CS241042B2 - Způsob výroby derivátů 2-be.nzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny - - Google Patents
Způsob výroby derivátů 2-be.nzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny - Download PDFInfo
- Publication number
- CS241042B2 CS241042B2 CS838201A CS820183A CS241042B2 CS 241042 B2 CS241042 B2 CS 241042B2 CS 838201 A CS838201 A CS 838201A CS 820183 A CS820183 A CS 820183A CS 241042 B2 CS241042 B2 CS 241042B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- fluoro
- bromine
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 atoms halides Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQPPZGICNYEPHM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzyl-4-oxophthalazin-1-yl)acetic acid Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 RQPPZGICNYEPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- YVVJWIIUPHLVBK-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-fluorophenyl)methylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=C(Br)C=C1F YVVJWIIUPHLVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 abstract description 15
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 abstract description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- RIIVBOIBIOLLPO-UHFFFAOYSA-N 2-phthalazin-1-ylacetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=NN=CC2=C1 RIIVBOIBIOLLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-1-phthalazinyl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C=C1F LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical class CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ADJFSVNVKXPIAX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-bromo-3-chlorophenyl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 ADJFSVNVKXPIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N (2R)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](COC)N1CCN(CC1)C)=O JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- XKMGDVJBAWUUDZ-YVMONPNESA-N (2z)-2-(3-oxo-2-benzofuran-1-ylidene)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=C/C(=O)O)/OC(=O)C2=C1 XKMGDVJBAWUUDZ-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- OMBMILBFFMGAJD-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OMBMILBFFMGAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZEDQLIHBPGNGEC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-3h-phthalazin-1-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=NNC(=O)C2=C1 ZEDQLIHBPGNGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZFWDTVRPHQPU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-oxo-3-(2-pyridin-2-ylethyl)phthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CCC1=CC=CC=N1 LPZFWDTVRPHQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- ZNWHXKGEFFWXSL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(CN2C(C3=CC=CC=C3C=N2)=O)C=CC1Br Chemical compound ClC=1C=C(CN2C(C3=CC=CC=C3C=N2)=O)C=CC1Br ZNWHXKGEFFWXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical class [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Vynález popisuje způsob výroby nových
derivátů ftaIazin-4-yloctové kyseliny, které
mají schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu
in vivo.
Description
Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů ftaIazin-4-yloctové kyseliny, které mají schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázu in vivo.
Enzym aldoso-reduktáza je odpovědný za katalytické přeměny aldos, například glukosy a galaktosy, na odpovídající alditoly, jako sorbitol, resp. galaktitol. Alditoly špatně procházejí buněčnými stěnami a, pokud vznikly, mohou být odstraněny v podstatě pouze dalším metabolismem. V důsledku toho mají alditoly tendenci shromažďovat se v buňkách, ve kterých vznikly, a způsobovat tak růst osmotického tlaku, který může být pak natolik velký, že může vést k poruchám nebo zhoršení funkce samotných buněk. Kromě toho mohou mít zvýšené hladiny alditolu za následek abnormální zvýšení hladiny odpovídajících metabolitů, které mohou samy zhoršovat nebo poškozovat buněčné funkce. Enzym aldoso-reduktáza má ovšem relativně malou afinitu k substrátu, což znamená, že je účinný pouze v přítomnosti poměrně vysokých koncentrací aldosy. K takovýmto vysokým koncentracím aldosy dochází při klinických stavech cukrovky (nadbytek glukosy) a galaktosemie (nadbytek galaktosy). V souhlase s tím jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy užitečné k redukci nebo prevenci vzniku těch periferních efektů cukrovS ky a galaktosemie, které mohou být zčásti způsobeny akumulací sorbitolu, resp. galaktitolu. Takovýmito periferními efekty jsou například makulární edémy, katarakta, rétinopatie nebo zhoršené vedení nervových vzruchů.
