KR970004595B1 - 3-아미노-1-벤질피롤리딘의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
요약 없음
Description
본 발명은 3 및 (또는) 4 위치 및 아민기에서 치환될 수 있는, 일부가 공지된 3-아미노-1-벤질피롤리딘의 신규 제조방법에 관한 것이다.
3-아릴아미노피롤리딘은 대응하는 3-아릴아미노-1-벤질피롤리딘을 수소첨가 분해로 벤질기를 제거하여 얻을 수 있음이 이미 공지되어 있다. 이들 피롤리딘은 아닐린을 1-벤질-3-클로로-또는 1-벤질-3-토실-옥시피롤리딘과 반응시켜서 얻는다(J. Med. Chem. 10, 1015(1967) 참고).
1-벤질-3-(N-에틸-N-메틸아미노)-피롤리딘은 3-아세틸아미노-벤질피롤리딘-2,5-디온을 수소화알루미늄리튬을 이용하여 환원시키고, 이어서 포름알데히드로 메틸화하여 얻을 수 있다 (J. Med. Chem. 20, 801(1977) 참고).
3-아미노-1-벤질피롤리딘은 1-벤질-3-히드록스아미노 피롤리딘을 수소첨가하여 얻어왔다(일본 특허 공개 제 7828161호 참고). 또한, 3-아미노-1-벤질피롤리딘은 1-벤질-3-프탈이미도피롤리딘을 히드라진과 반응시켜서 얻어왔다. (F. Med. Chem. 11, 1034(1968)참고). 3-아미노-1-벤질피롤리딘을 제조하기 위해 상기 두 방법은 일반적으로, 요구되는 출발 물질을 물질의 손실이 많은 다단계 합성으로 제조해야만 한다. (예, 미합중국 특허 제3,691,197호, J. Org. chem. 30,740(1965) 참고).
또한, N-페닐말레이미드를 메틸아민과 반응시켜서 3-메틸아미노-1-페닐피롤리딘-2,5-디온을 얻을 수 있고, 이 화합물을 수소화알루미늄리튬을 이용하여 환원시켜서 3-메틸아미노-1-페닐피롤리딘을 얻을 수 있음이 공지되어 있다. (J. Med. Chem. 10, 1015(1967) 참고).
3-디메틸아미노피롤리딘은 디메틸아민을 N-벤질말레이드에 첨가시켜서 1-벤질-3-디메틸아미노피롤리딘-2, 5-디온을 얻은 다음, 수소화알루미늄리튬을 사용한 환원 및 촉매 수소첨가하여 얻어왔다. (Eur, J. Med. chem. 13, 479(1978) 참고).
두 개의 질소원자에 동일한 치환체를 갖는 30아미노피롤리딘은 1,2,4-삼치환 부탄과 아민과의 반응으로 얻는다. (유럽 특허 제0,218,249호 참고).
3-아미노-1-벤질피롤리딘을 제조하기 위해 질소 친핵체를 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온에 부가시키는 것에 관해서는 공지되어 있지 않다.
하기 일반식(I)의 3-아미노-1-벤질-피롤리딘은 하기 방법으로 제조함을 발견하였다. 즉, 일반식(I)
(식 중, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H 또는 알킬기를 나타내고, 바람직하기로는 H 또는 C1-C6알킬기, 특히 H를 나타냄)은 하기 일반식(II)의 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온을 하기 일반식(III)의 질소 친핵체와 반응시켜서 하기 일반식(IV)의 임의 치환된 3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온을 얻은 후
(식 중, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H 또는 알킬기, 바람직하로는 H 또는 C1-C6알킬기, 특히 H를 나타내고, R5는 H, 벤질기, 나프틸메틸기 또는 치환체 Ph-CHR6(여기에서 R6는 C1-C6알킬기 또는 페닐기임)를 나타내고, R1및 R2는 상기 정의와 같음)
상기 일반식(IV)중 R5가 H가 아닌 경우, 이어서 보호기 R5를 제거하여 하기 3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온(IVa)을 얻고
(식 중, R1, 및 R2는 상기 정의와 같음),
카프보닐기를 완전 환원시켜서 일반식(IVa)를 일반식(I)의 3-아미노-1-벤질피롤리딘으로 전환시킴으로써 얻는다.
