NO164297B - Fremgangsmaate for fremstilling av dihydro-1h-pyrrolizin-3,5-(2h,6h)-dion. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av dihydro-1h-pyrrolizin-3,5-(2h,6h)-dion. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164297B NO164297B NO871174A NO871174A NO164297B NO 164297 B NO164297 B NO 164297B NO 871174 A NO871174 A NO 871174A NO 871174 A NO871174 A NO 871174A NO 164297 B NO164297 B NO 164297B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- dihydro
- oxo
- dione
- hydroxyimino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229920004518 DION® Polymers 0.000 title 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- IEZDOKQWPWZVQF-UHFFFAOYSA-N rolziracetam Chemical compound C1CC(=O)N2C(=O)CCC21 IEZDOKQWPWZVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- -1 4-(hydroxyimino)heptanoic acid Chemical compound 0.000 claims description 23
- CSBJIXVKDCZBPF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCC(=O)N1 CSBJIXVKDCZBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YOLQOHRXBGFZED-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-7-oxoheptanoic acid Chemical compound COC(=O)CCCCCC(O)=O YOLQOHRXBGFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- CBWAFAODILGWKI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyiminoheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=NO)CCC(O)=O CBWAFAODILGWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- ZWKJBVNSPMQOLX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1CCC(=O)N1 ZWKJBVNSPMQOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CBHOAKRQFZMMKT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyimino-7-methoxy-7-oxoheptanoic acid Chemical compound COC(=O)CCC(=NO)CCC(O)=O CBHOAKRQFZMMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZKEVGLUAKGKGMO-UHFFFAOYSA-N Spirodilactone Chemical compound O1C(=O)CCC21C1=CC=CC=C1C(=O)O2 ZKEVGLUAKGKGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- JWWGSSBSDDOWPP-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-nitroheptanedioate Chemical compound COC(=O)CCC([N+]([O-])=O)CCC(=O)OC JWWGSSBSDDOWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXWJNKIBHDBGGY-UHFFFAOYSA-L disodium;4-hydroxyiminoheptanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC(=NO)CCC([O-])=O DXWJNKIBHDBGGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NKPMAGIAIQUOQH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyiminoheptanoic acid Chemical compound N(O)=C(C(=O)O)CCCCC NKPMAGIAIQUOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACHSNZNVVUIPJX-UHFFFAOYSA-N 3-Butyrl propionic acid Chemical compound CCCC(=O)CCC(O)=O ACHSNZNVVUIPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTSZVAMHOHOBIK-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylheptanoate Chemical compound CCCC(N)CCC(O)=O RTSZVAMHOHOBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHGVWVVPDOAZSH-UHFFFAOYSA-N 5-Keto-n-caprylic acid Chemical compound CCCC(=O)CCCC(O)=O OHGVWVVPDOAZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- GSWRUKRPEOJMPV-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-hydroxyiminoheptanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=NO)CCC(=O)OCC GSWRUKRPEOJMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- YFBCKVZBTFSKHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-oxopyrrolidin-2-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1CCC(=O)N1 YFBCKVZBTFSKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KSMSPPXRMSLFKO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxoheptanoate Chemical compound CCCC(=O)CCC(=O)OC KSMSPPXRMSLFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse gjelder kjemiske, fremgangsmåter. Mere spesifikt gjelder den foreliggende oppfinnelse en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av dihydro-lH-pyrro-lizin-3,5-(2H,6H)-dion.
Dihydro-lH-pyrrolizin-3,5-(2H,6H)-dion har nyttige farmakologiske egenskaper for å forbedre hukommelsen og reversere virkningene av hukommelsestap forårsaket av elektro-konvulsivisk sjokk. (Se U.S-patent 4 372 966).
Tidligere arbeider omtaler flere alternative ruter til dihydro-lH-pyrrolizin-3,5-(2H,6H)-dion ved å starte med det ene eller andre derivat av heptandikarboksylsyre, vanligvis en 4-substituert heptandikarboksylsyre så som 4-nitro, 4-amino-, 4-okso-, eller 4-hydroksyiminoderivat. Imidlertid, innebærer de fleste av disse fremgangsmåter tallrike trinn eller gir lave totalutbytter av det ønskede sluttprodukt, typisk i størrelses-orden 50% eller mindre. Som en følge av dette er det behov for en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av dette farma-kologisk nyttige medikament.
