JPH06199799A - アザフタライド誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 医薬中間体として有用な４−アザフタライド
誘導体を工業的規模で安価かつ容易に提供する。 【構成】 式（ＩＩ） （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールまたはハ
ロゲンを表す）で示される３−カルボキシ−２−ヒドロ
キシメチルピリジン誘導体を、酸存在下、酸無水物で処
理することを特徴とする、式（Ｉ） （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同義である）で示
される４−アザフタライド誘導体の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗潰瘍や抗不整脈活性
を有する５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ
［３，４−ｂ］ピリジン誘導体の有用な合成中間体であ
る４−アザフタライド誘導体およびその中間体であるピ
リジン誘導体の製造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、４−アザフタライド誘導体の製造
法としては、 １）キノリンイミドを還元する方法 ・Bull.Chem.Soc.Jpn.,62,1205(1989). ・Bull.Chem.Soc.Jpn.,60,4178(1987). ２位と３位の還元の位置選択性は良く、ラクトン化が容
易であるが、爆発危険性のある過塩素酸マグネシウムの
使用が必須である ・Justus Liebigs Ann. Chem.,670,69(1963). 亜鉛／水酸化ナトリウムで還元を行っているが、ピリジ
ン環が還元された副生物が生成するため収率（〜４０
％）が悪い

【０００３】２）キノリン酸モノメチルエステルを水素
化リチウムアルミニウムで還元する方法 ・J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,3012(1981). キノリン酸無水物から２−メチルエステルを合成し、次
いで還元して目的物を得ているが、その収率（１７％）
が悪く、また、中間体の単離精製が必要であり、かつ発
火危険性の有る水素化リチウムアルミニウムを使用する

【０００４】３）キノリン酸無水物を直接還元する方法 a)パラジウム触媒を用いる方法 ・Justus Liebigs Ann. Chem.,718,50(1968). ・Helv.Chim.Acta,41,498(1958). 高価かつ多量の触媒が必要な上、還元の位置選択性が悪
い b)水素化リチウムアルミニウムを用いる方法 ・Aust.J.Chem.,22,1759(1969). 還元の位置選択性が悪く、危険性の高い水素化リチウム
アルミニウムの使用、およびラクトン化は煩雑で収率の
悪い酸性条件下の連続抽出法を用いている

【０００５】 ４）ニコチン酸の２位をヒドロキシメチル化する方法 ・Bull.Chem.Soc.Jpn.,55,3055(1982). 収率が１％ ５）ピリドピリダジンを原料とする方法 ・Heterocycles,3,381(1975). 原料の入手が容易でなく、また、収率が悪い

【０００６】 ６）キノリン酸ジメチルエステルを原料とする方法 ・特開昭４８−８１８６８号公報 反応後の原料の残存、ジアルコール体の副生等反応の制
御が容易でなく、それらの除去が困難な上、収率の低下
も避けられない ７）ピリジン−２，３−ジアルデヒドを原料とする方法 ・Chem.Absts.,72,132579a(1969)[C.R.Acad.Sci.,Ser.
C,269,1648(1969)] 原料の入手が容易でない上、非効率的な光反応を用いて
いる

【０００７】 ８）２−メチルニコチン酸エステルを原料とする方法 a)酸化反応を用いる方法 ・Justus Liebigs Ann. Chem.,670,69(1963). ・特公昭３６−２１７３５号公報 ・Chem.Pharm.Bull.,8,427(1960). b)ブロム化を用いる方法 ・J.Chem.Soc.,119(1962). いずれも原料となる２−メチルニコチン酸の入手が容易
でない

【０００８】等が知られているが、いずれの場合にも収
率が低く、操作が煩雑でありまた安全面からも工業的製
法としては必ずしも満足されるものではない。一般的
に、カルボン酸無水物は水素化アルミニウム化合物等の
還元剤で容易に還元され、相当するアルコールとカルボ
ン酸を与える。しかし、キノリン酸無水物等の非対称な
カルボン酸無水物では、目的とする化合物だけでなくア
ルコールとカルボン酸の位置異性体を与えるため収率が
悪く、精製に困難を生じる〔Aust.J.Chem.,22,1759(196
9)〕。

