CS241042B2 - Process for the preparation of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid derivatives - - Google Patents
Process for the preparation of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid derivatives - Download PDFInfo
- Publication number
- CS241042B2 CS241042B2 CS838201A CS820183A CS241042B2 CS 241042 B2 CS241042 B2 CS 241042B2 CS 838201 A CS838201 A CS 838201A CS 820183 A CS820183 A CS 820183A CS 241042 B2 CS241042 B2 CS 241042B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- fluoro
- iodine
- bromine
- chlorine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů ftaIazin-4-yloctové kyseliny, které mají schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu in vivo.The invention describes a method for producing novel phthalazin-4-ylacetic acid derivatives which have the ability to inhibit the enzyme aldose reductase in vivo.
Description
Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů ftaIazin-4-yloctové kyseliny, které mají schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu in vivo.The invention describes a method for producing novel phthalazin-4-ylacetic acid derivatives which have the ability to inhibit the enzyme aldose reductase in vivo.
Enzym aldoso-reduktáza je odpovědný za katalytické přeměny aldos, například glukosy a galaktosy, na odpovídající alditoly, jako sorbitol, resp. galaktitol. Alditoly špatně procházejí buněčnými stěnami a, pokud vznikly, mohou být odstraněny v podstatě pouze dalším metabolismem. V důsledku toho mají alditoly tendenci shromažďovat se v buňkách, ve kterých vznikly, a způsobovat tak růst osmotického tlaku, který může být pak natolik velký, že může vést k poruchám nebo zhoršení funkce samotných buněk. Kromě toho mohou mít zvýšené hladiny alditolu za následek abnormální zvýšení hladiny odpovídajících metabolitů, které mohou samy zhoršovat nebo poškozovat buněčné funkce. Enzym aldoso-reduktáza má ovšem relativně malou afinitu k substrátu, což znamená, že je účinný pouze v přítomnosti poměrně vysokých koncentrací aldosy. K takovýmto vysokým koncentracím aldosy dochází při klinických stavech cukrovky (nadbytek glukosy) a galaktosemie (nadbytek galaktosy). V souhlase s tím jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy užitečné k redukci nebo prevenci vzniku těch periferních efektů cukrovS ky a galaktosemie, které mohou být zčásti způsobeny akumulací sorbitolu, resp. galaktitolu. Takovýmito periferními efekty jsou například makulární edémy, katarakta, rétinopatie nebo zhoršené vedení nervových vzruchů.The enzyme aldose reductase is responsible for the catalytic conversion of aldoses, such as glucose and galactose, to the corresponding alditols, such as sorbitol and galactitol, respectively. Alditols do not pass through cell walls well and, once formed, can essentially only be removed by further metabolism. As a result, alditols tend to accumulate in the cells in which they are formed, causing an increase in osmotic pressure, which can then be so great that it can lead to disorders or impairment of the function of the cells themselves. In addition, increased levels of alditol can result in abnormally increased levels of the corresponding metabolites, which can themselves impair or damage cellular functions. However, the enzyme aldose reductase has a relatively low affinity for the substrate, which means that it is only effective in the presence of relatively high concentrations of aldose. Such high concentrations of aldose occur in the clinical conditions of diabetes (excess glucose) and galactosemia (excess galactose). Accordingly, inhibitors of the enzyme aldose reductase are useful in reducing or preventing the development of those peripheral effects of diabetes and galactosemia which may be caused in part by the accumulation of sorbitol or galactitol, respectively. Such peripheral effects are, for example, macular edema, cataracts, retinopathy or impaired nerve conduction.
Z naší dřívější práce je známo, že deriváty l-benzyl-2-oxochinol-4-ylalkanových kyselin jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy (viz britský patentní spis č. 1 502 312). Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty 2-benzyl-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, definované níže, jsou neočekávaně rovněž inhibitory enzymu aldoso-reduktázy. Toto zjištění je zvlášť překvapující s ohledem na četné rozdíly mezi 2-oxochinolinovým a 1-oxoftalazinovým kruhovým systémem. Příbuzné ftalazinové deriváty, konkrétně 2-benzyl- a 2-(2-pyrid-2-ylethyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a jejich methyl- a ethylestery, jsou známé a byl popsán jejich účinek na srážlivost krve (viz Sh. Feldeak a spol.,.Chim. Farm. Ž., 1170, 4, 22 až 26; Chemical Abstracts, 1170, 73, 77 173). Ale ani o sloučeninách podle vynálezu popsaných níže, ani o těchto známých ftalazinových derivátech není známo, že by působily jako inhibitory aldoso-reduktázy in vivo při orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo nižších.It is known from our previous work that derivatives of l-benzyl-2-oxoquinol-4-ylalkanoic acids are inhibitors of the enzyme aldose reductase (see British Patent No. 1,502,312). It has now been found that certain derivatives of 2-benzyl-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, defined below, are unexpectedly also inhibitors of the enzyme aldose reductase. This finding is particularly surprising in view of the numerous differences between the 2-oxoquinoline and 1-oxophthalazine ring systems. Related phthalazine derivatives, namely 2-benzyl- and 2-(2-pyrid-2-ylethyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid and their methyl and ethyl esters, are known and their effect on blood coagulation has been described (see Sh. Feldeak et al., Chim. Farm. Zh., 1170, 4, 22-26; Chemical Abstracts, 1170, 73, 77 173). However, neither the compounds of the invention described below nor these known phthalazine derivatives are known to act as aldose reductase inhibitors in vivo when administered orally at doses of 100 mg/kg or less.
