CS241041B2 - Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophtalazine-4-ylacetic acid derivatives production - Google Patents

Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophtalazine-4-ylacetic acid derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS241041B2
CS241041B2 CS838200A CS820083A CS241041B2 CS 241041 B2 CS241041 B2 CS 241041B2 CS 838200 A CS838200 A CS 838200A CS 820083 A CS820083 A CS 820083A CS 241041 B2 CS241041 B2 CS 241041B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dihydro
fluoro
hydrogen
formula
oxophthalazin
Prior art date
Application number
CS838200A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
David R Brittain
Robin Wood
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS789084A external-priority patent/CS241015B2/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CS241041B2 publication Critical patent/CS241041B2/en

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů ftalazin-4-yloctové kyseliny, které mají schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu in vivo.The present invention provides a process for the production of novel phthalazin-4-ylacetic acid derivatives having the ability to inhibit the enzyme aldose reductase in vivo.

Enzym aldoso-reduktáza je odpovědný za katalytické přeměny aldos, například glukosy a galaktosy, na odpovídající alditoly, jako sorbitol, resp. galaktitol. Alditoly špatně procházejí buněčnými stěnami a, pokud vznikly, mohou být odstraněny v podstatě pouze dalším metabolismem. V důsledku toho mají alditoly tendenci shromažďovat se v buňkách, ve kterých vznikly, a způsobovat tak růst osmotického tlaku, který může být pak natolik velký, že může vést k poruchám nebo zhoršení funkce samotných buněk.The aldose reductase enzyme is responsible for the catalytic conversion of aldoses, for example glucose and galactose, to the corresponding alditols, such as sorbitol, respectively. galactitol. Alditols poorly pass through the cell walls and, if formed, can be removed essentially only by further metabolism. As a result, alditols tend to accumulate in the cells in which they originate, causing an increase in osmotic pressure, which can then be so great that it can lead to disturbances or impaired function of the cells themselves.

Kromě toho mohou mít zvýšené hladiny alditoiu za následek abnormální zvýšení hladiny odpovídajících metabolitů, které mohou samy zhoršovat nebo poškozovat buněčné funkce. Enzym aldoso-reduktáza má ovšem relativně malou afinitu k substrátu, což znamená, že je účinný pouze v přítomnosti poměrně vysokých koncentrací aldoey. K takovýmto vysokým koncentracím aldosy dochází při klinických stavech cukrovky (nadbytek glukosy) a galaktosemie (nadbytek galaktosy). V souhlase s tím jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy užitečné k redukci nebo prevenci vzniku těch perifer2 nich efektů cukrovky a galaktosemie, které mohou být zčásti způsobeny akumulací sorbitolu, resp. galaktitolu. Takovýmito periferními efekty jsou například makulární edémy, katarakta, retinopatie nebo zhoršené vedení nervových vzruchů.In addition, elevated levels of aldithium may result in abnormal elevations in the levels of the corresponding metabolites, which may themselves impair or impair cellular function. However, the aldose reductase enzyme has a relatively low affinity for the substrate, meaning that it is only effective in the presence of relatively high concentrations of aldoey. Such high aldose concentrations occur in the clinical conditions of diabetes (excess glucose) and galactosemia (excess galactose). Accordingly, aldose reductase enzyme inhibitors are useful for reducing or preventing the onset of those peripheral effects of diabetes and galactosemia, which may be due in part to the accumulation of sorbitol, respectively. galactitol. Such peripheral effects are, for example, macular edema, cataract, retinopathy or impaired conduction of nerve impulses.

Z naší dřívější práce je známo, že deriváty l-benzyI-2-oxochinol-4-ylalkanových kyselin jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy (viz britský patentní spis č. 1 502 312). Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty 2-benzyl-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, definowané níže, jsou neočekávaně rovněž inhibitory enzymu aldoso-reduktázy. Toto zjištění je zvlášť překvapující s ohledem na četné rozdíly mezi 2-oxochinolínovým a 1-oxoftalazínovým kruhovým systémem. Příbuzné ftalazinové deriváty, konkrétně 2-benzyl- a 2-(2-pyrid-2-ylethyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yioctová kyselina a jejich methyl- a ethylestery, jsou známé a byl popsán jejich účinek na srážlivosti krve (viz Sh. Feldeak a spol., Chim. Farm. Ž., 1970, 4, 22 až 26; Chemical Abstracts, 1970, 73, 77 173), ale ani o sloúčeninách podle vynálezu popsaných níže, ani o těchto známých ftalazinových derivátech není známo, že, by působily jako inhibitory aldoso-reduktázy in vivo při orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo nižších.It is known from our earlier work that 1-benzyl-2-oxoquinol-4-ylalkanoic acid derivatives are inhibitors of the enzyme aldose reductase (see British Patent No. 1,502,312). It has now been found that certain 2-benzyl-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid derivatives as defined below are unexpectedly also inhibitors of the enzyme aldose reductase. This finding is particularly surprising in view of the numerous differences between the 2-oxoquinoline and 1-oxophthalazine ring systems. Related phthalazine derivatives, namely 2-benzyl- and 2- (2-pyrid-2-ylethyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid and their methyl and ethyl esters are known and their effect has been described blood clotting (see Sh. Feldeak et al., Chim. Farm. Ž., 1970, 4, 22-26; Chemical Abstracts, 1970, 73, 77 173), but neither the compounds of the invention described below nor these The known phthalazine derivatives are not known to act as aldose reductase inhibitors in vivo when administered orally at doses of 100 mg / kg or less.

V souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, popisuje vynález způsob výroby derivátů 2-benzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazín-4-yloctové kyseliny, obecného vzorce IIn accordance with the above, the present invention provides a process for the preparation of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid derivatives of the general formula I

ve kterém substituenty R2, R3, R4 a R5 na benzenovém kruhu A jsou vybrány z následujících kombinacíwherein the substituents R 2 , R 3 , R 4 and R 5 on the benzene ring A are selected from the following combinations

a) R2 znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,a) R 2 represents a fluorine atom or a methoxy group,

R3 představuje atom vodíku,R 3 represents hydrogen,

R4 znamená atom chloru, bromu či jodu aR 4 represents a chlorine, bromine or iodine atom;

R5 představuje atom vodíku nebo halogenu,R 5 represents a hydrogen or halogen atom,

b) R2, R3 a R5 znamenají atomy vodíku a ......R4 představuje atom bromu nebo jodu,b) R 2 , R 3 and R 5 represent hydrogen atoms and ...... R 4 represents a bromine or iodine atom,

c) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru, R3 a R5 představují stejné nebo· rozdílné atomy halogenů ac) R2 is hydrogen or fluoro, R 3 and R 5 represent identical or different halogen atoms · and

R4 znamená atom vodíku,R 4 is hydrogen,

d) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru,d) R 2 is hydrogen or fluorine,

R3 á R4 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů aR 3 and R 4 represent the same or different halogen atoms and

- · R$'.zňartiená atom vodíku, a •fe) R2 znamená atom. vodíku,R 6 is a hydrogen atom, and f) R 2 is an atom. hydrogen,

R3 a R5 nezávisle na sobě představují atomy: fluoru nebo chloru a . ’ ;Ri· znamená' atom chloru, bromu nebo jo··.' · dů,; : : · substituenty R®, R7 a R® na benzenovém kruhu B jsou nezávisle na sobě vybrány, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, .-.nebo R6: á R7 společně tvoří dvojvazný alky léndioxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R6, R7 a R® představuje atom vodíku, aR 3 and R 5 independently represent fluorine or chlorine atoms and. '; R 1 means 'chloro, bromo or yo.' · Dues ; : · R® substituents, R 7 and R® on benzene ring B are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogens, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, .- or R 6 and R 7 together form a divalent alkylenedioxy radical having 1 to 4 carbon atoms, with at least one of R 6 , R 7 and R 6 being hydrogen, and

X představuje kyslík nebo síru, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi, vyznačující se tím, že se hydřolyzuje ester obecného vzorce II ve kterémX is oxygen or sulfur, and pharmaceutically acceptable base addition salts thereof, characterized in that the ester of formula (II) in which:

R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce IIIR 1 is C 1 -C 4 alkoxy or a radical of formula III

kdewhere

R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, a výsledná volná kyselina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s ba zí poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji farmaceuticky u potřebitelnou adiční sůl s bází.R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, and the remaining general symbols are as defined above, and the resulting free acid of formula I is optionally converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof by treatment with a base providing a pharmaceutically acceptable cation. with base.

Hydrolýzu podle vynálezu je možno uskutečnit v přítomnosti kyseliny nebo báze, například v přítomnosti minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, nebo hydroxidu či uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného. Pokud benzenový kruh B nese labilní substituent, například fluor v poloze 8, používá se s výhodou uhličitanu alkalického kovu. Hydrolýza se provádí v přítomnosti vody a popřípadě rozpouštědla nebo ředidla, například kyseliny octové, methanolu, ethanolu nebo dioxanu. Hydrolýzu je možno uskutečnit při teplotě místnosti, například při teplotě v rozmezí od 18 do 25 °C, účelně se však urychluje záhřevem, například na teplotu 35 až 110 °C.The hydrolysis according to the invention can be carried out in the presence of an acid or a base, for example in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid or an alkali metal hydroxide or carbonate, for example sodium or potassium hydroxide or carbonate. If the benzene ring B carries a labile substituent, for example a fluorine at the 8-position, an alkali metal carbonate is preferably used. The hydrolysis is carried out in the presence of water and optionally a solvent or diluent, for example acetic acid, methanol, ethanol or dioxane. The hydrolysis may be carried out at room temperature, for example at a temperature in the range of from 18 to 25 ° C, but is expediently accelerated by heating, for example to a temperature of 35 to 110 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty l,2-dihydro-l-oxo(nebo thíoxojftalazin-4-yloctové kyseliny, jejíž kruhový systém je v celém tomto textu číslován jako v následujícím vzorciThe compounds of formula (I) are derivatives of 1,2-dihydro-1-oxo (or thioxo-phthalazin-4-ylacetic acid, the ring system of which is numbered throughout this text as in the following formula).

v němžin which

X znamená kyslík nebo síru.X is oxygen or sulfur.

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorceObviously, the compounds of the general formula

I mohou tautomerizovat na strukturu odpovídající obecnému vzorci laI can tautomerize to a structure corresponding to formula la

a vynález zahrnuje jak tautomer obecného vzorce I (endo-tautomer), tak tautomer obecného vzorce la (exo-tautomer), jakož i jejich směsi.and the invention includes both tautomer of formula I (endo-tautomer) and tautomer of formula Ia (exo-tautomer), as well as mixtures thereof.

Halogenem ve významu symbolu R3 nebo R5 je například fluor, chlor, brom či jod, zejména pak chlor nebo brom.Halogen represented by R 3 or R 5 is, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially chlorine or bromine.

Halogenem ve významu symbolu R®, R7 nebo R8 je například fluor, chlor, brom Či jod, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methylová skupina a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methoxylová nebo ethoxylová skupina.Halogen for R @, R @ 7 or R @ 8 is, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, C1 -C4 -alkyl such as methyl and C1 -C4 -alkoxy. is, for example, a methoxy or ethoxy group.

Dvojvaznou alkylendioxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tvořenou společně symboly R® a R7, je například methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo Isopropylidendioxyskupina.The divalent C 1 -C 4 alkylenedioxy group, taken together with R ® and R 7 , is, for example, methylenedioxy, ethylenedioxy or Isopropylidenedioxy.

Benzenovým kruhem A, nesoucím zvlášť zajímavé kombinace symbolů R2, R3, R4 a R5, je například 2-fluor-4-brom, 2-fluor-4-chlor-,The benzene ring A bearing particularly interesting combinations of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is, for example, 2-fluoro-4-bromo, 2-fluoro-4-chloro,

2-fluor-4-jod-, 2-fluor-4,5-dibrom-, 2-methoxy-4-chlor-, 4-brom-, 4-jod-, 3,5-dichlor-, 3-chlor-4-brom-, 3,4-dichíor-, 3,4-dibrom- nebo 3,5-dichlor-4-bromfenylový zbytek.2-fluoro-4-iodo, 2-fluoro-4,5-dibromo, 2-methoxy-4-chloro, 4-bromo, 4-iodo, 3,5-dichloro, 3-chloro- A 4-bromo, 3,4-dichloro, 3,4-dibromo or 3,5-dichloro-4-bromophenyl residue.

Zvlášť zajímavými kombinacemi symbolů R®, R7 a R8 jsou například ty případy, kde benzenový kruh B je bud nesubstituovaný nebo nese následující substituenty: 6-fluor,Particularly interesting combinations of R @, R @ 7 and R @ 8 are, for example, those in which the benzene ring B is either unsubstituted or carries the following substituents:

6- chlor, 6-methyl, 7-fluor, 7-chlor, 7-methyl,6-chloro, 6-methyl, 7-fluoro, 7-chloro, 7-methyl,

7- methoxyskupinu, 8-fluor, 8-methyl, 8-ethoxyskupinu, 6,7-dichlor nebo 6,7-methylendioxyskupinu.7-methoxy, 8-fluoro, 8-methyl, 8-ethoxy, 6,7-dichloro or 6,7-methylenedioxy.