【０００９】また、分子内エステル化（ラクトン化）と
しては、酸処理する方法〔Aust.J.Chem.,22,1759(196
9)〕、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用
いる方法〔J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,3012(1981)〕
等が知られている。前者の方法では、ニコチン酸骨格を
有する化合物は反応性が乏しいため、大量の酸を必要と
し、一般に収率が悪い。後者は、縮合剤が反応混合物中
の副生成物、酸あるいは溶媒と反応する等の影響を受け
やすく、通常比較的きれいな原料を使用する必要があ
り、そのため原料化合物の充分な単離、精製等が必要と
なり、操作が煩雑で収率の低下は避けられない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的見地
から、入手が容易で安価なキノリン酸無水物を原料とし
て、安価で取り扱い易い特定の還元剤を用いることによ
り、好収率で位置選択的な還元体を得、引続き、とくに
単離、精製することなく、該還元体より安価かつ煩雑な
操作を必要とせず４−アザフタライド誘導体を製造する
方法に関する。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（ＩＩ）

【００１２】

【化５】

【００１３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は同一または
異なって、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ
ールまたはハロゲンを表す）で示される３−カルボキシ
−２−ヒドロキシメチルピリジン誘導体〔以下、化合物
（ＩＩ）という〕またはそれらの金属塩を、酸存在下、
酸無水物で処理することを特徴とする、式（Ｉ）

【００１４】

【化６】

【００１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同義
である）で示される４−アザフタライド誘導体〔以下、
化合物（Ｉ）という〕またはそれらの酸付加塩の製造法
（以下、工程Ａという）に関する。さらに、本発明は、
式（ＩＩＩ）

【００１６】

【化７】

【００１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同義
である）で示されるキノリン酸無水物〔以下、化合物
（ＩＩＩ）という〕を、酸存在下、水素化ホウ素化合物
で処理することを特徴とする、化合物（Ｉ）の有用中間
体である化合物（ＩＩ）またはそれらの金属塩の製造法
（以下、工程Ｂという）を提供することができる。

【００１８】化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の各基の定義に
おいて、低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキル
部分は、炭素数１〜６の直鎖または分岐状アルキル、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等を、アリールは、フェニ
ル、ナフチル等を、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、
ヨー素の各原子を意味する。

【００１９】工程ＡおよびＢで用いられる酸としては、
例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の有機酸、塩化水
素、硫酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸等のスルホン酸が挙げられ、特に、酢酸、プロピオ
ン酸、メタンスルホン酸等が好ましく用いられる。

【００２０】工程Ａで用いられる酸無水物としては、例
えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水フ
タル酸、無水コハク酸、無水メタンスルホン酸、無水ト
リフルオロ酢酸等が挙げられ、特に、無水酢酸、無水プ
ロピオン酸等が好ましく用いられる。工程Ｂで用いられ
る水素化ホウ素化合物としては、例えば、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホ
ウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素リチウム
等が挙げられ、特に、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素トリアセトキシナトリウム等が好ましく用いられ
る。

【００２１】化合物（Ｉ）の酸付加塩としては、工程Ａ
で用いられる酸に由来し、上記例示された酸との付加塩
が挙げられる。また、化合物（ＩＩ）の金属塩として
は、工程Ｂで用いられる水素化ホウ素化合物の金属塩に
由来し、例えば、ナトリウム、リチウム等との塩が挙げ
られる。

【００２２】次に、本発明の製造法について説明する。 〔工程Ａ〕化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を酸の存在
下、酸無水物による環化反応に付すことにより得ること
ができる。化合物（ＩＩ）は、後述する工程Ｂで得られ
るものを用いることができる。添加する酸の量は、化合
物（ＩＩ）に対して０．５〜１０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ま
しくは、１〜５倍量（Ｖ／Ｗ）である。また、酸無水物
の量は、化合物（ＩＩ）に対して１〜２０当量、好まし
くは３〜６当量である。溶媒は特に使用することなく反
応を行うこともできるが、必要により、例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の芳
香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等のアミド類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族
炭化水素類、第三ブチルアルコール、アミルアルコール
等のアルコール類を、好ましくは、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、第三ブチルアルコール等を用い
てもよい。また、溶媒の使用量は特に制限はないが、化
合物（ＩＩ）に対して１〜５０倍量（Ｖ／Ｗ）、好まし
くは、５〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）の範囲で使用される。反
応は、室温〜溶媒、添加した酸または酸無水物の沸点の
間、好ましくは、５０〜１２０℃で、通常１〜５時間で
終了する。本反応によって得られる化合物（Ｉ）は、例
えば、抽出、洗浄、濃縮、結晶化、再結晶、乾燥、各種
クロマトグラフィー等、通常の方法により単離、精製で
きる。

【００２３】〔工程Ｂ〕化合物（Ｉ）の合成中間体化合
物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）を酸の存在下、水素化
ホウ素化合物による還元反応に付すことにより得ること
ができる。化合物（ＩＩＩ）は、容易に入手可能なキノ
リン酸誘導体より参考例１の方法あるいはそれに準じて
得ることがができる。添加する酸の量は、化合物（ＩＩ
Ｉ）に対して０．５〜５０当量、好ましくは、１〜２０
当量である。また、水素化ホウ素化合物の量は、化合物
（ＩＩＩ）に対して０．５〜５当量、好ましくは１〜２
当量である。反応溶媒およびその使用量は、工程Ａに記
載したものと同様である。反応は、−５０〜６０℃、好
ましくは０〜３０℃で、通常１〜５時間で終了する。

