obsahující 10,0 g hydroxidu draselného, se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se zředí 200 ml vody a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2. Vyloučený pevný materiál se oddělí, promyje se vodou, vysuší se ve vakuu a překrystaluje se ze směsi stejných objemových dílů 2-propanolu a dimetliylformamidu. Získá se 6,1 g 2-(3,4-dichlorbenzyl)-7-methoxy-Í,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylové kyseliny o teplotě tání 238 až 240 -C. [Poznámka: 7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalasm-4-ylkarboxylová kyselina se připraví jako pevná látka tající při 229 až 230 -C postupem, který popsali Vaughan a spol. v J. Amer. Chem. Soc. 1946, 83, 1314).
p ř í k lad 8
Analogickým postupem jako v příkladu 7 se za použití 2-[3,4-dichlorbsnzyl)-7-chlor-1.2-dihydro-l-OÁOftaiazin-4-ylkarboxylové kyselinv (A) jako výchozí látky získá ve výtěžku 8% ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-7-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát ve formě pevné látky s uspokojivým NMR spektrera.
Potřebná výchozí karboxylové kyselina (Aj se připraví analogickým postupem, jaký je popsán v odstavcích (aj až (cj příkladu 7 s tím, že se vychází ze 7-chlor-l,l-dihydro-l-oxoftaIazin-4-ylkarboxylové kyseliny (Bj. Získané meziprodukty mají následující teploty tání:
stupeň (aj:
methyl-7-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylát; teplota tání 255 až 257 °C (po krystalizací ze směsi methanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 2:1);
410-41 stupeň (b):
methyl-2- {3,4-dichlorbenzy 1 )-7-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylát; teplota tání 178 až 180 °C [po překrystalování ze směsi 2-propanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1:
stupeň (c):
2- (3,4 -dichlorbenzyl )-7-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylová kyselina; teplota tání 260 až 262 °C (po překrystalování ze směsi stejných objemových dílů methanolu a dimothylformamidu).
[Poznámka: karboxylové kyselina (B) se získá jako pevná látka tající při 241 až 243 stupňů Celsia analogickým postupem, jaký popsali Vaughan a spol. (J. Amer. Cnem. Soc. 1946, 83, 1314), ale za použití 4-chlor-2-methylacetofenonu jako výchozího materiálu].
Příklady 9 a 10
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se za použití vždy odpovídajícího eíhylesteru jako výchozí látky získají následující kyseliny:
Příklad 9
2-(3,4-dichlorbenzyl j-7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování z 2-propanolu při 198 až 200 C; výtěžek činí 50 °/o.
Příklad 10
2- (3,4-díchlorbenzyl ] -7-chlor-l,2-díhydro-l-oxoftslazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování ze směsi stejných objemových dílů 2-propanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C] při 203 až 205 °C; výtěžek činí 43 %.
Příklady 11 a 12
Analogickým postupem iako v příkladu 1 ss vždy z příslušného benzylbromidu nebo -chloridu připraví následující estery: , Příklad 11
Ethyl-2-(2-fluor-4-chlorbenzyl]-l,2-dihydrc-l-ox'oítalazin-4-yIacetát tající po překrystalování nejprve z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C] a pak z ethanolu při 102 °C; výtěžek činí 45 %.'
Příklad 12 ro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) při 113 °C; výtěžek činí 50%. Příklady 13 až 15
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se za použití odpovídajících ethyíesterů jako výchozích látek získají následující kyseliny:
Příklad 13
2-(2íluor-4-chlorbenzyl]-l,2-dihydro-l-oxoí'taiazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalrvání ze směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 3 : 1 při 193 až 194 °C; výtěžek činí 63 %.
Příklad 14
2- (2-f luor-4- jodbenzyl ]-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování ze směsí ethanolu a vody v objemovém poměru 3 : 1 při 189 °C; výtěžek činí 55 %.
Příklad 15*'
2- (3-chlor-4-brombenzyl ] -1,2-dihydro-l-íhioxoftalazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování z 2-propanolu při 197 až 199 stupních Celsia; výtěžek činí 25%. [Poznámka:
Hydrolýza se provádí desetiminutovým varem pod zpětným chladičem s vodným methanolickým roztokem hydroxidu sodného].