Zvlášť vhodnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I š bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako solí sodné, draselné, vápe6 naté či hořečnaté, nebo hlinité či amonné soli, nebo soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kationt, například soli s triethanolaminem.Particularly suitable base addition salts of the compounds of formula I are, for example, alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, calcium or magnesium salts, or aluminum or ammonium salts, or salts with organic bases providing a pharmaceutically acceptable cation, e.g. with triethanolamine.

Specifické skupiny zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v němž (i) R2 znamená atom fluoru, R3 a R5 představují atomy vodíku a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu;Particular groups of particularly preferred compounds of the invention are those compounds of formula (I) wherein (i) R 2 is fluorine, R 3 and R 5 are hydrogen and R 4 is chlorine, bromine or iodine;

(11) R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru, bromu či jodu a R2 a R5 představují atomy vodíku;(11) R 3 and R 4 are each independently chlorine, bromine or iodine and R 2 and R 5 are hydrogen;

(iii) R®, R7 a R8 znamenají atomy vodíku; nebo (iv) X znamená atom kyslíku, přičemž v každé z výše uvedených skupin (i) až (iv) mají zbývající ze symbolů R2, R3, R4, R5, R®, R7, R8 a X shora uvedený význam nebo význam uvedený v některé jiné z výše uvedených skupin, a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek s bázemi.(iii) R®, R 7 and R 8 are hydrogen; or (iv) X represents an oxygen atom, wherein in each of the above groups (i) to (iv), the remaining R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R ®, R 7 , R 8 and X have the above said meaning or meaning given in any of the other groups above, and pharmaceutically acceptable base salts thereof.

Specifickými sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou látky popsané v níže uvedených příkladech a z nich pak jsou výhodné následující látky:Specific compounds produced by the process of the invention are those described in the Examples below, of which the following are preferred:

2-(2-f luor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina,2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid,

2- (2-f luor-4-jodbenzyl) -1,2-dihydr o-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a2- (2-fluoro-4-iodobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid; and

2- (3-chlor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina, a jejich farmaceutlckyy upotřebitelné adíční soli s bázemi.2- (3-chloro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, and pharmaceutically acceptable base addition salts thereof.

Potřebné výchozí látky obecného vzorce II je možno vyrobit obecnými postupy organické chemie, známými v daném oboru pro přípravu chemicky analogických sloučenin. Tyto postupy jsou popsány v další části. V následujících vzorcích mají symboly R1, R2, R3, R4, R5, R®, R7, R8, X a benzenové kruhy A a B shora uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.The required starting materials of formula (II) may be prepared by general organic chemistry known in the art for the preparation of chemically analogous compounds. These procedures are described in the next section. In the following formulas, the symbols R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R ®, R 7 , R 8 , X and the benzene rings A and B are as defined above, unless expressly stated otherwise.

(a) K výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená kyslík, se sloučenina obecného vzorce III(a) To produce compounds of formula II wherein X is oxygen, a compound of formula III is formed

241841 nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce IV241841 is reacted with a halide of formula IV

ve kterémin which

Hal znamená chlor, hrom nebo jod, v přítomnosti vhodné báze.Hal represents chlorine, thunder or iodine, in the presence of a suitable base.

Tato reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ředidle, například v ethanoLu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu či vodě. a účelně se urychluje záhřevem na teplotu v rozmezí například od 40 do 110 'C. . Zvlášť vhodnou bází je například hydrid, uhličitan, hydroxid nebo alkoxid (s 1 až 4 atomy uhlíku) alkalického kovu, například hydrid, uhličitan, hydroxid, methoxid nebo .ethoxid sodný či draselný. Používá-li se jako báze hydrid, Je nutno pracovat v nevodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu; používá-li ae jako báze alkoxid, používá se jako rozpouštědlo s výhodou alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, například methanol nebo ethanol.This reaction is preferably carried out in a solvent or diluent, for example ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or water. and is expediently accelerated by heating to a temperature in the range, for example, from 40 to 110 ° C. . A particularly suitable base is, for example, an alkali metal hydride, carbonate, hydroxide or alkoxide, for example, sodium or potassium hydride, carbonate, hydroxide, methoxide or ethoxide. If a hydride is used as the base, it is necessary to work in a non-aqueous solvent, for example dimethylformamide or dimethylsulfoxide; when ae uses an alkoxide as the base, preferably a C1 -C4 alkanol such as methanol or ethanol is used as the solvent.

(b) K výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená kyslík, se sloučenina obecného vzorce V(b) To produce compounds of formula II wherein X is oxygen, a compound of formula V is formed

nebo její geometrický isomer, nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce VIor a geometric isomer thereof, is reacted with a hydrazine of formula VI

Tato reakce se s výhodou provádí ve vodném ředidle nebo rozpouštědle, například ve vodném dioxanu, ethanolu či dimethylformamidu, a v přítomnosti báze, například kyselého uhličitanu sodného nebo draselného. Reakce se rovněž účelně provádí za záhřevu, například na teplotu 40 až 110 °C.This reaction is preferably carried out in an aqueous diluent or solvent, for example aqueous dioxane, ethanol or dimethylformamide, and in the presence of a base, for example sodium or potassium bicarbonate. The reaction is also conveniently carried out under heating, for example to a temperature of 40 to 110 ° C.

(c) K výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená kyslík a R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se diazoketon obecného vzorce Vil(c) For a compound of formula II wherein X is oxygen and R 1 is alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, the diazoketone of the formula VII

podrobí katalytickému rozkladu v přítomností sloučeniny obecného vzorcesubjected to catalytic decomposition in the presence of a compound of the general formula

Q.H kdeQ.H where

Q představuje alkoxyskupinu s 1 až 4.atomy uhlíku, například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.Q is C 1 -C 4 alkoxy, for example methoxy or ethoxy.

Potřebným katalyzátorem může být například koloidní stříbro nebo benzoan stříbrný, přičemž katalyzátor se s výhodou používá v přítomnosti báze, jako například triethylaminu, pyridinu nebo s-kolidinu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla, například vody, alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako' methanolu či ethanolu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, a účelně se pracuje za použití nad bytku sloučeniny obecného vzorce Q . H, popřípadě společně s tetrahydrofuranem nebo dioxanem.The catalyst required may be, for example, colloidal silver or silver benzoate, the catalyst being preferably used in the presence of a base such as triethylamine, pyridine or s-collidine. The reaction is preferably carried out in the presence of a diluent or solvent, for example water, a C 1 -C 4 alkanol such as methanol or ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, and is conveniently carried out using an excess of the compound of formula Q. H, optionally together with tetrahydrofuran or dioxane.

Reakce se účelně urychluje záhřevem, například záhřevem na teplotu v rozmezí od 40 do 110 °C.The reaction is expediently accelerated by heating, for example by heating to a temperature in the range of 40 to 110 ° C.

(d) K výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém benzenový kruh B nese .alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém benzenový kruh B nese atom halogenu, například fluoru, nechá reagovat s alkoxidem alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku, například s methoxidem či ethoxídem sodným.(d) To produce compounds of formula II wherein the benzene ring B carries a C 1 -C 4 alkoxy group, a compound of formula II wherein the benzene ring B carries a halogen atom such as fluorine is reacted with an alkali metal alkoxide with a 1-4 carbon atoms, for example with sodium methoxide or ethoxide.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ředidle, například v nadbytku odpovídajícího alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu nebo ethanolu, a lze ji urychlit záhřevem, například na teplotu v rozmezí od 40 do 110 °C nebo účelně k varu reakční směsi.The reaction is preferably carried out in a solvent or diluent, for example in an excess of the corresponding C 1 -C 4 alkanol such as methanol or ethanol, and can be accelerated by heating, for example to a temperature of 40 to 110 ° C or conveniently boiling the reaction mixture. .

(β) Κ výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry, se v odpovídající oxosloučenlně obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom kyslíku, vymění tento atom kyslíku za atom síry za použití známých postupů a podmínek, například re akcí se sirníkem fosforečným ve vroucím xylenu nebo pyridinu.(β) Κ The preparation of compounds of formula (II) in which X is a sulfur atom in the corresponding oxo compound of formula (II) in which X is an oxygen atom is exchanged into a sulfur atom using known procedures and conditions, e.g. phosphorus pentasulphide in boiling xylene or pyridine.

Tyto dobře známé reakce jsou ilustrovány níže uvedenými příklady provedení.These well-known reactions are illustrated by the Examples below.

Výchozí iátky vzorce III, VI a VII je možno připraví:, standardními postupy známými v oboru chemie heterocyklů, jejichž přehled je uveden například v publikaci N. R'. Patel, „The Chemisíry of Heterocyclic Compounds“ sv. 27, Interscience, New York. Tyto postupy jsou analogického typu jako postupy používané pro přípravu diazoketonů obecného vzorce VII používaných pro práci postupemThe starting materials of formulas III, VI and VII may be prepared by standard procedures known in the art of heterocyclic chemistry, for example as described in N. R '. Patel, "The Chemicals of Heterocyclic Compounds" Vol. 27, Interscience, New York. These processes are of an analogous type to those used to prepare the diazoketones of formula VII used for the process

c), ilustrované následujícím schématem 1, v němž se používají následující reakční podmínky a činidla:c), illustrated by the following Scheme 1, in which the following reaction conditions and reagents are used:

(i) n-butylllthium, diethylether nebo dime-(i) n-butyllithium, diethyl ether or dimethyl-

o thylether ethylenglykolu, teplota od —10 °C do (PC;o ethylene glycol thylether, temperature from -10 ° C to (PC;

(il) diethyloxalát, teplota od 0 do 5 ®C;(il) diethyl oxalate, temperature from 0 to 5 ° C;

(iii) H+/voda/dioxan, teplota 90 až 100 OC;(iii) H + / water / dioxane, mp 90-100 ° C;

(iv) uhličitan draselný/manganistan draselný/voda, teplota 100 °C;(iv) potassium carbonate / potassium permanganate / water, 100 ° C;

(v) hydrazinhydrát, teplota 90 až 100°C;(v) hydrazine hydrate, temperature 90-100 ° C;

[vij stejně jako u postupu (a);[vij as in procedure (a);

(vii) SO(Hal)2, kde Hal = chlor něho brom, nebo (COCI)2;(vii) SO (Hal) 2, wherein Hal = chlorine bromine, or (COCl) 2;

(viíi) nadbytek diazomethanu v etheru, a v němž pro zjednodušení a lepší přehled nejsou uvedeny jednotlivé zbytky R2 až R8.(viii) an excess of diazomethane in ether, and wherein, for simplicity and clarity, the individual residues R 2 to R 8 are not listed.

jednotlivé zkratky používané v tomto schématu mají následující význam:the individual abbreviations used in this scheme have the following meanings:

Mě = methylMe = methyl

Et = ethylEt = ethyl

řXřX

VilVil

V četných případech je účelné převést kyselinu vzorce XI před alkylací benzylhalogenidem [stupeň [vij] na její methylester, například reakcí sodné solí této kyseliny s methýljodidem v dimethylformamidu. Tato modifikace. je popsána v níže uvedených příkladech 7, 8 a 29 áž 31 a vyžaduje po alky.laci a před stupněm (vii) provedení běžné hydrolýzy.In many cases, it is expedient to convert an acid of formula XI prior to alkylation with a benzyl halide [step [vij] to its methyl ester, for example by reacting the sodium salt of this acid with methyl iodide in dimethylformamide. This modification. is described in Examples 7, 8, and 29 to 31 below and requires conventional hydrolysis after alkylation and prior to step (vii).

V závislosti na charakteru substituentů za. vaděných na benzenový kruh B mohou být ňejvhodnějšími výchozími látkami bud 2-acyltoluen vzorce VIII nebo 2-fenyloxazolin yzprce IV;.Stejně tak je zřejmé, že může být účelné neprovádět izolaci a čištění něktemeziproduktů ve schématu 1, a to například llthiQ-.-a.oxalatoderivátů vyrobených ve stupních (lj respektive (ii). Podobně také při realizaci. shora popsaného postupu (c) je ú.čelné připravit. diazoketon vzorce VII In šitu z halogenidu kyseliny vzorce X.Depending on the nature of the substituents for. the benzene ring B may be the most preferred starting materials for either 2-acyltoluene of formula VIII or 2-phenyloxazoline of formula IV ; It will also be appreciated that it may be desirable not to isolate and purify some of the intermediates in Scheme 1, for example, the 11-aa oxalatoderivatives produced in steps (1j and (ii), respectively) and similarly to the process (c) described above. It is desirable to prepare a diazoketone of formula VII in situ from an acid halide of formula X.

