CN114805161A - 一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑氟丫丁啶盐酸盐的制备方法，包括：采用N,N‑二乙基‑α,α‑二氟‑3‑甲基苄胺作为氟化试剂，与N‑二苯甲基氮杂环丁烷‑3‑醇加热进行氟化反应，滴加饱和碳酸氢钠溶液进行淬灭，过滤，减压蒸馏，用柱层析洗脱分离，得到1‑二苯甲基‑3‑氟‑氮杂环丁烷；向1‑二苯甲基‑3‑氟‑氮杂环丁烷中依次滴加1‑氯乙基氯甲酸酯和甲醇，加热进行反应，减压抽滤，得到3‑氟丫丁啶盐酸盐纯品。本发明提供的制备方法可以支持氟化反应在较高的温度下进行，提高了转化率，缩短了反应时间，总收率最高可达95％，最终产物纯度好，GC显示纯度最高可达99％，有利于规模化生产。

Description

一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法。
背景技术
氮杂环丁烷类化合物是一类重要的饱和四元含氮杂环化合物，不仅是有机合成中的重要原料、中间体、催化剂，也是氨基酸、生物碱及其药物活性化合物中的重要活性单元。3-氟丫丁啶盐酸盐作为氮杂环丁烷类化合物，可以应用于氟化赖氨酸衍生物的制备，以用作二肽基肽酶IV抑制剂，同时也是有机合成、医药、农药和染料的重要原料和中间体，具有广阔的市场前景。
3-氟丫丁啶盐酸盐一般以N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇为起始原料制备，使用氟化试剂将二级羟基变成氟，由于二级羟基的反应性比较弱，需要在较高温度下进行以加快反应。专利US2005/0256310A1公开了一种使用二乙胺基三氟化硫(DAST)做氟化试剂合成3-氟丫丁啶盐酸盐的工艺路线，收率60％。但DAST在高温下不稳定，有DAST参与的氟化反应温度仍然无法超过40℃，这就导致反应时间比较长，原料反应不完全。
目前，针对3-氟丫丁啶盐酸盐的合成路线，还没有一种反应时间短、产率高、能够用于进一步工业化大规模生产的成熟工艺。
发明内容
为了解决背景技术中存在的问题，本发明提出了一种适合工业化大规模生产，合成路线简单且转化率高的3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法。
本发明通过以下技术手段实现：
一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(a)向第一有机溶剂中加入化合物II，反应体系用氮气保护，滴加N,N-二乙基-α,α-二氟-3-甲基苄胺(DFMBA)，加热进行氟化反应，得到含有化合物III的反应液；
(b)向所述含有化合物III的反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液进行淬灭，滴加过程中控制温度保持不变，过滤，减压蒸馏，得到化合物III粗品；
(c)将所述化合物III粗品用柱层析洗脱分离，得到化合物III；
(d)向第二有机溶剂中加入化合物III，冰水浴冷却，滴加1-氯乙基氯甲酸酯，搅拌进行加成反应，滴加甲醇，加热，进行脱苄基反应，得到含有化合物I的反应液；
(e)对含有化合物I的反应液减压抽滤，滤饼用第二有机溶剂洗涤，干燥，得到3-氟丫丁啶盐酸盐纯品。
本制备方法涉及的反应式如下所示：
Figure BDA0003692805680000021
优选地，在步骤(a)中，化合物II和DFMBA的摩尔比为1：1～2。
优选地，氟化反应的反应温度为60～100℃，反应时间为2～24h。
优选地，减压蒸馏的温度为40～50℃，压强为0.1MPa。
优选地，当使用柱层析进行洗脱分离时，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯洗脱剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1。
优选地，在步骤(d)中，化合物III、1-氯乙基氯甲酸酯和甲醇的摩尔比为1：1～2：1～4。
优选地，滴加1-氯乙基氯甲酸酯的时间为3h，加成反应的反应温度为0～5℃，反应时间为2～6h。
优选地，脱苄基反应的反应温度为40～80℃，反应时间为0.5～2h。
优选地，第一有机溶剂为甲苯或二甲苯；所述第二有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
本发明对3-氟丫丁啶盐酸盐的合成工艺进行了改进，采用新型氟化试剂N,N-二乙基-α,α-二氟-3-甲基苄胺(DFMBA)对起始原料N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇进行氟化，由于DFMBA在常压下的沸点在200℃以上，热稳定性良好，因此可以支持氟化反应在较高的温度下进行，解决了二级羟基反应性弱、常温下反应不完全的问题，提高了转化率，缩短了反应时间，总收率最高可达95％，最终产物纯度好，GC显示纯度最高可达为99％，有利于规模化生产。
附图说明
下面对说明书附图所表达的内容做简要说明：
图1是本发明实施例1第一步反应产物的气相色谱图；
图2是本发明实施例1第一步反应产物的H-NMR谱图；
图3是本发明实施例1最终产物的气相色谱图；
