KR0156621B1

KR0156621B1 - 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올의 제조방법

Info

Publication number: KR0156621B1
Application number: KR1019950058701A
Authority: KR
Inventors: 김세호; 최훈; 장재혁; 남두현
Original assignee: 성재갑; 주식회사엘지화학
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 1998-11-16
Also published as: KR970042499A

Abstract

본 발명은 구조식 (1)의 화합물을 나트륨보로하이드라이드, 나트륨보로하이드라이드와 트리플루오로아세트산의 혼합물 및 무수 t-부틸옥시카르보닐산과 순차적으로 반응시킴을 특징으로하여 1단계 공정에 의해 퀴놀론계 항생제의 제조시에 중간체로 유용한 구조식 (2)의 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올을 경제적으로 간편하게 제조하는 효율적인 방법에 관한 것이다.

상기식에서, tBoc는 t-부틸옥시카르보닐기를 의미한다.

Description

4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올의 제조방법

본 발명은 약제학적으로 중요한 중간체, 더욱 구체적으로는 퀴놀론계 항생제의 합성에 필수적으로 사용되는 중간체인 하기 구조식 (2)의 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올의 효율적인 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, tBoc는 t-부틸옥시카르보닐기를 의미한다.

본 발명에 따르는 목적화합물 (2)를 제조하는데 있어서 가장 중요한 기술은 피롤리딘-3-온 유도체인 화합물 (1)에 존재하는 케톤기와 니트릴기를 효과적으로 환원시키는 것이다. 이러한 환원방법으로는 일반적으로 유기화학 분야에서 널리 알려진 방법들이 많이 있다. 예를 들어, 케톤기를 알콜기로 전환시키는 방법으로는 수소화반응참조: Helv 1986, 69, 803; J. Orgnometall. Chem. 1977, 140, 63; J. Org. Chem. 1981, 46, 1263], 리튬[참조: J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 800; Chem. Commun. 968 (1969); Acct Chem Res 1983, 16, 399], 나트륨[참조: J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 4547; J. Org. Chem., 1986, 51, 4779; J. Chem. Soc. Perkin I 999(1972); Org. Syn. 1987, 65, 203]등과 같은 금속을 사용하는 방법, 및 금속 하이드라이드를 사용하는 방법[참조: J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 4540; Tett. Lett.,1980, 21, 693; Syn. 214 (1981); J. Org. Chem., 1980, 45, 216 등] 등의 많은 예가 보고되어 있다. 한편, 니트릴기를 아미노메틸기로 환원시키는 방법에 대해서도 많은 연구결과가 보고되어 있는데, 이러한 방법으로는 예를 들어 라니니켈[참조: Tett. Lett. 1987, 28, 6015], 이산화백금 촉매[참조: J. Org. Chem., 1972, 37, 335], 팔라듐[참조: J. Chem., Soc., 426(1942)], 백금촉매[참조: J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 876; 1952, 74, 4607] 등과 같은 촉매를 이용한 수소화반응, 알카리금속을 이용한 환원반응[참조: J. Org. Chem., 1986, 51, 5338; 1987, 52, 3901], 및 금속 하이드라이드를 이용한 환원반응[참조: J. Org. Chem., 1986, 51, 4856; Syn 606(1981); J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 6801; 1986, 108, 67; J. Org. Chem., 1987, 52, 2301; J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 2927 등] 등이 보고되어 있다. 그러나 상기에서 언급된 방법들은 비교적 간단한 구조를 가지고 있는 화합물들에 대한 환원방법이고, 일반적으로 환원성은 분자가 가지고 있는 여러 가지 반응기에 따라 매우 다양하고 복잡한 특성을 보이는 것이 유기화학 분야에서 잘 알려진 사실이기 때문에 어떤 경우에나 모든 방법이 다 동등하게 적용될 수 있는 것은 아니다.

본 발명에 따르는 목적화합물인 구조식 (2)의 피롤리딘 유도체는 대한민국 특허출원 제 94-13604호 및 제 94-39903호에 기술되어 있는 퀴놀론계 항생제의 합성시에 필수적인 중간체로서, 이들 특허문헌에 기술되어 있는 구조식 (2) 화합물의 제조방법은 다음 반응식 1에 도시된 바와 같다.

즉, 상기의 특허출원 명세서에 기재된 바에 다르면 글리신 에틸에스테르염산염과 아크릴로니트릴을 반응시켜 제조된 물질의 아민기를 t-부틸옥시카르보닐기로 보호하여 제조된 화합물 (3)을 에탄올과 같은 용매의 존재하에서 나트륨에톡사이드와 반응시켜 4-케토-3-시아노피롤리딘 (1)을 수득한다. 그후에 생성된 시아노피롤리딘 (1)을 백금 촉매의 존재하에서 수소 기류를 통과시켜 줌으로써 환원시켜 아미노알코올 (4)를 수득한다. 이때 다른 환원제, 예를 들면 리튬알루미늄하이드라이드(LAH)[참조; J. Org. Chem., 1987, 52, 2301], 나트륨보로하이드라이드와 리튬알루미늄하이드라이드, 또는 나트륨보로하이드라이드와 코발트클로라이다[참조: J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 6801; 1986, 108, 67] 등을 이용하여 환원시켜 아미노알코올 (4)를 수득할 수도 있다.