Výchozí látky obecného vzorce III pro práci postupem (a) je možno postupem analogickým postupu (bj, tj. reakcí sloučeniny obecného vzorce V s hydrazinhydrátem a pak převedením vzniklé ftalazin-4-yloctové ky-. seliny ve formě volné kyseliny nebo chloridu kyseliny o sobě známým běžným způsobem na příslušný ester.The starting materials of formula (III) for the process of (a) may be analogous to (bj), i.e. by reacting a compound of formula (V) with hydrazine hydrate and then converting the resulting phthalazin-4-ylacetic acid in free acid or acid chloride form. in known manner to the corresponding ester.

Některé z výchozích látek obecného vzorce V je účelně možno připravit z příslušně substituovaného ftalenhydridu obecného vzorce XIISome of the starting materials of formula (V) may conveniently be prepared from an appropriately substituted phthalic anhydride of formula (XII)

(XII) kondenzací s acetanhydridem, například v přítomnosti octanu sodného nebo draselného / a v nadbytku vroucího acetanhydridu. Všechny tyto sloučeniny lze nicméně získat Wittigovou reakcí mezi příslušným ftalanhydridem obecného vzorce XII a (ethoxykarbonylmethy len jtrifenylfosf oraném ve vhodném rozpouštědle, například v 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, přičemž reakce se účelně urychluje záhřevem, například zá-. hřevem k teplotě varu reakční směsi. Je třeba mít na zřeteli, že v některých případech může být produktem Wittigovy reakce namísto sloučeniny vzorce V její geometrický isomer odpovídající obecnému vzorci Va(XII) condensation with acetic anhydride, for example in the presence of sodium or potassium acetate / and an excess of boiling acetic anhydride. However, all of these compounds can be obtained by a Wittig reaction between the appropriate phthalic anhydride (XII) and (ethoxycarbonylmethylene triphenylphosphate orange in a suitable solvent, for example 1,2-dimethoxyethane or tetrahydrofuran), expediently accelerating the reaction by heating, for example heating to boiling. It should be understood that in some cases, the product of the Wittig reaction may be a geometric isomer corresponding to the formula Va in place of the compound of formula V.

(V*)(IN*)

Alternativně může vzniknout směs obou těchto geometrických isomerů. Libovolný z těchto isomerů. i jejich směs je možno použít při práci postupem (bj. Je třeba rovněž připomenout, že znamená-li R8 a jeden ze symbolů R7 a R6 atom vodíku, vznikají při Wittigově reakce polohové isomery v závislosti na tom, která z obou karbonylových skupin ftalanhydridu obecného vzorce XII vstupuje do reakce. Pokud R3 má jiný význam než atom vodíku, převládá jeden z možných polohových isomerů, a to ten, který vzniká reakcí karbonylové skupiny nejvzdálenější od symbolu R8.Alternatively, a mixture of both geometric isomers may be formed. Any of these isomers. and a mixture thereof may be used in the procedure (bj. It should also be noted that when R 8 and one of R 7 and R 6 are hydrogen, are formed in the Wittig reaction of positional isomers depending on which of the two carbonyl If R 3 has a meaning other than hydrogen, one of the possible positional isomers predominates, the one formed by the reaction of the carbonyl group furthest from R 8 .

Shora definované farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi je možno připravit obvyklými postupy reakcí příslušné sloučeniny . s odpovídající bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt.The above-defined pharmaceutically acceptable base salts may be prepared by conventional methods of reacting the compound. with a corresponding base providing a pharmaceutically acceptable cation.

Vlastnosti inhibitorů enzyymu aldoso-reduktázy je možno prokázat následujícím standardním laboratorním testem:The properties of aldose reductase enzyme inhibitors can be demonstrated by the following standard laboratory test:

U krys se podáním streptozotocinu vyvolá diabetes a zvířatům se pak po dobu 5 dnů denně aplikuje testovaná sloučenina. Zvířata se usmrtí, vyjmou sé jejich oční čočky a ischiatické nervy a po standardním zpracování se pomocí plynové chromatografie (po převedení na poly-trimethylsilylderiváty) zjistí reziduální hladina sorbitolu v každé z těchto tkání. Inhibice aldoso-reduktázy in vivo se pak stanoví srovnáním reziduálních hladin sorbitolu v tkáních skupiny diabetických krys, jimž byla podávána testovaná látka s reziduálními hladinami sorbitolu v odpovídajících tkáních skupiny diabetických krys, jimž testovaná sloučenina nebyla podávána, a skupiny normálních krys, jimž testovaná sloučenina nebyla podávána.In rats, streptozotocin is induced by diabetes and the animals are then treated with the test compound for 5 days daily. The animals are sacrificed, their ocular lenses and sciatic nerves are removed, and after standard processing, residual sorbitol levels in each of these tissues are determined by gas chromatography (after conversion to poly-trimethylsilyl derivatives). In vivo inhibition of aldose reductase is then determined by comparing the residual levels of sorbitol in the tissues of the diabetic rat group receiving the test substance with the residual levels of sorbitol in the corresponding tissues of the non-administered diabetic rat group and the groups of normal rats not receiving the test compound. served.

Alternativně je možno použít i modifikovaný test, při němž se krysám, u nichž byl vyvolán diabetes podáním streptozotocinu, denně podává testovaná sloučenina po dobu 2 dnů. Po 2 až 4 hodinách po podání poslední dávky se zvířata usmrtí, vyjmou se jejich ischiatické nervy a shora popsaným 13 způsobem se zjistí reziduální hladiny sorbitolu.Alternatively, a modified test may be used in which rats induced with diabetes by streptozotocin are administered the test compound daily for 2 days. After 2 to 4 hours after the last dose the animals are sacrificed and excised their sciatic nerves described above and 13 is thus determined residual sorbitol levels.

Látky, které jsou účinné, snižují při obou těchto testech reziduální hladiny sorbitolu na stav obdobný stavu u normálních krys, jimž nebyla podávána testovaná látka. Obecně působí sloučeniny obecného vzorce I výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy při orálním podání v dávce 100 mg/kg nebo nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-fluor-4-brombenzyl) ~l,2-dihydro-l-oxof talazin-4-yloctová kyselina po pětidenním orálním podávání v dávkách 10 mg/kg sníží reziduální hladinu sorbitolu v ischiatickém nervu zhruba na 60 % stavu u kontrolních diabetických krys, jimž nebyla testovaná sloučenina podávána. Při shora uvedených testech nebyly při aplikaci sloučenin obecného vzorce I v dávkách 100 mg/kg pozorovány žádné zřetelné známky toxicity nebo jiné nežádoucí účinky.Substances that are effective reduce the residual sorbitol levels in both tests to a state similar to that in normal rats not receiving the test substance. In general, the compounds of formula I exert a marked inhibition of the aldose reductase enzyme when administered orally at a dose of 100 mg / kg or less. By way of illustration, 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, after 5 days of oral administration at doses of 10 mg / kg, will reduce residual sorbitol levels in sciatic 60% of the condition in control diabetic rats to which the test compound was not administered. In the above tests, no marked signs of toxicity or other adverse effects were observed when the compounds of formula I were administered at doses of 100 mg / kg.

Schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu lze rovněž demonstrovat in vitro. Postupuje se tak, že se z očních čoček Skotu známým způsobem izoluje vyčištěná aldoso-reduktáza a za použití standardních spektrofotometrických metod se pak stanoví v procentech inhibice schopnosti tohoto enzymu in vitro redukovat aldosy na vícemocné alkoholy, zejména pak redukovat glukosu na sorbitol, způsobená testovanou sloučeninou. Při tomto testu vykazují sloučeniny obecného vzorce I výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy v koncentraci v rozmezí od 10”8 do 10-8M nebo v koncentraci nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-fluor-4-brombenzyl ]-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylocíová kyselina má hodnotu K,· 2,0 X 10-8M.The ability to inhibit the enzyme aldose reductase can also be demonstrated in vitro. The procedure is to isolate purified aldose reductase from bovine eye lenses in a known manner and, using standard spectrophotometric methods, to determine in percent the inhibition of the ability of this enzyme to reduce aldoses to polyhydric alcohols, in particular to reduce glucose to sorbitol caused by the test compound. . In this test compounds of formula I produce significant inhibition of the enzyme aldose reductase at a concentration ranging from 10 "8 to 10 -8 M or lower in concentration. By way of illustration, 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl] -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid has a K value of 2.0 X 10 -8 M.

Pokud se sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu používá k ovlivnění enzymu aldoso-reduktázy v teplokrevných živočiších, může se podávat především orálně v denní dávce 2 až 50 mg/kg, která u lidí odpovídá celkové denní dávce v rozmezí od 20 do 750 mg, jíž je možno v případě potřeby aplikovat v několika dílčích dávkách.When the compound produced by the method of the invention is used to affect the aldose reductase enzyme in warm-blooded animals, it can be administered orally at a daily dose of 2 to 50 mg / kg, which in humans corresponds to a total daily dose of 20 to 750 mg. can be applied in several sub-doses if necessary.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat ve formě farmaceutických prostředků.The compounds of the present invention may be administered in the form of pharmaceutical compositions.

Zvlášť vhodnými farmaceutickými prostředky jsou prostředky ve formě vhodné k orálnímu podání, například tablety, kapsle, suspenze nebo roztoky, které je možno připravit běžnými metodami a které mohou popřípadě obsahovat obvyklá ředidla, nosné nebo jiné pomocné látky.Particularly suitable pharmaceutical compositions are those in a form suitable for oral administration, for example tablets, capsules, suspensions or solutions which can be prepared by conventional methods and which may optionally contain conventional diluents, carriers or other auxiliaries.

Některé ze sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, kromě inhibičních účinků na aldoso-reduktázu, mají rovněž protlzánětlivé nebo/a analgetické vlastnosti takového typu, jako nesteroidní protizánětlivá činidla, jako jsou například indomethacin, naprošen a ketoprofen. Tyto látky mohou tedy být navíc užitečné při léčbě bolestivých zánětlivých chorob kloubů, jako je rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a ankylotická spondylitis. V této souvislosti se má zato, že se budou takovéto látky podávat především orálně v denní dávce v rozmezí od 10 do 50 mg/kg. Protizánětlivé vlastnosti popisovaných sloučenin je možno prokázat známými standardními testy na krysách. Tak napříkladSome of the compounds produced by the process of the invention, in addition to the aldose reductase inhibitory effects, also have anti-inflammatory and / or analgesic properties of the type as non-steroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin, sputum and ketoprofen. Thus, these agents may additionally be useful in the treatment of painful inflammatory joint diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis and ankyllotic spondylitis. In this context, it is contemplated that such agents will be administered primarily orally at a daily dose in the range of 10 to 50 mg / kg. The anti-inflammatory properties of the disclosed compounds can be demonstrated by known standard tests in rats. For example

2- (2-f luor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a2- (2-Fluoro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid; and

2- (3-chlor-4-brombenzy 1) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina působí při testu, který vyvinuli Winter a spol. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 554], výraznou inhibici karageninem vyvolaného edérau, a to bez jakýchkoli zřejmých známek toxicity.2- (3-chloro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid acts in a test developed by Winter et al. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 554], a marked inhibition of carrageenin-induced edera without any apparent signs of toxicity.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje, V těchto příkladechThe invention is illustrated by the following non-limiting Examples

a) všechna odpařování, pokud není uvedeno jinak, se provádějí ve vakuu na rotační odparce;(a) all evaporations, unless otherwise indicated, shall be carried out under vacuum on a rotary evaporator;

b) všechny operace, pokud není uvedeno jinak, se provádějí při teplotě místnosti, čímž se míní teplota v rozmezí 18 až 26 °C;(b) all operations, unless otherwise indicated, are carried out at room temperature, meaning a temperature in the range of 18 to 26 ° C;

cj teploty tání derivátů octových kyselin jsou v četných případech spojeny s rozkladem;cj the melting points of acetic acid derivatives are in many cases associated with decomposition;

d) všechny sloučeniny obecného vzorce I a izolované meziprodukty se charakterizují na základě mikroanalýzy a NMR a IČ spektroskopie;d) all compounds of formula I and isolated intermediates are characterized by microanalysis and NMR and IR spectroscopy;

e) výtěžky, pokud jsou uvedeny pro ilustraci, nepředstavují nutně nejvyšší dosažitelné výtěžky;(e) yields, when given by way of illustration, do not necessarily represent the highest achievable yields;

f) příklady 4-6, 9, 10, 13—15, 34—50, 52 a 53 ilustrují způsob podle vynálezu, zbývající příklady pak popisují přípravu potřebných výchozích látek.f) Examples 4-6, 9, 10, 13-15, 34-50, 52 and 53 illustrate the process of the invention, the remaining examples describe the preparation of the required starting materials.