Z naší dřívější práce je známo, že deriváty l-benzyl-2-oxochinol-4-ylalkanových kyselin jsou inhibitory enzymu aldoso-reduktázy (viz britský patentní spis č. 1 502 312). Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty 2-benzyl-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, definované níže, jsou neočekávaně rovněž inhibitory enzymu aldoso-reduktázy. Toto zjištění je zvlášť překvapující s ohledem na četné rozdíly mezi 2-oxochinolinovým a 1-oxoftalazinovým kruhovým systémem. Příbuzné ftalazinové deriváty, konkrétně 2-benzyl- a 2-(2-pyrid-2-ylethyl)-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a jejich methyl- a ethylestery, jsou známé a byl popsán jejich účinek na srážlivost krve (viz Sh. Feldeak a spol.,.Chim. Farm. Ž., 1170, 4, 22 až 26; Chemical Abstracts, 1170, 73, 77 173). Ale ani o sloučeninách podle vynálezu popsaných níže, ani o těchto známých ftalazinových derivátech není známo, že by působily jako inhibitory aldoso-reduktázy in vivo při orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo nižších.
V souhlase s tím, co bylo uvedeno výše.
.241042 popisuje vynález způsob výroby derivátů 2-benzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, obcného vzorce I
ve kterém
R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituenty R2, R3, R4 a R5 ne benzenovém kruhu A jsou vybrány z následujících kombinací
a] R2 znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu,
R3 představuje atom vodíku,
R4 znamená atom chloru, bromu či jodu a R5 představuje atom vodíku nebo halogenu,
b) R2, R3 a R5 znamenají atomy vodíku a JR4 představuje atom bromu nebo jodu, cj R2 znamená atom vodíku nebo fluoru, R3 a R5 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů a
R! znamená atom vodíku,
d) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru,R3 á R4 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů a . R5 znamená atom vodíku, a
e) R2 znamená atom vodíku,
R3 a R5 nezávisle na sobě představují atomy fluoru nebo chloru a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu, a substituenty R6, R7 a R6 na benzenovém kruhu B jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskúpíny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 společně tvoří dvojvazný alkylendioxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje atom vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo její geometrie ký ísomer, nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce III
ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě reakcí, s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.
Tato reakce se s výhodou provádí ve vodném ředidle nebo rozpouštědle, například, ve vodném dioxanu, ethanolu či dimethylformamidu, a v přítomnosti báze, například hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného. Reakce se rovněž účelně provádí za záhřevu, například na teplotu 40 až 110 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, jejíž kruhový systém je v celém tomto textu číslován jako v následujícím vzorci
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou tautomerizovat na strukturu odpovídající obecnému vzorci la
.241042 a vynález zahrnuje jak tautomer obecného vzorce I (endo-tautomerj, tak tautomer obecného vzorce Ia (exo-tautomer), jakož i jejich směsi.
Halogenem ve významu symbolů R3 nebo R5 je například fluor, chlor, brom či jod, zejména pak chlor nebo brom.
Halogenem ve významu symbolů R6, R7 nebo R8 je například fluor, chlor, brom či jod, alkylcvou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methylová skupina a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu těchto symbolů je například methoxylová nebo ethoxylová skupina.
Alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R1 je například methoxyskupina nebo eíhoxyskupina.
Dvojvaznou alkylendioxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tvořenou společně symboly R6 a R7, je například methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo isopropylidendioxyskupina.
Benzenovým kruhem A, nesoucím zvlášť zajímavé kombinace symbolů R2, R3, R4 a R5, je například 2-fluor-4-brom, 2-fluor-4-chlor, 2-fluor-4-jod, 2-fluor-4,5-dibrom, 2-methoxy-4-chlor-, 4-brom-, 4-joď, 3,5-dlchlor, 3-chlor-4-brom-, 3.4-dichlor-, 3,4-ďibrom- nebo 3,5-dichlor-4-bromfenylový zbytek.
Zvlášť zajímavými kombinacemi symbolů Rs, R7 a R8 jsou například ty případy, kdy benzenový kruh B je buď nesubstituovaný nebo nese následující substituenty: 6-fluor,
6- chlor, 6-methyl, 7-fluor, 7-chlor, 7-methyl,
7- methoxyskupinu, 8-fluor, 8-methyl, 8-ethoxyskupinu, 6,7-dichlor nebo 6,7 methylendioxyskupinu.
Zvlášť vhodnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté či horečnaté, nebo hlinité či amonné soli. nebo soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný katiortt, například soli s triethynolaminem.