U.S-patent 4 372 966 utferdiget til Butler, omtaler en fremgangsmåte hvorved dimetyl 4-nitro-heptandioat reduseres katalytisk ved innvirkning av hydrogen i nærvær av palladium og gir en blanding av metyl 5-okso-2-pyrrolidinpropanoat og den tilsvarende frie syre. Blandingen behandles deretter med base og gjøres deretter sur for å overføre esteren i blandingen til den frie syre. I sluttrinnet, overføres 5-okso-2-pyrrolodin-propansyren ved innvirkning av eddiksyreanhydrid til dihydro-lH-pyrrolizin-3,5-(2H,6H)-dion. Det rapporterte totalutbyttet av denne synteserekkefølge er omkring 48%.
Lukes et al. Coll. Czech. Chem. Comm., 12: 278-279 (1947) omtaler en fremgangsmåte hvorved dietyl 4-(hydroksyimino)heptandioat reduseres katalytisk ved innvirkning av platinaoksyd i nærvær av ferroklorid slik at det dannes en blanding av etyl 5-okso-2-pyrrolidinpropanoat og 4-okso-heptandikarboksylsyre. Utbyttet av pyrrolidinderivatet er angitt som 40%.
Leonard et al., J. Am. Chem. Soc., 69: 690-692 (1947) omtaler en fremgangsmåte for fremstilling av dihydro-lH-pyrrolizin-3,5-(2H,6H)-dion som omfatter katalytisk reduksjon av dimetyl 4-nitro-heptandioat ved innvirkning av hydrogen i nærvær av platinaoksyd til metyl 5-okso-2-pyrrolidinpropanoat med 55% utbytte. Deretter foretas ringdannelse på dette materialet med 60% utbytte til dihydro-lH-pyrrolizin—3-, 5-(2H,6H)-dion ved oppvarming i 30 timer under hydrogenimed 2,5 x 10<4> - 3,0 x 10<4> kPacal (250-300 atmosfærer) i nærvær av kobberkromitt.
Micheel et al., Ann. Chem., 581: 225-237 (1953) omtaler fremstilling av dihydro-lH-pyrrolizin-3,5-(2H,6H)-dion ved først å omforme 4-aminoheptandisyre til det "halve lactam" (det vil si 5-okso-2-pyrrolidinpropansyre) og deretter foreta ringdannelse i dette materialet til dionet ved innvirkning av eddiksyreanhydrid.
Micheel et al., Chem. Ber., 88: 509-510 (1955) omtaler en fremgangsmåte for å fremstille dihydro-lH-pyrrolizin-3,5-(2H,6H)-dion med 56% uttbytte ved reduksjon av 4-okso-heptandisyre, fulgt av behandling av 5-okso-2-pyrrolidinpropansyren som således dannes med acetylklorid i eddiksyre.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse omfatter en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av dihydro-lH-pyrro-lizin-3,5-(2H,6H)-dion katalytisk hydrogenering i alkoholisk løsning av en mono(C1-C3alkyl)ester av 4-(hydroksyimino)heptandisyre i nærvær av et tertiært lavere alkylamin med 3-9 C-atomer og en rhodium/aluminiumoksyd katalysator ved en temperatur på ca. 60°C, for å danne 5-okso-2-pyrrolidinpropan-syre, og deretter oppvarmning av nevnte 5-okso-2-pyrrolidin-propansyre i nærvær av eddiksyreanhydrid på kjent måte ved en temperatur på ca. 90<*>C, slik at det dannes dihydro-lH-pyrrolizin-3 ,5-(2H,6H)-dion.
Ved "lavere alkyl" og "C1-C3 alkyl" som det er brukt her, menes forgrenede eller ikke-forgrenede alkylgrupper på en til tre karbonatomer så som metyl, etyl, propyl og isopropyl.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse gir dihydro-lH-pyrrolizin-3,5(2H,6H)-dion i totalutbytter ut fra mono (lavere alkyl)ester av 4-(hydroksyimino)heptandisyre som det startes med, som regelmessig overskrider 80%, betraktelig høyere enn utbytter som fåes fra fremgangsmåter i tidligere arbeider. Forbedringen i den foreliggende fremgangsmåte ligger i den kombinerte bruk av en mono(lavere alkyl)ester av 4-
(hydroksyimino)heptandisyre og den katalytiske hydogenering i nærvær av et tertiært amin.