【００２４】本反応によって得られる化合物（ＩＩ）ま
たはその金属塩は、工程Ａに記載した単離、精製法に従
い得ることができる。なお、化合物（ＩＩ）の中には水
溶性が高いため有機溶媒を用いた抽出法では抽出されに
くい場合もあり、例えば、強酸性イオン交換樹脂等のク
ロマトグラフィーが効果的である場合もある。また、化
合物（ＩＩ）を化合物（Ｉ）製造のための原料に供する
場合、化合物（ＩＩ）は、特に単離、精製することな
く、反応混合物そのまま、または濃縮した混合物として
使用することができる。

【００２５】化合物（Ｉ）は、例えば、抗不整脈剤とし
て知られている化合物（Ａ）〔J.Med.Chem.,33,3095(19
90)〕あるいは抗潰瘍剤として知られている化合物
（Ｂ）〔J.Med.Chem.,31,779(1990)〕等の合成中間体と
して有用である。

【００２６】

【化８】

【００２７】以下、実施例および参考例により、本発明
の態様を具体的に説明する。

【００２８】

【実施例】

実施例１ キノリン酸無水物３０ｇ（０．２ｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン２００ｍｌに溶解し、１５〜２０℃に冷却し
た。水素化ホウ素ナトリウム７．５ｇ（０．２ｍｏｌ）
を加え、１５〜２０℃に保ちながら酢酸１２０ｍｌを１
時間で添加した。１５〜２０℃で１時間攪拌した後、減
圧下、テトラヒドロフランを留去した。濃縮残渣に酢酸
８０ｍｌと無水酢酸８０ｍｌ（０．８４ｍｏｌ）を加え
１００℃で３時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮
後、水２００ｍｌと食塩４０ｇを加えクロロホルム２０
０ｍｌで２回抽出した。クロロホルム層（約４５０ｍ
ｌ）を減圧下濃縮後、２−プロパノール７０ｍｌを添加
し７０℃に加熱した。０〜５℃へ徐冷・晶析後、濾取・
乾燥し、４−アザフタライド２１ｇ（収率：７７．７
％）を得た。

【００２９】融点：１４０〜１４１℃¹ Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ；５．３５
（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．８８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝４．７Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＥＩ，ｍ／ｅ）；１３５（Ｍ⁺）、１０６、
９１、７８、５１ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）；１７７０

【００３０】実施例２ キノリン酸無水物４４．７ｇ（０．３ｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン３５０ｍｌに溶解し１５〜２０℃に冷却し
た。水素化ホウ素ナトリウム１１．２５ｇ（０．３ｍｏ
ｌ）を加え、１０〜１５℃に保ちながら酢酸１２５ｍｌ
を１時間で添加した。１５〜２０℃で４時間攪拌した
後、減圧下、テトラヒドロフランを留去した。水３００
ｍｌを加え、硫酸でｐＨ１．５に調整した。この溶液を
強酸性イオン交換樹脂（ダイヤイオンＳＫ１Ｂ^TM：三菱
化成社製、Ｈ⁺タイプ）７００ｍｌに吸着させ十分水洗
後、１Ｎ−アンモニア水で溶出した。目的物を含む画分
を濃縮し、エタノール２００ｍｌを加え加熱溶解、冷却
・晶析後、濾取・乾燥し３−カルボキシ−２−ヒドロキ
シメチルピリジン２７．８ｇ（収率：６０．５％）を得
た。

【００３１】¹Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-
ｄ₆）δ；４．６８（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．１４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．４
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝４．７Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＥＩ，ｍ／ｅ）；１５３（Ｍ⁺）、１３５、
１０６、９１、７８

【００３２】実施例３ 実施例２で得られる３−カルボキシ−２−ヒドロキシメ
チルピリジン２３ｇ（０．１５ｍｏｌ）に酢酸１００ｍ
ｌと無水酢酸４３ｍｌ（０．４５ｍｏｌ）を加え、１０
０℃で３時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮後、
水３００ｍｌと食塩６０ｇを加えクロロホルム３００ｍ
ｌで２回抽出した。クロロホルム層（約６５０ｍｌ）を
減圧下濃縮後、２−プロパノール６０ｍｌを添加し７０
℃に加熱した。０〜５℃へ徐冷・晶析後、濾取・乾燥
し、４−アザフタライド１８．３ｇ（収率：９０．３
％）を得た。

【００３３】実施例４ キノリン酸無水物３ｇ（２０ｍｍｏｌ）にジメトキシエ
タン２０ｍｌを加え、１５〜２０℃に冷却した。酢酸４
ｍｌを加え、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム
８．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加した。１５〜２０℃で
３時間攪拌した後、酢酸８ｍｌと無水酢酸８ｍｌ（８４
ｍｍｏｌ）を加え８０℃で５時間反応させた。反応混合
物を減圧下濃縮後、水２０ｍｌと食塩４ｇを加えクロロ
ホルム２０ｍｌで２回抽出した。クロロホルム層（約４
５ｍｌ）を減圧下濃縮後、２−プロパノール６ｍｌを添
加し７０℃に加熱した。０〜５℃へ徐冷・晶析後、濾取
・乾燥し、４−アザフタライド１．５ｇ（収率：５５．
５％）を得た。

【００３４】実施例５ キノリン酸無水物３ｇ（２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン２０ｍｌに溶解し１５〜２０℃に冷却した。メタ
ンスルホン酸４ｇ（４２ｍｍｏｌ）を加え、１５〜２０
℃を保ちながら水素化ホウ素ナトリウム１ｇ（２７ｍｍ
ｏｌ）を３０分で添加した。１５〜２０℃で２時間攪拌
した後、減圧下、テトラヒドロフランを留去した。濃縮
残渣に酢酸８ｍｌと無水酢酸８ｍｌ（８４ｍｍｏｌ）を
加え１００℃で３時間反応させた。反応混合物を減圧下
濃縮後、水２０ｍｌと食塩４ｇを加えクロロホルム２０
ｍｌで２回抽出した。クロロホルム層（約４５ｍｌ）を
減圧下濃縮後、２−プロパノール７ｍｌを添加し７０℃
に加熱した。０〜５℃へ徐冷・晶析後、濾取・乾燥し、
４−アザフタライド１．９ｇ（収率：７０．４％）を得
た。

【００３５】参考例１ 無水酢酸９．２５ｍｌにキノリン酸４．６３ｇ（２７．
７ｍｍｏｌ）を加え、８０〜８５℃で３時間反応させ
た。冷却・晶析後結晶を濾取・乾燥させキノリン酸無水
物を３．７９ｇ（収率：９１．８％）得た。 融点：１３７〜１３９℃

【００３６】参考例２ ４−アザフタライド８．４ｇ（６２．２ｍｍｏｌ）とフ
ェノール２９．２ｇ（３１１．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲
気下、１３０℃で加熱、溶解した。２８％ソジウムメト
キシドのメタノール溶液２４．０ｇ（１２４．４ｍｍｏ
ｌ）をメタノールを留去しながら加えた。１３０℃で４
時間反応させ、８０℃に冷却した。１Ｎ塩酸約１２４ｍ
ｌを８０〜６０℃で加え、ｐＨを５に調整した。一部結
晶が析出した溶液を減圧下に約５０ｍｌまで濃縮し、水
２００ｍｌを添加後、更に、減圧下に約１００ｍｌまで
濃縮した。５〜１０℃で２時間晶析後、濾取・乾燥し、
２−（フェノキシメチル）ニコチン酸１０．０ｇ（収
率：７０．３％）を得た。

【００３７】融点：２１２〜２１３℃¹ Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ；５．４
７（ｓ，２Ｈ）、６．９１〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、
７．２４〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．７
３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）；１７７５

【００３８】参考例２で得られる２−（フェノキシメチ
ル）ニコチン酸は、これを原料としてJ.Med.Chem.,31,7
79(1990)に記載の方法に従い抗潰瘍剤として知られてい
る化合物（Ｂ）を製造することができる。

【００３９】

【発明の効果】本発明により、４−アザフタライド誘導
体を工業的規模で、安価かつ煩雑な操作をすることなく
容易に製造する方法を提供することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ＩＩ） 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、水
   素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールまたはハ
   ロゲンを表す）で示される３−カルボキシ−２−ヒドロ
   キシメチルピリジン誘導体またはそれらの金属塩を、酸
   存在下、酸無水物で処理することを特徴とする、式
   （Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同義である）で示
   される４−アザフタライド誘導体またはそれらの酸付加
   塩の製造法。
2. 【請求項２】 式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同義である）で示
   されるキノリン酸無水物を、酸存在下、水素化ホウ素化
   合物で処理することを特徴とする、式（ＩＩ） 【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同義である）で示
   される３−カルボキシル−２−ヒドロキシメチルピリジ
   ン誘導体またはそれらの金属塩の製造方法。