V souhlase s tím, co bylo uvedeno výše.In agreement with what was stated above.
.241042 popisuje vynález způsob výroby derivátů 2-benzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, obcného vzorce I.241042 describes the invention a process for the production of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid derivatives, of the general formula I
ve kterémin which
R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituenty R2, R3, R4 a R5 ne benzenovém kruhu A jsou vybrány z následujících kombinacíR 1 represents a hydroxyl group or an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, the substituents R 2 , R 3 , R 4 and R 5 on the benzene ring A are selected from the following combinations
a] R2 znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,a] R 2 represents a fluorine atom or a methoxy group,
R3 představuje atom vodíku,R 3 represents a hydrogen atom,
R4 znamená atom chloru, bromu či jodu a R5 představuje atom vodíku nebo halogenu,R 4 represents a chlorine, bromine or iodine atom and R 5 represents a hydrogen or halogen atom,
b) R2, R3 a R5 znamenají atomy vodíku a JR4 představuje atom bromu nebo jodu, cj R2 znamená atom vodíku nebo fluoru, R3 a R5 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů ab) R 2 , R 3 and R 5 represent hydrogen atoms and R 4 represents a bromine or iodine atom, cj R 2 represents a hydrogen or fluorine atom, R 3 and R 5 represent the same or different halogen atoms and
R! znamená atom vodíku,R 1 represents a hydrogen atom,
d) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru,R3 á R4 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů a . R5 znamená atom vodíku, ad) R 2 represents a hydrogen or fluorine atom, R 3 and R 4 represent the same or different halogen atoms and R 5 represents a hydrogen atom, and
e) R2 znamená atom vodíku,e) R 2 represents a hydrogen atom,
R3 a R5 nezávisle na sobě představují atomy fluoru nebo chloru a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu, a substituenty R6, R7 a R6 na benzenovém kruhu B jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskúpíny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 společně tvoří dvojvazný alkylendioxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje atom vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIR 3 and R 5 independently of each other represent fluorine or chlorine atoms and R 4 represents a chlorine, bromine or iodine atom, and the substituents R 6 , R 7 and R 6 on the benzene ring B are independently selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen atoms, alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms and alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms, or R 6 and R 7 together form a divalent alkylenedioxy radical with 1 to 4 carbon atoms, with at least one of the symbols R 6 , R 7 and R 8 representing a hydrogen atom, and pharmaceutically acceptable salts with bases of those compounds of general formula I, in which R 1 represents a hydroxyl group, characterized in that the compound of general formula II
ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo její geometrie ký ísomer, nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce IIIin which the individual general symbols have the meanings given above, or its geometry is an isomer, is reacted with hydrazine of the general formula III
ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě reakcí, s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.in which the individual general symbols have the above-mentioned meaning, and the obtained compound of general formula I, in which R 4 represents a hydroxyl group, is optionally converted into its pharmaceutically usable base addition salt by reaction with a base providing a pharmaceutically usable cation.
Tato reakce se s výhodou provádí ve vodném ředidle nebo rozpouštědle, například, ve vodném dioxanu, ethanolu či dimethylformamidu, a v přítomnosti báze, například hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného. Reakce se rovněž účelně provádí za záhřevu, například na teplotu 40 až 110 °C.This reaction is conveniently carried out in an aqueous diluent or solvent, for example, aqueous dioxane, ethanol or dimethylformamide, and in the presence of a base, for example sodium or potassium bicarbonate. The reaction is also conveniently carried out under heating, for example at a temperature of 40 to 110°C.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, jejíž kruhový systém je v celém tomto textu číslován jako v následujícím vzorciThe compounds of general formula I are derivatives of 1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, the ring system of which is numbered throughout this text as in the following formula
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou tautomerizovat na strukturu odpovídající obecnému vzorci laIt is clear that compounds of general formula I can tautomerize to a structure corresponding to general formula la
.241042 a vynález zahrnuje jak tautomer obecného vzorce I (endo-tautomerj, tak tautomer obecného vzorce Ia (exo-tautomer), jakož i jejich směsi..241042 and the invention includes both the tautomer of general formula I (endo-tautomer) and the tautomer of general formula Ia (exo-tautomer), as well as mixtures thereof.
Halogenem ve významu symbolů R3 nebo R5 je například fluor, chlor, brom či jod, zejména pak chlor nebo brom.Halogen in the meaning of the symbols R 3 or R 5 is, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially chlorine or bromine.
Halogenem ve významu symbolů R6, R7 nebo R8 je například fluor, chlor, brom či jod, alkylcvou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methylová skupina a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methoxylová nebo ethoxylová skupina.Halogen in the meaning of the symbols R 6 , R 7 or R 8 is, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the meaning of these symbols is, for example, methyl and alkoxy with 1 to 4 carbon atoms in the meaning of these symbols is, for example, methoxy or ethoxy.
Alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R1 je například methoxyskupina nebo eíhoxyskupina.An alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms as R 1 is, for example, a methoxy group or an ethoxy group.
Dvojvaznou alkylendioxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tvořenou společně symboly R6 a R7, je například methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo isopropylidendioxyskupina.A divalent alkylenedioxy group with 1 to 4 carbon atoms, formed together by the symbols R 6 and R 7 , is, for example, a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group or an isopropylidenedioxy group.