Příklad 16
Směs 1.8 g ethyl-2-(3-chlor-4-brombenzyl)-1..2-dihydro-l-o:<oftalazín-4-ylacetátu a 2,5 g sirníků fosforečného ve 100 ml xylenu se 1 hodinu zahřívá za míchání k varu pod zpětným Chl adičem. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k němu 25 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje přes 20 g silikagelu pro chromatografii. Filtrát se zahustí a pevný zbytek se překrystaluje z eíhanolu, čímž se získá 1,1 g ethyl-2-(3-chlor-4-brorabenzyl j -l,2-dihydro-l-thioxoftalazin-4-ylacetátu tajícího při 124 až 126 °C. Příklady 17 až 22
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z příslušných bonzylbromidfl shora uvedeného obecného vzorce XIV získají následující sloučeniny odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci XIII, kde kruh B není substituován:
Ethyl-2-[ 2-f luor-4-jodbenzyl)-!,2-dihyd241041
| 21 | |
| příklad číslo | substituenty na benzenovém kruhu A |
| 17 | 3.4-dibrom |
| 18 | 2-fluor-4,5-dibrom |
| 19 | 3,5-dichlor |
| 20 | 3.5-dichlor-4-brc;m |
| 21 | 2-methoxy-4-chlor |
| 22 | 4-jod |
| výtěžek (%) | teplota tání PO | 22 krystalizační roz,pouštědlo |
| 44 | 140-142 | isopropanol |
| 21 | 129—130 | ethylacetát |
| 36 | 100—101 | ethylacetát |
| 19 | 146—147 | ethanol |
| 22 | 133 | isopropanol |
| 43 | 106—107 | isopropanol/ petrolether (60—80 °C) 1 : 3 |
Příklady23až25
Κ 2,29 g ethyl-4-methyl-3-oxo-A'K-ftalanacetátu ve 200 ml toluenu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape roztok 1.9 g 3,4-dichlorbenzylhydrazinu v 50 ml toluenu. Směs se ještě 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se. Pevný zbytek poskytne po prekrystalování zě směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru1 : 2 1,4 g ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyl )-8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu (příklad 23) o teplotě tání 134 až 137 °C.
Analogickým způsobem se za použití eťhyl-4-fluor-3-oxo-AlK-ftalanacetátu jako výchozího materiálu získá ve výtěžku 37 % ethyl-2- (3,4-dichlorbenzyl) -8-f luor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát (příklad 24) tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 2 při 117 až 178 °C.
Analogickým postupem se ze směsi stejných dílů 5-methyl- a 6-methyl-3-oxo-A!,< -ftalanacetátu získá ve výtěžku 33 % směs stejných dílů ethyl-6-methyl- a 7-methyl-2-(3,4-dichlorbenzyl )-l,l-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu (příklad 25) tající po překrystalování z isopropanolu při 110 až 122 stupních Celsia.
Potřebné výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
Roztok 7,35 g anhydridu kyseliny 3-fluorftalové a 17,5 g (ethoxykarbonylmethylenjtrifenylfosforanu ve 200 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu se v dusíkové atmosféře zahřívá za míchání 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se adsorbuje na 20 g silikagelu pro chromatografií. Tento silikagel se nanese na sloupec 300 g silikagelu stejného typu a sloupec se vymývá toluenem. Eluát se sleduje chromatografií na tenké vrstvě [silikagel, rozpouštědlový systém toluen — ethylacetát (9 : 1) objemově]. První frakce obsahující materiál viditelný v UV záření se spojí a odpaří se. Pevný odparek se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získá 2,3 g ethyl-4-fluor-3-oxo-Ala-ftalanacetátu tajícího při 101 až 103 °C (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 24).
Analogický postupem se z anhydridu 4-methylítalové kyseliny získá ve výtěžku .40 56 % ethyl-4-methyl-3-oxo-Ala-ftalanacetát ve formě pevné látky tající po překrystalování z isopropanolu při 84 až 86 °C (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 23).