PřikladlHe did

Směs 11,5 g ethyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu a 2,7 natriumhydridu [50% disperze (hmotnost/hmotnost) v minerální oleji] ve 125 ml dimethylformamidu se pod dusíkem 1 hodinu míchá při teplotě 60 °C. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k němu 15,0 g 4-brom-3-chlorbenzylbromidu a směs se 2 hodiny míchá pří teplotě 60 °C. Po ochlazení na 25 °C se reakční směs vylije do 500 ml vody a vodná směs se extrahuje 400 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z 2-propanolu 7,3 g ethyl-2-(3-chlor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu o teplotě tání 142 až 145 °C.A mixture of 11.5 g of ethyl 1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetate and 2.7 of sodium hydride [50% w / w dispersion in mineral oil] in 125 ml of dimethylformamide was stirred at nitrogen temperature for 1 hour. 60 ° C. The resulting solution was cooled to room temperature, 15.0 g of 4-bromo-3-chlorobenzyl bromide was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. After cooling to 25 ° C, the reaction mixture was poured into 500 mL of water and extracted with 400 mL of ethyl acetate. The extracts were washed with water, dried (MgSO4) and evaporated. The solid residue yielded, after crystallization from 2-propanol, 7.3 g of ethyl 2- (3-chloro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate, m.p. 142-145 ° C.

Příklady 2 a 3Examples 2 and 3

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z ethyl-l,2-dihydro-2-oxoftalazin-4-ylacetátu a příslušného bromidu vzorce XIVIn an analogous manner to that described in Example 1, ethyl 1,2-dihydro-2-oxophthalazin-4-yl acetate and the corresponding bromide of formula XIV

1S1S

(/IV) připraví sloučeniny odpovídající vzorci XIII kde kruh B není substituován. Tyto sloučeniny jsou shrnuty do následujícího přehledu:(IV) prepare compounds corresponding to formula XIII wherein ring B is not substituted. These compounds are summarized in the following overview:

příklad substituenty na číslo benzenovém kruhu A výtěžek (%) teplota krystalizační tání rozpouštědlo (’Cj · 3,4-dichlor* *) , 40 139—141 isopropanolexample substituents on benzene ring number A yield (%) crystallization melting point solvent (C · 3,4-dichloro * *), 40 139-141 isopropanol

2-fluor-4-brom 60 114 ethanol2-fluoro-4-bromo 60 114 ethanol

Legenda:Legend:

*) jako výchozí materiál použit 3,4-dichlorbenzylchlorid*) 3,4-dichlorobenzyl chloride was used as starting material

Příklad 4Example 4

Roztok 7,0 g ethyl-2-(3-chlor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu v 70 ml ethanolu obsahujícího 7,0 g hydroxidu draselného se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, výsledný roztok se vylije do 250 ml vody a vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 150 ml etheru. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, vysrážený pevný materiál se oddělí, promyje se vodou, vysuší se ve vakuu a pak se překrystaluje ze směsi toluenu, 2-propanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80°CJ v objemovém poměru 6:2:3. Získá se 3,9 g 2-( 3-chlor-4-brombenzyl j-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny tající při 186 °C.A solution of 7.0 g of ethyl 2- (3-chloro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate in 70 ml of ethanol containing 7.0 g of potassium hydroxide is heated to reflux for 30 minutes under reflux. The resulting solution was poured into 250 ml of water and extracted twice with 150 ml of ether each time. The aqueous phase is acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid, the precipitated solid is separated, washed with water, dried in vacuo and then recrystallized from a mixture of toluene, 2-propanol and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C). : 2: 3. There were obtained 3.9 g of 2- (3-chloro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, melting at 186 ° C.

příklad substituenty na výtěčíslo benzenovém kruhu A žek (%)example substituents on the benzene ring enumeration A% (%)

5- 3,4-dichlor 605- 3,4-dichloro 60

2-fluor-4-brom 642-fluoro-4-bromo 64

Příklady 5 a 6Examples 5 and 6

Analogickým postupem jako v příkladu 4 se hydrolýzou odpovídajících ethylesterů připraví sloučeniny odpovídající vzorci XVAnalogous to the procedure of Example 4, compounds of formula XV were prepared by hydrolysis of the corresponding ethyl esters

kde kruh B není substituován. Získané sloučeniny jsou shrnuty do následujícího přehledu:wherein ring B is not substituted. The obtained compounds are summarized as follows:

teplota krystalitání začni roz(JC j pouštědlostart temperature krystalitání extended (C J j thinners

175—176 toluen-isopropanol (2:1}175-176 toluene-isopropanol (2: 1)

184—185*’ methanol184—185 * ´ methanol

Legenda:Legend:

*’ tato sloučenina může krystalovat v polymorfních formách, tj. ve formě tající po krystalizaci z methanolu obsahujícího malé množství vody při 184 až 185 'C a ve formě tající po dvojnásobné krystalizaci ze suchého methanolu při 180 až 182 °CThis compound can crystallize in polymorphic forms, i.e. in the form melting after crystallization from methanol containing a small amount of water at 184-185 ° C and in the form melting after double crystallization from dry methanol at 180-182 ° C

241341241341

Příklad 7Example 7

Směs 1,9 g 2-(3,4-dichlorbenzyl)-7-methoyy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylové kyseliny a 10 ml thionylchloridu obsahujícího 0,1 ml dimethylformamidu se za míchání 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v suchém toluenu a roztok se znovu odpaří. Toto zpracování se provede třikrát. Získá se v prakticky kvantitativním výtěžku chlorid 2-(3-d.ichlorbenzyl)-7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylové kyseliny ve formě pevné látky s uspokojivým IČ spektrem.A mixture of 1.9 g of 2- (3,4-dichlorobenzyl) -7-methyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid and 10 ml of thionyl chloride containing 0.1 ml of dimethylformamide was stirred and stirred for 3 hours. reflux. The resulting solution was evaporated, the residue was dissolved in dry toluene and the solution was evaporated again. This treatment is performed three times. 2- (3-dichloro-benzyl) -7-methoxy-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-yl-carboxylic acid chloride is obtained in a practically quantitative yield as a solid with a satisfactory IR spectrum.

Roztok shora připraveného chloridu kyseliny v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání přikape k roztoku diazomethanu ve 200 ml suchého etheru [připravenému postupem, který popsal J. A. Moore v Organic Syntheses 1961, 41, 16 z 10 g bis(N-methyl-N-nitrosojtereftalamidu], ochlazenému na 0 CC. Po skončeném přidávání se směs za stálého míchání nechá během 2 hodin ohřát na teplotu místnosti, načež se zfiltruje. Pevný zbytek se promyje 20 ml suchého tetrahydrofuranu, filtrát se spojí s kapalinou z promývání a odpaří se. Získá se 2-(3,4-dichlorbenzyl )-4-( a-diazo jacetyl-7-methoxy-l, 2-dihydro-l-oxoftalazin ve formš pevné látky, která se používá bez dalšího čištění nebo charakterizace.A solution of the above acid chloride in 50 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise with stirring to a solution of diazomethane in 200 ml of dry ether [prepared as described by JA Moore in Organic Syntheses 1961, 41, 16 out of 10 g of bis (N-methyl-N-nitrosojterephthalamide) ], cooled to 0 DEG C. After complete addition the mixture with stirring was allowed to warm over 2 hours to room temperature and filtered. the solid residue was washed with 20 ml of dry tetrahydrofuran, the filtrate combined with the washings and evaporated. to give 2- (3,4-dichlorobenzyl) -4- (α-diazoacetyl-7-methoxy-1,2-dihydro-1-oxophthalazine) as a solid which is used without further purification or characterization.

K roztoku shora připraveného 4-(α-diazo )acetylderivátu v 50 ml absolutního ethanolu a 30 ml tetrahydrofuranu se za varu pod zpětným chladičem pomalu přikapává roztok 0,2 g benzoanu stříbrného v 1 ml triethylaminu. Během přidávání směs pění a toto pěnění se před přidáváním dalšího roztoku nechá vždy odeznít. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem ještě 30 minut. načež se ještě za horka zfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje třikrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromafografií na 100 g silikagelu za použití roztoku ethylacetátu v toluenu se stoupající koncentrací ethylacetátu, jako elučního činidla. Z příslušných frakcí [podle kontroly chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi acetátu a toluenu (1:3 objemově) jako rozpouštědlového systému) se získá 0,9 g ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu tajícího při 129 až 130 °C.A solution of 0.2 g of silver benzoate in 1 ml of triethylamine is slowly added dropwise to a solution of the above 4- (α-diazo) acetylderivative in 50 ml of absolute ethanol and 30 ml of tetrahydrofuran. During the addition, the mixture foams and the foaming is allowed to subside before the addition of the next solution. After the addition was complete, the reaction mixture was heated to reflux for 30 minutes with stirring. then filtered while still hot. The filtrate was evaporated and the residue was dissolved in 200 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water (3.times.100 ml), dried (MgSO4) and evaporated. The residue was purified by chromatography on 100 g of silica gel using a solution of ethyl acetate in toluene with increasing ethyl acetate as eluent. 0.9 g of ethyl 2- (3,4-dichlorobenzyl) -7-methoxy-1 was obtained from the appropriate fractions (as checked by thin layer chromatography on silica gel using a 1: 3 by volume mixture of acetate and toluene as the solvent system). Of 2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate melting at 129-130 ° C.

Potřebný výchozí materiál se připraví následujícím postupem:The required starting material is prepared as follows:

(a) Směs 10,0 g 7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylové kyseliny, 15,0 g kyselého uhličitanu sodného a 15,0 mí methyljodidu ve 200 ml suchého dimethylformamidu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 600 ml vody, vysrážený pevný materiál se oddělí, promyje se nejprve vodou a pak studeným methanoiem, načež se překrystaluje z methanolu. Získá se S,Q g methyl-7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylátu o teplotě tání 122 až 225 C.(a) A mixture of 10.0 g of 7-methoxy-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid, 15.0 g of sodium bicarbonate and 15.0 ml of methyl iodide in 200 ml of dry dimethylformamide was stirred at room temperature for 16 hours. room temperature. The reaction mixture is poured into 600 ml of water, the precipitated solid material is separated off, washed first with water and then with cold methanol and then recrystallized from methanol. There was obtained S, Qg of methyl 7-methoxy-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylate, m.p. 122-225 ° C.

(bj K roztoku 3,29 g methylesteru připraveného v odstavci (a), ve 200 ml suchého dimethylfcrmamidu se přidá 1,75 g natriumhydridu [50% (hmotnost/hmotnost) disperze v minerálním oleji]. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 60 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá sc k ní 7,0 g 3,4-dichlorbenzylchioridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. načež se vylije do 600 ml vody. Vyloučený pevný materiál se oddělí, promyje se vodou,'vysuší se ve vakuu a psk se překrystaluje ze směsi 2-propanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 stupňů Celsia] v objemovém poměru 1:3. Získá se 9,0 g methyl-2-(3,4-dichlorbenzyl j-7-rneiho;íy-l,2-dihydro-l-OΛOftaIazin-4-ylkarboxylátu o-teplotě.tání 144 až 148 °C.(bj To a solution of 3.29 g of the methyl ester prepared in (a) in 200 ml of dry dimethylformamide was added 1.75 g of sodium hydride [50% (w / w) dispersion in mineral oil]. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then poured into 600 ml of water. Water, dried under vacuum and recrystallized from 2-propanol / petroleum ether (bp 60-80 degrees Celsius) 1: 3 to give 9.0 g of methyl 2- (3,4-dichlorobenzyl). 144-148 ° C: 1- (2-dihydro-1,2-dihydro-1-O-phthalazin-4-ylcarboxylate), m.p.

(c) Roztok 9,0 g methylesteru připravené' lio výše v odstavci (b), ve 100 ml ethanolu a 100 ml vody obsahující 10,0 g hydroxidu draselného, se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se zředí 200 ml vody a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2. Vyloučený pevný materiál se oddělí, promyje se vodou, vysuší se ve vakuu a překrystaluje se ze směsi stejných objemových dílů 2-propanolu a dimetliylformamidu. Získá se 6,1 g 2-(3,4-dichlorbenzyl)-7-methoxy-Í,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylové kyseliny o teplotě tání 238 až 240 -C. [Poznámka: 7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalasm-4-ylkarboxylová kyselina se připraví jako pevná látka tající při 229 až 230 -C postupem, který popsali Vaughan a spol. v J. Amer. Chem. Soc. 1946, 83, 1314).(c) A solution of 9.0 g of the methyl ester prepared in (b) above, in 100 ml of ethanol and 100 ml of water containing 10.0 g of potassium hydroxide, was heated under reflux for 4 hours. The resulting solution was diluted with 200 mL of water and acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated solid was collected, washed with water, dried in vacuo and recrystallized from a mixture of equal volumes of 2-propanol and dimethylformamide. 6.1 g of 2- (3,4-dichlorobenzyl) -7-methoxy-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid of melting point 238 DEG-240 DEG C. are obtained. [Note: 7-methoxy-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid was prepared as a solid melting at 229-230C by the procedure described by Vaughan et al. in J. Amer. Chem. Soc. 1946, 83, 1314).

p ř í k lad 8Example 8

Analogickým postupem jako v příkladu 7 se za použití 2-[3,4-dichlorbsnzyl)-7-chlor-1.2-dihydro-l-OÁOftaiazin-4-ylkarboxylové kyselinv (A) jako výchozí látky získá ve výtěžku 8% ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-7-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát ve formě pevné látky s uspokojivým NMR spektrera.Using the procedure analogous to Example 7, starting from 2- [3,4-dichlorobenzyl) -7-chloro-1,2-dihydro-1-Ophthalazin-4-ylcarboxylic acid (A), ethyl-2- (3,4-dichlorobenzyl) -7-chloro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate as a solid with a satisfactory NMR spectrum.