Benzenovým kruhem A, nesoucím zvlášť zajímavé kombinace symbolů R2, R3, R4 a R5, je například 2-fluor-4-brom, 2-fluor-4-chlor, 2-fluor-4-jod, 2-fluor-4,5-dibrom, 2-methoxy-4-chlor-, 4-brom-, 4-joď, 3,5-dlchlor, 3-chlor-4-brom-, 3.4-dichlor-, 3,4-ďibrom- nebo 3,5-dichlor-4-bromfenylový zbytek.Benzene ring A, bearing particularly interesting combinations of symbols R 2 , R 3 , R 4 and R 5 , is, for example, 2-fluoro-4-bromo, 2-fluoro-4-chloro, 2-fluoro-4-iodo, 2-fluoro-4,5-dibromo, 2-methoxy-4-chloro-, 4-bromo-, 4-iodo, 3,5-dichloro, 3-chloro-4-bromo-, 3,4-dichloro-, 3,4-dibromo- or 3,5-dichloro-4-bromophenyl residue.
Zvlášť zajímavými kombinacemi symbolů Rs, R7 a R8 jsou například ty případy, kdy benzenový kruh B je buď nesubstituovaný nebo nese následující substituenty: 6-fluor,Particularly interesting combinations of the symbols R s , R 7 and R 8 are, for example, those cases where the benzene ring B is either unsubstituted or bears the following substituents: 6-fluoro,
6- chlor, 6-methyl, 7-fluor, 7-chlor, 7-methyl,6-chloro, 6-methyl, 7-fluoro, 7-chloro, 7-methyl,
7- methoxyskupinu, 8-fluor, 8-methyl, 8-ethoxyskupinu, 6,7-dichlor nebo 6,7 methylendioxyskupinu.7-methoxy, 8-fluoro, 8-methyl, 8-ethoxy, 6,7-dichloro or 6,7 methylenedioxy.
Zvlášť vhodnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté či horečnaté, nebo hlinité či amonné soli. nebo soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný katiortt, například soli s triethynolaminem.Particularly suitable addition salts of compounds of the general formula I, in which R 1 represents a hydroxyl group, with bases are, for example, salts with alkali metals or alkaline earth metals, such as sodium, potassium, calcium or magnesium salts, or aluminum or ammonium salts, or salts with organic bases providing a pharmaceutically acceptable cation, for example salts with triethylamine.
Specifické skupiny zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, (ij Rt znamená hydroxylovou skupinu;Specific groups of particularly preferred compounds according to the invention are those of the general formula I, (ij Rt represents a hydroxyl group;
(ii) R2 znamená atom fluoru, R3 a R5 představuje atomy vodíku a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu;(ii) R 2 represents a fluorine atom, R 3 and R 5 represent hydrogen atoms and R 4 represents a chlorine, bromine or iodine atom;
(iil) R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru, bromu či jodu a R2 a R5 představují atomy vodíku; nebo (iv) R6, R7 a R8 znamenají atomy vodíku;(iil) R 3 and R 4 independently of each other are chlorine, bromine or iodine and R 2 and R 5 are hydrogen; or (iv) R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen;
přičemž v každé z výše uvedených skupin (ij až (ív) mají zbývající ze symbolů Rt, R2, R·, R1, RJ, R®, R7 a R3 shora uvedený význam nebo význam uvedený v některé jiné z výše uvedených skupin, a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek, v závislosti na charakteru symbolu Riwherein in each of the above groups (ij to (iv) the remaining symbols Rt, R 2 , R·, R 1 , R J , R®, R 7 and R 3 have the above meaning or the meaning given in some other of the above groups, and pharmaceutically acceptable salts of these substances, depending on the nature of the symbol Ri
Specifickými sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou látky popsané v níže uvedených příkladech a z nich pak jsou výhodné následující látky:Specific compounds produced by the process of the invention are those described in the examples below, and of these, the following are preferred:
2-{ 2-f luor-4-brombenzyl j -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina,2-{2-fluoro-4-bromobenzyl j -1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid,
2- (2-f uor-4-jodbenzyl) -l,2-dihydro-i‘oxofta.lazin-4-yloctová kyselina a2-(2-fluoro-4-iodobenzyl)-1,2-dihydro-1'oxophthalazine-4-ylacetic acid and
2- (3-chlor-4-brombenzyl} -1,2-dihydro-l-oxoftalazin*4-yloctová kyselina, a jejích farmaceuticky upotřebitelné adiční srlí s bázemi.2-(3-chloro-4-bromobenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, and its pharmaceutically acceptable addition compounds with bases.
Výchozí látky používané při práci způsobem podle vynálezu je obecně možno připravit standardními postupy známými v Oblasti chemie heterocyklických sloučenin.The starting materials used in the process according to the invention can generally be prepared by standard procedures known in the field of heterocyclic chemistry.
Některé z výchozích látek obecného vzorce II je účelně možno připravit z příslušně substituovaného ftalanhydridu obecného vzorce IVSome of the starting materials of general formula II can be conveniently prepared from the appropriately substituted phthalic anhydride of general formula IV.