그러나 상기 언급한 방법들은 대량으로 제조시에 다음과 같은 단점을 가지고 있다. 첫째, 백금 촉매 존재하에서의 수소화반응은 상압이 아닌 고압반응의 경우에 사용하기 까다로운 수소가스를 사용하여야 하기 때문에 특수한 시설을 요구하므로 투자비가 많이 소요되며 시간이 오래 걸리는 단점이 있다. 또한 일반적으로 금속촉매하의 수소화반응의 경우에 반응이 완료된 화합물인 아민과 반응 중간체인 이민 또는 출발물질인 니트릴기가 반응하여 이급아민(secondary amine)과 같은 부산물을 생성한다. 둘째, 리튬알루미늄하이드라이드를 사용하여 환원반응을 수행하는 경우에도 부산물이 생성된다. 셋째, 나트륨보로하이드라이드와 리튬알루미늄하이드라이드를 사용하는 경우에는 반응이 실질적으로 두단계로 수행되는데, 일차로는 나트륨보로하이드라이드로 처리한 후, 이차로 리튬알루미늄하이드라이드로 처리하여야 하고, 이 경우 사용되는 리튬알루미늄하이드라이드가 공기중의 수분을 흡수하면 발열이 심하고 수소가 발생하여 폭발의 위험성을 내재하고 있어 취급하기 어려운 단점이 있다. 넷째, 나트륨보로하이드라이드와 코발트클로라이드를 사용하여 환원시키는 경우에는, 반응시간이 길고 반응이 완결된 후 코발트를 제거하는데 어려움이 있다. 더구나 이 경우에 잔류 금속이 많을 때에는 제조된 중간체를 최종 항생제의 제조시에 사용할 수 없다는 단점을 가지고 있다.

본 발명자들은 선행기술의 방법들이 가지고 있는 이러한 단점들을 해결하고 경제적으로 구조식 (2)의 화합물을 제조할 수 있는 환원방법을 연구하였으며, 그 결과 구조식 (1)의 화합물을 일반적인 환원제인 나트륨보로하이드라이드, 산 촉매 및 보호기 도입제와 순차적으로 반응시킴으로서 3단계 반응을 1단계로 단축시켜 목적하는 반응을 완결할 수 있는 방법을 개발하게 되었다.

따라서, 본 발명은 구조식 (1)의 화합물을 환원제인 나트륨보로하이드라이드, 산촉매인 트리플루오로아세트산과 나트륨보로하이드라이드의 혼합물, 및 보호기 도입제인 무수 t-부틸옥시카르보닐산과 순차적으로 반응시킴으로서 1단계 공정에 의해 목적하는 구조식 (2)의 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올을 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 방법은 다음 반응식 2로 나타낼 수 있다.

상기식에서, tBoc는 t-부틸옥시카르보닐기를 의미한다.

본 발명의 제조방법을 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 즉, 화합물 (1)을 나트륨보로하이드라이드로 처리하여 케톤그룹을 먼저 환원시킨 후, 나트륨보로하이드라이드와 트리플루오로아세트산의 혼합물과 반응시켜 니트릴기를 아미노메틸기로 환원시킨다. 이때 중요한 점은 두 반응사이에 반응용액에 대해 어떠한 처리과정도 없이 두 단계의 반응을 연속적으로 시약만 첨가함으로써 완결시킬 수 있다는 점이다. 환원반응이 완결된 것이 확인되면 동일한 방식으로, 즉 반응용액에 대한 어떠한 추가의 처리없이 바로 아민 보호기로서 t-부틸옥시카르보닐기를 도입시키기 위한 시약, 즉 무수 t-부틸옥시카르보닐산을 첨가함으로서 반응을 완결시켜 목적하는 구조식 (2)의 화합물을 수득할 수 있다.

상기한 본 발명의 방법에서 첫 번째로 첨가되는 시약인 나트륨보로하이드라이드는 구조식 (1)의 화합물에 대하여 동몰량 내지 약간 과량으로, 바람직하게는 동몰량으로 사용되며, 두 변째로 첨가되는 시약인 나트륨보로하이드라이드와 트리플루오로아세트산은 각각 구조식 (1)의 화합물에 대하여 동몰량 내지 과량, 바람직하게는 동몰량 내지 2배 몰량으로 사용된다. 한편, 세 번째의 첨가되는 보호기 도입제인 무수 t-부틸옥시카르보닐산은 구조식 (1)의 화합물에 대하여 동몰량 내지 약간 과량으로, 바람직하게는 동몰량으로 첨가된다.