Potřebná výchozí karboxylové kyselina (Aj se připraví analogickým postupem, jaký je popsán v odstavcích (aj až (cj příkladu 7 s tím, že se vychází ze 7-chlor-l,l-dihydro-l-oxoftaIazin-4-ylkarboxylové kyseliny (Bj. Získané meziprodukty mají následující teploty tání:The necessary starting carboxylic acid (Aj is prepared in a manner analogous to that described in paragraphs (aj to (c) of Example 7, starting from 7-chloro-1,1-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid (Bj). The intermediates obtained have the following melting points:

stupeň (aj:degree (also:

methyl-7-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylát; teplota tání 255 až 257 °C (po krystalizací ze směsi methanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 2:1);methyl 7-chloro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylate; mp 255-257 ° C (after crystallization from a 2: 1 by volume mixture of methanol and dimethylformamide);

410-41 stupeň (b):410-41 degree (b):

methyl-2- {3,4-dichlorbenzy 1 )-7-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylát; teplota tání 178 až 180 °C [po překrystalování ze směsi 2-propanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1:methyl 2- (3,4-dichlorobenzyl) -7-chloro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylate; m.p. 178-180 ° C (after recrystallization from a mixture of 2-propanol and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) in a 1: v / v ratio)

stupeň (c):step (c):

2- (3,4 -dichlorbenzyl )-7-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylová kyselina; teplota tání 260 až 262 °C (po překrystalování ze směsi stejných objemových dílů methanolu a dimothylformamidu).2- (3,4-dichlorobenzyl) -7-chloro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid; mp 260 DEG-262 DEG C. (after recrystallization from a mixture of equal volumes of methanol and dimethylformamide).

[Poznámka: karboxylové kyselina (B) se získá jako pevná látka tající při 241 až 243 stupňů Celsia analogickým postupem, jaký popsali Vaughan a spol. (J. Amer. Cnem. Soc. 1946, 83, 1314), ale za použití 4-chlor-2-methylacetofenonu jako výchozího materiálu].[Note: the carboxylic acid (B) is obtained as a solid melting at 241-243 degrees Celsius in a manner analogous to that described by Vaughan et al. (J. Amer. Cnem. Soc. 1946, 83, 1314), but using 4-chloro-2-methylacetophenone as the starting material].

Příklady 9 a 10Examples 9 and 10

Analogickým postupem jako v příkladu 4 se za použití vždy odpovídajícího eíhylesteru jako výchozí látky získají následující kyseliny:The following acids are obtained in an analogous manner to that of Example 4 using the corresponding ethyl ester as starting material:

Příklad 9Example 9

2-(3,4-dichlorbenzyl j-7-methoxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování z 2-propanolu při 198 až 200 C; výtěžek činí 50 °/o.2- (3,4-dichlorobenzyl) -7-methoxy-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, m.p. after recrystallization from 2-propanol at 198 DEG-200 DEG C., yield: 50%.

Příklad 10Example 10

2- (3,4-díchlorbenzyl ] -7-chlor-l,2-díhydro-l-oxoftslazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování ze směsi stejných objemových dílů 2-propanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C] při 203 až 205 °C; výtěžek činí 43 %.2- (3,4-Dichlorobenzyl) -7-chloro-1,2-dihydro-1-oxophslazin-4-ylacetic acid melting after recrystallization from a mixture of equal volumes of 2-propanol and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) at 203-205 ° C, yield 43%.

Příklady 11 a 12Examples 11 and 12

Analogickým postupem iako v příkladu 1 ss vždy z příslušného benzylbromidu nebo -chloridu připraví následující estery: , Příklad 11The following esters are prepared from the corresponding benzyl bromide or chloride in an analogous manner to that described in Example 1: Example 11

Ethyl-2-(2-fluor-4-chlorbenzyl]-l,2-dihydrc-l-ox'oítalazin-4-yIacetát tající po překrystalování nejprve z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C] a pak z ethanolu při 102 °C; výtěžek činí 45 %.'Ethyl 2- (2-fluoro-4-chlorobenzyl] -l, 2-dihydro-lo x 'oítalazin 4-yIacetát first recrystallised from petroleum ether (b.p. 60-80 ° C] and then from ethanol at 102 ° C. The yield was 45%.

Příklad 12 ro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) při 113 °C; výtěžek činí 50%. Příklady 13 až 15Example 12 ro-1-oxophthalazin-4-yl acetate melting after recrystallization from petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) at 113 ° C; the yield is 50%. Examples 13 to 15

Analogickým postupem jako v příkladu 4 se za použití odpovídajících ethyíesterů jako výchozích látek získají následující kyseliny:The following acids were obtained in an analogous manner to that of Example 4 using the corresponding ethyl esters as starting materials:

Příklad 13Example 13

2-(2íluor-4-chlorbenzyl]-l,2-dihydro-l-oxoí'taiazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalrvání ze směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 3 : 1 při 193 až 194 °C; výtěžek činí 63 %.2- (2-Fluoro-4-chlorobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxo-thiaziazin-4-ylacetic acid, melting after recrystallization from ethanol / water (3: 1, v / v) at 193-194 ° C; %.

Příklad 14Example 14

2- (2-f luor-4- jodbenzyl ]-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování ze směsí ethanolu a vody v objemovém poměru 3 : 1 při 189 °C; výtěžek činí 55 %.2- (2-Fluoro-4-iodobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, melting after recrystallization from ethanol / water (3: 1 v / v) at 189 ° C, yield 55% .

Příklad 15*'Example 15 * '

2- (3-chlor-4-brombenzyl ] -1,2-dihydro-l-íhioxoftalazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování z 2-propanolu při 197 až 199 stupních Celsia; výtěžek činí 25%. [Poznámka:2- (3-chloro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-dioxophthalazin-4-ylacetic acid, melting after recrystallization from 2-propanol at 197 DEG-199 DEG C., yield 25%.

Hydrolýza se provádí desetiminutovým varem pod zpětným chladičem s vodným methanolickým roztokem hydroxidu sodného].The hydrolysis is carried out under reflux for 10 minutes with aqueous methanolic sodium hydroxide solution].

Příklad 16Example 16

Směs 1.8 g ethyl-2-(3-chlor-4-brombenzyl)-1..2-dihydro-l-o:<oftalazín-4-ylacetátu a 2,5 g sirníků fosforečného ve 100 ml xylenu se 1 hodinu zahřívá za míchání k varu pod zpětným Chl adičem. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k němu 25 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje přes 20 g silikagelu pro chromatografii. Filtrát se zahustí a pevný zbytek se překrystaluje z eíhanolu, čímž se získá 1,1 g ethyl-2-(3-chlor-4-brorabenzyl j -l,2-dihydro-l-thioxoftalazin-4-ylacetátu tajícího při 124 až 126 °C. Příklady 17 až 22A mixture of 1.8 g of ethyl 2- (3-chloro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-4-naphthalazin-4-yl acetate and 2.5 g of phosphorus sulfides in 100 ml of xylene is heated under stirring for 1 hour. boiling under reflux Chl controller. The reaction solution was cooled to room temperature, 25 mL of ethyl acetate was added thereto, and the mixture was filtered through 20 g of silica gel for chromatography. The filtrate was concentrated and the solid residue was recrystallized from ethanol to give 1.1 g of ethyl 2- (3-chloro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-thioxophthalazin-4-yl acetate, melting at 124-126. ° C. Examples 17-22

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z příslušných bonzylbromidfl shora uvedeného obecného vzorce XIV získají následující sloučeniny odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci XIII, kde kruh B není substituován:In analogy to Example 1, the following compounds corresponding to the above general formula (XIII), wherein ring B is not substituted, are obtained from the corresponding bonzyl bromides of the above formula (XIV):

Ethyl-2-[ 2-f luor-4-jodbenzyl)-!,2-dihyd241041Ethyl 2- [2-fluoro-4-iodobenzyl] -1,2-dihyd 241041

21 21 příklad číslo example number substituenty na benzenovém kruhu A substituents on the benzene ring 17 17 3.4-dibrom 3.4-dibromo 18 18 2-fluor-4,5-dibrom 2-fluoro-4,5-dibromo 19 19 Dec 3,5-dichlor 3,5-dichloro 20 20 May 3.5-dichlor-4-brc;m 3,5-dichloro-4-bromo; 21 21 2-methoxy-4-chlor 2-methoxy-4-chloro 22 22nd 4-jod 4-iodo

výtěžek (%) yield (%) teplota tání PO temperature thaw AFTER 22 krystalizační roz,pouštědlo 22nd crystallization solution, solvent 44 44 140-142 140-142 isopropanol isopropanol 21 21 129—130 129—130 ethylacetát ethyl acetate 36 36 100—101 100—101 ethylacetát ethyl acetate 19 19 Dec 146—147 146—147 ethanol ethanol 22 22nd 133 133 isopropanol isopropanol 43 43 106—107 106—107 isopropanol/ petrolether (60—80 °C) 1 : 3 isopropanol / petroleum ether (60-80 ° C) 13

Příklady23až25Examples23 to 25

Κ 2,29 g ethyl-4-methyl-3-oxo-A'K-ftalanacetátu ve 200 ml toluenu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape roztok 1.9 g 3,4-dichlorbenzylhydrazinu v 50 ml toluenu. Směs se ještě 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se. Pevný zbytek poskytne po prekrystalování zě směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru1 : 2 1,4 g ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyl )-8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu (příklad 23) o teplotě tání 134 až 137 °C.Κ 2.29 g of ethyl 4-methyl-3-oxo-N- -ftalanacetátu To 200 ml of toluene under stirring and reflux a solution of 1.9 g of 3,4-dichlorbenzylhydrazinu in 50 ml of toluene. The mixture was refluxed for 3 hours, then cooled and evaporated. After recrystallization from a mixture of isopropanol and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C), the solid residue gave 1.4 g of ethyl 2- (3,4-dichlorobenzyl) -8-methyl-1,2-dihydro- 1-oxophthalazin-4-yl acetate (Example 23), m.p. 134-137 ° C.

Analogickým způsobem se za použití eťhyl-4-fluor-3-oxo-AlK-ftalanacetátu jako výchozího materiálu získá ve výtěžku 37 % ethyl-2- (3,4-dichlorbenzyl) -8-f luor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát (příklad 24) tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 2 při 117 až 178 °C.In an analogous manner starting from ethyl-4-fluoro-3-oxo-A lK -ftalanacetátu as starting material to give 37% yield of ethyl 2- (3,4-dichlorobenzyl) -8-fluoro-l, 2-dihydro- 1-Oxophthalazin-4-yl acetate (Example 24) melting after recrystallization from isopropanol / petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) 1: 2 v / v at 117-178 ° C.

Analogickým postupem se ze směsi stejných dílů 5-methyl- a 6-methyl-3-oxo-A!,< -ftalanacetátu získá ve výtěžku 33 % směs stejných dílů ethyl-6-methyl- a 7-methyl-2-(3,4-dichlorbenzyl )-l,l-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu (příklad 25) tající po překrystalování z isopropanolu při 110 až 122 stupních Celsia.By analogy to a mixture of equal parts of 5-methyl- and 6-methyl-3-oxo-N , N-phthalate acetate a 33% yield of a mixture of equal parts of ethyl 6-methyl- and 7-methyl-2- (3, 6-methyl-) was obtained. 4-dichlorobenzyl) -1,1-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate (Example 25) melting after recrystallization from isopropanol at 110 to 122 degrees Celsius.

Potřebné výchozí látky se připraví následujícím způsobem:The necessary starting materials are prepared as follows:

Roztok 7,35 g anhydridu kyseliny 3-fluorftalové a 17,5 g (ethoxykarbonylmethylenjtrifenylfosforanu ve 200 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu se v dusíkové atmosféře zahřívá za míchání 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se adsorbuje na 20 g silikagelu pro chromatografií. Tento silikagel se nanese na sloupec 300 g silikagelu stejného typu a sloupec se vymývá toluenem. Eluát se sleduje chromatografií na tenké vrstvě [silikagel, rozpouštědlový systém toluen — ethylacetát (9 : 1) objemově]. První frakce obsahující materiál viditelný v UV záření se spojí a odpaří se. Pevný odparek se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získá 2,3 g ethyl-4-fluor-3-oxo-Ala-ftalanacetátu tajícího při 101 až 103 °C (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 24).A solution of 7.35 g of 3-fluorophthalic anhydride and 17.5 g of (ethoxycarbonylmethylene) triphenylphosphorane in 200 ml of dry 1,2-dimethoxyethane was stirred and heated under reflux for 16 hours under a nitrogen atmosphere, and the solvent was evaporated. This silica gel was applied to a column of 300 g of the same type of silica gel and eluted with toluene, and the eluate was monitored by thin layer chromatography [silica gel, toluene-ethyl acetate (9: 1) v / v]. The solid residue was recrystallized from isopropanol to give 2.3 g of ethyl 4-fluoro-3-oxo- 1a- phthalate acetate melting at 101-103 ° C (starting material for the work-up procedure). according to Example 24).

