JPS62230784A - ジヒドロ−１ｈ−ピロリジン−３，５−（２ｈ，６ｈ）−ジオンの製法 - Google Patents
ジヒドロ−１ｈ−ピロリジン−３，５−（２ｈ，６ｈ）−ジオンの製法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は化学的方法に関する。さらにｄｌｌ：シフ云え
ばジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，６）
（）−ジオンの改良製法に関する。
ばジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，６）
（）−ジオンの改良製法に関する。
ジヒドロ−Ｉ Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，６Ｈ
）−ジオンは、記１、ム１化しかつ電気厘曖ショックに
より、α起さｊ″′しる記憶消失の作用を逆転させるの
に有用な薬理学的性質を有する（米国特許第４，３７２
，９６６刊・明細、往診１１α）。
）−ジオンは、記１、ム１化しかつ電気厘曖ショックに
より、α起さｊ″′しる記憶消失の作用を逆転させるの
に有用な薬理学的性質を有する（米国特許第４，３７２
，９６６刊・明細、往診１１α）。
従来技術にはへゾタンニ酸の一つのまたは別の誘尋体、
一般には４−置換へプタンニ酸例えば４−ニトロ−１４
−アミノ、４−オキソ−１または４−ヒドロキシイミノ
−ｄ導体から出発してジヒドロ−１ＩＩ−ピロリジン−
５，５−（２Ｈ。
一般には４−置換へプタンニ酸例えば４−ニトロ−１４
−アミノ、４−オキソ−１または４−ヒドロキシイミノ
−ｄ導体から出発してジヒドロ−１ＩＩ−ピロリジン−
５，５−（２Ｈ。
６Ｈ）−ジオンｋ ４Ｇるためのいくつかの別経路によ
る方法が開示嘔れている。しかしなから、これらの方法
の大部分は多数工程からなるか、または所望の目的生成
物を低い全収は、具体的には５０％またはそれ以下の程
度で製造する方法である。従って、この薬理学的に有用
な剤を製造するための改良方法が心安とされている。
る方法が開示嘔れている。しかしなから、これらの方法
の大部分は多数工程からなるか、または所望の目的生成
物を低い全収は、具体的には５０％またはそれ以下の程
度で製造する方法である。従って、この薬理学的に有用
な剤を製造するための改良方法が心安とされている。
米国特許第４，５７２，９６６号明細書には、ジメチル
４−ニトロへブタンジオエート？・ξラジウムの存在下
、水素の作用にょシ触媒的に還元（接触還元）してメチ
ル５−オキソ−２−ピロリジンプロパノエートおよび対
応する遊離酸の混合物を製造する方法が開示されている
。該混合物を次に塩基で処理しついで酸化して混合物中
のエステルを遊離酸に変換する。最終工種において、５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸は無水酢酸の作用
によクジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３＊５− （２Ｈ
，６Ｈ）−ジオンに変換される。
４−ニトロへブタンジオエート？・ξラジウムの存在下
、水素の作用にょシ触媒的に還元（接触還元）してメチ
ル５−オキソ−２−ピロリジンプロパノエートおよび対
応する遊離酸の混合物を製造する方法が開示されている
。該混合物を次に塩基で処理しついで酸化して混合物中
のエステルを遊離酸に変換する。最終工種において、５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸は無水酢酸の作用
によクジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３＊５− （２Ｈ
，６Ｈ）−ジオンに変換される。
上記の合成順序に関して報告された全収量は約４８％で
ある。
ある。
Ｌｕｋｅｓ氏等による１ｃｏ１１． Ｃｚ＋ｒｃｈ、
Ｃｈｅｍ、 ＣｏｍｍＪ 。
Ｃｈｅｍ、 ＣｏｍｍＪ 。
１２：２７８−２７９（１９４７）には、ジエチル４−
（ヒドロキシイミノンヘブタンジオエートヲ虫化第−鉄
の存在下、酸化白金の作用により接触還元してエチル５
−オキソ−２−ピロリジンプロパノエートおよび４−オ
キソ−ヘプタン二酸の混合物を製造する方法が開示され
ている。このビＯＩＪレジン導体の収率は４０％として
報告されている。
（ヒドロキシイミノンヘブタンジオエートヲ虫化第−鉄
の存在下、酸化白金の作用により接触還元してエチル５
−オキソ−２−ピロリジンプロパノエートおよび４−オ
キソ−ヘプタン二酸の混合物を製造する方法が開示され
ている。このビＯＩＪレジン導体の収率は４０％として
報告されている。
Ｌｅｏｎａｒｄ氏等による「Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、 Ｊ、６９： ６９０−６９２（１９４７）
には、ジメチル４−二トロへブタンジオエートを重化白
金の存在下、水素の作用によりｃ触還元してメチル５−
オキソ−２−ピロリジンプロパノエート全５５％収￥で
得ることからなるジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５
−（２Ｈ，６１１）−ジオンを製造する方法が開示され
ている。ＩＮ記のメチル５−オキソ−２−ビロリジンブ
ロノ長／ニーｉ・はその侵に亜クロム０鋼の存在下、２
５０−５００気圧（２，５Ｘ１０４−３．ＯＸｌ ０４
キロパスカル）の水素の下で３０時間加熱することによ
シロ０％収・ダでジヒドロ−ＩＨ−ピロリジン−３，５
−（２１（、６Ｈ）−ジオンに策化される。
Ｓｏｃ、 Ｊ、６９： ６９０−６９２（１９４７）
には、ジメチル４−二トロへブタンジオエートを重化白
金の存在下、水素の作用によりｃ触還元してメチル５−
オキソ−２−ピロリジンプロパノエート全５５％収￥で
得ることからなるジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５
−（２Ｈ，６１１）−ジオンを製造する方法が開示され
ている。ＩＮ記のメチル５−オキソ−２−ビロリジンブ
ロノ長／ニーｉ・はその侵に亜クロム０鋼の存在下、２
５０−５００気圧（２，５Ｘ１０４−３．ＯＸｌ ０４
キロパスカル）の水素の下で３０時間加熱することによ
シロ０％収・ダでジヒドロ−ＩＨ−ピロリジン−３，５
−（２１（、６Ｈ）−ジオンに策化される。
Ｍｉｃｈｅｅ１氏等による「Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ、 Ｊ
、５８１：２２５−２５７（１９５３）には、最功に４
−アミ／へブタン二ｍを“半ラクタム゛（即ち、５−オ
キソ−２−ピロリジンプロパン酸）に変換し、次にこの
物質を無水酢酸の作用にょシジオンに環化することによ
クジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，６Ｈ
）−ジオンの製法が開示されている。
、５８１：２２５−２５７（１９５３）には、最功に４
−アミ／へブタン二ｍを“半ラクタム゛（即ち、５−オ
キソ−２−ピロリジンプロパン酸）に変換し、次にこの
物質を無水酢酸の作用にょシジオンに環化することによ
クジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，６Ｈ
）−ジオンの製法が開示されている。
Ｍｉｃｈｅｅ１氏等による「Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 Ｊ
、８８コ５０９−５１０（１９５５）には、４−オキソ
ーヘプタンニ酸ヲ還元し、次に得られた５−オキソ−２
−ピロリジンプロパンｔ１７ｔ−酢酸中においてアセチ
ルクロライドで処理することにょシ５６％収率でジヒド
ロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオ
ンを製造する方法が開示されている。
、８８コ５０９−５１０（１９５５）には、４−オキソ
ーヘプタンニ酸ヲ還元し、次に得られた５−オキソ−２
−ピロリジンプロパンｔ１７ｔ−酢酸中においてアセチ
ルクロライドで処理することにょシ５６％収率でジヒド
ロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオ
ンを製造する方法が開示されている。
本発明の、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２
Ｈ，６Ｈ）−ジオンを製造する改良方法は、最初に４−
（ヒドロキシイミノ）へブタン二酸のモノ（低級アルキ
ル）エステルを第三低級アルキルアミンの存在下で触媒
的に水素化して５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸
を製造する工程およびその後に該５−オキソ−２−ピロ
リジンプロ／ぞン酸を環化剤の存在下で加熱してジヒド
ロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ。
Ｈ，６Ｈ）−ジオンを製造する改良方法は、最初に４−
（ヒドロキシイミノ）へブタン二酸のモノ（低級アルキ
ル）エステルを第三低級アルキルアミンの存在下で触媒