Bruken av en mono-ester gir den frie syre, 5-okso-2-pyrrolidinpropansyre direkte uten behov for et hydrolysetrinn som er nødvendig når utgangsmaterialet er en diester så som vist av Lukes et al. (se ovenfor). En hvilket som helst lavere alkyl mono-ester av 4-(hydroksyimino)heptandisyre kan benyttes i dette trinn av fremgangsmåten, så som monometyl, monoetyl, monopropylester og lignende.
Etter trinnet med å redusere utgangs hydroksyimino forbindelsen til 5-okso-2-pyrrolidinpropansyre, ringdannes syren til det ønskede endelige produkt, dihydro-lH-pyrrolizin-3,5(2H.6H)-dion ved oppvarming av syren i nærvær av eddiksyreanhydrid.
Med henvisning til det vedliggende reaksjonsskjema, fremstilles utgangsmaterialet 4-(hydroksyimino)heptandisyre monoalkylester ut fra alkalimetallsaltet av monoalkylesteren 2. Dette estersaltet 2, fremstilles lett ved behandling av spirodilacton 1 med alle egnede lavere alkoholer i nærvær av en base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Fremstillingen av spirodilactonet 1 og dets overføring til alkalimetallsalt monoester 2 er ommtalt av Pariza et al., Synthetic Communications, 13(3): 243-254 (1983). Foretrukne alkoholer for denne overføringen er metyl og etylalkohol på grunn av omkostningene, med metylalkohol som den mest foretrukne.
Alkalimetallsalt 2 overføres til 4-(hydroksyimino)heptandisyre monoalkylester 3 med høyt utbytte ved oppvarming av saltet 2 i vandig oppløsning ved temperaturer mellom ca. 2 0 og 50°C med hydroksylamin hydroklorid i et tidsrom fra rundt 15 minutter til rundt 1 time.
Det vesentlige bidrag i fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse når det gjelder å forbedre utbyttene av dihydro-lH-pyrrolizin-3,5(2H,6H)-dion ligger i det neste trinn som er vist i reaksjonsskjemaet der hydroksyimino monoester 3 katalytisk hydrogeneres og danner
5-okso-2-pyrrolidinpropansyre 4. Som kan sees i eksempelet nedenfor, når reduksjonen av 3 utføres over rhodium/aluminium-oksyd katalysator i nærvær av et tertiært lavere alkylamin så som trietylamin i samsvar med fremgangsmåten i denne oppfinnelsen, virkeliggjøres meget store utbytter av 5-okso-2-pyrrolidinpropansyre, og produktet er tilnærmet fritt for forurensende utgangsmateriale.
Disse resultater er i motsetning til de i sammenligningseksempel A der den samme reduksjon i fravær av et tertiært lavere alkylamin ga omtrentlig 3:1 molart forhold av 5-okso-2-pyrrolidinpropansyre og den tilsvarende metylester. Dette blandede materiale må utsettes for det videre trinn, hydrolyse av esteren som er til stede i blandingen for å oppnå syren før det påfølgende trinn ringdannelse til det ønskede sluttprodukt, dihydro-lH-pyrrolizin-3,5(2H,6H)-dion.
Videre, som kan sees av referanse til sammenligningseksempel B, resulterer katalytisk reduksjon av et alkalimetalsalt av 4-(hydroksyimino)heptandisyre i utbytter av det ønskede inter-mediat, 5-okso-2-pyrrolidinpropansyre men bare i utbytter rundt 70%.
Det følgende eksempel er gitt for å gjøre en som har fagkunnskap i stand til å benytte den foreliggende oppfinnelse. Disse eksempler illustrerer fremgangsmåten i denne oppfinnelsen og må ikke tolkes som noen begrensning av rammen for oppfinnelsen slik som den er definert i de vedliggende krav.
EKSEMPEL
a) Katalytisk reduksjon av 4-(hydroksyimino)heptandisyre metylester i nærvær av trietylamin.
Fremstilling av 4-(hydroksyimino)heptandisyre monometylester
Til en oppløsning av 114,3 g (0,45 mol) av det urene natriumsalt av 4-oksoheptandisyre monometylester (som inneholder rundt 17% blandete karbonater av natrium) i 400 ml vann ble det gradvis tilsatt en oppløsning av 36,9 g (0,53 mol) hydroksylamin hydroklorid i 45 ml vann.
Blandingen ble varmet til 40°C i 15 minutter, deretter avkjølt til 0-5°C mens pH ble justert til 3,0 med 37% saltsyre. Produktet ble ekstrahert 4 ganger med 250-ml porsjoner av etylacetat. Det organiske lag ble skilt fra og tørret over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet og det ga 83,6 g (91%) hvit krystallinsk 4-(hydroksyimino)heptandisyre monometylester, smeltepunkt 89-91°C, som ble funnet å være 98,9% ren ved høytrykks væskekromatografi analyse
(HPLC).