Analogický postupem se z anhydridu 4-methylítalové kyseliny získá ve výtěžku .40 56 % ethyl-4-methyl-3-oxo-Ala-ftalanacetát ve formě pevné látky tající po překrystalování z isopropanolu při 84 až 86 °C (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 23).In an analogous manner, ethyl 4-methyl-3-oxo- -phthalaneacetate was obtained from 4-methylthalic anhydride in a yield of .40 56% as a solid melting after recrystallization from isopropanol at 84-86 ° C (starting material for work). according to Example 23).

Analogickým postupem se z anhydridu 4-methyl(talové kyseliny získá ve výtěžku 40 procent směs stejných dílů ethyl-5-methyla -6-methyl-3-oxo-A1,K-ftalahacetátu ve formě pevné látky tající po překrystalování z isopropanolu při 84 až 86 CC (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 25). Příklad y 26 až 28In an analogous manner, a mixture of equal parts of ethyl 5-methyl-6-methyl-3-oxo-A1 , K- phthalalacetate as a solid melting after recrystallization from isopropanol at 84% was obtained from 4-methyl anhydride in 40% yield. to 86 ° C (starting material for the procedure of Example 25)

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se vždy z příslušně substituovaného 1,2-dihydro-Í-oxo-ftalazin-4-ylacetátu a 2-fluor-4-biOmbenzylhydrazinu získají následující sloučeniny:The following compounds are obtained in an analogous manner to Example 1, in each case from the appropriately substituted 1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-yl acetate and 2-fluoro-4-biobenzylhydrazine:

Příklad 26Example 26

Ethyl-2- (2-fluor-4-brombenzyl j-8-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 3 při 128 až 130 °C; výtěžek činí 36 °/o.Ethyl 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -8-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate melting after recrystallization from isopropanol / petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) v / v ratio 1: 3 at 128-130 ° C, yield 36%.

Příklad' 27Example '27

Ethyl-2- (2-f luor-4-brombenzyl) -8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 3 při 120 až 122 3C; výtěžek činí 43 %.Ethyl 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -8-methyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate melting after recrystallization from a mixture of isopropanol and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) in m.p. volume ratio of 1: 3 at from 120 to 122 3 C; the yield is 43%.

Příklad 28Example 28

Ethyl-2- (2-f luor-4-br ombenzvl) -6,7-methylendioxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování z ethylacetátu při 163 až 165 °C; výtěžek činí 56 °/o.Ethyl 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -6,7-methylenedioxy-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate, melting after recrystallization from ethyl acetate at 163-165 ° C; the yield is 56%.

Potřebné výchozí látky se připraví následujícím způsobem:The necessary starting materials are prepared as follows:

(i) Ethyl-8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftala241041 zin-4-ylacetát výchozí· látka pro práci postupem podle příkladu 27)(i) Ethyl-8-methyl-1,2-dihydro-1-oxophthala241041 zin-4-yl acetate starting material according to Example 27)

K roztoku 3,5 g ethyl-4-methyl-3-oxo-A'“-ftalanacetátu ve 100 ml ethanolu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přika-: pe 15 ml 1M roztoku hydrazin-hydrátu v ethanolu. Po skončeném přidávání se směs ještě další 3 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vyloučený pevný produkt se shromáždí, důkladně se promyje petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) a překrystaluje se ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se 1,0 g ethyl-8-methyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu o teplotě tání 197 až 199 stupňů Celsia.To a solution of 3.5 g of ethyl 4-methyl-3-oxo-A "'- ftalanacetátu in 100 ml of ethanol under stirring and reflux přika-: PE 15 ml of a 1M solution of hydrazine hydrate in ethanol. After the addition was complete, the mixture was stirred at reflux for a further 3 hours and then allowed to cool to room temperature. The precipitated solid product is collected, washed thoroughly with petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) and recrystallized from a mixture of isopropanol and petroleum ether (bp 60-80 ° C). 1.0 g of ethyl 8-methyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate of melting point 197 DEG-199 DEG C. is obtained.

(ii) Ethyl-8-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalizin-4-ylacetát (výchozí látka pro práci postu- „ pem podle příkladu 26)(ii) Ethyl-8-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalizin-4-yl acetate (starting material according to the procedure of Example 26)

Tento ester se získá postupem popsaným výše v odstavci (i) z ethyl-4-fluor-3-oxo-A'-“-ftalanacetátu a hydrazin-hydrátu. Žá-This ester is obtained as described in (i) above from ethyl 4-fluoro-3-oxo-N '- phthalate acetate and hydrazine hydrate. For-

daný produkt rezultuje ve výtěžku 51 % the product results in a yield of 51% příklad číslo example number substituenty na kruhu B substituents on ring B . substituenty na kruhu A . substituents on ring A 29 29 7-fluor 7-fluoro 3,4-dichlor 3,4-dichloro 30 30 6,7-dichlor 6,7-dichloro 3,4-dichlor 3,4-dichloro 31 31 6-chlor 6-chloro 3,4-dichlor 3,4-dichloro 32 32 6-fluor 6-fluoro 2-fluor-4-brom 2-fluoro-4-bromo Legenda: Legend:

*) Dlazomethan byl připravován z bis(N-methyl-N-nitroso )tereftalamidu zlepšeným postupem, který popsali Moore a Reed (Organic Syntheses, Collected Vol. 5, str. 351 — 355).*) Dlazomethane was prepared from bis (N-methyl-N-nitroso) terephthalamide according to the improved procedure described by Moore and Reed (Organic Syntheses, Collected Vol. 5, pp. 351-355).

Potřebné výchozí ftalazin-4-ylkarboxylové kyseliny je možno připravit následujícím způsobem:The necessary starting phthalazin-4-ylcarboxylic acids can be prepared as follows:

(i) 2-(3,4-dichlorbenzyl )-7-fluor-l,2-dihydro-l-o.xo-ftalazin-4-ylkarboxylová kyselina(i) 2- (3,4-dichlorobenzyl) -7-fluoro-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylcarboxylic acid

7-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylová kyselina [připravená ve výtěžku 52 % jako pevná látka tající při 241 až 243 stupňů Celsia, analogickým postupem jako popsali Vaughan a spcl. v J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 1314] se postupem popsaným v části (a) příkladu 7 převede na sodnou sůl a podrobí reakci s jodmethanem, čím se ve výtěžku 68 % získá odpovídající methylester ve formě pevné látky tající po překrystalování ze směsi methanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 3 : 1 při 234 až 237 °C.7-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid [prepared in 52% yield as a solid melting at 241-243 degrees Celsius, analogously to Vaughan et al. in J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 1314] was converted to the sodium salt and reacted with iodomethane as described in Example (a) of Example 7 to give the corresponding methyl ester as a solid in 68% yield after recrystallization from methanol / dimethylformamide in a volume ratio 3: 1 at 234-237 ° C.

jako pevná látka tající po překrystalování z ethylacetátu při 207 až 210 °C.as a solid melting after recrystallization from ethyl acetate at 207-210 ° C.

(iii) Ethyl-6,7-methylendioxy-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-á-ylacetát (výchozí látka pra práci posupem podle příkladu 28)(iii) Ethyl-6,7-methylenedioxy-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-a-ylacetate (starting from the procedure of Example 28)

Tento ester se získá z ethyl-5,6-methylendioxy-3-o:-O-A! “-ftalanacetátu (A) a hydrazin-hydrátu. Žádaný produkt rezultuje ve výtěžku 70 % jako pevná látka tající při 226 až 228 °C. Výchozí ftalanacetát (A) se připraví ve výtěžku 64 % analogickým způsobem, jaký je popsán pro přípravu odpovídajících výchozích látek pro práci postupy podle příkladů 23 až 25 [tento způsob je založen na postupu, který popsali Knight a Porter, Tetrahedron Letters, 1977, 4543 — — 4547], Produkt taje po překrystalování z ethanolu při 189 až 191 °C.This ester is obtained from ethyl-5,6-methylenedioxy-3-o: -OAl ; Phthalate acetate (A) and hydrazine hydrate. The desired product resulted in a yield of 70% as a solid melting at 226-228 ° C. The starting phthalate acetate (A) is prepared in a yield of 64% in an analogous manner to that described for the preparation of the corresponding starting materials for the procedures of Examples 23-25 (this method is based on that described by Knight and Porter, Tetrahedron Letters, 1977, 4543). 4547], The product melts after recrystallization from ethanol at 189-191 ° C.

Příklady 29 až 32Examples 29 to 32

Analogickým postupem jako v příkladu 7 se z příslušných výchozích látek získají následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci XIII:By analogy to Example 7, the following compounds corresponding to formula XIII are obtained from the appropriate starting materials:

výtěžek teplota krystalizační (%) tání (°C) rozpouštědloyield temperature crystallization (%) melting (° C) solvent

26 26 160—162 160—162 isopropanol isopropanol 70*) 70 *) 204—205 204—205 cnlorojorm/ethylacetát (1:2) chloroform / ethyl acetate (1: 2) 10 10 143—146 143—146 ethanol ethanol 60*) 60 *) 121—123 121—123 ethanol ethanol Tento ester se alkyluje 3,4-dichlorbenzyl- This ester is alkylated with 3,4-dichlorobenzyl- chloridem chloride za použití using postupu popsaného v the procedure described in

části (bl příkladu 7, čímž se získá methyl-2- (3,4-dichlorbenzyl) -7-f luor-l,2-dihydro-l-oxoftalizin-4-ylkarboxylát tající po překrystalování ze směsi stejných objemových dílů toluenu a petroleíheru (teplota varu 60 až 80 °C) při 147 až 149 °C (výtěžek 68 %). Tento ester se pak postupem popsaným níže v příkladu 34 hydrolyzuje za použití směsi vodného uhličitanu draselného a dioxanu. Získá se 2-(3.4-dichlorbenzyl)-7-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylová kyselina ve formě pevné látky tající po překrystalování z isopropanolu při 222 až 224 °C. Výtěžek činí 87 °/o.Part (b of Example 7) to give methyl 2- (3,4-dichlorobenzyl) -7-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalizin-4-ylcarboxylate, melting after recrystallization from a mixture of equal volumes of toluene and petroleum ether (bp 60-80 ° C) at 147-149 ° C (68% yield) The ester was then hydrolyzed using a mixture of aqueous potassium carbonate and dioxane as described in Example 34 below to give 2- (3,4-dichlorobenzyl). -7-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid as a solid melting after recrystallization from isopropanol at 222 DEG-224 DEG C. The yield is 87 DEG.

(ii) 2-(3,4-dichlorbenzyl )-6,7-dichlor-l,2-dihydro-l-oxoftalizin-4-ylkarboxylová kyselina(ii) 2- (3,4-dichlorobenzyl) -6,7-dichloro-1,2-dihydro-1-oxophthalizin-4-ylcarboxylic acid

Tato kyselina se získá analogickým postupem jako ve výše uvedené části (i). V následující části jsou uvedeny příslušné meziprodukty a výsledný produkt, teploty tání těchto látek, krystalizační rozpouštědla a výtěžky:This acid is obtained in a manner analogous to (i) above. The appropriate intermediates and resulting product, melting points, crystallization solvents and yields are listed below:

241841241841

6,7-dichlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarhoxylová kyselina; teplota tání 294 až 296 ;C (po překrystalování z dimethylformamidu); výtěžek 42 °/o. Odpovídající methylester taje po překrystalování z dimethylformamidu při 234 až 236 °C (výtěžek 51 %).6,7-dichloro-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-yl-carboxylic acid; mp 294-296 ; C (after recrystallization from dimethylformamide); yield 42%. The corresponding methyl ester melts after recrystallization from dimethylformamide at 234-236 ° C (51% yield).

Methyl-2- (3,4-dichlorbenzyl) -6,7-dichlor-l,2-dihydrp-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylát; teplota tání 155 až 156 °C (po překrystalování z dimethylformamidu); výtěžek 85 °/o.Methyl 2- (3,4-dichlorobenzyl) -6,7-dichloro-1,2-dihydrp-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylate; mp 155-156 ° C (after recrystallization from dimethylformamide); yield 85 ° / o.

2-(3,4-dichlorbenzyl)-6,7-dichlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylová kyselina; teplota tání 240 až 242 °C (po překrystalování z ethanolu); výtěžek 62 %.2- (3,4-dichlorobenzyl) -6,7-dichloro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid; mp 240-242 ° C (after recrystallization from ethanol); 62% yield.