Specifické skupiny zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, (ij Rt znamená hydroxylovou skupinu;
(ii) R2 znamená atom fluoru, R3 a R5 představuje atomy vodíku a R4 znamená atom chloru, bromu nebo jodu;
(iil) R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru, bromu či jodu a R2 a R5 představují atomy vodíku; nebo (iv) R6, R7 a R8 znamenají atomy vodíku;
přičemž v každé z výše uvedených skupin (ij až (ív) mají zbývající ze symbolů Rt, R2, R·, R1, RJ, R®, R7 a R3 shora uvedený význam nebo význam uvedený v některé jiné z výše uvedených skupin, a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek, v závislosti na charakteru symbolu Ri
Specifickými sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou látky popsané v níže uvedených příkladech a z nich pak jsou výhodné následující látky:
2-{ 2-f luor-4-brombenzyl j -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina,
2- (2-f uor-4-jodbenzyl) -l,2-dihydro-i‘oxofta.lazin-4-yloctová kyselina a
2- (3-chlor-4-brombenzyl} -1,2-dihydro-l-oxoftalazin*4-yloctová kyselina, a jejích farmaceuticky upotřebitelné adiční srlí s bázemi.
Výchozí látky používané při práci způsobem podle vynálezu je obecně možno připravit standardními postupy známými v Oblasti chemie heterocyklických sloučenin.
Některé z výchozích látek obecného vzorce II je účelně možno připravit z příslušně substituovaného ftalanhydridu obecného vzorce IV
I kondenzací s acetanhydridem, například v přítomnosti octanu sodného nebo draselného a v nadbytku vroucího acetanhvdridu. Všechny, tyto sloučeniny lze nicméně získat Wittigovou reakcí mezi příslušným ftaianhydridem obecného vzorce IV a (methoixykarbonylmethylen jtrifenylfosforanem ve vhodném rozpouštědle, například v 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, přičemž reakce se účelně urychluje záhřevem, například záhřevem k teplotě varu reakční směsi. Je třeba mít na zřeteli, že v některých případech může být produktem Wittigovy reakce namísto sloučeniny vzorce II její geometrický isomer odpovídající obecnému
(II a)
Alternativně může vzniknout směs obou těchto geometrických isomerů. Libovolný z těchto, isomerů i jejich směs je možno použít ./.pro práci způsobem podle vynálezu. Je třeba .«rovněž připomenout, že znamená-li R® a jeden ze symbolů R a R6 atom vodíku, vznikají při Wittigově reakci polohové isomery v zá; vislosti na tom, která z obu karbonylových . skupin ftalanhyďridu obecného vzorce IV . vstupuje do reakce. Pokud R® má jiný význam než atom vodíku, převládá jeden z možných polohových isomerů, a to ten, který vzniká reakcí karbonylové skupiny nejvzdálenější od symbolu R8.
Shora definované farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi je možno připravit obvyklými postupy reakcí. příslušné sloučeniny s odpovídající bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt.
. Vlastnosti inhibitorů enzymu aldoso-reduktázy je možno prokázat následujícím standardním laboratorním testem:
. U krys se podáním streptozotocinu vyvolá diabetes a zvířatům se pak po dobu 5 dnů . denně.aplikuje testovaná sloučenina. Zvířata se ušmrtí, vyjmou se jejich oční čočky a ischiatické nervy a po standardním zpracování se pomocí plynové chromatografie (po převedení na poly-trimethylsilylderiváty) zjistí reziduální hladina sorbitolu .v každé z těchto tkání. Inhibice aldoso-reduktázy in vivo se pak stanoví srovnání reziduálních hladin sorbitolu v tkáních skupiny diabetických krys, jimž byla podávána testovaná látka s rezlduálními hladinami sorbitolu v odpovídajících tkáních skupiny diabetických krys, jemž testovaná sloučenina nebyla podávána, a skupiny normálních krys, jimž. testovaná sloučenina nebyla podávána.
Alternativně je možno použít i modifikovaný. test, při němž se krysám, u nichž byl ..vyvolán diabetes podáním streptozotocinu, denně podává testovaná sloučenina po dobu /2·. dnů. Po 2 až 4 hodinách po podání posled„-ní-dávky se zvířata usmrtí, vyjmou se jejich ísphiatické nervy a shora popsaným způsobem se zjistí reziduální hladiny sorbitolu.