Reduksjon av 4-(hydroksyimino)heptandisyre monometylester
Monometyl 4-(hydroksyimino)heptandioat (15,7 g, 0,077 mol) ble plassert i en 500-ml hydrogeneringskolbe sammen med 3 00 ml isopropylalkohol, 7,8 g trietylamin og 2,27 g 5% rhodium/- aluminium katalysator. Blandingen ble ristet i 16 timer under hydrogenatmosfære ved 345 kPascal (50 psig), mens den ble oppvarmet ved en temperatur på 60°C.
Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet og aminene ble fjernet under vakuum og det ga 12,2 g (0,077 mol, 100%) 5-okso-2-pyrrolidin-propansyre.
b) Ringdannelse av 5-okso-2-pyrrolidinpropansyre til dihydro-lH-pyrrolizin-3,5-(2H,6H)-dion
5-okso-2-pyrrolidinpropansyre (15,7 g, 0,1 mol) ble tilsatt til 45 ml eddiksyreanhydrid og blandingen ble varmet opp sakte til 90°C og holdt ved den temperaturen i 6 timer. Blandingen ble avkjølt og de flyktige materialer strippet av ved en temperatur på 60°C under vakuum. Residuet (14,2 g) ble løst opp i 230 ml isopropyl alkohol, oppløsningen avfarvet, filtrert og konsentrert til 30 ml. Denne oppløsning ble avkjølt til 0-5°C i 2 timer, og det faste stoffet som skiltes ut ble samlet ved filtrering, vasket 2 ganger med 25-ml porsjoner isopropylalkohol og det ga 12,5 g (89,9%) dihydro-lH-pyrrolizin-3,5-(2H,6H)-dion, smeltepunkt 180,2-181,8°C, som ble funnet å være 99,5% ren ved høytrykks væskekromatografi analyse (HPLC).
SAMMENBLIGNINGSEKSEMPEL A
Katalytisk reduksjon av 4-(hydroksyimino)heptandisyre, metylester i fravær av amin
Monometyl 4-(hydroksyimino)heptandioat (16,7 g, 0,082 mol) ble plassert i en 500-ml hydrogeneringskolbe sammen med 300 ml metylalkohol og 2,4 g 5% rhodium/aluminiumoksyd katalysator. Blandingen ble ristet i 16 timer under hydrogenatmosfære ved
345 kPascal (50 psig) mens den ble oppvarmet ved en temperatur på 60°C.
Katalysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogen og filterkaken ble vasket med 50 ml metanol. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra filtratet under vakuum og ga en farveløs olje. Dette materialet ble varmet opp ved 90°C i 9 timer under et vakuum på 0,4 kPascal (3 Torr) for å fjerne eventuelt gjenværende oppløsningsmiddel.
En prøve av dette materialet ble analysert ved kjernemagnetisk resonans spektroskopi som viste tilstedeværelse av metylester i materialet, noe som indikerte ufullstendig ringdannelse av utgangs esteren til 5-okso-2-pyrrolidinpropan-syre.
Materialet ble varmet ved 110°C i ytterligere 5 timer
under et vakuum på 0,4 kPascal (3 torr). Ved avkjøling ble det oppnådd 9,5 g av et fast produkt som ved kjernemagnetisk resonans spektroskopi viste å være omtrent 3:1 molart forhold av 5-okso-2-pyrrolidinpropansyre og metyl 5-okso-2-pyrrolid-propanoat.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL B
Katalytisk reduksjon av natrium 4-(hydroksyimino)heptandioat i fravær av amin
Natrium 4-(hydroksyimino)heptandioat (11,9 g, 0,052 mol) ble fyllt i en 500-ml hydrogeneringskolbe sammen med 285 ml metylalkohol og 2,2 g 5% rhodium/aluminiumoksyd katalysator. Blandingen ble ristet i 1 time under hydrogenatmosfære ved 345 kPascal (50 psig) ved 60°C hvoretter opptaket av hydrogen stoppet ved 30% av den teoretisk mengde. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og erstattet med 2,2 g frisk 5% rhodium/- aluminiumoksyd katalysator som ble tilsatt. Hydrogenering ved 345 kPascal (50 psig) og 60°C forsatte i ytterligere 24 timer ved hvilket punkt den teoretiske mengde hydrogen var blitt forbrukt.