(i li) 2- (3,4-dichlorbenzyl) -6-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylová kyselina(ii) 2- (3,4-dichlorobenzyl) -6-chloro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid

K roztoku 50,0 g 2-(4-chlorfenyl)-4,4 dimethyl-2-oxazolinu (připraven postupem, který popsali Meyers a spol., J. Org. Chem., 1974, 39, 2787) v 600 ml etheru vysušeného nad sodíkem se za míchání v atmosféře suchého argonu a za udržování teploty mezi —5 a 0 “C pomalu přidá 165 ml 1,6M butyllithia v hexanu. Po skončeném přidávání se směs míchá při shora uvedené teplotě ještě 30 minut, načež se za míchání a udržování teploty na 0 °C pomalu přidá k roztoku 326 mililitrů diethyloxalátu v 500 ml etheru. Všechny manipulace se k vyloučení přístupu vzduchu a vody provádějí v atmosféře suchého argonu. Po skončeném přidávání se reakční směs 1 hodinu míchá, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti, pak se promyje dvakrát vždy 150 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a odpařuje se za sníženého tlaku (1333 Pa) až do odstranění všeho nadbytečného diethyloxalátu.To a solution of 50.0 g of 2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethyl-2-oxazoline (prepared as described by Meyers et al., J. Org. Chem., 1974, 39, 2787) in 600 ml of ether dried over sodium, 165 ml of 1.6 M butyllithium in hexane are slowly added while stirring under a dry argon atmosphere while maintaining the temperature between -5 and 0 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred at the above temperature for 30 minutes, then added slowly to a solution of 326 ml of diethyl oxalate in 500 ml of ether while stirring and maintaining the temperature at 0 ° C. All manipulations are carried out in a dry argon atmosphere to exclude air and water. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 1 hour while allowing to warm to room temperature, then washed twice with 150 ml of water each time, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure (1333 Pa) until all excess diethyl oxalate was removed.

Odparek se rozpustí v 500 ml dioxanu a roztok se vnese do 500 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se odpaří na poloviční objem a zbylý roztok se zfiltruje. Filtrát se přidáním hydrazin-hydrátu zalkalizuje na pH 8. roztok se 30 minut zahřívá na 90 °C, načež se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4. Směs se ochladí, vyloučený pevný materiál se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 500 mililitry vody a vysuší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným. Získá se 21,0 g 6-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxviové kyseliny.The residue is dissolved in 500 ml of dioxane and the solution is added to 500 ml of 5 N hydrochloric acid. The resulting mixture was refluxed for 18 hours, then evaporated to half volume and the remaining solution was filtered. The filtrate is basified to pH 8 by the addition of hydrazine hydrate. The solution is heated to 90 ° C for 30 minutes, then acidified to pH 4 with concentrated hydrochloric acid. The mixture is cooled, the precipitated solid is filtered off, washed twice with 500 ml of water. in vacuum over phosphorus pentoxide. 21.0 g of 6-chloro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid are obtained.

Tato kyselina se suspenduje ve 250 ml dimethylformamidu a k směsi se přidá 21,0 g kyselého uhličitanu sodného a 40 ml jodmethanu. Výsledná směs se pres noc míchá, pak se zředí 250 ml vody, vyloučený pevný produkt se shromáždí, promyje se dvakrát vždy 200 ml vody a překrystaluje se ze směsi isopropanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 2 : 1. Získá se 17,0 g methyl-628This acid is suspended in 250 ml of dimethylformamide and 21.0 g of sodium bicarbonate and 40 ml of iodomethane are added. The resulting mixture is stirred overnight, then diluted with 250 ml of water, the precipitated solid product is collected, washed twice with 200 ml of water each time and recrystallized from a 2: 1 mixture of isopropanol and dimethylformamide to give 17.0 g of methyl- 628

-ehlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxyiátu tajícího při 248 až 250 °C.chloro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylate melting at 248-250 ° C.

Tento ester se analogickým postupem jako ve výše uvedených odstavcích (i) a (ii) podrobí reakci s 3,4-dichlorbenzylchloridem, čímž se ve výtěžku 45 % získá methyl-2-(3,4-dichlorbenzyl )-6-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yIkarboxylát tající po překrystalování z toluenu při 168 až 170 °C. Tento ester poskytne hydrolýzou prováděnou analogickým postupem jako ve výše uvedeném odstavci (i) 2-(3,4-dichlorbenzyl)-6-chlor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylovou kyselinu tající po překrystalování z ethanolu při 222 až 223 ‘•'C. Výtěžek činí 60 procent.This ester was treated with 3,4-dichlorobenzyl chloride in a manner analogous to (i) and (ii) above to give methyl-2- (3,4-dichlorobenzyl) -6-chloro-1 in 45% yield. 2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylate melting after recrystallization from toluene at 168-170 ° C. This ester provides hydrolysis by a procedure analogous to (i) above (i) 2- (3,4-dichlorobenzyl) -6-chloro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylic acid, melting after recrystallization from ethanol at 222 to 223 ° C. The yield was 60 percent.

(iv) 2- (2-fluor-4-brombenzyl )-6-fluor-1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-karboxylová kyselina(iv) 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -6-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-carboxylic acid

Tato kyselina se připraví analogickým postupem, jaký je popsán výše v odstavci (iii), přičemž v následující části jsou uvedeny příslušné meziprodukty a výsledný produkt, teploty íání těchto látek, rozpouštědla používaná ke krystalizaci a výtěžky:This acid is prepared in an analogous manner to that described in (iii) above, with the appropriate intermediates and the resulting product, melting points, solvents used for crystallization and yields as follows:

Methyl-6-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylát tající po překrystalování ze směsi methanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 2 : 1 při 221 až 223 °C; výtěžek 15 %.Methyl 6-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylate melting after recrystallization from methanol / dimethylformamide 2: 1 (v / v) at 221-223 ° C; yield 15%.

Methyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-6-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylkarboxylát tající po překrystalování z methanolu při 131 až 134 CČ; výtěžek 51 %.Methyl 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -6-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylate melting after recrystallization from methanol at 131-134 ° C ; yield 51%.

2- (2 -f luor-4-brcmbenzyl) -6-f luor-l,2-dihydro-l-oxoítalazih-4-ylkarboxylová kyselina tající po překrystalování z isopropanolu při 210 až 211 °C; výtěžek 70 °/o.2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -6-fluoro-1,2-dihydro-1-oxo-thiazol-4-ylcarboxylic acid melting after recrystallization from isopropanol at 210-211 ° C; 70% yield.

P ř í k J a d 3 3Example J 3 3

AnaJnuckýra postupem jako v příkladu 16 se výměnou atomu kyslíku v ethyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazíu-4-yIacetátu za atom síry získá ve výtěžku 22 % ethyl-2-(2-f luor-4-brombenzyl )-1,2-dihydro-l-thioxoftalazin-4-ylacetát tající po překrystalování z ethanolu při 97 až 99 °C. Příklady 34 až 37By proceeding as in Example 16, substituting the oxygen atom in ethyl 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate for the sulfur atom yielded ethyl 2- 2- in a yield of 22%. (2-Fluoro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-thioxophthalazin-4-yl acetate melting after recrystallization from ethanol at 97-99 ° C. Examples 34 to 37

Směs 1,5 uhličitanu draselného, 16 ml vody, 50 ml dioxanu a 1.0 g ethyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin 4-ylacetátu se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří, odparek se rozpustí ve 100 ml vody a roztok se promyje dvakrát vždy 100 ml etheru. Vodná fáze se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2, vyloučený pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se ze směsi toluenu, isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 7:1:5. Získá se 0,5 g 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny (příklad 34) tající při 173 až 175 °C.A mixture of 1.5 potassium carbonate, 16 ml of water, 50 ml of dioxane and 1.0 g of ethyl 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -8-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate was added for 24 hours The mixture is heated to reflux, then evaporated, the residue is dissolved in 100 ml of water and the solution is washed twice with 100 ml of ether each time. The aqueous phase is acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid, the precipitated solid is filtered off, washed with water and recrystallized from a toluene / isopropanol / petroleum ether mixture (b.p. 60-80 ° C) 7: 1: 5 by volume. 0.5 g of 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -8-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid (Example 34), melting at 173-175 ° C, is obtained.

Analogickým postupem se z příslušných ethylesterů připraví následující deriváty kyseliny octové:The following acetic acid derivatives are prepared in an analogous manner from the corresponding ethyl esters:

Příklad 35Example 35

2-(3,4-dichlorbenzyl )-7-fluor-l,2-dihydro-l-oxoftaíazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1: 2 při 201 až 202 °C; výtěžek 90 %.2- (3,4-dichlorobenzyl) -7-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, melting after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) in a volume ratio of 1: 2 at 201-202 ° C; yield 90%.

P ř i k 1 a d 3 6 hydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování ze směsi methanolu a dimethylíormamidu v objemovém poměru 5 :1 při 204 až 205 °C; výtěžek 76 %.EXAMPLE 36 Hydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, melting after recrystallization from a 5: 1 by volume mixture of methanol and dimethylformamide at 204-205 ° C; yield 76%.

P ř í k 1 a d 3 7Example 1 7

2-(3,4-dichlorbenzyl)-6-chlor-l,1-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina tající po překrystalování z isopropanolu při 208 až 209 °C; výtěžek 55 %.2- (3,4-dichlorobenzyl) -6-chloro-1,1-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, melting after recrystallization from isopropanol at 208-209 ° C; yield 55%.

Příklady 38 až 50Examples 38 to 50

Analogickým postupem jako v příkladu 4 se hydrolýzou odpovídajících ethylesterů hydroxidem draselným získají následující deriváty kyseliny octové, odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci XV.By analogy to Example 4, hydrolysis of the corresponding ethyl esters with potassium hydroxide gives the following acetic acid derivatives, corresponding to the above general formula (XV).

2- (3,4-dichlorbenzyl ] -6,7-dichlor-l,2-di-2- (3,4-dichlorobenzyl) -6,7-dichloro-1,2-di-

příklad example substituenty substituents substituenty substituents výtěžek yield teplota temperature krystalizační crystallization číslo number kruhu B Circle B kruhu A Circle A (%) (%) tání (°C) melting point (° C) rozpouštědlo solvent 38 38 - 4-jod 4-iodo 64 64 178—180 178—180 isopropanol/ /petrolether (60—80) 1 : 2 isopropanol / petroleum ether (60-80) 1: 2 39 39 - 3,4-dibrom 3,4-dibromo 61 61 187—189 187—189 isopropanol isopropanol 40 40 - 2-fluor-4,5-dibrom 2-fluoro-4,5-dibromo 71 71 184—186 184—186 isopropanol isopropanol 41 41 - 3,5-dichlor-4-brom 3,5-dichloro-4-bromo 60 60 219—220 219—220 isopropanol isopropanol 42 42 - 2-methoxy-4-chlor 2-methoxy-4-chloro 55 55 183-184 183-184 isopropanol isopropanol 43 43 8-fluor 8-fluoro 3,4-dichlor 3,4-dichloro 68 68 143—145 143—145 ethylacetát/toluen (1:2) ethyl acetate / toluene (1: 1) (6-methyl*) (6-methyl *) 3,4-dichlor 3,4-dichloro 44 44 | + | + 43 - 43 - 182—184 182—184 isopropanol isopropanol (7-methyl (7-methyl) 3,4-dichlor 3,4-dichloro 45 45 8-methyl 8-methyl 2-fluor-4-brom 2-fluoro-4-bromo 37 37 195—197 195—197 isopropanol/ /petrolether (60—80) 1 : 2 isopropanol / petroleum ether (60-80) 1: 2 46 46 8-methyl 8-methyl 3,4-dichlor 3,4-dichloro 44 44 203-205 203-205 isopropanol/ /petrolether (60—80) 1:2 isopropanol / petroleum ether (60-80) 1: 2 47 47 6,7-methylendioxy 6,7-methylenedioxy 2-íluor-4-brom 2-fluoro-4-bromo 70 70 209—210 209—210 isopropanol isopropanol 48 48 6-fluor 6-fluoro 2-iluor-4-brom 2-fluoro-4-bromo 72 72 137—188 137—188 isopropanol isopropanol 49 49 3-ethoxy**) 3-ethoxy **) 3,4-dichlor 3,4-dichloro 85 85 204—206 204—206 isopropanol isopropanol

Příklad 51Example 51

Legenda:Legend:

*) směs 6-methyl- a 7-methylderivátu v poměru 1: 2 **) exo-tutomer (podle NMR spektroskopie*) 1: 2 mixture of 6-methyl and 7-methyl derivative **) exo-tutomer (by NMR spectroscopy)

Analogickým postupem se hydrolýzou příslušného ethylesterů vodně methanolickým roztokem hydroxidu sodného získá ve výtěžku 30 °/o 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydrc-l-thioxoftalazin-4-yloctová kyselina (příklad 50) ve formě pevné látky tající po překrystalování z methanolu při 194 až 196 stupních Celsia.By analogy to hydrolysis of the corresponding ethyl esters with aqueous methanolic sodium hydroxide solution, 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-thioxophthalazin-4-ylacetic acid (Example 50) is obtained in the form of 30%. solids melting after recrystallization from methanol at 194-196 degrees Celsius.