구조식 (1)의 화합물과 나트륨보로하이드라이드와의 반응은 일반적으로 상온내지 승온에서, 바람직하게는 80내지 90℃에서, 1내지 수시간 동안, 바람직하게는 2내지 3시간 동안 수행한다. 그 후에 나트륨보로하이드라이드 및 트리플루오로아세트산의 첨가는 이들 시약이 고온에서 불안정하기 때문에 반응용액을 10℃내지 40℃, 바람직하게는 20℃로 유지시키면서 수행하고, 이들의 반응은 10℃내지 40℃, 바람직하게는 상온에서 수행한다. 이 반응용액에 냉각하에서 물을 첨가하는데, 이는 온도상승시에는 부산물이 생성되어 수율이 저하될 수 있기 때문이다. 따라서, 바람직하게는 반응용액에 0 내지 5℃에서 물을 가한 다음 무수 t-부틸옥시카르보닐산을 가하여 가온 내지 냉각하에서, 바람직하게는 상온에서 1내지 수시간동안, 바람직하게는 2내지 3시간동안 반응시켜 목적화합물 (2)를 수득한다.

상기한 바와 같은 본 발명의 방법에 따르면 반응의 중간단계에서 형성된 생성물의 분리없이 간편한 방법에 의해 목적화합물 (2)를 경제적으로 수득할 수 있다. 즉 본 발명의 방법에 따르면 대표적으로 다음과 같은 두 가지 장점이 제공된다. 첫째, 환원제로서 일반적으로 가장 사용하기 쉽고 잘 알려진 나트륨보로하이드라이드를 사용하기 때문에 생산경비의 절감과 함께 작업의 위험성을 피할 수 있다는 잇점이 있다. 둘째, 선행기술에서는 2단계 내지 3단계 반응으로 수행하던 공정을 1단계 반응로 완결시킬 수 있기 때문에 작업의 효율성과 경제적인 면에서 커다란 잇점이 있다. 따라서 본 발명은 해당 기술분야에서 선행기술에 비해 명백한 기술적 진보를 제공하는 것이다.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이에 의해 어떤식으로든 제한되는 것은 아니다.

[실시예]

4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올의 합성

온도계와 교반기가 장치된 반응기에서 4-시아노-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온(30g, 0.143 몰) 및 나트륨보로하이드라이드(5.4g, 0.143 몰)를 디옥산 (200ml)에 혼합시키고 80 내지 90℃에서 2내지 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응용액의 내부온도를 20℃로 유지하면서 나트륨보로하이드라이드(10.82g, 0.286 몰)와 트리플루오로아세트산(22㎖, 0.286 몰)의 혼합물을 가한 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응용액을 0 내지 5℃로 냉각한 후에, 반응물의 내부온도가 10℃를 넘지 않도록 하면서 물(100ml)을 첨가하였다. 여기에 무수 t-부틸옥시카르보닐산(31.2g, 0.143 몰)을 가한후 상온에서 약 2시간동안 교반하였다. 반응용액으로부터 감압하에서 용매를 증류시켜 제거하고 잔류용액을 에틸아세테이트(300㎖)로 희석하여 염수(100ml)로 2회 세척한 후, 유기층을 분리하여 다시 감압하에서 증류하고 남은 잔사에 헥산(200㎖)과 디클로로메탄(50㎖)을 가하여 형성된 백색 침전을 여과하고 건조시켜 목적하는 표제화합물 37g(83.2%)을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm); δ 4.95(1H, m), 4.6∼4.1(2H, m), 3.5(5H, m), 3.0(1H, m), 1.5(9H, s), 1.35(9H, s) Mass(FAB, m/e); 317(M+H)

Claims

구조식 (1)의 화합물을 나트륨보로하이드라이드, 나트륨보로하이드라이드와 트리플루오로아세트산의 혼합물 및 무수 t-부틸옥시카르보닐산과 순차적으로 반응시킴을 특징으로하여 구조식 (2)의 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올을 제조하는 방법.

상기식에서, tBoc 는 t-부틸옥시카르보닐기를 의미한다.
제1항에 있어서, 나트륨보로하이드라이드, 나트륨보로하이드라이드와 트리플루오로아세트산의 혼합물의 각 성분, 및 무수 t-부틸옥시카르보닐산을 구조식 (1)의 화합물에 대하여 동몰량 내지 과량으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 구조식 (1)의 화합물에 대하여 나트륨보로하이드라이드를 동몰량으로 사용하고, 나트륨보로하이드라이드와 트리플루오로아세트산의 혼합물의 각 성분은 동몰량 내지 2배 몰량으로 사용하며, 무수 t-부틸옥시카르보닐산은 동몰량으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 나트륨보로하이드라이드와 트리플루오로아세트산의 혼합물을 반응용액의 내부온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 첨가함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 무수 t-부틸옥시카르보닐산을 첨가하기 전에 물을 첨가함을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 물의 첨가시에 반응용액의 내부온도를 0 내지 5℃로 유지시킴을 특징으로 하는 방법.