I kondenzací s acetanhydridem, například v přítomnosti octanu sodného nebo draselného a v nadbytku vroucího acetanhvdridu. Všechny, tyto sloučeniny lze nicméně získat Wittigovou reakcí mezi příslušným ftaianhydridem obecného vzorce IV a (methoixykarbonylmethylen jtrifenylfosforanem ve vhodném rozpouštědle, například v 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, přičemž reakce se účelně urychluje záhřevem, například záhřevem k teplotě varu reakční směsi. Je třeba mít na zřeteli, že v některých případech může být produktem Wittigovy reakce namísto sloučeniny vzorce II její geometrický isomer odpovídající obecnémuI by condensation with acetic anhydride, for example in the presence of sodium or potassium acetate and in an excess of boiling acetic anhydride. All of these compounds can, however, be obtained by the Wittig reaction between the corresponding phthalic anhydride of the general formula IV and (methoxycarbonylmethylene)triphenylphosphorane in a suitable solvent, for example in 1,2-dimethoxyethane or tetrahydrofuran, the reaction being expediently accelerated by heating, for example by heating to the boiling temperature of the reaction mixture. It should be borne in mind that in some cases the product of the Wittig reaction may be its geometric isomer corresponding to the general
(II a)(IIa)
Alternativně může vzniknout směs obou těchto geometrických isomerů. Libovolný z těchto, isomerů i jejich směs je možno použít ./.pro práci způsobem podle vynálezu. Je třeba .«rovněž připomenout, že znamená-li R® a jeden ze symbolů R a R6 atom vodíku, vznikají při Wittigově reakci polohové isomery v zá; vislosti na tom, která z obu karbonylových . skupin ftalanhyďridu obecného vzorce IV . vstupuje do reakce. Pokud R® má jiný význam než atom vodíku, převládá jeden z možných polohových isomerů, a to ten, který vzniká reakcí karbonylové skupiny nejvzdálenější od symbolu R8.Alternatively, a mixture of both of these geometric isomers may be formed. Any of these isomers and their mixtures may be used in the process according to the invention. It should also be noted that if R® and one of R and R 6 are hydrogen, positional isomers are formed in the Wittig reaction depending on which of the two carbonyl groups of the phthalic anhydride of formula IV enters into the reaction. If R® is other than hydrogen, one of the possible positional isomers predominates, namely the one formed by the reaction of the carbonyl group furthest from R 8 .
Shora definované farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi je možno připravit obvyklými postupy reakcí. příslušné sloučeniny s odpovídající bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt.The pharmaceutically acceptable salts with bases as defined above can be prepared by conventional procedures by reacting the respective compound with the corresponding base to provide a pharmaceutically acceptable cation.
. Vlastnosti inhibitorů enzymu aldoso-reduktázy je možno prokázat následujícím standardním laboratorním testem:The properties of aldose reductase enzyme inhibitors can be demonstrated by the following standard laboratory test:
. U krys se podáním streptozotocinu vyvolá diabetes a zvířatům se pak po dobu 5 dnů . denně.aplikuje testovaná sloučenina. Zvířata se ušmrtí, vyjmou se jejich oční čočky a ischiatické nervy a po standardním zpracování se pomocí plynové chromatografie (po převedení na poly-trimethylsilylderiváty) zjistí reziduální hladina sorbitolu .v každé z těchto tkání. Inhibice aldoso-reduktázy in vivo se pak stanoví srovnání reziduálních hladin sorbitolu v tkáních skupiny diabetických krys, jimž byla podávána testovaná látka s rezlduálními hladinami sorbitolu v odpovídajících tkáních skupiny diabetických krys, jemž testovaná sloučenina nebyla podávána, a skupiny normálních krys, jimž. testovaná sloučenina nebyla podávána.. Rats are induced to develop diabetes by streptozotocin and the test compound is then administered to the animals daily for 5 days. The animals are sacrificed, their lenses and sciatic nerves are removed and, after standard processing, the residual sorbitol level in each of these tissues is determined by gas chromatography (after conversion to poly-trimethylsilyl derivatives). Inhibition of aldose reductase in vivo is then determined by comparing the residual sorbitol levels in tissues of a group of diabetic rats to which the test substance has been administered with the residual sorbitol levels in the corresponding tissues of a group of diabetic rats to which the test compound has not been administered and a group of normal rats to which the test compound has not been administered.
Alternativně je možno použít i modifikovaný. test, při němž se krysám, u nichž byl ..vyvolán diabetes podáním streptozotocinu, denně podává testovaná sloučenina po dobu /2·. dnů. Po 2 až 4 hodinách po podání posled„-ní-dávky se zvířata usmrtí, vyjmou se jejich ísphiatické nervy a shora popsaným způsobem se zjistí reziduální hladiny sorbitolu.Alternatively, a modified test can be used in which rats, in which diabetes has been induced by streptozotocin, are given the test compound daily for 12 days. 2 to 4 hours after the last dose, the animals are sacrificed, their sciatic nerves are removed, and residual sorbitol levels are determined as described above.