Oppløsningsmidlet ble fjernet ved filtrering under nitrogen og filterkaken ble vasket med 50 ml metanol. Opp-løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under vakuum og det ga 12,1 g av et halv-fast residu. Dette materialet ble surgjort med vandig saltsyre. Analyse av materialet ved høytrykks væskekromatografi metoder (HPLC) indikerte at det inneholdt 68,8% 5-okso-2-pyrrolidinpropansyre, 17,6% metyl 5-okso-2-pyrrolidinpropanoat.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av dihydro-lH-pyrrolizin-3,5-(2H,6H)-dion som omfatter trinnene katalytisk hydrogenering av en ester av 4-(hydroksyimino)heptandisyre og deretter ringdannelse i det resulterende produkt til dihydro-lH-pyrrolizin-3,5-(2H,6H)-dion,
karakterisert ved katalytisk hydrogenering i alkoholisk løsning av en mono(C^-C3alkyl)ester av 4-(hydroksyimino) heptandisyre i nærvær av et tertiært lavere alkylamin med 3-9 C-atomer og en rhodium/aluminiumoksyd katalysator ved en temperatur på ca. 60°C, for å danne 5-okso-2-pyrrolidinpropan-syre, og deretter oppvarmning av nevnte 5-okso-2-pyrrolidin-propansyre i nærvær av eddiksyreanhydrid på kjent måte ved en temperatur på ca. 90°C, slik at det dannes dihydro-lH-pyrrolizin-3,5-(2H,6H)-dion.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som nevnte tertiære lavere alkylamin anvendes trietylamin.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at det som nevnte mono-(Ci-C3alkyl)ester av heptandisyre anvendes monometyl heptandioat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/842,702 US4663464A (en) | 1986-03-21 | 1986-03-21 | Process for the preparation of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-(2H,6H)-dione |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO871174D0 NO871174D0 (no) | 1987-03-20 |
| NO871174L NO871174L (no) | 1987-09-22 |
| NO164297B true NO164297B (no) | 1990-06-11 |
| NO164297C NO164297C (no) | 1990-09-19 |
Family
ID=25288045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO871174A NO164297C (no) | 1986-03-21 | 1987-03-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av dihydro-1h-pyrrolizin-3,5-(2h,6h)-dion. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4663464A (no) |
| EP (1) | EP0238088B1 (no) |
| JP (1) | JPS62230784A (no) |
| KR (1) | KR870008888A (no) |
| AT (1) | ATE57929T1 (no) |
| AU (1) | AU586070B2 (no) |
| CA (1) | CA1280423C (no) |
| DE (1) | DE3765810D1 (no) |
| DK (1) | DK141987A (no) |
| ES (1) | ES2018661B3 (no) |
| FI (1) | FI871195A (no) |
| GR (1) | GR3001042T3 (no) |
| NO (1) | NO164297C (no) |
| NZ (1) | NZ219713A (no) |
| PH (1) | PH22822A (no) |
| PT (1) | PT84517B (no) |
| ZA (1) | ZA871307B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4977235A (en) * | 1989-02-23 | 1990-12-11 | Shell Oil Company | Polyarylate polymers |
| US4914176A (en) * | 1989-03-17 | 1990-04-03 | Shell Oil Company | Poly(heterocyclic) polymers |
| US5969833A (en) * | 1996-10-09 | 1999-10-19 | Tyco Submarine Systems Ltd. | Monitoring system using an optical side tone as a test signal |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5129484A (en) * | 1974-09-05 | 1976-03-12 | Juki Gosei Yakuhin Kogyo Kk | Deshiritsutoru 22 * 33pirijiru * pirorijin no seizoho |
| US4372966A (en) * | 1980-09-15 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator |
| US4581462A (en) * | 1983-08-25 | 1986-04-08 | The Upjohn Company | Pyrrolizidine-3-ones |
| US4551470A (en) * | 1983-08-29 | 1985-11-05 | Warner-Lambert Company | Hexahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-2-carboxylic acid and derivatives, and use for reversing electroconvulsive shock amnesia |
| US4548947A (en) * | 1984-05-07 | 1985-10-22 | Warner-Lambert Company | 1-(Substituted-aryl)-dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-[2H,6H-]diones and use for reversing amnesia |
| US4563469A (en) * | 1984-07-20 | 1986-01-07 | Warner-Lambert Company | Derivatives of N-[2-(tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)ethyl]amine as cognition activators |
-
1986