(식 중, R1및 R2는 상기 정의와 같음).
또한, 하기 일반식(V)의 3-아랄킬아미노-1-벤질피롤리딘은 하기 일반식(IVb)의 3-아랄킬아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온을 환원시켜서 얻음이 발견되었다.
(식 중, R1, R2및 R5는 상기 정의와 같되, R5는 H가 아님).
본 발명에 의한 방법 중 첫번째 반응 단계인, 일반식(III)의 질소 친핵체를 일반식(II)의 1-벤질Δ3-피롤린-2,5-디온에 부가시키는 반응은 용매 중에서 또는 심지어 용매 없이 -40℃ 내지 +200℃의 온도에서 반응물들을 반응시킴으로써 행한다. 용매 및 반응 온도의 선택은 출발 물빌의 반응성 및 출발 물질들의 부반응 또는 생성물과 부차적으로 반응하는 경향에 따라 좌우된다.
순수한 형태 또는 혼합물로서 사용가능한 용매로는, 지방족 및 방향족 탄화수소(예, 리그로인, 시클로헥산, 톨루엔, 크실렌 및 테트랄린), 개쇄(open-chain) 및 시클릭 에테르(예, 디에틸 에테르, 메틸 tert, -부틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 디에틸글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 아니솔), 염화 탄화수소(예, 클로로벤젠, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄), 에스테르(예, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 글리콜 모노메틸 에테르 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트) 및 양극성 비양성자성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리디논, N-메틸카프로락탐, 테트라메틸우레아 및 술포란)이 있다.
바람직하기로는 방향족 탄화수소, 시클릭 또는 개쇄 에테르 및 그들의 혼합물이다.
R5가 H가 아닌 경우에는, 반응물들을 화학량론적 비, 또는 거의 화학량론적인 비로 서로 반응시키지만, R5가 H인 경우에는 심지어 과량의 암모니아조차도 바람직할 수 있다.
반응은 일반식(III)의 질소 친핵체를 일반식(II)의 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온 중에 첨가하여 행하거나(여기에서, 두 반응 첨가물은 고상 또는 용액으로 존재할 수 있음), 또는 일반식(II)의 화합물을 초기에 도입된 일반식(III)의 화합물 중에 첨가하여 행할 수 있다. 그러나, 양 반응 첨가물을 동시에 반응 용기에 계량할 수도 있다. 반응은 대기압, 감압 및 심지어는 승압에서도 행할 수 있다.
반응을 행하는 방법은 그 중에서도 질소 친핵체(III)의 반응성에 의존하는데, 특히 암모니아를 사용할 경우(R5는 H가 아님)에는, 과량의 암모니아를 도입하여, 추가로 부가된 형태의 일반식(II)의 출발 물질과 일반식(IVa)의 생성 물과의 부차적인 반응을 감소시키는 것이 바람직하다.
얻어진 일반진(IV)의 치환-3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온은 일부분이 공지되어 있으나, 이들은 현재까지 다른 방법에 의해 제조되었다. (예를 들어, J. Am. chem. soc. 70, 3778(1948), J. Pharm. Sci. 70, 192(1981) 참고).
3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온(IVa)를 제조하기 위해서, 암모니아를 부가 반응에서 일반식(III)의 질소 친핵체로서 사용하지 않는 경우(R5=H), 피롤리딘-2,5-디온(IV)의 3-아미노 치환체로부터 보호기를 제거할 필요가 있다.
보호기 제거는 촉매적 수소 첨가에 의해 행한다. 사용 가능한 용매는 알코올, 시클릭 및 개쇄 에테르, 카르복실산, 알코올성 염산, 알킬-방향족 및 그들의 혼합물 또는 물과의 혼합물이다. 촉매는 팔라듐, 지지체(예, 목탄) 기재 팔라듐, 백금 라니 니켈 또는 라니 코발트)을 0℃ 내지 200℃의 온도, 약 0.98기압 내지 약 296.07기압(1 내지 300바아)의 수소압에서 사용한다. 용매로서 알코올 또는 에테르, 촉매로서 목탄 기재 팔라듐을 사용하는 것이 바람직하다.
3-아미노-1-벤질피롤리딘(I)을 얻기 위한 (IVa)의 카르보닐기의 환원, 및 일반식(V)의 3-아랄킬아미노-1-벤질피롤리딘을 얻기 위한 일반식(IVb)의 3-아랄킬아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온의 카르보닐기 환원은 촉매적 수소 첨가에 의해 또는 원소 주기율 표의 3A족 원소의 수소화물 또는 착수소화물과의 반응에 의해 행할 수 있다. 바람직하게 사용되는 수소화물은 루이스산 또는 루이스 염기와의 착물 형태를 포함하여, 수소화붕소이고, 바람직하게 사용되는 착수소화물은 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드, 수소화알루미늄리튬 및 소듐 보로히드리드이다(추가로, 루이스산, 예를 들면 사염화티타늄, 사염화주석, 삼염화알루미늄, 삼불화붕소, 삼염화철 및 오염화안티몬을 첨가하거나 또는 첨가하지 않을 수도 있음).
환원은 불활성 유기 용매, 예를 들면 시클릭 또는 개쇄 에테르(예, 디에테르, 메틸 tert. -부틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 알킬-방향족 화합물(예, 톨루엔, 크실렌 및 테트랄린) 또는 이들의 혼합물 중에서 0℃ 내지 200℃의 온도에서 행한다. 보다 높은 반응 온도와 보다 짧은 반응 시간을 얻기 위해서는 수소화물 또는 착수소화물을 이용한 환원을 약 0.98기압(1바아)초과의 압력에서 행할 수 있다.
본 발명의 특정한 실시예에서는, 개개의 중간체를 단리시키지 않고, 각각의 경우 다음 단계에서 반응 용액으로서 사용한다. 이러한 단순화에 의해 수율면에서 화학적 손실이 없거나 또는 단지 소량 뿐이고, 조작에 의한 손실은 최종 반응 단계에 제한된다. 이러한 경우, 사용가능한 용매는 시클릭 및 개쇄 에테르 및 알킬-방향족과 같이 모든 반응 단계에 적합한 용매이다.
일반식(I)의 3-아미노-1-벤질피롤리딘을 본 발명에 의한 방법에 의해 이와 같은 양호한 수율로 제조할 수 있다는 것은 특히 놀랍다. 특히, 중간체를 단리시키지 않는 반응 순서를 이와 같은 높은 수율로서 행할 수 있음은 예상할 수 없는 것이었다. 종래 기술의 관점에서는, 부반응과 생성물의 부차적인 반응으로 수율이 손실되고, 단리를 요하는 중간체의 오염이 수반되는 것을 예상해야 했다.
그러므로, 예를 들면 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온에 벤질아민을 부가하는 경우에, 1급 아민을 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온에 부가하는 반응이 일어날 때, 개환하여 아미노숙신디아미드를 얻는 이중 부가 반응이 심지어 실온에서도 일어난다고 공지되어 있으므로(Revue Roumaine de Chimie 15, 253(1970) 참고), 부반응 또는 생성물의 부차적인 반응으로 인한 개환으로 인해 수율이 손실되고, 생성물이 오염되는 것을 예상하여야 한다.
또한, 일반식(III)의 질소 친핵체를 일반식(II)의 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온에 부가시키는 경우, 일반식(IV)의 부가 생성물이 일반식(II)의 출발 화합물과 또 다른 부가 반응을 일으키는 것으로 예상되었다 〔제이, 마취(J. March), Advanced Organic Chemistry, 제689페이지, 제3판, 존 와일리 앤드 선즈(John Wiley & Sons), 뉴욕 1985년 참고〕.
일반식(IV)의 보호기 R5를 제거하여 3-아미노-1-벤질 피롤리딘-2,5-디온(IVa)를 얻는 경우, 난점이 예상되었는데, 특히, 반응 용액을 다음 반응 단계에서 즉각적으로 사용하려는 경우 특히 그러하다. 그러므로, 예를 들면, 1-벤질-3-벤질아미노피롤리딘-2,5-디온의 벤질기를 제거하여 3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온을 얻는 경우, 가끔 아미드 중의 N-벤질기가 비교적 온화한 조건 하에서 수소 첨가에 의해 분해되기 때문에(J. Org. Chem. 27, 3606(1962) 참고), 1-벤질기가 동시에 제거되는 것을 배제할 수 없다. 또한, 심지어 카르보벤즈옥시 보호기를 제거(이 제거 반응은 항상 N-벤질기의 수소첨가분해보다 더 용이하게 일어남)하는 경우에도, 3-벤질-8-카르보벤즈옥시-3,8-디아조비시클로〔3.2.1〕-2,4-디온과의 경쟁적인 개환이 관찰되어 왔다(J. Org. Chem. 26, 2747(1961) 참고). 중간체의 단리가 없는 반응 순서에서는 용매의 선택이 제한 되기 때문에 촉매적 벤질기 제거 반응에는 특히 격렬한 반응 조건을 사용하여야 하는 경우, 이들 부반응은 난점을 발생하리라고 예상되었다.
이러한 이유로, 벤질아민을 수소첨가분해로 분해하는 반응은 유리 아민에 의한 촉매의 약화를 방지하기 위해 산 존재 하에 양성자성 용매 중에서 자주 행하는 것이다〔엠. 프라이펠더(M. Freifelder), "Practical Catalytic Hydrogenation", 제39페이지 및 제414페이지, 와일리-인터사이언스(Wiley-Interscience) 뉴욕 1971 참고).
본 발명에 의한 방법은 다수의 잇점이 있다. 예를 들면 무수 말레산 또는 무수 시트라콘산 및 벤질아민으로부터 간단하게 얻을 수 있는 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온을 출발 물질로서 사용한다(J. Org. Chem. 25, 1012-1015(1960) 참고). 본 발명에 의한 방법의 반응 단계는 대부분 우수한 수유를 얻는다. 또한, 결점을 감수해야하지 않고도, 중간체에 대한 처리없이 동일한 용매에서 여러 반응 단계를 행할 수 있다.
벤질기 제거를 위해 출발 물질로서 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온, 질소 친핵체로서 벤질아민, 환원제로서 수소화알루미늄리튬, 목탄 기재 팔라듐을 사용하는 경우, 반응 순서는 하기 반응식에 의해 나타낼 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 3-아미노피롤리딘 또는 3-tetr. -부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘〔이들 화합물은 향균제인 퀴놀론카르복실산 유도체(유럽 특허 제153,163호, 유럽 특허 제218,249호, 독일 특허 제3,601,517호 및, 미합중국 특허 제4,382,937호 참고)의 합성에 필요함〕를 제조하기 위한 중간체로서 사용된다.
실시예 1
1-벤질-3-벤질아미노피롤리딘-2,5-디온
먼저, 1-벤질-Δ3-피롤린-,25-디온 37.4g(0.2몰)를 테트라히드로푸란 100ml중에 혼합시키고, 이 혼합물 중에 벤질아민 21.4g(0.2몰)을 20℃에서 적가하자 온도가 40℃로 상승하였다. 이 온도에서 교반을 한시간 더 계속하고, 용매를 욕조 온도가 80℃ 이하인 회전 증발기에서 약 5.88×10-3기압(약 6밀리바)에서 제거하였다. 그 결과, 고상물 59.3g의 잔류물을 얻고, 이것을 가스 크로마토그래피한 결과 생성물 함량은 96%이었다. 수율은 이론치의 97%였고, 융점은 60℃ 내지 63℃였다.
실시예 2
1-벤질-3-벤질아미노-3-메틸피롤리딘-2,5-디온
N-벤질시트라콘이미드 120.6g(0.6몰) 및 벤질아민 65.2g(0.6몰)을 테트라히드로푸란 600ml중에서 16시간동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세티이트-석유 에테르 1: 1을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 오일 76.2g을 얻었으며, 이 오일은 가스 크로마토그래피 분석 후 농도가 93%였다. (수율은 이론치의 38%임).
1H-NMR (CDCl3) :1.41 (s, 3H), (200 MHz, δH, ppm) 1.85 (s, 1H), 2.69 (2d, 2H, J=18Hz), 3.52 (2d, 2H, J=11Hz), 4.68 (s, 2H), 7.2 - 7.4 (m, 10H).
실시예 3
3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온
방법 A
95% 농도의 1-벤질-3-벤질아미노피롤리딘-2,5-디온 56.6g(0.184몰)을 에탄올 700ml 중에 용해시키고, 수소압 약 59.92 기압(60바아), 70℃에서 4시간 동안 목탄 기재 팔라듐(5%) 2g으로 수소첨가하였다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 50℃/약 0.098×10-3기압(0.1밀리바아)에서 건조시켰다. 그 결과, 생성물 36.2g을 얻었으며, 이것을 가스 크로마토그래피한 결과 생성물 함량은 94%였다. 수율은 이론치의 91%이었다.
융점 74°내지 77℃
방법 B
먼저, 테트라히드로푸란 1500ml를 도입하고, 0℃에서 암모니아를 장치된 건조 아이스 응축기에서 응축될 때까지 도입하였다. 암모니아를 계속적으로 도입하면서 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온 374g(2몰)을 테트라히드로푸란 500ml 중의 용액으로서의 혼합물 중에 적가하고, 교반을 0℃에서 3시간 동안 계속하였다. 용액을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 그 중량의 2배가 되는 양의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이것을 0℃에서 1일 동안 방치한 후 얻은 결정을 흡인 여과로 제거하고, 모액을 실리카 겔 2kg 중에 가하였다. 용출은 처음에 에틸 아세테이트로 행한 후, 이어서 에틸 아세테이트/에탄올 1 : 1로 행하였따. Rf가 0.43(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올 1 : 1)인 생성물만을 함유하는 분획물을 한데 모아서 농축시켰다. 그 결과, 융점 73℃ 내지 75℃인 3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온 185.7g을 얻었다.
실시예 4
3-아미노-1-벤질피롤리딘
방법 A
수소화알루미늄리튬 34g(0.9몰)을 처음에 질소 하에서 무수 테트라히드로푸란 500ml중에 도입시키고, 3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온 80.8g(0.4몰)을 테트라히드로푸란 400ml 중의 용액으로서 혼합물에 적가하였다. 이어서 그 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 테트라히드로푸란 120ml 중의 물 34g, 10% 수산화칼륨 용액 34g 및 물 136g을 연속적으로 혼합물 중에 적가하였다. 고상물을 흡인 여과로 제거하고, THF로 세척하고, 테트라히드로푸란 250ml 중에서 충분히 비등시키고, 다시 흡인 여과로 제거하였다. 모은 여액을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 감압하에서 증류하였다.
비점 : 78°내지 85℃/약 0.98×10-4내지 0.19×10-3기압(0.1 내지 0.2밀리바), 수득량 : 50.5g; 생성물을 가스 크로마토 그래피로 분석한 결과 생성물 함량은 92%임(이론치의 약 66%).
방법 B
중간체를 단리하지 않고 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온, 암노니아 및 수소화알루미늄리튬으로부터 제조.
테트라히드로푸란 300ml를 처음에 도입시키고, 0℃에서 암모니아를 장치된 건조 아이스 응축기에 가스가 응축될 때까지 도입시켰다. 이어서, 암모니아를 동시에 도입시키면서, THF 100ml 중에 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온 74.9g(0.4몰)의 용액을 혼합물 중에 적가한 후, 교반을 0℃에서 3시간 동안 계속하였다. 테트라히드로 푸란 200ml를 혼합물로부터 증류 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 700ml 중의 수소화알루미늄리튬 34g(0.9몰)에 질소 하에서 적가하였다. 이어서 그 혼합물을 10시간 동안 환류시킨 후, 테트라히드로푸란 120ml 중의 물 34g, 10% 수산화나트륨 수용액 34g 및 물 102g으로 연속해서 가수분해하고, 침전물을 흡입 여과로 제거하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 여액을 회전 증발기에서 농축한 후, 잔류물을 증류하였다. 그 결과, 생성물 21g을 얻었는데, 가스 크로마토그래피 분석 후 생성물 함량은 94%이었으며, 이것은 이론치의 28%에 해당한다.
방법 C
1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온 및 벤질아민으로부터 제조하고, 이어서 촉매 수소첨가 및 중간체의 단리 없이 환원시킴.
1-벤질-Δ3-피롤린-,25-디온 374g(2몰)을 테트라히드로푸란 2중에 용해시키고, 이 혼합물 중에 벤질아민 214g(2몰)을 0℃ 내지 10℃에서 첨가하였다. 교반은 실온에서 한시간 더 계속하였다. 수소 첨가는 90°내지 100℃, 수소압 약 98.6기압(100바아)에서 목탄 기재 5% 팔라듐 30g을 사용하여 행하여, 4시간 후 완결되었다. 촉매를 여과 제거하고, 테트라히드로푸란 100ml로 세척하였다. 그 결과 생성된 용액 664g(얻어진 2370g의 약 28%)을, 3ℓ 오토클레이브에서 무수 테트라히드로푸란 700ml 중의 수소화알루미늄리튬 47.6g(1.25몰)의 용액중에 펌프한 후, 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. 생성된 수소를 제거하면서, 테트라히드로푸란 420ml, 테트라히드로푸란 168ml 중의 물 48ml, 10% 수산화칼륨 용액 48g, 및 물 143ml를 연속해서 혼합물 중에 펌프한 후, 혼합물을 가압 흡인 여과기를 통해 여과하고, 필터 케이크를 THF로 세척하고, THF 500ml와 함께 충분히 비등시키고, 다시 흡입 여과로 제거한 후, 여액을 한데 모아서 농축시켰다. 이것을 증류하여 함량 96.1%인 3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온 70.2g을 얻었다. 비점 : 75 내지 80℃(약 0.12×10-3내지 약 0.19×10-3기압(0.13 내지 0.2밀리바)). 이것은 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온에 기초하여 수율 68.4%, 또는 반응 단계 당 평균 수율 88.1%에 해당한다.
실시예 5
1-벤질-3-벤질아미노피롤리딘
방법 A
1-벤질-Δ3-피롤린-,25-디온 1000g(5.34몰)을 테트라히드로푸란 2.5ℓ 중에 용해시키고, 여기에 벤질아민 572g(5.34몰)을 10°내지 2℃에서 교반 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 방치 후, 이 결과 얻은 용액(총중량 3848g)으로부터 360g을 회수하고, 이것을 순수한 탈수화 테트라히드로푸란 380ml 중의 수소화알루미늄리튬 38g(1몰)의 용액 중에 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 환류시킨 후, 테트라히드로푸란 500ml, 테트라히드로푸란 120ml 중의 물 38g, 10% 수산화칼륨 용액 38g 및 물 114g을 연속해서 혼합물 중에 첨가하였다. 염을 흡인 여과로 제거하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 증류하였따.
비점 : 151 내지 164℃/0.18×10-3기압(0.19밀리바아), 수득량 : 111.3g, 가스 크로마토그래피 분석후 생성물 함량 99.6%(이것은 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온에 기초해서 이론치의 84%에 해당함)
방법 B
벤질아민과 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온으로부터 방법 A에 의해 얻은 용액 450g을 오토클레이브에서 수소화알루미늄리튬 47.6g(1.25몰)로 100℃에서 10시간 동안 환원시켰다. 이 때, 환원은 실시예 4의 방법 A에서와 같이 행하였다. 그 결과, 1-벤질-3-벤질아미노피롤리딘 144.1g(이론치의 86%)를 얻었다.
방법 C
보론 트리플루오리드-디에틸 에테르 부가물 56.7g(0.4몰)을 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 700ml 중의 소듐 보호히드리드 28.3g(0.75몰)의 용액 중에 질소 하에서 적가하였다. 0°내지 5℃에서, 방법 A에 의해 얻은, 테트라히드로푸란 중의 1-벤질-3-벤질아미노피롤리딘-2,5-디온의 용액 216g(0.3몰)을 이 혼합물 중에 적가하였다. 교반은 100℃에서 15시간 동안 계속하였다. 이어서 여기에 6N 염산 223ml를 적가하고, 그 혼합물을 가스 방출이 완결될 때까지 100℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 냉각 후, 물로 더 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 11로 하였다. 그 결과 생성된 오일을 톨루엔 중에 용해시키고, 톨루엔 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 80℃/약 4.93×10-3기압(5밀리바아)의 욕조 온도에서 제거하였다. 고 진공 증류를 행하여 함량 97.6%(이론치의 74%)의 생성물 60.7g을 얻었다. 비점 165°-170℃/약 0.20×10-3기압(0.21밀리바아).
실시예 6
1-벤질-3-벤질아미노-3-메틸피롤리딘
93%의 순수한 1-벤질-3-벤질아미노-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온 51g(0.154몰)을 수소화알루미늄리튬 12.4g(0.33몰)을 사용하여 디메톡시에탄 330ml 중에서 환원시켰다. 이때, 환원 반응은 실시예 5의 방법 A에서와 같이 행하였다.
비점 : 141°내지 143℃/약 0.12×10-3기압(0.13밀리바), 수율 : 30.1g, 가스 크로마토그리피 분석후 함량 98.5%(이론치의 약 69%).
실시예 7
3-아미노-1-벤질피롤리딘
먼저, 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온 4151g(22.2몰)을 테트라히드로푸란(물함량<0.1%) 10.4ℓ 중에 도입하고, 이 용액에 벤질아민 2375g(22.2몰)을 10°-30℃에서 적가하였다. 교반을 실온에서 철야 계속하고, 이어서 혼합물을 테트라히드로푸란(물함량<0.1%) 10ℓ로 희석하고, 90°내지 100℃, 약 88.8 내지 약 98.6기압(90-100바아)에서 목탄 기재 5%필라듐 300g으로 수소첨가 하였다. 벤질기 제거를 완결하기 위해, 촉매 100g을 수소 흡수가 종결될 때까지 혼합물 중에 다시 첨가하고, 수소첨가를 상기 조건 하에서 계속하였다. 이어서, 촉매를 여과제거 하고, 테트라히드로푸란(물함량<0.1%) 1.5ℓ로 세척하였다.
130ℓ 교반 오토클레이브 내에서, 상기 여액〔시료 270g(약 0.26몰)은 제외함〕및 테트라히드로푸란(물함량<0.1%) 7ℓ를 초기에 도입시킨 테트라히드로푸란 중의 10% 수소화알루미늄리튬 용액 18.5kg(48.7몰) 중에 20℃에서 펌프하고, 라인(line)을 테트라히드로푸란(물 함량<0.1%) 2ℓ로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열하고, 수소압을 감쇠시키고, 테트라히드로푸란 16.8ℓ, 테트라히드로푸란 5.5ℓ 중의 물 1850ml, 10% 수산화칼륨 용액 1850ml 및 물 5.5ℓ를 20°-30℃에서 혼합물 중에 펌프하였다. 혼합물을 일정 압력을 유지할 때까지 교반하고, 수소압을 감쇠시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란과 함께 충분히 비등시키고, 다시 여과하고, 여액을 한데 모아서 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물 3840g을 분별하지 않고 칼럼없이 높은 진공에서 증류하여 조 증류 생성물 3336g을 얻고, 이것을 60cm Vigreux 컬럼으로 증류하여서, 생성물〔비점 94°-96℃/약 0.17 × 10-3기압(0.18밀리바아)〕3131g(가스 크로마토그래피 분석후 함량 96.7%)을 얻었다. 이것은 1-벤질Δ3-피롤린-2,5-디온에 기초하여 수율 78.3%, 또는 반응 단계 당 평균 수율 92.2%에 해당한다.
Claims (11)
- 하기 일반식(II)의 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온을 하기 일반식(III)의 질소 친핵체와 반응시켜서 하기 일반식(IV)의 임의 치환된 3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온을 얻고, 이어서 R5가 H가 아닌 경우에는 보호기 R5를 제거하여 하기 일반식(IVa)의 3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온을 얻고, 이 생성물의 카르보닐기를 완전 환원시켜서 일반식(I)의 3-아미노-1-벤질피롤리딘으로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 3-아미노-1-벤질피롤리딘의 제조 방법.
식 중, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 H 또는 알킬기를 나타내고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H 또는 알킬기이고, R5는 H, 벤질기, 나프틸메틸기 또는 치환체 페닐-CHR6(여기에서 R6는 C1-C6알킬기 또는 페닐기임)를 나타낸다. - 하기 일반식(IVa)의 화합물을 촉매적으로 수소 첨가하거나, 또는 원소 주기율표의 3A족 원소의 수소화물 또는 착수소화물과의 반응에 의하여 수소 첨가함을 특징으로 하는 하기 일반식(V)의 화합물의 제조 방법.
식 중, R1, R2및 R5는 제1항에 정의한 바와 같되, R5는 H가 아니다. - 제1 또는 2항에 있어서, 사용되는 환원제가 루이스산을 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 수소화붕소, 소듐비스-(2-메톡시)알루미늄 히드리드, 수소화알루미늄리튬 또는 소듐 보로히드리드임을 특징으로 하는 방법.
- 제1 또는 2항에 있어서, 환원을 에테르 또는 알킬-방향족 화합물, 또는 그들의 혼합물 중에서 행함을 특징으로 하는 방법.
- 제1 또는 2항에 있어서, 치환체 R1내지 R4가 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 반응 순서를 중간체의 단리없이 행함을 특징으로 하는 방법.
- 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온을 벤질아민과 반응시키고, 생성물을 촉매 수소 첨가에 의해 벤질기를 제거하여, 선택적으로 3-아미노-1-벤질피롤리딘-2,5-디온을 얻고, 이것을 수소화알루미늄리튬 또는 소듐 보로히드리드/루이스산을 사용하여 환원시킴을 특징으로 하는, 3-아미노-1-벤질피롤리딘의 제조 방법.
- 제7항에 있어서, 반응 순서를 시클릭 또는 개쇄(open-chain)에테르 중에서 중간체 단리를 하지 않고 행하고, 수소첨가 촉매로서 목탄 기재 팔라듐을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 1-벤질-Δ3-피롤린-2,5-디온을 벤질아민과 반응시켜서 1-벤질-3-벤질아미노피롤리딘-2,5-디온을 얻고, 이것을 수소화알루미늄리튬 또는 소듐 보로히드리드/루이스산을 사용하여 환원시킴을 특징으로 하는, 1-벤질-3-벤질아미노피롤리딘의 제조 방법.
- 제9항에 있어서, 반응 순서를 시클릭 또는 개쇄 에테르 중에서 중간체 단리를 하지 않고 행함을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 환원을 에테르 또는 알킬-방향족 화합물 또는 그들의 혼합물 중에서 행함을 특징으로 하는 방법.
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