Látky, které jsou účinné, snižují při obou těchto testech reziduální hladiny sorbitolu . na stav obdobný stavu u normálních krys , jímž nebyla podávána testovací látka. Obec/ně -působí sloučeniny obecného vzorce I . výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy při orálním podání v dávce 100 mg;kg nebo /nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-f lu or-4-brombenzyl j -1,2-dihydro-l-oxof talazin-4-yloctová kyselina po pětidenním orálním podávání v dávkách 10 mg/kg sníží reziduální hladinu sorbitolu v ischiatickém nervu zhruba na 60 % stavu u kontrolních diabetických krys, jimž nebyla testovaná sloučenina podávána. Při shora uvedených testech nebyly při aplikaci sloučenin obecného vzorce I v dávkách 100 mg/kg pozorovány žádné zřetelné známky toxicity nebo jiné nežádoucí účinky.The active substances reduce the residual sorbitol levels in both of these tests to a level similar to that in normal rats to which the test substance has not been administered. In general, the compounds of formula I exert a marked inhibition of the aldose reductase enzyme when administered orally at a dose of 100 mg/kg or less. As an illustration, 2-(2-fluoro-4-bromobenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid, after five days of oral administration at doses of 10 mg/kg, reduces the residual sorbitol level in the sciatic nerve to approximately 60% of the level in control diabetic rats to which the test compound has not been administered. In the above tests, no obvious signs of toxicity or other adverse effects were observed when the compounds of formula I were administered at doses of 100 mg/kg.
Schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázy lze rovněž demonstrovat in vitro. Postupuje se tak, že se z očních čoček skotu známým způsobem izoluje vyčištěná aldoso-reduktáza a za použití standardních spektrofotometrických metod se pak stanoví v procentech inhibice schopnosti tohoto enzymu in vitro redukovat aldosy na vícemocné alkoholy, zejména pak redukovat glukosu na sorbitol, způsobená testovanou sloučeninou. Při tomto testu vykazují ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy v koncentraci v rozmezí od 10s do 10~6 M nebo v koncentraci nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-d.ihydro-l-oxoftalazm-4-yloctová kyselina má hodnotu Kf 2,0 X X10“8M.The ability to inhibit the aldose reductase enzyme can also be demonstrated in vitro. The procedure is to isolate purified aldose reductase from the lenses of cattle in a known manner and then determine the percentage inhibition of the ability of this enzyme in vitro to reduce aldoses to polyhydric alcohols, in particular to reduce glucose to sorbitol, caused by the test compound, using standard spectrophotometric methods. In this test, those compounds of general formula I in which R 1 represents a hydroxyl group show significant inhibition of the aldose reductase enzyme at concentrations ranging from 10 s to 10~ 6 M or lower. As an illustration, it can be stated that 2-(2-fluoro-4-bromobenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid has a K f value of 2.0 X X10“ 8 M.
Pokud se sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu používá k ovlivnění enzymu aldoso-reduktázy v teplokrevných živočiších, může se podávat především orálně v denní dávce 2 až 50 mg/kg, která u lidí odpovídá' celkové denní dávce v rozmezí od 20 do 750 miligramů, jíž je možno v případě potřeby aplikovat v několika dílčích dávkách.When the compound produced by the method according to the invention is used to influence the aldose reductase enzyme in warm-blooded animals, it can be administered primarily orally in a daily dose of 2 to 50 mg/kg, which in humans corresponds to a total daily dose in the range of 20 to 750 milligrams, which can be administered in several divided doses if necessary.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat ve formě farmaceutických prostředků.The compounds produced by the method according to the invention can be administered in the form of pharmaceutical compositions.
Zvlášť vhodnými farmaceutickými prostředky jsou prostředky ve formě vhodné k orálnímu podání, například tablety, kapsle, suspenze nebo roztoky, které je možno připravit běžnými metodami a které mohou popřípadě obsahovat obvyklá ředidla, nosné nebo jiné pomocné látky.Particularly suitable pharmaceutical compositions are compositions in a form suitable for oral administration, for example tablets, capsules, suspensions or solutions, which can be prepared by conventional methods and which may optionally contain conventional diluents, carriers or other excipients.
Některé ze sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, kromě inhibičních účinků na aldoso-reduktázy, mají rovněž protizánětlivé nebo/a analgetické vlastnosti takového typu, jako nesteroidní protizánětlivá činidla, jako jsou například indomethacin, naproxen a ketoprofen. Tyto látky mohou tedy být navíc užitečné při léčbě bolestivých zánětlivých chorob kloubů, jako je rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a ankylotická spondylitis. V této souvislosti se má zato, že se budou takovéto látky podávat především orálně v denní dávce v rozmezí od 10 do 50 mg/kg. Protizánětlivé vlastnosti popisovaných sloučenin je možno prokázat známými standardními testy na krysách. Tak například 2- (2-fluor-4-brombenzyl ] - 1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a 2- (3-chlor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin.-4-yloctová kyselina působí při testu, který vyvinuli Winter a spol. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1662, 111, 554], výraznou inhibici karageninem edému, a to bez jakýchkoli zřejmých známek toxicity.Some of the compounds prepared by the method according to the invention, in addition to their inhibitory effects on aldose reductases, also have anti-inflammatory and/or analgesic properties of the type of non-steroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin, naproxen and ketoprofen. These substances may therefore be useful in addition in the treatment of painful inflammatory joint diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis and ankylosing spondylitis. In this context, it is envisaged that such substances will be administered preferably orally in a daily dose in the range of 10 to 50 mg/kg. The anti-inflammatory properties of the described compounds can be demonstrated by known standard tests on rats. For example, 2-(2-fluoro-4-bromobenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid and 2-(3-chloro-4-bromobenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid exert a significant inhibition of carrageenan edema in the test developed by Winter et al. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1662, 111, 554] without any obvious signs of toxicity.