Látky, které jsou účinné, snižují při obou těchto testech reziduální hladiny sorbitolu . na stav obdobný stavu u normálních krys , jímž nebyla podávána testovací látka. Obec/ně -působí sloučeniny obecného vzorce I . výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy při orálním podání v dávce 100 mg;kg nebo /nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-f lu or-4-brombenzyl j -1,2-dihydro-l-oxof talazin-4-yloctová kyselina po pětidenním orálním podávání v dávkách 10 mg/kg sníží reziduální hladinu sorbitolu v ischiatickém nervu zhruba na 60 % stavu u kontrolních diabetických krys, jimž nebyla testovaná sloučenina podávána. Při shora uvedených testech nebyly při aplikaci sloučenin obecného vzorce I v dávkách 100 mg/kg pozorovány žádné zřetelné známky toxicity nebo jiné nežádoucí účinky.
Schopnost inhibovat enzym aldoso-reduktázy lze rovněž demonstrovat in vitro. Postupuje se tak, že se z očních čoček skotu známým způsobem izoluje vyčištěná aldoso-reduktáza a za použití standardních spektrofotometrických metod se pak stanoví v procentech inhibice schopnosti tohoto enzymu in vitro redukovat aldosy na vícemocné alkoholy, zejména pak redukovat glukosu na sorbitol, způsobená testovanou sloučeninou. Při tomto testu vykazují ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, výraznou inhibici enzymu aldoso-reduktázy v koncentraci v rozmezí od 10s do 10~6 M nebo v koncentraci nižší. Pro ilustraci je možno uvést, že 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-d.ihydro-l-oxoftalazm-4-yloctová kyselina má hodnotu Kf 2,0 X X10“8M.
Pokud se sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu používá k ovlivnění enzymu aldoso-reduktázy v teplokrevných živočiších, může se podávat především orálně v denní dávce 2 až 50 mg/kg, která u lidí odpovídá' celkové denní dávce v rozmezí od 20 do 750 miligramů, jíž je možno v případě potřeby aplikovat v několika dílčích dávkách.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat ve formě farmaceutických prostředků.
Zvlášť vhodnými farmaceutickými prostředky jsou prostředky ve formě vhodné k orálnímu podání, například tablety, kapsle, suspenze nebo roztoky, které je možno připravit běžnými metodami a které mohou popřípadě obsahovat obvyklá ředidla, nosné nebo jiné pomocné látky.
Některé ze sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, kromě inhibičních účinků na aldoso-reduktázy, mají rovněž protizánětlivé nebo/a analgetické vlastnosti takového typu, jako nesteroidní protizánětlivá činidla, jako jsou například indomethacin, naproxen a ketoprofen. Tyto látky mohou tedy být navíc užitečné při léčbě bolestivých zánětlivých chorob kloubů, jako je rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a ankylotická spondylitis. V této souvislosti se má zato, že se budou takovéto látky podávat především orálně v denní dávce v rozmezí od 10 do 50 mg/kg. Protizánětlivé vlastnosti popisovaných sloučenin je možno prokázat známými standardními testy na krysách. Tak například 2- (2-fluor-4-brombenzyl ] - 1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctová kyselina a 2- (3-chlor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin.-4-yloctová kyselina působí při testu, který vyvinuli Winter a spol. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1662, 111, 554], výraznou inhibici karageninem edému, a to bez jakýchkoli zřejmých známek toxicity.
Vynález ilustrují následující příklady pro.3 410 42 vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech
a) všechna odpařování, pokud není uvedeno jinak, se provádějí ve vakuu na r dač ní odparce;
b) všechny operace, pokud není uvedeno jinak, se provádějí při teplotě místnosti, čímž se míní teplota v rozmezí 13 až 26 CC;
cj teploty tání derivátů octových kyselin jsou v četných případech spojeny z rozkladem;
d) všechny sloučeniny obecného vzorce I a izolované meziprodukty se charakterizují na základě mikroanalýzy a NMR a IČ spektroskopie;
e) výtěžky, pokud jsou uvedeny pro ilustraci, nepředstavují nutně nejvyšší dosažitelné výtěžky.
Příklad 1
I< směsi 1,92 g 3-oxo-A1 -ftalancctové kyseliny (známé rovněž pod označením ftalidenoctová kyselina) a 2,0 g kyselého uhličitanu sodného v 50 ml dioxanu a 25 ml vody se zamíchání přidá 2,5 g 3-chlor-4-brombenzylhydrazinu. Výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 200 ml vody. Vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 100 ml etheru, načež se vodná fáze okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vyloučený pevný materiál se shromáždí, důkladně se promyje vodou, vysuší se ve vakuu a pak se dvakrát překrystaluje ze směsi toluenu, isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 6:2:3. Získá se 0,23 g 2- (3-chlor-4-br ombenzy 1) -1,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny tající při 184 až 186 °C.
Příklady 2 až 4
K 2,29 g ethyl-4-methyl-3-oxo-A,a-ftalanacetátu ve 200 ml toluenu se za míchání a varu pod zpětným chladičem' přikape roztok 1,9 g 3,4-dichlorbenzylhydrazinu v 50 ml toulsnu. Směs se ještě 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se. Pevný'zbytek poskytne po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1:2 1,4 g ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-8-methyl-l,2-dihydro-l-o\oftalazin-4-yiacetátu (příklad 2} o teplotě tání 134 až 137 °C.
Analogickým způsobem se za použití ethyl-4-fluor-3-oxo-Alaftalanacetátu jako výchozího materiálu získá ve výtěžku 37 % ethyl-2- (3,4-dichlcrbenzyl) -8-f Iuor-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetát (příklad 3) tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1: 2 při 177 až 178 °C.
Analogickým postupem se ze směsi stejných dílů 5-methyl- a 6-methyl-3-oxo-Ala-ftalanacetátu získá ve výtěžku 33 % směs stejných dílů ethyl-6-methyl- a -7-methyl-2-(3,4-dichlorbenzylj-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-ylacetátu (příklad 4) tající po překrystalování z isopropanolu při 120 až 122 °C.
Potřeboé výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
Roztek 7,35 g anhydridu kyseliny 3-fluorftalové a 17,5 g (eíhoxykarbonylmethylenjtrifenylfosforanu ve 200 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu se v dusíkové atmosféře zahřívá za míchání 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se adsorbuje na 20 g silikagelu pro chromatcgrafii. Tento silikagel se nanese na sloupec 300 g silikagelu stejného typu a sloupec se vymývá toluenem. Eluát se sleduje cbrematografií na tenké vrstvě [silikagel, rozpouštědlový systém toluen — ethylacetát (9 : 1} objemově]. První frakce obsahující materiál viditelný v UV záření se spojí a odpaří se. Pevný odparek se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získá 2,3 g ethyl-4-fluor-3-oxo-ÁlfI-ftalanacetátu tajícího při 101 až 103 °C (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 3).
Analogickým způsobem se z anhydridu 3-methylftálové kyseliny připraví ve výtěžku 56 % ethyl-4-methyl-3-oxo-A’ a-ftalanacetát ve formě pevné látky tající po překrystalování z isopropanolu při 84 až 88 °C (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 2).
Analogickým postupem se z anhydridu 4-methylftalové kyseliny získá ve výtěžku 40 procent směs stejných dílů ethyl-5-methyla -6-methyl-3-oxo-A; “-fta!anacetátu ve formě pevné látky tající po překrystalování z isopropanolu při 84 až 86 °C (výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 4).
P ř í k 1 a d 5
X roztoku 9.87 g 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-lOxoftalazin-4-yloctové kyseliny ve 300 ml methanolu se přidá roztok methoxidu sodného (25 ml 1,OM roztoku v methanolu j a výsledná směs se zahřeje k varu. Methanol se nechá oddestilovávat tak dlouho, že objem směsi činí cca 100 ml. K odparku se přidá 150 ml isopropanolu a pak se přidá,vá petrolether (teplota varu 60 až 80 síupňů Celsia) až do počínajícího zákalu. Výsledná směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vyloučený pevný materiál se odfiltruje, dvakrát se odpaří vždy se 400 ml toluenu a pák se promyje 300 ml etheru. Získá se 6,5 g natrium-2-(2-fluor-4-brombenzyl) -1,2-dihydro-l-oxof talazin-4-ylacetátu o teplotě tání 244 až 247 °C.