图4是本发明实施例1最终产物的H-NMR谱图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明具体实施方式中采用的部分试剂等可以为下述：
试剂 原料供应商
DFMBA 上海泰坦科技股份有限公司
1-氯乙基氯甲酸酯 山东钒钛精化生物科技有限公司
化合物II(CAS:18621-17-5) 上海皓鸿生物医药科技有限公司
实施例1
第一步：
向5L四口瓶中加入3L甲苯，随后加入N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇478g(2mol,1eq)，通入氮气对反应体系进行保护。把DFMBA 639g(3mol,1.5eq)加入到恒压滴液漏斗中，在20℃下，滴加进反应液，滴加过程中反应液升温不明显。滴加完成后，把四口瓶放置到油浴中加热，同时加回流冷凝管。控制油浴温度，使反应液内温保持在80℃，反应3h。
配置5L饱和碳酸氢钠溶液，倒入10L四口瓶中，用冰水浴冷凝，把上一步反应液转移至恒压滴液漏斗中，滴加到饱和碳酸氢钠溶液中进行淬灭，滴加时会有剧烈升温，控制滴加速度，并及时添加冰，约5h滴加完全部反应液。
滴加完毕后，把淬灭后的反应液转移至分液漏斗中，静置分层，分离有机相，用3L饱和碳酸氢钠溶液和3L水分别洗涤一次有机相，接着对有机相进行减压蒸馏除去甲苯，减压蒸馏的温度控制在40℃，压强为0.1MPa，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品。将1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品用柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷471.8g，产率98％，如图1所示，GC显示纯度为98.93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.18(m,10H),5.31-5.06(m,1H),4.43(s,1H),3.64-3.53(m,3H),3.26-3.13(m,2H)，如图2所示。
第二步：
向5L四口瓶中加入2L二氯甲烷，随后一次性加入第一步制得的1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷450g(1.86mol,1eq)，用冰水浴进行冷却，保持内温在0℃。将1-氯乙基氯甲酸酯266g(1.86mol，1eq)倒入分液漏斗中，控制滴加速度，使内温不超过10℃，约3h滴加完毕。后保持内温在0℃，继续搅拌反应4h。再滴加甲醇120g(3.72mol，2eq)至反应液中，用油浴加热，使内温保持在70℃，反应1h，反应过程中有白色固体析出。
反应结束后，用布氏漏斗对含有最终产物的反应液进行减压抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，每次用量100mL。将洗涤后的滤饼干燥后称重，得到3-氟丫丁啶盐酸盐纯品200.3g，产率为96.5％。如图3所示，GC显示纯度为99.19％。总收率94.57％。
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ9.65(b,2H),5.44-5.27(m,1H),4.23(m,2H)4.01(m,2H),3.38(s,1H)，如图4所示。
实施例2
第一步：
向5L四口瓶中加入3L甲苯，随后加入N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇718g(3mol,1eq)，通入氮气对反应体系进行保护。把DFMBA 639g(3mol,1eq)加入到恒压滴液漏斗中，在20℃下，滴加进反应液，滴加过程中反应液升温不明显。滴加完成后，把四口瓶放置到油浴中加热，同时加回流冷凝管。控制油浴温度，使反应液内温保持在80℃，反应3h。
配置5L饱和碳酸氢钠溶液，倒入10L四口瓶中，用冰水浴冷凝，把上一步反应液转移至恒压滴液漏斗中，滴加到饱和碳酸氢钠溶液中进行淬灭，滴加时会有剧烈升温，控制滴加速度，并及时添加冰，约5h滴加完全部反应液。
滴加完毕后，把淬灭后的反应液转移至分液漏斗中，静置分层，分离有机相，用3L饱和碳酸氢钠溶液和3L水分别洗涤一次有机相，接着对有机相进行减压蒸馏除去甲苯，减压蒸馏的温度控制在40℃，压强为0.1MPa，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品。将1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品用柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷708.5g，产率98％。
第二步：
向5L四口瓶中加入2L二氯甲烷，随后一次性加入第一步制得的1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷450g(1.86mol,1eq)，用冰水浴进行冷却，保持内温在0℃。将1-氯乙基氯甲酸酯266g(1.86mol，1eq)倒入分液漏斗中，控制滴加速度，使内温不超过10℃，约3h滴加完毕。后保持内温在0℃，继续搅拌反应4h。再滴加甲醇120g(3.72mol，2eq)至反应液中，用油浴加热，使内温保持在70℃，反应1h，反应过程中有白色固体析出。
反应结束后，用布氏漏斗对含有最终产物的反应液进行减压抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，每次用量100mL。将洗涤后的滤饼干燥后称重，得到3-氟丫丁啶盐酸盐纯品201.3g，产率为97％。总收率95.06％。
实施例3
第一步：
向5L四口瓶中加入3L甲苯，随后加入N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇478g(2mol,1eq)，通入氮气对反应体系进行保护。把DFMBA 853g(4mol,2eq)加入到恒压滴液漏斗中，在20℃下，滴加进反应液，滴加过程中反应液升温不明显。滴加完成后，把四口瓶放置到油浴中加热，同时加回流冷凝管。控制油浴温度，使反应液内温保持在80℃，反应3h。
配置5L饱和碳酸氢钠溶液，倒入10L四口瓶中，用冰水浴冷凝，把上一步反应液转移至恒压滴液漏斗中，滴加到饱和碳酸氢钠溶液中进行淬灭，滴加时会有剧烈升温，控制滴加速度，并及时添加冰，约5h滴加完全部反应液。
滴加完毕后，把淬灭后的反应液转移至分液漏斗中，静置分层，分离有机相，用3L饱和碳酸氢钠溶液和3L水分别洗涤一次有机相，接着对有机相进行减压蒸馏除去甲苯，减压蒸馏的温度控制在40℃，压强为0.1MPa，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品。将1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品用柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷463.6g，产率96％。
第二步：
向5L四口瓶中加入2L二氯甲烷，随后一次性加入第一步制得的1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷450g(1.86mol,1eq)，用冰水浴进行冷却，保持内温在0℃。将1-氯乙基氯甲酸酯266g(1.86mol，1eq)倒入分液漏斗中，控制滴加速度，使内温不超过10℃，约3h滴加完毕。后保持内温在0℃，继续搅拌反应4h。再滴加甲醇120g(3.72mol，2eq)至反应液中，用油浴加热，使内温保持在70℃，反应1h，反应过程中有白色固体析出。
反应结束后，用布氏漏斗对含有最终产物的反应液进行减压抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，每次用量100mL。将洗涤后的滤饼干燥后称重，得到3-氟丫丁啶盐酸盐纯品187.7g，产率为90％。总收率86.4％。
实施例4
第一步：
向5L四口瓶中加入3L甲苯，随后加入N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇718g(3mol,1eq)，通入氮气对反应体系进行保护。把DFMBA 511.8g(2.4mol,0.8eq)加入到恒压滴液漏斗中，在20℃下，滴加进反应液，滴加过程中反应液升温不明显。滴加完成后，把四口瓶放置到油浴中加热，同时加回流冷凝管。控制油浴温度，使反应液内温保持在80℃，反应3h。
配置5L饱和碳酸氢钠溶液，倒入10L四口瓶中，用冰水浴冷凝，把上一步反应液转移至恒压滴液漏斗中，滴加到饱和碳酸氢钠溶液中进行淬灭，滴加时会有剧烈升温，控制滴加速度，并及时添加冰，约5h滴加完全部反应液。
滴加完毕后，把淬灭后的反应液转移至分液漏斗中，静置分层，分离有机相，用3L饱和碳酸氢钠溶液和3L水分别洗涤一次有机相，接着对有机相进行减压蒸馏除去甲苯，减压蒸馏的温度控制在40℃，压强为0.1MPa，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品。将1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品用柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷593.6g，产率82％。
第二步：
向5L四口瓶中加入2L二氯甲烷，随后一次性加入第一步制得的1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷450g(1.86mol,1eq)，用冰水浴进行冷却，保持内温在0℃。将1-氯乙基氯甲酸酯266g(1.86mol，1eq)倒入分液漏斗中，控制滴加速度，使内温不超过10℃，约3h滴加完毕。后保持内温在0℃，继续搅拌反应4h。再滴加甲醇120g(3.72mol，2eq)至反应液中，用油浴加热，使内温保持在70℃，反应1h，反应过程中有白色固体析出。
反应结束后，用布氏漏斗对含有最终产物的反应液进行减压抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，每次用量100mL。将洗涤后的滤饼干燥后称重，得到3-氟丫丁啶盐酸盐纯品203g，产率为98％。总收率80.36％。
实施例5
第一步：
向5L四口瓶中加入3L甲苯，随后加入N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇718g(3mol,1eq)，通入氮气对反应体系进行保护。把DFMBA 639g(3mol,1eq)加入到恒压滴液漏斗中，在20℃下，滴加进反应液，滴加过程中反应液升温不明显。滴加完成后，把四口瓶放置到油浴中加热，同时加回流冷凝管。控制油浴温度，使反应液内温保持在100℃，反应3h。
配置5L饱和碳酸氢钠溶液，倒入10L四口瓶中，用冰水浴冷凝，把上一步反应液转移至恒压滴液漏斗中，滴加到饱和碳酸氢钠溶液中进行淬灭，滴加时会有剧烈升温，控制滴加速度，并及时添加冰，约5h滴加完全部反应液。
滴加完毕后，把淬灭后的反应液转移至分液漏斗中，静置分层，分离有机相，用3L饱和碳酸氢钠溶液和3L水分别洗涤一次有机相，接着对有机相进行减压蒸馏除去甲苯，减压蒸馏的温度控制在40℃，压强为0.1MPa，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品。将1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品用柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷709.4g，产率98％。
第二步：
向5L四口瓶中加入2L二氯甲烷，随后一次性加入第一步制得的1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷450g(1.86mol,1eq)，用冰水浴进行冷却，保持内温在0℃。将1-氯乙基氯甲酸酯266g(1.86mol，1eq)倒入分液漏斗中，控制滴加速度，使内温不超过10℃，约3h滴加完毕。后保持内温在5℃，继续搅拌反应4h。再滴加甲醇120g(3.72mol，2eq)至反应液中，用油浴加热，使内温保持在40℃，反应2h，反应过程中有白色固体析出。
反应结束后，用布氏漏斗对含有最终产物的反应液进行减压抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，每次用量100mL。将洗涤后的滤饼干燥后称重，得到3-氟丫丁啶盐酸盐纯品197.2g，产率为95％。总收率93.1％。
实施例6
第一步：
向5L四口瓶中加入3L二甲苯，随后加入N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇718g(3mol,1eq)，通入氮气对反应体系进行保护。把DFMBA 639g(3mol,1eq)加入到恒压滴液漏斗中，在20℃下，滴加进反应液，滴加过程中反应液升温不明显。滴加完成后，把四口瓶放置到油浴中加热，同时加回流冷凝管。控制油浴温度，使反应液内温保持在100℃，反应6h。
配置5L饱和碳酸氢钠溶液，倒入10L四口瓶中，用冰水浴冷凝，把上一步反应液转移至恒压滴液漏斗中，滴加到饱和碳酸氢钠溶液中进行淬灭，滴加时会有剧烈升温，控制滴加速度，并及时添加冰，约5h滴加完全部反应液。
滴加完毕后，把淬灭后的反应液转移至分液漏斗中，静置分层，分离有机相，用3L饱和碳酸氢钠溶液和3L水分别洗涤一次有机相，接着对有机相进行减压蒸馏除去二甲苯，减压蒸馏的温度控制在50℃，压强为0.1MPa，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品。将1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品用柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷695g，产率96％。
第二步：
向5L四口瓶中加入2L二氯乙烷，随后一次性加入第一步制得的1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷450g(1.86mol,1eq)，用冰水浴进行冷却，保持内温在0℃。将1-氯乙基氯甲酸酯266g(1.86mol，1eq)倒入分液漏斗中，控制滴加速度，使内温不超过10℃，约3h滴加完毕。后保持内温在0℃，继续搅拌反应2h。再滴加甲醇120g(3.72mol，2eq)至反应液中，用油浴加热，使内温保持在80℃，反应1h，反应过程中有白色固体析出。
反应结束后，用布氏漏斗对含有最终产物的反应液进行减压抽滤，滤饼用二氯乙烷洗涤2次，每次用量100mL。将洗涤后的滤饼干燥后称重，得到3-氟丫丁啶盐酸盐纯品199.5g，产率为96％。总收率92.16％。
实施例7
第一步：
向5L四口瓶中加入3L甲苯，随后加入N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇718g(3mol,1eq)，通入氮气对反应体系进行保护。把DFMBA 639g(3mol,1eq)加入到恒压滴液漏斗中，在20℃下，滴加进反应液，滴加过程中反应液升温不明显。滴加完成后，把四口瓶放置到油浴中加热，同时加回流冷凝管。控制油浴温度，使反应液内温保持在60℃，反应3h。
配置5L饱和碳酸氢钠溶液，倒入10L四口瓶中，用冰水浴冷凝，把上一步反应液转移至恒压滴液漏斗中，滴加到饱和碳酸氢钠溶液中进行淬灭，滴加时会有剧烈升温，控制滴加速度，并及时添加冰，约5h滴加完全部反应液。
滴加完毕后，把淬灭后的反应液转移至分液漏斗中，静置分层，分离得到有机相，用3L饱和碳酸氢钠溶液和3L水分别洗涤一次有机相，接着对有机相进行减压蒸馏除去甲苯，减压蒸馏的温度控制在40℃，压强为0.1MPa，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品。将1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品用柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷692.8g，产率96％。
第二步：
向5L四口瓶中加入2L二氯甲烷，随后一次性加入第一步制得的1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷450g(1.86mol,1eq)，用冰水浴进行冷却，保持内温在0℃。将1-氯乙基氯甲酸酯266g(1.86mol，1eq)倒入分液漏斗中，控制滴加速度，使内温不超过10℃，约3h滴加完毕。后保持内温在0℃，继续搅拌反应6h。再滴加甲醇120g(3.72mol，2eq)至反应液中，用油浴加热，使内温保持在80℃，反应0.5h，反应过程中有白色固体析出。
反应结束后，用布氏漏斗对含有最终产物的反应液进行减压抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，每次用量100mL。将洗涤后的滤饼干燥后称重，得到3-氟丫丁啶盐酸盐纯品195.2g，产率为94％。总收率90.24％。
对比例1
第一步：
向5L四口瓶中加入3L甲苯，随后加入N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇718g(3mol,1eq)，通入氮气对反应体系进行保护。把DAST 483g(3mol,1eq)加入到恒压滴液漏斗中，在20℃下，滴加进反应液，控制反应液内温不超过30℃。滴加完成后，把四口瓶放置到油浴中加热，同时加回流冷凝管。控制油浴温度，使反应液内温保持在40℃，反应24h。
配置5L饱和碳酸氢钠溶液，倒入10L四口瓶中，用冰水浴冷凝，把上一步反应液转移至恒压滴液漏斗中，滴加到饱和碳酸氢钠溶液中进行淬灭，滴加时会有剧烈升温，控制滴加速度，并及时添加冰，约4h滴加完全部反应液。
滴加完毕后，把淬灭后的反应液转移至分液漏斗中，静置分层，分离有机相，用3L饱和碳酸氢钠溶液和3L水分别洗涤一次有机相，接着对有机相进行减压蒸馏除去甲苯，减压蒸馏的温度控制在40℃，压强为0.1MPa，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品。将1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品用柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷448.3g，产率62％。
第二步：
向5L四口瓶中加入2L二氯甲烷，随后一次性加入第一步制得的1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷420g(1.74mol,1eq)，用冰水浴进行冷却，保持内温在0℃。将1-氯乙基氯甲酸酯249g(1.74mol，1eq)倒入分液漏斗中，控制滴加速度，使内温不超过10℃，约3h滴加完毕。后保持内温在0℃，继续搅拌反应6h。再滴加甲醇112g(3.48mol，2eq)至反应液中，用油浴加热，使内温保持在80℃，反应0.5h，反应过程中有白色固体析出。
反应结束后，用布氏漏斗对含有最终产物的反应液进行减压抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，每次用量100mL。将洗涤后的滤饼干燥后称重，得到3-氟丫丁啶盐酸盐纯品182.3g，产率为94％。总收率58.28％。
对比例2
第一步：
向5L四口瓶中加入3L甲苯，随后加入N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇718g(3mol,1eq)，通入氮气对反应体系进行保护。把双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)664g(3mol,1eq)加入到恒压滴液漏斗中，在20℃下，滴加进反应液，控制反应液内温不超过30℃。滴加完成后，把四口瓶放置到油浴中加热，同时加回流冷凝管。控制油浴温度，使反应液内温保持在40℃，反应24h。
配置5L饱和碳酸氢钠溶液，倒入10L四口瓶中，用冰水浴冷凝，把上一步反应液转移至恒压滴液漏斗中，滴加到饱和碳酸氢钠溶液中进行淬灭，滴加时会有剧烈升温，控制滴加速度，并及时添加冰，约4h滴加完全部反应液。
滴加完毕后，把淬灭后的反应液转移至分液漏斗中，静置分层，分离有机相，用3L饱和碳酸氢钠溶液和3L水分别洗涤一次有机相，接着对有机相进行减压蒸馏除去甲苯，减压蒸馏的温度控制在40℃，压强为0.1MPa，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品。将1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷粗品用柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)，得到1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷564.2g，产率78％。
第二步：
向5L四口瓶中加入2L二氯甲烷，随后一次性加入第一步制得的1-二苯甲基-3-氟-氮杂环丁烷450g(1.86mol,1eq)，用冰水浴进行冷却，保持内温在0℃。将1-氯乙基氯甲酸酯266g(1.86mol，1eq)倒入分液漏斗中，控制滴加速度，使内温不超过10℃，约3h滴加完毕。后保持内温在0℃，继续搅拌反应6h。再滴加甲醇120g(3.72mol，2eq)至反应液中，用油浴加热，使内温保持在80℃，反应0.5h，反应过程中有白色固体析出。
反应结束后，用布氏漏斗对含有最终产物的反应液进行减压抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，每次用量100mL。将洗涤后的滤饼干燥后称重，得到3-氟丫丁啶盐酸盐纯品195.2g，产率为94％。总收率73.32％。
通过对比例1、2可以看出，当使用传统的氟化剂DAST或BAST进行氟化反应时，由于这两种氟化剂的热稳定性差，应当控制反应温度不超过40℃，以确保反应安全和避免氟化剂在高温下分解，因此反应时间大幅延长，并且最终的产率仍然很低，无法达到使用DFMBA时所能达到的收率。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)向第一有机溶剂中加入化合物II，反应体系用氮气保护，滴加N,N-二乙基-α,α-二氟-3-甲基苄胺，加热进行氟化反应，得到含有化合物III的反应液；
(b)向所述含有化合物III的反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液进行淬灭，滴加过程中控制温度保持不变，过滤，减压蒸馏，得到化合物III粗品；
(c)将所述化合物III粗品用柱层析洗脱分离，得到化合物III；
(d)向第二有机溶剂中加入化合物III，冰水浴冷却，滴加1-氯乙基氯甲酸酯，搅拌进行加成反应，滴加甲醇，加热，进行脱苄基反应，得到含有化合物I的反应液；
(e)对含有化合物I的反应液减压抽滤，滤饼用第二有机溶剂洗涤，干燥，得到3-氟丫丁啶盐酸盐纯品；
Figure FDA0003692805670000011
2.根据权利要求1所述的一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述化合物II和N,N-二乙基-α,α-二氟-3-甲基苄胺的摩尔比为1：1～2。
3.根据权利要求1所述的一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述氟化反应的反应温度为60～100℃，反应时间为2～24h。
4.根据权利要求1所述的一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述减压蒸馏的温度为40～50℃，压强为0.1MPa。
5.根据权利要求1所述的一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述将所述化合物III粗品用柱层析洗脱分离的洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯洗脱剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1。
6.根据权利要求1所述的一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述化合物III、1-氯乙基氯甲酸酯和甲醇的摩尔比为1：1～2：1～4。
7.根据权利要求1所述的一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述滴加1-氯乙基氯甲酸酯的滴加时间为3h，所述加成反应的反应温度为0～5℃，反应时间为2～6h。
8.根据权利要求1所述的一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述脱苄基反应的反应温度为40～80℃，反应时间为0.5～2h。
9.根据权利要求1所述的一种3-氟丫丁啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为甲苯或二甲苯；所述第二有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
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