Vynález ilustrují následující příklady pro.3 410 42 vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladechThe invention is illustrated by the following examples for guidance, but the scope of the invention is not limited in any way. In these examples
a) všechna odpařování, pokud není uvedeno jinak, se provádějí ve vakuu na r dač ní odparce;(a) all evaporations, unless otherwise stated, are carried out under vacuum on a rotary evaporator;
b) všechny operace, pokud není uvedeno jinak, se provádějí při teplotě místnosti, čímž se míní teplota v rozmezí 13 až 26 CC;(b) all operations, unless otherwise stated, are carried out at room temperature, meaning a temperature between 13 and 26 ° C;
cj teploty tání derivátů octových kyselin jsou v četných případech spojeny z rozkladem;The melting points of acetic acid derivatives are in many cases associated with decomposition;
d) všechny sloučeniny obecného vzorce I a izolované meziprodukty se charakterizují na základě mikroanalýzy a NMR a IČ spektroskopie;d) all compounds of general formula I and isolated intermediates are characterized based on microanalysis and NMR and IR spectroscopy;
e) výtěžky, pokud jsou uvedeny pro ilustraci, nepředstavují nutně nejvyšší dosažitelné výtěžky.e) yields, if given for illustration, do not necessarily represent the highest achievable yields.
Příklad 1Example 1
I< směsi 1,92 g 3-oxo-A1 -ftalancctové kyseliny (známé rovněž pod označením ftalidenoctová kyselina) a 2,0 g kyselého uhličitanu sodného v 50 ml dioxanu a 25 ml vody se zamíchání přidá 2,5 g 3-chlor-4-brombenzylhydrazinu. Výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 200 ml vody. Vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 100 ml etheru, načež se vodná fáze okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vyloučený pevný materiál se shromáždí, důkladně se promyje vodou, vysuší se ve vakuu a pak se dvakrát překrystaluje ze směsi toluenu, isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 6:2:3. Získá se 0,23 g 2- (3-chlor-4-br ombenzy 1) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny tající při 184 až 186 °C.To a mixture of 1.92 g of 3-oxo-A 1 -phthalacetic acid (also known as phthalideneacetic acid) and 2.0 g of sodium bicarbonate in 50 ml of dioxane and 25 ml of water, 2.5 g of 3-chloro-4-bromobenzylhydrazine were added with stirring. The resulting mixture was refluxed for 3 hours, then cooled to room temperature and poured into 200 ml of water. The aqueous solution was extracted three times with 100 ml of ether each time, after which the aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 2. The solid material that separated was collected, washed thoroughly with water, dried in vacuo and then recrystallized twice from a mixture of toluene, isopropanol and petroleum ether (boiling point 60-80 °C) in a volume ratio of 6:2:3. 0.23 g of 2-(3-chloro-4-bromobenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid melting at 184-186°C is obtained.
Příklady 2 až 4Examples 2 to 4
K 2,29 g ethyl-4-methyl-3-oxo-A,a-ftalanacetátu ve 200 ml toluenu se za míchání a varu pod zpětným chladičem' přikape roztok 1,9 g 3,4-dichlorbenzylhydrazinu v 50 ml toulsnu. Směs se ještě 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se. Pevný'zbytek poskytne po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1:2 1,4 g ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-8-methyl-l,2-dihydro-l-o\oftalazin-4-yiacetátu (příklad 2} o teplotě tání 134 až 137 °C.To 2.29 g of ethyl-4-methyl-3-oxo-α ,α- phthalate acetate in 200 ml of toluene, a solution of 1.9 g of 3,4-dichlorobenzylhydrazine in 50 ml of toluene is added dropwise, while stirring and boiling under reflux. The mixture is boiled under reflux for a further 3 hours, then cooled and evaporated. The solid residue, after recrystallization from a mixture of isopropanol and petroleum ether (boiling point 60-80 °C) in a volume ratio of 1:2, gives 1.4 g of ethyl-2-(3,4-dichlorobenzyl)-8-methyl-1,2-dihydro-1,2-phthalazin-4-yl acetate (Example 2) with a melting point of 134-137 °C.
Analogickým způsobem se za použití ethyl-4-fluor-3-oxo-Alaftalanacetátu jako výchozího materiálu získá ve výtěžku 37 % ethyl-2- (3,4-dichlcrbenzyl) -8-f Iuor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát (příklad 3) tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1: 2 při 177 až 178 °C.In an analogous manner, using ethyl 4-fluoro-3-oxo-A la phthalate acetate as the starting material, ethyl 2-(3,4-dichlorobenzyl)-8-fluoro-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-yl acetate (Example 3) is obtained in a yield of 37%, melting after recrystallization from a mixture of isopropanol and petroleum ether (boiling point 60 to 80 °C) in a volume ratio of 1: 2 at 177 to 178 °C.
Analogickým postupem se ze směsi stejných dílů 5-methyl- a 6-methyl-3-oxo-Ala-ftalanacetátu získá ve výtěžku 33 % směs stejných dílů ethyl-6-methyl- a -7-methyl-2-(3,4-dichlorbenzylj-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu (příklad 4) tající po překrystalování z isopropanolu při 120 až 122 °C.By an analogous procedure, a mixture of equal parts of ethyl 6-methyl- and 7-methyl-2-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4- yl acetate (Example 4) melting after recrystallization from isopropanol at 120 to 122 °C is obtained in a yield of 33% from a mixture of equal parts of 5-methyl- and 6-methyl-3-oxo-A la -phthalate acetate.
Potřeboé výchozí látky se připraví následujícím způsobem:The necessary starting materials are prepared as follows:
Roztek 7,35 g anhydridu kyseliny 3-fluorftalové a 17,5 g (eíhoxykarbonylmethylenjtrifenylfosforanu ve 200 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu se v dusíkové atmosféře zahřívá za míchání 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se adsorbuje na 20 g silikagelu pro chromatcgrafii. Tento silikagel se nanese na sloupec 300 g silikagelu stejného typu a sloupec se vymývá toluenem. Eluát se sleduje cbrematografií na tenké vrstvě [silikagel, rozpouštědlový systém toluen — ethylacetát (9 : 1} objemově]. První frakce obsahující materiál viditelný v UV záření se spojí a odpaří se. Pevný odparek se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získá 2,3 g ethyl-4-fluor-3-oxo-ÁlfI-ftalanacetátu tajícího při 101 až 103 °C (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 3).A solution of 7.35 g of 3-fluorophthalic anhydride and 17.5 g of (ethoxycarbonylmethylene)triphenylphosphorane in 200 ml of dry 1,2-dimethoxyethane is heated to reflux under nitrogen for 16 hours with stirring. The solvent is evaporated and the residue is adsorbed onto 20 g of silica gel for chromatography. This silica gel is applied to a column of 300 g of silica gel of the same type and the column is eluted with toluene. The eluate is monitored by thin-layer chromatography [silica gel, solvent system toluene-ethyl acetate (9:1) by volume]. The first fraction containing material visible under UV radiation is combined and evaporated. The solid residue is recrystallized from isopropanol, yielding 2.3 g of ethyl 4-fluoro-3-oxo-A lfI-phthalate acetate melting at 101 to 103 °C (starting material for working according to the procedure of Example 3).
Analogickým způsobem se z anhydridu 3-methylftálové kyseliny připraví ve výtěžku 56 % ethyl-4-methyl-3-oxo-A’ a-ftalanacetát ve formě pevné látky tající po překrystalování z isopropanolu při 84 až 88 °C (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 2).In an analogous manner, ethyl 4-methyl-3-oxo-A'- phthalate acetate is prepared from 3-methylphthalic anhydride in a yield of 56% in the form of a solid melting at 84-88 °C after recrystallization from isopropanol (starting material for the work according to the procedure of Example 2).
Analogickým postupem se z anhydridu 4-methylftalové kyseliny získá ve výtěžku 40 procent směs stejných dílů ethyl-5-methyla -6-methyl-3-oxo-A; “-fta!anacetátu ve formě pevné látky tající po překrystalování z isopropanolu při 84 až 86 °C (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 4).By an analogous procedure, a mixture of equal parts of ethyl-5-methyl-6-methyl-3-oxo-A ; “-phthalate acetate is obtained from 4-methylphthalic anhydride in a yield of 40 percent in the form of a solid melting at 84 to 86 °C after recrystallization from isopropanol (starting material for working according to the procedure of Example 4).
P ř í k 1 a d 5Example 5
X roztoku 9.87 g 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-lOxoftalazin-4-yloctové kyseliny ve 300 ml methanolu se přidá roztok methoxidu sodného (25 ml 1,OM roztoku v methanolu j a výsledná směs se zahřeje k varu. Methanol se nechá oddestilovávat tak dlouho, že objem směsi činí cca 100 ml. K odparku se přidá 150 ml isopropanolu a pak se přidá,vá petrolether (teplota varu 60 až 80 síupňů Celsia) až do počínajícího zákalu. Výsledná směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vyloučený pevný materiál se odfiltruje, dvakrát se odpaří vždy se 400 ml toluenu a pák se promyje 300 ml etheru. Získá se 6,5 g natrium-2-(2-fluor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxof talazin-4-ylacetátu o teplotě tání 244 až 247 °C.To a solution of 9.87 g of 2-(2-fluoro-4-bromobenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid in 300 ml of methanol, a solution of sodium methoxide (25 ml of a 1.0 M solution in methanol) is added and the resulting mixture is heated to boiling. The methanol is allowed to distill off until the volume of the mixture is approximately 100 ml. 150 ml of isopropanol is added to the residue and then petroleum ether (boiling point 60 to 80 degrees Celsius) is added until turbidity begins to appear. The resulting mixture is allowed to cool to room temperature, the solid material that has separated is filtered off, evaporated twice with 400 ml of toluene each time and the mixture is washed with 300 ml of ether. 6.5 g of sodium 2-(2-fluoro-4-bromobenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetate is obtained. with a melting point of 244 to 247 °C.
Příklady 6 až 15Examples 6 to 15
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného benzylhydra.341042By a procedure analogous to that in Example 1, using the respective benzyl hydride.341042
Zinu obecného vzorce III a 3-oxo-A’-“-ftalanoctové kyseliny jako výchozích látek získají následující sloučeniny obecného vzorce I, příklad číslo substituenty na benzenovém kruhu A v němž benzenový kruh. není substituován a R1 znamená hydroxylovou skupinu. Výtěžky se pohybují mezi 15 a 45 %.The following compounds of general formula I are obtained from the zinc of general formula III and 3-oxo-A'-"-phthaloacetic acid as starting materials, example number substituents on the benzene ring A in which the benzene ring is not substituted and R 1 represents a hydroxyl group. The yields range between 15 and 45%.
teplota tání krystalizační rozpouštědlomelting point crystallization solvent
4-brom4-bromo
3,4-dichlor3,4-dichloro
2-íluor-4-brom2-fluoro-4-bromo
2-fluor-4-chlor2-fluoro-4-chloro
2-fluor-4-jod2-fluoro-4-iodine
4-jod4-iodine
3,4-dibrom3,4-dibromo
2-fluor-4,5-dibrom2-fluoro-4,5-dibromo
3,5-dichlor-4-brom3,5-dichloro-4-bromo
15. 2-methoxy-4-chlor15. 2-methoxy-4-chloro
Legenda:Legend:
* tato· sloučenina může krystalovat v polymorfních formách, tj. ve formě tající po krystalizaci z methanolu obsahujícího malé množství vody při 184 až 135 stupních. Celsia a ve formě tající po dvojnásobné krystalizaci ze suchého methanolu při 180 až 182 CC.* This compound may crystallize in polymorphic forms, i.e., in a form melting after crystallization from methanol containing a small amount of water at 184 to 135 degrees Celsius and in a form melting after double crystallization from dry methanol at 180 to 182 C C.
Příklady 16 až 34Examples 16 to 34
Analogickým postupem jako v příkladech 2 až 4 se za použití vždy příslušného ethyl-3-ΟΧΟ-Δ1 c'-fíalanacetátu obecného vzorce II (R1 — ethoxyskupina)za benzylhydrazinu obecného vzorce III získají ve výtěžku 10 až 40 % následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém R1 znamená ethoxyskupinu.By a procedure analogous to that in Examples 2 to 4, using the respective ethyl-3-ΟΧΟ-Δ 1 c '-phthalane acetate of the general formula II (R 1 — ethoxy group) from and benzylhydrazine of the general formula III, the following compounds corresponding to the general formula I, in which R 1 represents an ethoxy group, are obtained in a yield of 10 to 40%.
příklad číslo substituenty na benzenovém kruhu A substituenty na benzenovém kruhu B tculota táníexample number substituents on benzene ring A substituents on benzene ring B melting point
PČ) krystalizační rozpouštědloPČ) crystallization solvent
Potřebné výchozí látky je možno získat analogickým postupem jako v příkladech 2 až 4, tj. reakcí příslušného anhydridu kyseliny ftalové s (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem. Takto připravené výchozí látky se obecně používají v neúplně vyčištěné formě.The necessary starting materials can be obtained by a procedure analogous to that in Examples 2 to 4, i.e. by reacting the appropriate phthalic anhydride with (ethoxycarbonylmethylene)triphenylphosphorane. The starting materials thus prepared are generally used in an incompletely purified form.
Přík.lad35Example lad35
Analogickým postupem jako v příkladu 2Using the same procedure as in example 2
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5414277 | 1977-12-29 | ||
CS789084A CS241015B2 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS241042B2 true CS241042B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=25746626
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS838200A CS241041B2 (en) | 1977-12-29 | 1983-11-07 | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophtalazine-4-ylacetic acid derivatives production |
CS838201A CS241042B2 (en) | 1977-12-29 | 1983-11-07 | Process for the preparation of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid derivatives - |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS838200A CS241041B2 (en) | 1977-12-29 | 1983-11-07 | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophtalazine-4-ylacetic acid derivatives production |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (2) | CS241041B2 (en) |
-
1983
- 1983-11-07 CS CS838200A patent/CS241041B2/en unknown
- 1983-11-07 CS CS838201A patent/CS241042B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS241041B2 (en) | 1986-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS241015B2 (en) | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production | |
US4400387A (en) | Indolizine derivatives and uses in therapeutics | |
FR2554719A1 (en) | MEDICINES BASED ON NEW VINYL-6 FURO- (3,4-C) -PYRIDINE DERIVATIVES | |
FR2647676A1 (en) | New pyridazinone derivatives, processes for preparing them and medicaments containing them which are useful, in particular, as aldose reductase inhibitors | |
US4539326A (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents | |
US4785018A (en) | Glycine derivatives | |
CS241042B2 (en) | Process for the preparation of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetic acid derivatives - | |
FR2669633A1 (en) | NOVEL BENZOSELENAZOLINONE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
KR820001930B1 (en) | Process for preparing phthalazin-4-ylacetic acid derivatives | |
EP0168181B1 (en) | Cyclic amides | |
KR820001929B1 (en) | Process for preparing phthalazin-4-ylacetic acid derivatives | |
US3711473A (en) | 3-hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphenalenes | |
US3262940A (en) | 2-cyano-6-oxybenzothiazole and methods of preparing same | |
US4189607A (en) | Anilionotropone derivatives | |
HU194254B (en) | Process for producing new thieno-1,2-thiazol derivatives | |
KR820001931B1 (en) | Process for preparing phthalazin-4-ylacetic acid derivatives | |
US3429883A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamine esters | |
US4314063A (en) | 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof | |
US4374261A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof | |
PL118444B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of phtalazinyl-4-acetic acidh-uksusnojj kisloty | |
AT366672B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW PHTHALAZINE-4-YL ACETIC ACID DERIVATIVES AND THEIR SALTS | |
NZ196991A (en) | Pharmaceutical compositions containing certain benzothiazol-2(3h)-ones | |
FR2564463A1 (en) | Novel heterocyclic derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them, which are useful especially as aldose reductase inhibitors | |
HU208975B (en) | Process for producing imidazo/5,1-b/ quinazolin-9-one derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as thrombocyta aggregation inhibiting pharmaceutical compositions comprising such active ingredients | |
NO129298B (en) |