Příklady 6 až 15
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného benzylhydra.341042
Zinu obecného vzorce III a 3-oxo-A’-“-ftalanoctové kyseliny jako výchozích látek získají následující sloučeniny obecného vzorce I, příklad číslo substituenty na benzenovém kruhu A v němž benzenový kruh. není substituován a R1 znamená hydroxylovou skupinu. Výtěžky se pohybují mezi 15 a 45 %.
teplota tání krystalizační rozpouštědlo
4-brom
3,4-dichlor
2-íluor-4-brom
2-fluor-4-chlor
2-fluor-4-jod
4-jod
3,4-dibrom
2-fluor-4,5-dibrom
3,5-dichlor-4-brom
15. 2-methoxy-4-chlor
| 179—181 | ethylacetát/petrolether (60-80) (1:4) |
| 175—176 | toluen/lsopronanol (2:1) |
| 184—185 *) | methanol |
| 193—194 | ethan ol/voda (3 : 1) |
| 189 | ethanol/voda.(3 : 1} |
| 178—180 | isopropanol/petrolether (60-80) (1 : 2) |
| 187—189 | isopropanol |
| 185—180 | isopropanol |
| 219 — 220 | Isopropan 1 |
| 183-184 | isopropan d |
Legenda:
* tato· sloučenina může krystalovat v polymorfních formách, tj. ve formě tající po krystalizaci z methanolu obsahujícího malé množství vody při 184 až 135 stupních. Celsia a ve formě tající po dvojnásobné krystalizaci ze suchého methanolu při 180 až 182 CC.
Příklady 16 až 34
Analogickým postupem jako v příkladech 2 až 4 se za použití vždy příslušného ethyl-3-ΟΧΟ-Δ1 c'-fíalanacetátu obecného vzorce II (R1 — ethoxyskupina)za benzylhydrazinu obecného vzorce III získají ve výtěžku 10 až 40 % následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém R1 znamená ethoxyskupinu.
příklad číslo substituenty na benzenovém kruhu A substituenty na benzenovém kruhu B tculota tání
PČ) krystalizační rozpouštědlo
| 13 | 3-chlor-4-brom | — | 142—145 | isopropanol |
| 17 | 3,4-dichlor | — | 130—111 | isopropanol |
| 18 | 2-fluor-4-brom | — | 114 | ethanol |
| 19 | 3,4-dichlor | 7-methoxy | Γ'3—130 | isopropanol |
| 20 | 2-fluor-4-chlor | — | 102 | ethanol |
| 21 | 2-fluor-4-jod | — | - 113 | petrolether (60—80) |
| 22 | 3,4-dibrom | — | 140—142 | isopropanol |
| 23 | 2-fIuor-4,5-dib'rom | — | 129—130 | ethylacetát |
| 24 | 3,5-dichlcr | — | 100—101 | ethylacetát |
| 25 | 3,5-dichlor-4-brom | — | 146-147 | ethanol |
| 26 | 2-methoxy-4-chlor | — | 138 | isopropanol |
| 27 | 4-jod | 106 — 107 | isopropanol/ /netrolether (60—80) | |
| 28 | 2-fluor-4-brom | 8-fluor | 128—130 | isopropanol/ /petrolether (60—80) |
| 29 | 2-.fluor-4;brom | 8-methyl | 120—122 | isopropanol/ /netrolether (60—80) (1:3) . |
| 30. | 2-fluor-4-brom | 6,7-methylendloxy | 163—165 | ethylacetát |
| 31 | 3,4-dichlor | 7-fluor | 160—162 | isopropanol |
| 32 | 3,4-dichlor | 6,7-dichlor | 204—205 | chloroform/ /ethylacetát (1:2) |
| 33 | 3,4-dichlor | 6-chlor | 143—146 | ethanol |
| 34 | 2-fluor-4-brom | 6-fluor | 121—123 | •ethanol |
Potřebné výchozí látky je možno získat analogickým postupem jako v příkladech 2 až 4, tj. reakcí příslušného anhydridu kyseliny ftalové s (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem. Takto připravené výchozí látky se obecně používají v neúplně vyčištěné formě.
Přík.lad35
Analogickým postupem jako v příkladu 2
Claims (5)
1. Způsob výroby derivátů 2-benzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny, obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituenty R2, R3, R4 a. R5 na benzenovém .kruhu A jsou vybrány z následujících kombinací
a) R2 znamená atom fluoru nebo methoxyskupínu,
R3 představuje atom vodíku,
R4 znamená atom chloru, bromu či jodu a
R5 představuje atom vodíku nebo halogenu,
b) R2, R3 a R5 znamenají atomy vodíku a R4 představuje atom bromu nebo jodu,
c) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru, R3 a R5 představují stejné nebo rozdílné, atomy halogenů a
R4 znamená atom vodíku,
d) R2 znamená atom vodíku nebo fluoru, R3 a R4 představují stejné nebo rozdílné atomy halogenů a
R5 znamená atom vodíku, a
e) R2 znamená atom vodíku,
R3 a R5 nezávisle na sobě představují atomy fluoru nebo chloru a R4 jznamená atom chloru, bromu nebo jodu, a substituenty R6, R7 a R8 na benzenovém kruhu B jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 se za použití ekvivalentních množství methyl-3-oxo-A)a-ftalanacetátu a 2-fIuor-4-brombenzylhydrazinu získá ve výtěžku 20 až 30 % pevný methyl-2-(2-fiucr-4-broinbenzyl) -1,2-dihydro-l-oxof talazin-4-ylacetát tající po překrystalování z methanolu při 151 až 153 °C.
vynalezu až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 společně tvoří dvojvazný alkylendioxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů
R6, R7 a R8 představuje atom vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo její geometrický isomer, nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce III ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě reakcí s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svojí farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti báze a ve vodném ředidle.nebo rozpouštědle.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako báze použije hydrogenuhličitan alkalického kovu a jako vodné ředidlo či rozpouštědlo vodný dioxan, ethanol nebo dimethylformamid.
2 4 10 4 2
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 40 až 100 °C.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecných vzorců II a III, v nichž benzenový kruh B není substituován, R1 má význam jako v bodu 1, R2 znamená atom fluoru, R3 a R5 představují atomy vodíku a R4 znamená atom chloru, bromu či jodu, nebo R2 a R5 znamenají atomy vodíku a R3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom chloru, bromu nebo jodu.
Severografia, n. p., závod 7, Most
Cena 2,40 Kčs
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5414277 | 1977-12-29 | ||
| CS789084A CS241015B2 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS241042B2 true CS241042B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=25746626
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838201A CS241042B2 (cs) | 1977-12-29 | 1983-11-07 | Způsob výroby derivátů 2-be.nzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny - |
| CS838200A CS241041B2 (cs) | 1977-12-29 | 1983-11-07 | Způsob výroby derivátů 2-benzyM^-dihydro>l-oxnftalszin-4-yloctevé kyseliny |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838200A CS241041B2 (cs) | 1977-12-29 | 1983-11-07 | Způsob výroby derivátů 2-benzyM^-dihydro>l-oxnftalszin-4-yloctevé kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS241042B2 (cs) |
-
1983
- 1983-11-07 CS CS838201A patent/CS241042B2/cs unknown
- 1983-11-07 CS CS838200A patent/CS241041B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS241041B2 (cs) | 1986-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS241015B2 (en) | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production | |
| EP0028906B1 (en) | 1'-substituted-spiro(imidazolidine-4,3'-indoline)-2,2',5-triones, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4539326A (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents | |
| FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| US3803235A (en) | Novel acetophenone oxime derivatives | |
| US4785018A (en) | Glycine derivatives | |
| US5521216A (en) | Chromone derivative, and aldose reductase inhibitor comprising said compound as active ingredient | |
| CS241042B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 2-be.nzyl-l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yloctové kyseliny - | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| EP0168181B1 (en) | Cyclic amides | |
| FR2514003A1 (fr) | Nouvelles xanthines a activite pharmacologique, leur procede d'obtention, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation en medecine humaine | |
| US4762839A (en) | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications | |
| KR820001930B1 (ko) | 프탈라진-4-일아세트산 유도체의 제조방법 | |
| EP0026000B1 (en) | Spiro compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
| KR820001929B1 (ko) | 프탈라진-4-일아세트산의 제조방법 | |
| KR820001931B1 (ko) | 프탈라진-4-일 아세트산 유도체의 제조방법 | |
| CS259888B2 (en) | Method of new thieno-1,2-thiazole derivatives production | |
| US4374261A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof | |
| US4314063A (en) | 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof | |
| US3114753A (en) | Process for the manufacture of spiro- | |
| US3631064A (en) | Thiophenochromene compounds and process for producing them | |
| US3429883A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamine esters | |
| AT366672B (de) | Verfahren zur herstellung neuer phthalazin-4-yl- essigsaeurederivate und von deren salzen | |
| NO154011B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye oksazoliner. |