- 1986-03-21 US US06/842,702 patent/US4663464A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-18 CA CA000530033A patent/CA1280423C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-23 ZA ZA871307A patent/ZA871307B/xx unknown
- 1987-02-24 AU AU69192/87A patent/AU586070B2/en not_active Ceased
- 1987-03-17 PH PH35039A patent/PH22822A/en unknown
- 1987-03-18 FI FI871195A patent/FI871195A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-03-19 PT PT84517A patent/PT84517B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-19 DK DK141987A patent/DK141987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-20 NZ NZ219713A patent/NZ219713A/xx unknown
- 1987-03-20 ES ES87104088T patent/ES2018661B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 EP EP87104088A patent/EP0238088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 KR KR870002527A patent/KR870008888A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-03-20 JP JP62064430A patent/JPS62230784A/ja active Pending
- 1987-03-20 DE DE8787104088T patent/DE3765810D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-20 NO NO871174A patent/NO164297C/no unknown
- 1987-03-20 AT AT87104088T patent/ATE57929T1/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-01 GR GR90400861T patent/GR3001042T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0238088A3 (en) | 1989-02-22 |
| ES2018661B3 (es) | 1991-05-01 |
| EP0238088A2 (en) | 1987-09-23 |
| FI871195A0 (fi) | 1987-03-18 |
| PT84517A (en) | 1987-04-01 |
| EP0238088B1 (en) | 1990-10-31 |
| ATE57929T1 (de) | 1990-11-15 |
| JPS62230784A (ja) | 1987-10-09 |
| ZA871307B (en) | 1988-09-28 |
| AU586070B2 (en) | 1989-06-29 |
| DK141987A (da) | 1987-09-22 |
| KR870008888A (ko) | 1987-10-21 |
| NO871174L (no) | 1987-09-22 |
| DK141987D0 (da) | 1987-03-19 |
| GR3001042T3 (en) | 1992-01-20 |
| FI871195A (fi) | 1987-09-22 |
| CA1280423C (en) | 1991-02-19 |
| DE3765810D1 (de) | 1990-12-06 |
| US4663464A (en) | 1987-05-05 |
| NO164297C (no) | 1990-09-19 |
| NO871174D0 (no) | 1987-03-20 |
| PH22822A (en) | 1989-01-19 |
| NZ219713A (en) | 1989-06-28 |
| PT84517B (pt) | 1989-11-10 |
| AU6919287A (en) | 1987-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62554B1 (bg) | Метод за получаване на силденафил | |
| EP3078665A1 (en) | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate | |
| US3748341A (en) | Process of preparing 1-substituted-2-aminomethylpyrrolidines and intermediates therefor | |
| JP4888840B2 (ja) | ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体 | |
| NO164297B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dihydro-1h-pyrrolizin-3,5-(2h,6h)-dion. | |
| JPH03236359A (ja) | 環状アミノ酸抗けいれん性化合物の改良製法 | |
| US3149159A (en) | Substituted 7-aminoalkylbicyclo-[4. 2. 0] octa-1, 3, 5-trienes | |
| JPS638368A (ja) | ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法 | |
| JPH0735374B2 (ja) | ピペラジン化合物の新規な製造方法 | |
| KR0169977B1 (ko) | N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘 및 그의 합성 중간체의 제조 방법 | |
| JPH07215975A (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
| HU186974B (en) | Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione | |
| KR970004595B1 (ko) | 3-아미노-1-벤질피롤리딘의 제조 방법 | |
| US6271378B1 (en) | Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity | |
| KR940011899B1 (ko) | N-메틸-3,4-디메톡시페닐에틸아민의 합성에 관한 제조방법 | |
| FI108719B (fi) | Menetelmä aminoetyyliglysiinin valmistamiseksi | |
| KR100469030B1 (ko) | 시사프라이드의 합성방법 | |
| JP2002533334A (ja) | 抗ヒスタミン活性を有する三環式化合物を調製するためのプロセス | |
| JPH05194459A (ja) | 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法 | |
| US6307103B1 (en) | Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes | |
| JP2512958B2 (ja) | １−ビフェニリルエタノ―ル誘導体およびその製法 | |
| Southwick et al. | The Cyclization of Arylaminomethyl Styryl Ketones to 1-Aryl-5-phenyl-3-pyrrolidones | |
| NO179324B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-kloroksindol | |
| KR830000752B1 (ko) | 치환 헤테로싸이클 n-알칸올아민의 제조방법 | |
| EP1044960B1 (en) | Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes |