JPS61225183A - β−カルボリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、相応する１、　　２．　３．　４−テトラビ
ーローβ−カルボリンから脱水素することによるβ−カ
ルカリンの新規製造法に関する。

Ｃ原子５個までを有するアルキル基は、直鎖状並びに分
子鎖状であってもよい。例えばメチル、エチル、ｎ−７
’ロピル、イソ−ゾロビル、ｎ−ブチル及びｔｅｒｔ−
ブチルが挙げられる。

従楽届普Ｗよよよっ、、ｃヶ□ゎ、イ、８つ、イゎ自体
生物学上有効である〆か又は生物学上有効なβ−カルボ
リン、例えば５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−６−カルボン酸−エチルエステル〔
ニー）（Ｇ、　Ｎｅｅｆ）その他、ヘテロサイクルズ（
Ｈｅｔｅｒｏ０７ｃ１θＳ）、１９８６年（第２０巻）
、第１２９５頁〕又は４−メトキシ−５−ベンジルオキ
シ−３−〔５−（３−エチル−１，２，４−オキサシア
・戸ル）−イル〕−β−カルボリンを、けん化によって
遊離３−カルボン酸にし、チオニルジイミダ・戸−ル及
びプロピオンアミドキシムと反応させ、熱時に縮合させ
て６−位のオキサシア・アリル環系にすることによって
製造するだめの重要な中間体である（ヨーロッパ特許第
００５４５０７号明細書）。

１．２，３．４−テトラヒドロ−β−カルボリンからの
β−カルボリンの製造法は、従来公知であった（例えば
英国特許第９７５８３５号明細書）。これによれば脱水
素は、１４０〜１５０℃の範囲内の高温度で適当な溶剤
、例えばジメチルホルムアミｒ中でセレン、硫黄又はク
ロルアニルの存在で行なう。

硫黄／ジメチルスルホキシドも使用して好結果を得るこ
とができる〔ペテロサイクルズ（ＨｅｔｅｒＯｃｙｃｌ
ｅθ）、１９８６年（第２０巻）、第１２９５頁〕。

発註Ｉ芒疹加シねｎＷ房θ、収率は原料。

比較的激しい処理及び続く副産物の分離のためになお所
望される欠点を有する。

本発明の目的はこの欠点を克服することであ反応温度で
不活性溶剤中で第三次亜塩素酸ブチルで第三塩基の存在
で行なうことによって解決される。

不活性溶剤としては、例えば芳香族炭化水素、例えばペ
ンゾール、ドルオール及びキジロール、塩素化炭化水素
、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及び
１，２ジクロルエタン及びエーテル、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロ
ピルエーテル及びｔｅ　ｒｔ−ブチルメチルエーテルが
挙げられる。

本発明によって使用したｔｅｒｔ−次亜塩素酸ブチルは
、使用したテトラヒドロ−β−カルボリンに対して２．
０〜６．５モル当量、好ましくは６．０モル当量の量で
使用する。

第三塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，５−シア
ずビシクロ−Ｃ４，３，０３−ノン−５−エン（ＤＢ村
）、１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０〕−ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ　）及びジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ　）が挙げられ、この場合好ましくはトリエ
チルアミンを使用する。

本発明による脱水素の反応温度は室温以下であり、この
場合下限上しては一７０℃を使用することができる。好
ましくは−１５〜−５℃の範囲内で操作する。

保護ガス下、例えば窒素雰囲気下での操作が好ましい。

反応過程は薄層クロマトグラフィーで追跡し、原料及び
他の反応体に応じて２〜６時間後に終了する。

本発明による脱水素は、好ましくは原料を溶剤にとかし
、この溶ｆを冷却し、第三塩基を添加し、この溶液に、
第三次亜塩素酸ブチルを場合によって不活性溶剤で希釈
して徐々に添加し、反応が終了するまで室温で攪拌する
ようにして行なう。反応混合物の後処理は、常法で濾過
、蒸溜、結晶化及び／又はクロマトグラフィーによって
行なう。

原則的に、窒素化合物と親電子性試薬、例えば第三次亜
塩素酸ブチルとの反応は、Ｎ−塩素化〔シャルステイ（
Ｊ、Ｓ、○ｈａｌｓｔｙ　）及びイスラエルシュタム（
ｓ、ｓ、工ｓｒａｅｌｓｔａｍ　）、ヘミ−・ラント・
インダストリー（Ｃ！ｈｅｍｉθｕｎｄ工ｎ４ｕｓｔｒ
ｉｅ　）、１９５４年、第１４５２頁；バウムガルテン
（■１．１．　Ｂａｕｍｇａｒｓｔｅｎ　）及びぺ−タ
ーゼン（Ｊ、Ｍ、　Ｐｅｔｅｒｓｅｎ　）　、オーガニ
ック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅ
ｓ　）　、第５巻、第９０９頁及びビット（；ｒ、　ｖ
ｔｔ　）及びバレール（Ｓ、Ｊ、　Ｂａｒθｒ）、シン
セテイツク・コミュニイケーション（５ｙｎｔｈｅｔｉ
ｃ　Ｏｏｍｍｕｎｉａａｔｉｏｎ　）、１９７６年、第
１頁〕として並びにインドール化合物の３位の親電子性
置換の場合のＣ−塩素化として〔スンドベルヒ（Ｒ，Ｊ
、　Ｓｕｎｄｂｅｒｇ）、ず・ケミストリー・オプーイ
ンドールズ・インＯオーガニック・ケミストリー（Ｔｈ
θＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ工ｎｄｏｌｅｓ　ｉｎ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　、第１８巻、第
１０頁、アカデミツク会プレス （Ａｃａｄｅｍｉｃ　）刊、ニュー・ヨーク及びロンＶ
ン、１９７０年；及びガスケル（Ａ、Ｊ、　Ｇａ５ｋｅ
ｌｌ　）、ラダンツ（ｌＨ，に、　Ｒａｄｕｎｚ　）及
びウィンターフェルラ（Ｅ、　Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌ＋ｉ
ｔ　）、テトラへＰ　Ｏン（’ｒｅｔｒａｈｅａｒｏｎ
　）、１９７０年、第２６巻、第５６５３貞〕として公
知である。

本発明による反応は、過剰量の第三次亜塩素酸ブチルの
場合でさえも、β−カルポリン分子の芳香族Ａ環の塩素
化を生せしめないことは驚異的なことである。

本発明による方法は、殊に高収率の所望のβ−カルポリ
ンが得られる利点を有す不。

更に、穏和な反応条件を使用するのに過ぎず、反応生成
物の単離は公知方法によるよりも簡単でかつ環境に受入
れられる利点を有する（高沸騰性溶剤の留去、副産物の
クロマトグラフィーによる分離、ポリマー硫黄の除去、
廃物、例えばジメチルスルホキシド及び硫化ジメチルス
ルの憂慮がない）。

実施例 例　　１ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−１，２゜６．４−
テトラヒドロ−β−カルポリン−６−カルボン酸−エチ
ルエステル１０ｍモル合、塩化メチレンにとかす。溶液
全一１５℃に冷却し、トリエチルアミン４．６　ｍ　ｋ
滴加する。続いて第三次亜塩素酸ブチル６．６−を塩化
メチレン４５ｍ／！にとかした溶ｍ−＋約１０分間内に
添加し、５分間攪拌する。更にトリエチルアミン５．８
　ｍを添加した後に、室温に加熱し、この温度で４時間
攪拌する。真空中で溶剤を留去しく浴温度＋６０℃）、
浴温度＋６０℃で乾燥濃縮する。

残置ヲ塩化メチレンに吸収させ、珪酸ゲルを介して濾過
し、塩化メチレンで洗浄し、生成物を酢酸エステルで溶
出し、溶出物全濃縮し、氷水で冷却する。沈殿物を濾別
し、氷で冷却した酢酸エステルで洗浄する。融点１４３
．１℃及び１９０．０℃の５−ベンジルオキシ−４−メ
トキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステル２．９３．９　（理論量の８０．５　％　）
が得られる。

原料の製造： ３−（４−ベンジルオキシインドルー３−イル）−２−
アミノ−５−オギサーへキサン酸−エチルエステル３７
．６　ｇ（９８，９ｍモル）を、酢酸エステル２５０ｄ
にとかした溶液に、激しく攪拌しながら水１２ＯＮにと
かしたグリオキシル酸−水和物１０．８９ｆｆｉ添加す
る。溶液を、１０％の炭酸カリウム水溶液１５ｍＡ’で
ｐＨ４に調節し、室温で１４時間攪拌し、淡黄色の結晶
性沈殿物全濾別し、少量の酢酸エステルで洗浄し、乾燥
する。濾液の分離した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空中で濃縮し、その場合橙色〜黄色の油が得られ
る。

収量：融点１２０〜１４０℃の結晶１７．５　ｇ及び油
状生成物１９．０．９　（理論量の８４．７　％　）。

結晶性５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−
４−メトキシメチル−１，２，３゜４−テトラヒレロー
β−カルボリン−１−カルボン酸１０！；ｌｋ、キジロ
ール２００−中で１時間加熱して沸騰させ、キジロール
を真空中で乾燥するまで留去する。残渣によって酢酸エ
ステルからの結晶後に、融点１７０〜１７１℃の５−ベ
ンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒレローβ−カ
ルボリン−６−カルボン酸エチルエステル８．８３．９
’　（理論量の９８．２　％　）が得られる。

例　　２ 例１のようにしてであるが、塩基としてトリエチルアミ
ンの代りに、１，８−シアずビシクロ−Ｃ５，４，０１
−ウンデク−７−エンで操作し、４−エチル−６，７−
シメトキシー１゜２、　３．　４−テトラヒＰローβ−
カルボリンー６−カルボン酸−エチルエステル１ｍモル
から、融点２２９〜２６１℃の４−エチル−６，７−ジ
メトキシ−β−カルボリン−６−カルボン酸−エチルエ
ステルが６８係の収率で得られる。

原料の製造： ２−アミノ−３−１５，６−シメトキシインＶルー６−
イル）ペンタン酸エチルエステル６ｍモルを、窒業雰囲
完工に酢酸エステル３　ｍｌにとかし、この溶液に水４
１ｎｌ及びグリオキシル酸−水和物３５７１ｖを添加す
る。溶液を、１０係の炭酸カリウム水溶液０．５５１１
１１でｐＨ４に調節し、室温で１４時間攪拌し、５〜１
０℃に冷却１−１濾過し、残渣を氷で冷した酢酸エステ
ルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。残渣全酢酸エステルから再結晶させ、乾燥す
る。融点１４６〜１４７℃の４−エチル−６，７−シメ
トキシー１．　２．　３゜４−テトラヒドロ−β−カル
ボリン−１，６−カルボン酸−６−モノエチルエステル
８９４ｍ９（理論址の７９．２％）が得られ、これをド
ルオール５ｍｌ中で穿索雰囲完工に還流を用いて２時間
加熱する。ドルオール全留去し、その場合残渣を、例１
のようにして酢酸エステルから結晶させる。

例　　３ 例１のようにしてであるが、−１５℃での代りに、＋５
℃で反応全行ない、６−ベンジルオキシ−４−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−６−
カルがン酸−エチルエステル（融点１５２〜１５５℃）
１ｍモルから、酢酸エステルからの再結晶後に、融点２
６１〜２６３℃の６−ベンジルオキシ−４−メチルーβ
−カルポリン−６−カルボン酸−エチルエステル１２６
Ｉｖが得られる。

例　　４ 例１のようにしてであるが、２倍量の第三次亜塩素酸ブ
チルを使用して、６−ベンジルオキシ−４−エチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルホリン−６−カ
ルボン酸−エチルエステル（融点１６６〜１６８℃）１
ｍモルから、酢酸エステルからの再結晶後に、融点１７
６〜１７７℃の６−ベンジルオキシ−４−ニチルーβ−
カルホリン−３−カルボン酸−エチルエステル２１４〜
が得られる。

例　　５ 例１のようにしてであるが、脱カル゛ボキシル中間工程
（一工程反応としての脱カルボキシル及び脱水素）の切
離を有しないで、５−（３−クロルベンジルオキシ）−
４−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
β−カルボリン−１，３−ジカルボン酸−６−モノエチ
ルエステル１ｍモルから、酢酸エステルからの再結晶後
に、融点１７８〜１７９℃の５−　（３−クロルベンジ
ルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸−エチルエステル２１５１ｎ９が得られる
。

例　　６ 例１の反応条件下で、弐Ｉの次の化合物を製造する：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔Ｒ＝Ｃ＿１＿〜＿５−アルキル、Ｒ＾４＝Ｈ、Ｃ＿１
   ＿〜＿５−アルキル及び−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＲ（ｎ
   ＝１又は２）Ｒ＾Ａ＝Ｈ、Ｒ、（ＣＨＲ）＿ｎ−ＯＲ、
   ＯＣＨ＿２Ｐｈ、ＯＣＨ＿２Ｐｈ（Ｃｌ、Ｂｒ）ＯＰｈ
   、ＯＰｈ（Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＲ、ＮＲＲ、Ｃｌ及びＢｒ
   、この場合ｎ及びＲは前記のものを表わし、置換分Ｒ＾
   Ａは二重であつてもよい］のβ−カルボリンを、一般式
   II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔Ｒ＾Ａ、Ｒ＾４及びＲは前記のものを表わす〕の相応
   するテトラヒドロカルボリンから製造する方法において
   、脱水素を、室温以下の反応温度で不活性溶剤中で第三
   次亜塩素酸ブチル及び第三塩基で行なうことを特徴とす
   る、β−カルボリンの製造法。