的に水素化して５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸
を製造する工程およびその後に該５−オキソ−２−ピロ
リジンプロ／ぞン酸を環化剤の存在下で加熱してジヒド
ロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ。
６Ｈ）−ジオンを生成する工程からなる。
不明細舊中に使用の「低級アルキル」は、１〜６１１Ｉ
！ｊの炭素原子を有する分枝目状または非分枝鎖状のア
ルキル基例えばメチル基、エチル基、プロピル基および
インプロピル基を意味する。
！ｊの炭素原子を有する分枝目状または非分枝鎖状のア
ルキル基例えばメチル基、エチル基、プロピル基および
インプロピル基を意味する。
本発明方法は、出発物質４−（ヒドロキシイミノ）へプ
タンニ酸のモノ（低級アルキル）エステルを用いて、従
来技術方法で得られた収率よシもかなシ高い、定常的に
８０％を越える全収率でジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−
３，５−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオンを提供するものである
。本発明方法の改良は、４−（ヒドロキシイミノ）へプ
タンニ酸のモノ（低級アルキル）エステル、および第三
アミンの存在下での触媒的水素化を組合せて使用するこ
とにある。
タンニ酸のモノ（低級アルキル）エステルを用いて、従
来技術方法で得られた収率よシもかなシ高い、定常的に
８０％を越える全収率でジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−
３，５−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオンを提供するものである
。本発明方法の改良は、４−（ヒドロキシイミノ）へプ
タンニ酸のモノ（低級アルキル）エステル、および第三
アミンの存在下での触媒的水素化を組合せて使用するこ
とにある。
モノ−エステルを使用すると、出発物質が前述のＬｕｋ
ｅ５氏等によシ教示されるようなジエステルである場合
には必要とされる加水分解工程を必要とせずに直接、遊
離酸、即ち５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸が生
成される。本発明方法の上記工程では４−（ヒドロキシ
イミノ）へプタンニ酸の任意の低級アルキルモノエステ
ル、？ＩＪ、ｔハモノエチルエステル、モノプロピルエ
ステル等を用いることができる。
ｅ５氏等によシ教示されるようなジエステルである場合
には必要とされる加水分解工程を必要とせずに直接、遊
離酸、即ち５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸が生
成される。本発明方法の上記工程では４−（ヒドロキシ
イミノ）へプタンニ酸の任意の低級アルキルモノエステ
ル、？ＩＪ、ｔハモノエチルエステル、モノプロピルエ
ステル等を用いることができる。
出発のヒドロキシイミノ化合物を５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸に還元する工程に＃２いて、この酸ヲ
例えば＃ν無水物、２，２．６− ）ジメチル−１，３
−ジオキセン−４−オン（ＴＫＤ）またはジケテンのよ
うな環化剤の存在下で加熱することによシ所望の最終生
成物、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，
６Ｈ）−ジオンに環化する。この工程のためによシ好ま
しい環化剤は酸無水物であるが、無水酢醋が最も好まし
い。
リジンプロパン酸に還元する工程に＃２いて、この酸ヲ
例えば＃ν無水物、２，２．６− ）ジメチル−１，３
−ジオキセン−４−オン（ＴＫＤ）またはジケテンのよ
うな環化剤の存在下で加熱することによシ所望の最終生
成物、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，
６Ｈ）−ジオンに環化する。この工程のためによシ好ま
しい環化剤は酸無水物であるが、無水酢醋が最も好まし
い。
後記の反応スキームに閃して、出発物質の４−（ヒドロ
キシイミノ）へプタンニ酸モノアルキルエステルはモノ
アルキルエステルのアルカリ金Ｍ塩、２から製造される
。このエステル塩λはスピロラクトン１を例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のような塩基の存在下におい
て任意の適当な低級アルコールで処理することによって
容易に製造される。スピロラクトン上の製造およびそれ
の、アルカリ金ＭＪＩモノエステルＺへの変換は、Ｐａ
ｒｉｚａ氏等による「ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｒｒｌ
ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ｊ、１３ （３） ： ２４３
−２５４（１９８３）により開示されている。この変換
のためによシ好ましいアルコールはコストの点でメチル
アルコールおよびエチルアルコールであるが、メチルア
ルコールが最も好ましい。
キシイミノ）へプタンニ酸モノアルキルエステルはモノ
アルキルエステルのアルカリ金Ｍ塩、２から製造される
。このエステル塩λはスピロラクトン１を例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のような塩基の存在下におい
て任意の適当な低級アルコールで処理することによって
容易に製造される。スピロラクトン上の製造およびそれ
の、アルカリ金ＭＪＩモノエステルＺへの変換は、Ｐａ
ｒｉｚａ氏等による「ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｒｒｌ
ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ｊ、１３ （３） ： ２４３
−２５４（１９８３）により開示されている。この変換
のためによシ好ましいアルコールはコストの点でメチル
アルコールおよびエチルアルコールであるが、メチルア
ルコールが最も好ましい。
酵記のアルカリ金＆４塩Ｚは、これを水浴液中でヒドロ
キシルアミン塙酸塩とともに幻２０〜５０°Ｃの温度で
約１５分〜；ｆ’ｉ １時間加熱することによって４−
（ヒドロキシイミノ）へブタン二酸モノアルキルエステ
ル五に変換される。
キシルアミン塙酸塩とともに幻２０〜５０°Ｃの温度で
約１５分〜；ｆ’ｉ １時間加熱することによって４−
（ヒドロキシイミノ）へブタン二酸モノアルキルエステ
ル五に変換される。
ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，６Ｈ）
−ジオンの収率向上をもたらす本発明方法の主要な貢献
は、反応図式中に示された次の工程、即ちヒドロキシイ
ミノモノエステル３［触に的に水素化して５−オキソ−
２−ピロリジンプロパン酸４を製造する工程にある。
−ジオンの収率向上をもたらす本発明方法の主要な貢献
は、反応図式中に示された次の工程、即ちヒドロキシイ
ミノモノエステル３［触に的に水素化して５−オキソ−
２−ピロリジンプロパン酸４を製造する工程にある。
反応スキーム
丘 エ
後記実施例１から判るように、工の還元を本発明方法に
従って例えばトリエチルアミンのような第三低級アルキ
ルアミンの存在下においてロジウム／アルミナ触媒上で
行う場合には非常に高収率の５−オキソ−２−ピロリジ
ンプロパン酸が得られしかも該生成物は混入する出発物
質を実質的に含有していない。
従って例えばトリエチルアミンのような第三低級アルキ
ルアミンの存在下においてロジウム／アルミナ触媒上で
行う場合には非常に高収率の５−オキソ−２−ピロリジ
ンプロパン酸が得られしかも該生成物は混入する出発物
質を実質的に含有していない。
これらの結果は、第三低級アルキルアミンの不在下で同
一の還元を行うと約３：１０モル比で５−オキソ−２−
ピロリジンプロパン酸および対応するメチルエステルが
得られた実施例２の結果と対比されるべきである。上記
の混合物質は、所望の最終生成物、ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロリジン−３，５−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオンに環化する
その後の工程に先だってｒＴＩを得るために混合物中に
含有されたエステルを加水分解するさらに別の工程に付
さなければならない。
一の還元を行うと約３：１０モル比で５−オキソ−２−
ピロリジンプロパン酸および対応するメチルエステルが
得られた実施例２の結果と対比されるべきである。上記
の混合物質は、所望の最終生成物、ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロリジン−３，５−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオンに環化する
その後の工程に先だってｒＴＩを得るために混合物中に
含有されたエステルを加水分解するさらに別の工程に付
さなければならない。
きらに、実施例から判るように、４−（ヒドロキシイミ
ノ）−ヘプタン二酸のアルカリ余端塩を接触還元すると
所望の中間体、５−オキソ−２−ピロリジンプロパンや
が得られるが、しかしたった約７０％の収率にしかすぎ
ない。
ノ）−ヘプタン二酸のアルカリ余端塩を接触還元すると
所望の中間体、５−オキソ−２−ピロリジンプロパンや
が得られるが、しかしたった約７０％の収率にしかすぎ
ない。
以下に、本発明を当業者が実施しうるように実施例によ
り示す。これらの実施例は単に本発明方法を説明するた
めのものであって、本発明の範＠を限定するものではな
い。
り示す。これらの実施例は単に本発明方法を説明するた
めのものであって、本発明の範＠を限定するものではな
い。
実施例 １
トリエチルアミンの存在下における４−（ヒドロキシイ
ミノ）ヘブタンニｔｅメチルエステルの接触還元 （１１４−（ヒドロキシイミノ）へプタンニ酸モノメチ
ルエステルの製法 ４００ｍεの水に溶解した１ｔ、ｉ、６１ｏ、４ｓモル
）の、ａ１４−オキソヘブタンニ酸モノメチルエステル
のナトリウム４（約１７％の混合された、ナトリウムの
カーボネート類を含有する）の溶液に４５−の水中に溶
解した３６．９ｙ（ｏ、ｓ３モル）のヒドロキシルアミ
ン塩ｌ！！？塩の溶液＋徐々に加工た０ この混合物を４０°Ｃで１５分間加温し、ついで０〜５
°Ｃに冷却し、この間にＰＨｆ５７％塩酸で３．０に調
整した。生成物を２５０−ずつの酢酸エチルで４回抽出
した。有機層を分離しついで硫酸マグネシウムで乾燥し
た。混合物ｔｐ過し、溶媒を除去して８３．６．Ｆ（９
１％）の白色結晶性の４−（ヒドロキシイミノ）へプタ
ンニ酸モノメチルエステル、融点８９〜９１°Ｃ１を得
た。これは高圧液体クロマドグ２フイー（ＨｐＬｃ）
分析により９８．９％の純度であることが見出された。
ミノ）ヘブタンニｔｅメチルエステルの接触還元 （１１４−（ヒドロキシイミノ）へプタンニ酸モノメチ
ルエステルの製法 ４００ｍεの水に溶解した１ｔ、ｉ、６１ｏ、４ｓモル
）の、ａ１４−オキソヘブタンニ酸モノメチルエステル
のナトリウム４（約１７％の混合された、ナトリウムの
カーボネート類を含有する）の溶液に４５−の水中に溶
解した３６．９ｙ（ｏ、ｓ３モル）のヒドロキシルアミ
ン塩ｌ！！？塩の溶液＋徐々に加工た０ この混合物を４０°Ｃで１５分間加温し、ついで０〜５
°Ｃに冷却し、この間にＰＨｆ５７％塩酸で３．０に調
整した。生成物を２５０−ずつの酢酸エチルで４回抽出
した。有機層を分離しついで硫酸マグネシウムで乾燥し
た。混合物ｔｐ過し、溶媒を除去して８３．６．Ｆ（９
１％）の白色結晶性の４−（ヒドロキシイミノ）へプタ
ンニ酸モノメチルエステル、融点８９〜９１°Ｃ１を得
た。これは高圧液体クロマドグ２フイー（ＨｐＬｃ）
分析により９８．９％の純度であることが見出された。
（ＩＩ）４−（ヒドロキシイミノ）へプタンニ酸モノメ
チルエステルの還元 モノメチル４−（ヒドロキシイミノ）へブタンジオエー
ト（１５，７Ｌ Ｏ，０７７モル）を５００１ｎｔのイ
ソプロピルアルコール、７．８．９のトリエチルアミン
および２．２７１ｉの５％ロジウム／アルミナ触媒と一
緒に５００ｒ１１を水素添加用瓶に入れた。この混合物
含６０°Ｃの温度に加熱しなから５０ｐｓｉｇ（３４５
キロパスカル）の水素雰囲気下で１６時間振盪した。
チルエステルの還元 モノメチル４−（ヒドロキシイミノ）へブタンジオエー
ト（１５，７Ｌ Ｏ，０７７モル）を５００１ｎｔのイ
ソプロピルアルコール、７．８．９のトリエチルアミン
および２．２７１ｉの５％ロジウム／アルミナ触媒と一
緒に５００ｒ１１を水素添加用瓶に入れた。この混合物
含６０°Ｃの温度に加熱しなから５０ｐｓｉｇ（３４５
キロパスカル）の水素雰囲気下で１６時間振盪した。
上記期間の終シに、触媒を濾過によシ除去し、溶媒およ
びアミンｔ−真空下に除去して１２．２．９（０゜０７
７モル、１００％）の５−オキソ−２−ピロリジンプロ
パン酸を得た。
びアミンｔ−真空下に除去して１２．２．９（０゜０７
７モル、１００％）の５−オキソ−２−ピロリジンプロ
パン酸を得た。
実施例 ２
アミンの不在下における４−（ヒドロキシイミノ）へプ
タンニ酸メチルエステルの接触還元モノメチル４−（ヒ
ドロキシイミノ）へブタンジオエート（１６，７Ｎ、０
．０８２モル）を３００ゴのメチルアルコールおよび２
．４ｇの５％ロジウム／アルミナ触媒とともに５００
＋ｎｔ水素除加用瓶に入れた。この混合物を６０°Ｃの
一度に加熱しながら５０ｐｓｉｇ （５４５キロパスカ
ル）の水垢シメ囲気で１６時間振盪した。
タンニ酸メチルエステルの接触還元モノメチル４−（ヒ
ドロキシイミノ）へブタンジオエート（１６，７Ｎ、０
．０８２モル）を３００ゴのメチルアルコールおよび２
．４ｇの５％ロジウム／アルミナ触媒とともに５００
＋ｎｔ水素除加用瓶に入れた。この混合物を６０°Ｃの
一度に加熱しながら５０ｐｓｉｇ （５４５キロパスカ
ル）の水垢シメ囲気で１６時間振盪した。
触媒を窒素下、濾過により除去しそしてフィルタケーク
を５０−のメタノールで洗浄した。
を５０−のメタノールで洗浄した。
溶ｔ＃を真空下、ｐ液から除去して無色の油状物を得た
。この物質を３トル（０，４キロパスカル）の真空下に
おいて９０°Ｃで９時間加熱していずれもの残留溶奴を
除去した。
。この物質を３トル（０，４キロパスカル）の真空下に
おいて９０°Ｃで９時間加熱していずれもの残留溶奴を
除去した。
この物質の一試料を核磁気共鳴分光測定法によシ分析し
たところ、該物質中におけるメチルエステルの存在が示
されたが、それは出発エステルの５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸への不完全環化を指摘するものである
。
たところ、該物質中におけるメチルエステルの存在が示
されたが、それは出発エステルの５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸への不完全環化を指摘するものである
。
この物質全３トル（０，４キロパスカル）の真空下、１
１０°Ｃでさらに５時間加熱した。冷却すると９．５ｇ
の固形生成物が得られ、これは核磁気共鳴分光測定法に
よシ約３：１モル比の５−２１−キソ−２−ピロリジン
プロパンやおよびメチル５−オキソ−２−ピロリジンプ
ロパノエートであることが示された。
１０°Ｃでさらに５時間加熱した。冷却すると９．５ｇ
の固形生成物が得られ、これは核磁気共鳴分光測定法に
よシ約３：１モル比の５−２１−キソ−２−ピロリジン
プロパンやおよびメチル５−オキソ−２−ピロリジンプ
ロパノエートであることが示された。
実施例 ６
アミンの不在下におけるナトリウム４−（ヒドロキシイ
ミノ）へブタンジオエートの接触還元ナトリウム４−（
ヒドロキシイミノ）へブタンジオエート（１１，９Ｎ、
０．０５２モル）を２８５−のメチルアルコールおよび
２．２ｇの５％ロジウム／アルミナ触媒とともに５００
ゴ水索ｂ５≦加用瓶に入れた。この混合物ｆ ５０ｐｓ
ｉｇ （３４５キロパスカル）の水素雰囲気下において
６０”Ｃで１時間振盪したところ、水素吸収が理論量の
５０％で終了した。触媒を濾過によシ除去し、２．２Ｉ
の新しい５％ロジウム／アルミナ触媒を加えてこれに置
き換えた。５０ ｐｓｉｇ （３４５キロパスカル）お
よび６０°Ｃでの水素添加をさらに２４時間統けたとこ
ろ、この時点において理論量の水素が消費された。
ミノ）へブタンジオエートの接触還元ナトリウム４−（
ヒドロキシイミノ）へブタンジオエート（１１，９Ｎ、
０．０５２モル）を２８５−のメチルアルコールおよび
２．２ｇの５％ロジウム／アルミナ触媒とともに５００
ゴ水索ｂ５≦加用瓶に入れた。この混合物ｆ ５０ｐｓ
ｉｇ （３４５キロパスカル）の水素雰囲気下において
６０”Ｃで１時間振盪したところ、水素吸収が理論量の
５０％で終了した。触媒を濾過によシ除去し、２．２Ｉ
の新しい５％ロジウム／アルミナ触媒を加えてこれに置
き換えた。５０ ｐｓｉｇ （３４５キロパスカル）お
よび６０°Ｃでの水素添加をさらに２４時間統けたとこ
ろ、この時点において理論量の水素が消費された。
治媒を窒素下、濾過によシ除去し、フィルタケークを５
０ゴのメタノールで洗浄した。溶媒を真空下、Ｐｇから
除去して１２．１ｇの半固形残留物を得た。この物質を
塩酸水溶液で酸性にした。この物質を高圧液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法によシ分析したところ、それ
は６８．８％の５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸
、１７．６％のメチル５−オキソ−２−ピロリジンプロ
パノエートを含有していることが示された０ 実ｈ１ｊ１２リ ４ ５−オキソ−２−ピロリジンプロアぐン酸のジヒドロー
１Ｈ−ピロリジン−５，５−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオンへ
の環化 ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸（１５，７ｇ１
０゜１モル）’１７４５ｍｇの無水酢酸に加えついでそ
の混合物ヲ徐々に９０°Ｃに加熱しそしてこのぬ度に６
時間保持した。混合物をメ；デ却し、揮発性物質を真空
下６０℃の温度で留去した。残留物（１４，２Ｆ）金２
３０−のインプロピルアルコール中に溶解し、その溶′
Ｄ、を脱色し、濾過しついでｍ ｄｄして５０ｒｄにし
た。この溶液を０〜５°Ｃに２時間冷却し、分離した固
形物を濾過によシ集め、２５ ｒｎｌずつのインプロピ
ルアルコールで２回洗浄して１２．５ｇ（８９，９％）
のジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，６Ｈ
）−ジオン、融点１８０．２〜１８１．８℃、を得たが
、これは高圧液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）分析
によ、９９９．５％の純度であることが見出された。
０ゴのメタノールで洗浄した。溶媒を真空下、Ｐｇから
除去して１２．１ｇの半固形残留物を得た。この物質を
塩酸水溶液で酸性にした。この物質を高圧液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法によシ分析したところ、それ
は６８．８％の５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸
、１７．６％のメチル５−オキソ−２−ピロリジンプロ
パノエートを含有していることが示された０ 実ｈ１ｊ１２リ ４ ５−オキソ−２−ピロリジンプロアぐン酸のジヒドロー
１Ｈ−ピロリジン−５，５−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオンへ
の環化 ５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸（１５，７ｇ１
０゜１モル）’１７４５ｍｇの無水酢酸に加えついでそ
の混合物ヲ徐々に９０°Ｃに加熱しそしてこのぬ度に６
時間保持した。混合物をメ；デ却し、揮発性物質を真空
下６０℃の温度で留去した。残留物（１４，２Ｆ）金２
３０−のインプロピルアルコール中に溶解し、その溶′
Ｄ、を脱色し、濾過しついでｍ ｄｄして５０ｒｄにし
た。この溶液を０〜５°Ｃに２時間冷却し、分離した固
形物を濾過によシ集め、２５ ｒｎｌずつのインプロピ
ルアルコールで２回洗浄して１２．５ｇ（８９，９％）
のジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，６Ｈ
）−ジオン、融点１８０．２〜１８１．８℃、を得たが
、これは高圧液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）分析
によ、９９９．５％の純度であることが見出された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）４−（ヒドロキシイミノ）ヘプタン二酸のエステル
を触媒的に水素化する工程および次に、得られた生成物
を環化してジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２
Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得る工程からなるジヒドロ−１Ｈ
−ピロリジン−３，５−（２Ｈ，６Ｈ）−ジオンの製造
方法において、４−（ヒドロキシイミノ）−ヘプタン二
酸のモノ（低級アルキル）エステルを第三低級アルキル
アミンの存在下で触媒的に水素化して５−オキソ−２−
ピロリジンプロパン酸を製造し、次に該５−オキソ−２
−ピロリジンプロパン酸を環化剤の存在下で加熱してジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３，５−（２Ｈ、６Ｈ）−
ジオンを製造することからなる上記化合物の改良された
製造方法。 ２）第三低級アルキルアミンが、３〜９個の炭素原子を
有する第三アミンの群から選択される特許請求の範囲第
１項記載の方法。 ３）第三低級アルキルアミンがトリエチルアミンである
特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４）環化剤が無水酢酸である特許請求の範囲第１項記載
の方法。 ５）ヘプタン二酸のモノ−（低級アルキル）エステルが
モノメチルヘプタンジオエートで ある特許請求の範囲第３項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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