Analogickým postupem se z anhydridu 4-methyl(talové kyseliny získá ve výtěžku 40 procent směs stejných dílů ethyl-5-methyla -6-methyl-3-oxo-A1,K-ftalahacetátu ve formě pevné látky tající po překrystalování z isopropanolu při 84 až 86 CC (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 25). Příklad y 26 až 28
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se vždy z příslušně substituovaného 1,2-dihydro-Í-oxo-ftalazin-4-ylacetátu a 2-fluor-4-biOmbenzylhydrazinu získají následující sloučeniny:
Příklad 26
Ethyl-2- (2-fluor-4-brombenzyl j-8-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 3 při 128 až 130 °C; výtěžek činí 36 °/o.
Příklad' 27
Ethyl-2- (2-f luor-4-brombenzyl) -8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 3 při 120 až 122 3C; výtěžek činí 43 %.
Příklad 28
Ethyl-2- (2-f luor-4-br ombenzvl) -6,7-methylendioxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování z ethylacetátu při 163 až 165 °C; výtěžek činí 56 °/o.
Potřebné výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
(i) Ethyl-8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftala241041 zin-4-ylacetát výchozí· látka pro práci postupem podle příkladu 27)
K roztoku 3,5 g ethyl-4-methyl-3-oxo-A'“-ftalanacetátu ve 100 ml ethanolu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přika-: pe 15 ml 1M roztoku hydrazin-hydrátu v ethanolu. Po skončeném přidávání se směs ještě další 3 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vyloučený pevný produkt se shromáždí, důkladně se promyje petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) a překrystaluje se ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se 1,0 g ethyl-8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu o teplotě tání 197 až 199 stupňů Celsia.
(ii) Ethyl-8-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalizin-4-ylacetát (výchozí látka pro práci postu- „ pem podle příkladu 26)
Tento ester se získá postupem popsaným výše v odstavci (i) z ethyl-4-fluor-3-oxo-A'-“-ftalanacetátu a hydrazin-hydrátu. Žá-
| daný produkt rezultuje ve výtěžku 51 % | ||
| příklad číslo | substituenty na kruhu B | . substituenty na kruhu A |
| 29 | 7-fluor | 3,4-dichlor |
| 30 | 6,7-dichlor | 3,4-dichlor |
| 31 | 6-chlor | 3,4-dichlor |
| 32 | 6-fluor | 2-fluor-4-brom |
| Legenda: |
*) Dlazomethan byl připravován z bis(N-methyl-N-nitroso )tereftalamidu zlepšeným postupem, který popsali Moore a Reed (Organic Syntheses, Collected Vol. 5, str. 351 — 355).
Potřebné výchozí ftalazin-4-ylkarboxylové kyseliny je možno připravit následujícím způsobem:
(i) 2-(3,4-dichlorbenzyl )-7-fluor-l,2-dihydro-l-o.xo-ftalazin-4-ylkarboxylová kyselina
7-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylová kyselina [připravená ve výtěžku 52 % jako pevná látka tající při 241 až 243 stupňů Celsia, analogickým postupem jako popsali Vaughan a spcl. v J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 1314] se postupem popsaným v části (a) příkladu 7 převede na sodnou sůl a podrobí reakci s jodmethanem, čím se ve výtěžku 68 % získá odpovídající methylester ve formě pevné látky tající po překrystalování ze směsi methanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 3 : 1 při 234 až 237 °C.
jako pevná látka tající po překrystalování z ethylacetátu při 207 až 210 °C.
(iii) Ethyl-6,7-methylendioxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-á-ylacetát (výchozí látka pra práci posupem podle příkladu 28)
Tento ester se získá z ethyl-5,6-methylendioxy-3-o:-O-A! “-ftalanacetátu (A) a hydrazin-hydrátu. Žádaný produkt rezultuje ve výtěžku 70 % jako pevná látka tající při 226 až 228 °C. Výchozí ftalanacetát (A) se připraví ve výtěžku 64 % analogickým způsobem, jaký je popsán pro přípravu odpovídajících výchozích látek pro práci postupy podle příkladů 23 až 25 [tento způsob je založen na postupu, který popsali Knight a Porter, Tetrahedron Letters, 1977, 4543 — — 4547], Produkt taje po překrystalování z ethanolu při 189 až 191 °C.
Příklady 29 až 32
Analogickým postupem jako v příkladu 7 se z příslušných výchozích látek získají následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci XIII:
výtěžek teplota krystalizační (%) tání (°C) rozpouštědlo
| 26 | 160—162 | isopropanol |
| 70*) | 204—205 | cnlorojorm/ethylacetát (1:2) |
| 10 | 143—146 | ethanol |
| 60*) | 121—123 | ethanol |
| Tento ester se alkyluje 3,4-dichlorbenzyl- | ||
| chloridem | za použití | postupu popsaného v |
části (bl příkladu 7, čímž se získá methyl-2- (3,4-dichlorbenzyl) -7-f luor-l,2-dihydro-l-oxoftalizin-4-ylkarboxylát tající po překrystalování ze směsi stejných objemových dílů toluenu a petroleíheru (teplota varu 60 až 80 °C) při 147 až 149 °C (výtěžek 68 %). Tento ester se pak postupem popsaným níže v příkladu 34 hydrolyzuje za použití směsi vodného uhličitanu draselného a dioxanu. Získá se 2-(3.4-dichlorbenzyl)-7-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylová kyselina ve formě pevné látky tající po překrystalování z isopropanolu při 222 až 224 °C. Výtěžek činí 87 °/o.
(ii) 2-(3,4-dichlorbenzyl )-6,7-dichlor-l,2-dihydro-l-oxoftalizin-4-ylkarboxylová kyselina
Tato kyselina se získá analogickým postupem jako ve výše uvedené části (i). V následující části jsou uvedeny příslušné meziprodukty a výsledný produkt, teploty tání těchto látek, krystalizační rozpouštědla a výtěžky:
241841
6,7-dichlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarhoxylová kyselina; teplota tání 294 až 296 ;C (po překrystalování z dimethylformamidu); výtěžek 42 °/o. Odpovídající methylester taje po překrystalování z dimethylformamidu při 234 až 236 °C (výtěžek 51 %).
Methyl-2- (3,4-dichlorbenzyl) -6,7-dichlor-l,2-dihydrp-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylát; teplota tání 155 až 156 °C (po překrystalování z dimethylformamidu); výtěžek 85 °/o.
2-(3,4-dichlorbenzyl)-6,7-dichlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylová kyselina; teplota tání 240 až 242 °C (po překrystalování z ethanolu); výtěžek 62 %.
(i li) 2- (3,4-dichlorbenzyl) -6-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylová kyselina
K roztoku 50,0 g 2-(4-chlorfenyl)-4,4 dimethyl-2-oxazolinu (připraven postupem, který popsali Meyers a spol., J. Org. Chem., 1974, 39, 2787) v 600 ml etheru vysušeného nad sodíkem se za míchání v atmosféře suchého argonu a za udržování teploty mezi —5 a 0 “C pomalu přidá 165 ml 1,6M butyllithia v hexanu. Po skončeném přidávání se směs míchá při shora uvedené teplotě ještě 30 minut, načež se za míchání a udržování teploty na 0 °C pomalu přidá k roztoku 326 mililitrů diethyloxalátu v 500 ml etheru. Všechny manipulace se k vyloučení přístupu vzduchu a vody provádějí v atmosféře suchého argonu. Po skončeném přidávání se reakční směs 1 hodinu míchá, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti, pak se promyje dvakrát vždy 150 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a odpařuje se za sníženého tlaku (1333 Pa) až do odstranění všeho nadbytečného diethyloxalátu.
Odparek se rozpustí v 500 ml dioxanu a roztok se vnese do 500 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se odpaří na poloviční objem a zbylý roztok se zfiltruje. Filtrát se přidáním hydrazin-hydrátu zalkalizuje na pH 8. roztok se 30 minut zahřívá na 90 °C, načež se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4. Směs se ochladí, vyloučený pevný materiál se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 500 mililitry vody a vysuší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným. Získá se 21,0 g 6-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxviové kyseliny.
Tato kyselina se suspenduje ve 250 ml dimethylformamidu a k směsi se přidá 21,0 g kyselého uhličitanu sodného a 40 ml jodmethanu. Výsledná směs se pres noc míchá, pak se zředí 250 ml vody, vyloučený pevný produkt se shromáždí, promyje se dvakrát vždy 200 ml vody a překrystaluje se ze směsi isopropanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 2 : 1. Získá se 17,0 g methyl-628
-ehlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxyiátu tajícího při 248 až 250 °C.
Tento ester se analogickým postupem jako ve výše uvedených odstavcích (i) a (ii) podrobí reakci s 3,4-dichlorbenzylchloridem, čímž se ve výtěžku 45 % získá methyl-2-(3,4-dichlorbenzyl )-6-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yIkarboxylát tající po překrystalování z toluenu při 168 až 170 °C. Tento ester poskytne hydrolýzou prováděnou analogickým postupem jako ve výše uvedeném odstavci (i) 2-(3,4-dichlorbenzyl)-6-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylovou kyselinu tající po překrystalování z ethanolu při 222 až 223 ‘•'C. Výtěžek činí 60 procent.
(iv) 2- (2-fluor-4-brombenzyl )-6-fluor-1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-karboxylová kyselina
Tato kyselina se připraví analogickým postupem, jaký je popsán výše v odstavci (iii), přičemž v následující části jsou uvedeny příslušné meziprodukty a výsledný produkt, teploty íání těchto látek, rozpouštědla používaná ke krystalizaci a výtěžky:
Methyl-6-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylát tající po překrystalování ze směsi methanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 2 : 1 při 221 až 223 °C; výtěžek 15 %.
Methyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-6-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylát tající po překrystalování z methanolu při 131 až 134 CČ; výtěžek 51 %.
2- (2 -f luor-4-brcmbenzyl) -6-f luor-l,2-dihydro-l-oxoítalazih-4-ylkarboxylová kyselina tající po překrystalování z isopropanolu při 210 až 211 °C; výtěžek 70 °/o.
P ř í k J a d 3 3
AnaJnuckýra postupem jako v příkladu 16 se výměnou atomu kyslíku v ethyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazíu-4-yIacetátu za atom síry získá ve výtěžku 22 % ethyl-2-(2-f luor-4-brombenzyl )-1,2-dihydro-l-thioxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování z ethanolu při 97 až 99 °C. Příklady 34 až 37
Směs 1,5 uhličitanu draselného, 16 ml vody, 50 ml dioxanu a 1.0 g ethyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin 4-ylacetátu se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří, odparek se rozpustí ve 100 ml vody a roztok se promyje dvakrát vždy 100 ml etheru. Vodná fáze se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2, vyloučený pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se ze směsi toluenu, isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 7:1:5. Získá se 0,5 g 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny (příklad 34) tající při 173 až 175 °C.
Analogickým postupem se z příslušných ethylesterů připraví následující deriváty kyseliny octové:
Příklad 35
2-(3,4-dichlorbenzyl )-7-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftaíazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1: 2 při 201 až 202 °C; výtěžek 90 %.
P ř i k 1 a d 3 6 hydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování ze směsi methanolu a dimethylíormamidu v objemovém poměru 5 :1 při 204 až 205 °C; výtěžek 76 %.
P ř í k 1 a d 3 7
2-(3,4-dichlorbenzyl)-6-chlor-l,1-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování z isopropanolu při 208 až 209 °C; výtěžek 55 %.
Příklady 38 až 50
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se hydrolýzou odpovídajících ethylesterů hydroxidem draselným získají následující deriváty kyseliny octové, odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci XV.
2- (3,4-dichlorbenzyl ] -6,7-dichlor-l,2-di-
| příklad | substituenty | substituenty | výtěžek | teplota | krystalizační |
| číslo | kruhu B | kruhu A | (%) | tání (°C) | rozpouštědlo |
| 38 | — | 4-jod | 64 | 178—180 | isopropanol/ /petrolether (60—80) 1 : 2 |
| 39 | — | 3,4-dibrom | 61 | 187—189 | isopropanol |
| 40 | — | 2-fluor-4,5-dibrom | 71 | 184—186 | isopropanol |
| 41 | — | 3,5-dichlor-4-brom | 60 | 219—220 | isopropanol |
| 42 | — | 2-methoxy-4-chlor | 55 | 183-184 | isopropanol |
| 43 | 8-fluor | 3,4-dichlor | 68 | 143—145 | ethylacetát/toluen (1:2) |
| (6-methyl*) | 3,4-dichlor | ||||
| 44 | | + | 43 - | 182—184 | isopropanol | |
| (7-methyl | 3,4-dichlor | ||||
| 45 | 8-methyl | 2-fluor-4-brom | 37 | 195—197 | isopropanol/ /petrolether (60—80) 1 : 2 |
| 46 | 8-methyl | 3,4-dichlor | 44 | 203-205 | isopropanol/ /petrolether (60—80) 1:2 |
| 47 | 6,7-methylendioxy | 2-íluor-4-brom | 70 | 209—210 | isopropanol |
| 48 | 6-fluor | 2-iluor-4-brom | 72 | 137—188 | isopropanol |
| 49 | 3-ethoxy**) | 3,4-dichlor | 85 | 204—206 | isopropanol |
Příklad 51
Legenda:
*) směs 6-methyl- a 7-methylderivátu v poměru 1: 2 **) exo-tutomer (podle NMR spektroskopie
Analogickým postupem se hydrolýzou příslušného ethylesterů vodně methanolickým roztokem hydroxidu sodného získá ve výtěžku 30 °/o 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydrc-l-thioxoftalazin-4-yloctová kyselina (příklad 50) ve formě pevné látky tající po překrystalování z methanolu při 194 až 196 stupních Celsia.
K roztoku 1,5 g sodíku ve 150 ml suchého ethanolu se přidá 1,8 g ethyl-2-( 3,4-dichlorbenzyl ) -8-f Iuor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu. Výsledný roztok se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří, k odparku se přidá 100 ml vody a vyloučený pevný materiál se odfiltruje. Po vysušení se získá 0,5 g ethyl-2-( 3,4-dichlorbenzyl ) -8-ethoxy-l,2-dihy dro-l-oxof talazin-4-ylacetátu.
P ř í k 1 a d 5 2
K roztoku 9,87 g 2-(2-fluor-4-brombenzyl)241041
-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny ve 300 ml methanolu se přidá roztok methoxidu sodného (25 ml 1,OM roztoku v methanolu) a výsledná směs se zahřeje k varu. Methanol se nechá oddestilovávat tak dlouho, až objem směsi činí cca 100 ml. K odparku se přidá 150 ml isopropanolu a pak se přidává petrolether (teplota varu 60 až 80 stupňů Celsia) až do počínajícího zákalu. Výsledná směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vyloučený pevný materiál se odfiltruje, dvakrát se odpaří vždy se 400 ml toluenu a pak se promyje 300 ml etheru. Získá se 6,5 g natrium-2-(2-fluor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxof talazin-4-ylacetátu o teplotě tání 244 až 247 QC.
Příklad 53
Ve 40 ml ethanolu obsahujícího 2,0 g hydroxidu draselného se rozpustí 0,9 g 2-fluor-4-brombenzyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl )-1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu. Směs se 90 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří. K zbytku se přidá 100 ml vody a vzniklý čirý roztok se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po důkladném promytí vodou se vysuší ve vakuu. Získá se 0,35 gramu 2- (2-fluor-4-brombenzyl-l,2-dihydro-
Claims (5)
- PŘEDMET1. Způsob výroby derivátů 2-benzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny obecného vzorce I substituenty R2, R3, R4 a R5 na benzenovém kruhu A jsou vybrány z následujících kombinacía) R2 znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,R3 představuje atom vodíku,R4 znamená atom chloru, bromu či jodu aRs představuje atom vodíku nebo halogenu,b) R2, R3 a R5 znamenají atomy vodíku aR4 představuje atom bromu nebo jodu,-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny tající po dvojnásobném překrystalování z methanolu při 181 až 183 °C.Výchozí materiál se získá následujícím způsobem:K roztoku 4,0 g uhličitanu draselného v 50 mililitrech dimethylfcrmamidu se přidá 2,0 gramu 1,2-dihydro-l-oxof talazin-4-yloctové kyseliny, k výslednému roztoku se přidá 6,0 gramu 2-fluor-4-brombenzylbromidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě 60 až 70 °C. Reakční roztok se vylije do 400 ml vody, vysrážený pevný materiál se oddělí, důkladně se promyje vodou a po vysušení ve vakuu se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se zfiltruje přes sloupec (50 g) suchého silikagelu pro chromatografii a eluát se odebírá ve formě frakcí. Sloupec se pak vymývá dalším ethylacetátem a frakce, které podle chromatograf ie na tenké vrstvě [silikagel, toluen-ethylacetát 3:1 (objem/objem)] obsahují hlavní nepolární komponentu, se spojí a odpaří. Po dvojnásobném překrystalování pevného zbytku z 2-propanolu se získá 1,1 g 2-fluor-4-brombenzyl-2- (2-fluor-4-brombenzyl)l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu o teplotě tání 125 až 127 °C (měkne při 85 stupních Celsia).c) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru, R3 a R5 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů aR4 znamená atom vodíku,d) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru, R3 a R4 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů aR5 znamená atom vodíku, ae) R2 znamená atom vodíku,R3 a R3 nezávisle na sobě představují atomy fluoru nebo chloru a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu, substituenty R6, R7 a R8 na benzenovém kruhu B jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 společně tvoří dvojvazný alkylendioxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím že se alespoň jeden ze symbolů R6, R7 a R3 představuje atom vodíku, aX představuje kyslík nebo síru, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje ester obecného vzorce II ve kterémRl znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce III ř li!) kdeR2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, a výsledná volná kyselina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje ester shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, a výsledná volná kyselina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím. že se hydrolýza provádí v přítomnosti vodné minerální kyseliny při teplotě 18 až 110 °C.
- 4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí v přítomnosti hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu při teplotě 18 až 110 °C.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém benzenový kruh B není substituován, R1 má význam jako v bodu 1, R2 znamená atom fluoru, R3 a R5 představují atomy vodíku a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R2 a R5 znamenají atomy vodíku a R3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom chloru, bromu nebo jodu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5414277 | 1977-12-29 | ||
| CS789084A CS241015B2 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS241041B2 true CS241041B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=25746626
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838201A CS241042B2 (cs) | 1977-12-29 | 1983-11-07 | Způsob výroby derivátů 2-be.nzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny - |
| CS838200A CS241041B2 (cs) | 1977-12-29 | 1983-11-07 | Způsob výroby derivátů 2-benzyM^-dihydro>l-oxnftalszin-4-yloctevé kyseliny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838201A CS241042B2 (cs) | 1977-12-29 | 1983-11-07 | Způsob výroby derivátů 2-be.nzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny - |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS241042B2 (cs) |
-
1983
- 1983-11-07 CS CS838201A patent/CS241042B2/cs unknown
- 1983-11-07 CS CS838200A patent/CS241041B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS241042B2 (cs) | 1986-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0002895B1 (en) | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| JPH0122267B2 (cs) | ||
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| JPH0314315B2 (cs) | ||
| BRPI0808378A2 (pt) | Composto de 6-benzil-2,3,4,7-treta-hidro-indolo[2,3-c] quinolina úteis como inibidores de pde5 | |
| IL42799A (en) | Carbazolic history of alcohols, sites and alkanoic acids, their preparation and pharmaceutical preparations containing signal | |
| NO147879B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler | |
| CS216512B2 (en) | Method of making the derivatives of the pyrido + l 2,1-b+p chinazolinone | |
| NO782357L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser | |
| JPS58126882A (ja) | フラン化合物及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤 | |
| NO143664B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dibenzofuranforbindelser | |
| CS241041B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 2-benzyM^-dihydro>l-oxnftalszin-4-yloctevé kyseliny | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| JPS61225183A (ja) | β−カルボリンの製造法 | |
| EP0066124B1 (en) | Pyridothienopyridazine compounds | |
| KR820001929B1 (ko) | 프탈라진-4-일아세트산의 제조방법 | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| JPS6031823B2 (ja) | カルバゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| HU194254B (en) | Process for producing new thieno-1,2-thiazol derivatives | |
| JPS6160832B2 (cs) | ||
| NO145274B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 1-benzoyl-2-(2`,6`-diklorfenylamino)-2-imidazolin og av deres salter | |
| PL118444B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of phtalazinyl-4-acetic acidh-uksusnojj kisloty | |
| JPH03120287A (ja) | チエノピラゾロピリジン誘導体 | |
| SU437284A1 (ru) | Способ получени производных индено-пиридина |