K roztoku 1,5 g sodíku ve 150 ml suchého ethanolu se přidá 1,8 g ethyl-2-( 3,4-dichlorbenzyl ) -8-f Iuor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu. Výsledný roztok se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří, k odparku se přidá 100 ml vody a vyloučený pevný materiál se odfiltruje. Po vysušení se získá 0,5 g ethyl-2-( 3,4-dichlorbenzyl ) -8-ethoxy-l,2-dihy dro-l-oxof talazin-4-ylacetátu.To a solution of 1.5 g of sodium in 150 ml of dry ethanol was added 1.8 g of ethyl 2- (3,4-dichlorobenzyl) -8-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate. The resulting solution was heated at reflux for 3 hours, then evaporated, 100 ml of water were added to the residue and the precipitated solid was filtered off. After drying, 0.5 g of ethyl 2- (3,4-dichlorobenzyl) -8-ethoxy-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate is obtained.

P ř í k 1 a d 5 2Example 1 a d 5 2

K roztoku 9,87 g 2-(2-fluor-4-brombenzyl)241041To a solution of 9.87 g of 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) 241041

-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny ve 300 ml methanolu se přidá roztok methoxidu sodného (25 ml 1,OM roztoku v methanolu) a výsledná směs se zahřeje k varu. Methanol se nechá oddestilovávat tak dlouho, až objem směsi činí cca 100 ml. K odparku se přidá 150 ml isopropanolu a pak se přidává petrolether (teplota varu 60 až 80 stupňů Celsia) až do počínajícího zákalu. Výsledná směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vyloučený pevný materiál se odfiltruje, dvakrát se odpaří vždy se 400 ml toluenu a pak se promyje 300 ml etheru. Získá se 6,5 g natrium-2-(2-fluor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxof talazin-4-ylacetátu o teplotě tání 244 až 247 QC.-1,2-Dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid in 300 ml of methanol was added a solution of sodium methoxide (25 ml of 1.0 M solution in methanol) and the resulting mixture was heated to boiling. The methanol is distilled off until the volume of the mixture is about 100 ml. 150 ml of isopropanol are added to the residue, and then petroleum ether (b.p. 60-80 degrees Celsius) is added until the turbidity begins. The resulting mixture was allowed to cool to room temperature, the precipitated solid was filtered off, evaporated twice with 400 ml of toluene and then washed with 300 ml of ether. 6.5 g of sodium 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-phthalazin-oxof-4-ylacetate, m.p. 244-247 ° C Q

Příklad 53Example 53

Ve 40 ml ethanolu obsahujícího 2,0 g hydroxidu draselného se rozpustí 0,9 g 2-fluor-4-brombenzyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl )-1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu. Směs se 90 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří. K zbytku se přidá 100 ml vody a vzniklý čirý roztok se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po důkladném promytí vodou se vysuší ve vakuu. Získá se 0,35 gramu 2- (2-fluor-4-brombenzyl-l,2-dihydro-0.9 g of 2-fluoro-4-bromobenzyl-2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate are dissolved in 40 ml of ethanol containing 2.0 g of potassium hydroxide. . The mixture was heated at reflux for 90 minutes, then the solvent was evaporated. 100 ml of water were added to the residue, and the resulting clear solution was acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered off and washed thoroughly with water and dried in vacuo. 0.35 g of 2- (2-fluoro-4-bromobenzyl-1,2-dihydro-

Claims (5)

PŘEDMETSUBJECT 1. Způsob výroby derivátů 2-benzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny obecného vzorce I substituenty R2, R3, R4 a R5 na benzenovém kruhu A jsou vybrány z následujících kombinacíA process for the preparation of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid derivatives of the general formula I by substituents R 2 , R 3 , R 4 and R 5 on the benzene ring A are selected from the following combinations a) R2 znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,a) R 2 represents a fluorine atom or a methoxy group, R3 představuje atom vodíku,R 3 represents hydrogen, R4 znamená atom chloru, bromu či jodu aR 4 represents a chlorine, bromine or iodine atom; Rs představuje atom vodíku nebo halogenu, R represents a hydrogen or halogen atom, b) R2, R3 a R5 znamenají atomy vodíku ab) R 2 , R 3 and R 5 are hydrogen atoms and R4 představuje atom bromu nebo jodu,R 4 represents a bromine or iodine atom, -l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny tající po dvojnásobném překrystalování z methanolu při 181 až 183 °C.1-oxophthalazin-4-ylacetic acid melting after recrystallization twice from methanol at 181-183 ° C. Výchozí materiál se získá následujícím způsobem:The starting material is obtained as follows: K roztoku 4,0 g uhličitanu draselného v 50 mililitrech dimethylfcrmamidu se přidá 2,0 gramu 1,2-dihydro-l-oxof talazin-4-yloctové kyseliny, k výslednému roztoku se přidá 6,0 gramu 2-fluor-4-brombenzylbromidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě 60 až 70 °C. Reakční roztok se vylije do 400 ml vody, vysrážený pevný materiál se oddělí, důkladně se promyje vodou a po vysušení ve vakuu se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se zfiltruje přes sloupec (50 g) suchého silikagelu pro chromatografii a eluát se odebírá ve formě frakcí. Sloupec se pak vymývá dalším ethylacetátem a frakce, které podle chromatograf ie na tenké vrstvě [silikagel, toluen-ethylacetát 3:1 (objem/objem)] obsahují hlavní nepolární komponentu, se spojí a odpaří. Po dvojnásobném překrystalování pevného zbytku z 2-propanolu se získá 1,1 g 2-fluor-4-brombenzyl-2- (2-fluor-4-brombenzyl)l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu o teplotě tání 125 až 127 °C (měkne při 85 stupních Celsia).To a solution of 4.0 g of potassium carbonate in 50 ml of dimethylformamide was added 2.0 g of 1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, to which 6.0 g of 2-fluoro-4-bromobenzyl bromide was added. and the mixture was stirred at 60-70 ° C for 15 hours. The reaction solution is poured into 400 ml of water, the precipitated solid material is separated, washed thoroughly with water and, after drying in vacuo, dissolved in ethyl acetate. The solution was filtered through a column (50 g) of dry silica gel for chromatography and the eluate collected as fractions. The column is then eluted with additional ethyl acetate and the fractions which, according to thin layer chromatography [silica gel, toluene-ethyl acetate 3: 1 (v / v)], contain the major non-polar component, are combined and evaporated. Recrystallization of the solid residue from 2-propanol twice gave 1.1 g of 2-fluoro-4-bromobenzyl-2- (2-fluoro-4-bromobenzyl) 1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate, m.p. 125-127 ° C (softens at 85 degrees Celsius). c) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru, R3 a R5 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů ac) R2 is hydrogen or fluoro, R 3 and R 5 represent identical or different halogen atoms and R4 znamená atom vodíku,R 4 is hydrogen, d) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru, R3 a R4 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů ad) R2 is hydrogen or fluoro, R 3 and R 4 represent identical or different halogen atoms and R5 znamená atom vodíku, aR 5 represents a hydrogen atom, and e) R2 znamená atom vodíku,e) R 2 is hydrogen, R3 a R3 nezávisle na sobě představují atomy fluoru nebo chloru a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu, substituenty R6, R7 a R8 na benzenovém kruhu B jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 společně tvoří dvojvazný alkylendioxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím že se alespoň jeden ze symbolů R6, R7 a R3 představuje atom vodíku, aR 3 and R 3 independently represent fluorine or chlorine atoms and R 4 represents chlorine, bromine or iodine, the substituents R 6 , R 7 and R 8 on the benzene ring B are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen atoms , (C 1 -C 4) alkyl and (C 1 -C 4) alkoxy, or R 6 and R 7 together form a divalent C 1 -C 4 alkylenedioxy radical, provided that at least one of R 6 , R 7 and R 3 represents a hydrogen atom, and X představuje kyslík nebo síru, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje ester obecného vzorce II ve kterémX is oxygen or sulfur, and pharmaceutically acceptable base addition salts thereof, characterized in that the ester of formula (II) in which: Rl znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce III ř li!) kdeR1 is C1 -C4 alkoxy or a radical of formula III (III) wherein R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, a výsledná volná kyselina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.R 2, R 3, R 4 and R 5 are as defined above and the remaining symbols have the above meanings, and the resulting free acid of formula I or by reacting with a base affording a pharmaceutically acceptable cation converted to its pharmaceutically-acceptable base addition salt thereof . 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje ester shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, a výsledná volná kyselina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.2. A method according to claim 1, characterized by hydrolyzing the ester of the formula II wherein R 1 is alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and the other symbols are as defined in claim 1, and the resulting free acid of formula Alternatively, by reaction with a base providing a pharmaceutically acceptable cation, it is converted to its pharmaceutically acceptable base addition salt. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím. že se hydrolýza provádí v přítomnosti vodné minerální kyseliny při teplotě 18 až 110 °C.3. The method according to claim 1 or 2, characterized by. The process according to claim 1, wherein the hydrolysis is carried out in the presence of an aqueous mineral acid at a temperature of 18 to 110 ° C. 4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí v přítomnosti hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu při teplotě 18 až 110 °C.4. Process according to claim 1 or 2, characterized in that the hydrolysis is carried out in the presence of an alkali metal hydroxide or carbonate at a temperature of 18 to 110 ° C. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém benzenový kruh B není substituován, R1 má význam jako v bodu 1, R2 znamená atom fluoru, R3 a R5 představují atomy vodíku a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R2 a R5 znamenají atomy vodíku a R3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom chloru, bromu nebo jodu.5. Process according to claims 1 to 4, characterized in that starting materials are used the above formula II wherein benzene ring B is unsubstituted, R 1 is as defined in claim 1; R 2 represents a fluorine atom, R 3, and R 5 are hydrogen and R 4 is chlorine, bromine or iodine, or R 2 and R 5 are hydrogen and R 3 and R 4 are each independently chlorine, bromine or iodine.
CS838200A 1977-12-29 1983-11-07 Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophtalazine-4-ylacetic acid derivatives production CS241041B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5414277 1977-12-29
CS789084A CS241015B2 (en) 1977-12-29 1978-12-28 Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS241041B2 true CS241041B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=25746626

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS838201A CS241042B2 (en) 1977-12-29 1983-11-07 Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophtalazine-4-ylacetic acid derivatives production
CS838200A CS241041B2 (en) 1977-12-29 1983-11-07 Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophtalazine-4-ylacetic acid derivatives production

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS838201A CS241042B2 (en) 1977-12-29 1983-11-07 Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophtalazine-4-ylacetic acid derivatives production

Country Status (1)

Country Link
CS (2) CS241042B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS241042B2 (en) 1986-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0002895B1 (en) Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
JPH0122267B2 (en)
NO145139B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE HETEROARYLBENZOXEPIN ACETIC ACIDS AND ESTERS OF THESE
JPH0314315B2 (en)
BRPI0808378A2 (en) 6-BENZYL-2,3,4,7-TRETA-HYDRO-INDOLO [2,3-C] KINOLINE COMPOUND USEFUL AS PDE5 INHIBITORS
IL42799A (en) Carbazole alcohol ether and alkanoic acid derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO147879B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC EFFECTIVE 2-SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES
CS216512B2 (en) Method of making the derivatives of the pyrido + l 2,1-b+p chinazolinone
NO782357L (en) PROCEDURE FOR MAKING BICYCLIC THIA-DIAZA COMPOUNDS
JPS58126882A (en) Furan compounds, their production methods, and drugs containing them
NO143664B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE DIBENZOFURAN COMPOUNDS
CS241041B2 (en) Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophtalazine-4-ylacetic acid derivatives production
US3636041A (en) 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans
JPS61225183A (en) Manufacture of beta-carboline
EP0066124B1 (en) Pyridothienopyridazine compounds
KR820001929B1 (en) Process for preparing phthalazin-4-ylacetic acid derivatives
JPS6019317B2 (en) Thienothiazine derivative and method for producing the same
JPS6031823B2 (en) Method for producing carbazole derivatives
HU194254B (en) Process for producing new thieno-1,2-thiazol derivatives
JPS6160832B2 (en)
NO145274B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A 1-BENZOYL-2- (2`, 6`-DICHLORPHENYLAMINO) -2-IMIDAZOLINE AND OF THEIR SALTS
PL118444B1 (en) Process for preparing novel derivatives of phtalazinyl-4-acetic acidh-uksusnojj kisloty
JPH03120287A (en) Thienopyrazolopyridine derivative
SU437284A1 (en) Method for preparing indeno-pyridine derivatives