KR820001121B1 - 2-아미노메틸 피롤리딘의 제법 - Google Patents

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KR820001121B1
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aminomethyl
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KR7500428A
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빌토우 제라드
아커 잭커스
모니어 진-클라우드
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빌토우 제라드
쏘시에테 드 에티드 시앙티휘크스에 엥디스트리엘 드 일-드-프랑스
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

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내용 없음.

Description

2-아미노메틸 피롤리딘의 제법
본 발명은 다음 일반식(1)로 표시된 2-아미노메틸 피롤리딘의 신규제법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명의 방법은 다음 일반식(5)의 2-피롤리돈을 반응성 벤질화 화합물과 반응시켜 생성된 다음 일반식(4)의 N-벤질 2-피롤리돈을 저급알킬설페이트, 알카리 알코올레이트 및 니트로메탄과 반응시켜서 다음 일반식(3)의 N-벤질 2-니트로메틸렌 피롤리딘을 얻고, 이 화합물을 환원시켜 다음 일반식(2)의 N-벤질 2-아미노메틸 피롤리딘을 얻은 다음, 목적하는 일반식(1)의 2-아미노메틸 피롤리딘을 제조하는 것으로 구성되어 있다.
본 발명의 방법을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
식중,
X는 할로겐원자 또는 로실기와 같은 반응성기 또는 원자이고,
R1은 탄소원자수 1-3개의 저급알킬기이며,
R2는 알킬기이고,
M은 알카리 금속이다.
상기 반응식의 첫단계에 사용하는 반응성 벤질화 화합물의 예로서는 염화물, 브롬화물, 요오드화물과 같은 벤질할라이드 또는 벤젠 p-톨루엔 설포네이트등이 있으며, 이러한 화합물의 피롤리론에 대한 작용은 알카리성 알코올레이트와 같은 염기성 매체화에 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매중에서 일어난다.
본 발명의 방법에 의하여 저급알킬설페이트, 알카리성 알코올레이트 및 니트로메탄올 일반식(4)의 N-벤질 2-피롤리돈에 반응시키면 일반식(3)의 화합물이 얻어진다. 저급 알킬설페이트의 예로는 디메틸, 디에틸, 디프로필 또는 디이소프로필설페이트등이 있다.
알카리금속 알코올레이트는 나트륨 또는 칼리륨과 같은 알카리금속에 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올과 같은 알코올을 작용시키면 얻어진다.
다음의 일반식을 갖는 중간생성물을 분리하여 정제할 수 있으며 또한 분리하지 않고 다음 반응에 그대로 사용할 수 있다.
Figure kpo00004
식중,
R1및 R2는 상술한 바와 같다.
일반식(3)의 N-벤질 2-니트로메틸렌 피롤리딘을 환원시키면 분리하여 정제할 수 있는 일반식(2)로 표시된 N-벤질 2-아미노메틸 피롤리딘의 중간화합물을 통해서 일반식(1)의 2-아미노메틸 피롤리린이 얻어진다.
일반식(2)의 N-벤질 2-아미노메틸 피롤리딘의 경우에는 일반식(3)의 화합물을 염산 또는 아세트산과 같은 산의 존재하에서 철 또는 아연과 같은 금속에 의한 화학적인 환원을 시키든가 라니니켈, 팔라듐 함유탄소, 백금혹(platinum black) 등과 같은 촉매 존재하의 수소로 환원시키든가하여 일반식(2)의 화합물을 얻을 수 있다. 수소화 압력은 대기압 내지 150기압의 범위로 사용한다.
또한 일반식(2)의 N-벤질 2-아미노메틸 피롤리딘을 분리하지 않고 일반식 (3)의 N-벤질 2-니트로메틸렌 피롤리딘을 일반식(1)의 2-아미노메틸 피롤리딘으로 환원시킬 수도 있다. 환원반응은 상술한 바와 같이 촉매의 존재하에 수소로 산매체중에서 수행된다.
본 발명의 방법에 의하여 제조되는 일반식(1)의 2-아미노메틸 피롤리딘은 염산, 브롬화수소산 또는 황산과 같은 무기산이나, 또는 수산, 주석산, 말레인산등과 같은 유기산을 부가하여 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 2-피롤리딘으로 부터 간단한 단계(3단계 또는 일반식(2)의 중간화합물을 분리하는 경우에는 4단계임)로서 저렴한 가격으로 널리 이용할 수 있는 제품인 2-아미노메틸 피롤리딘을 높은 수율로서 고순도로 제조할 수 있는 잇점이 있다. 중요한 약리작용을 갖는 물질을 합성하는데 일반식(1)의 2-아미노메틸 피롤리딘을 사용하는 경우에는 순도기준이 중요하다.
본 발명을 다음 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
2-아미노메틸 피롤리딘
a) N-벤질 2-피롤리돈
에탄올 2,100ml가 있는 6ℓ용량의 구형플라스크에 나트륨 138g을 주입하였다. 반응이 종식될 시에 혼합물을 15-20℃로 냉각시켜서 2-피롤리딘 510g을 주입하여 감압하에 알코올을 증발시킨 후 키실렌 2,400ml을 가하고 용매의 일부를 증류하여 알코올을 완전히 제거하였다.
환류온도에서 혼합물에 벤질클로라이드 759g을 주입하고 반응온도를 환류온도에서 8시간 동안 유지시킨후, 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 용매를 진공제거한 후 증류하여 정제하였더니 N-벤질 2-피롤리딘 862g이 얻어졌다. 수율 : 82%, 비점/23 mmHg : 148-150℃
b) N-벤질 2-니트로메틸렌 피롤리딘
N-벤질 2-피롤리돈 875g 및 디메틸 설페이드 630g을 6ℓ용량의 구형 플라스크에 주입하였다. 이 혼합물을 65℃에서 1 1/2시간동안 가열시킨 후에 약 15℃로 냉각시켜 메탄올 3,500ml 중의 나트륨 115g의 용액을 주입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하면서 방치한 후 니트로메탄 460g을 가하였다. 1시간동안 계속 교반한 후에 용액을 12시간 동안 방치한 후 용매를 진공 증발시켰다. 잔사에 물 800ml을 가하여 결정시켜서 생성된 결정을 여과 수세하여 50℃의 건조기에서 건조시켰더니 N-벤질 2-니트로메틸렌 피롤리딘 764g이 얻어졌다. 수율 : 71%, 융점 : 99℃
c) 2-아미노메틸 피롤리딘
N-벤질 2-니트로메틸렌 피롤리딘 61g, 에탄올 300ml, 염산의 몰수가 니트로메틸렌 피롤리딘 몰수의 2배량으로 도입되기에 충분한 양의 염산성 에탄올, 라니니켈 약 150g 및 수소를 50kg의 압력으로 될 때까지 1ℓ용량의 고압솥에 주입하였다.
1시간동안 교반하면서 방치하여 압력이 145kg에 도달할 때까지 수소를 더 도입시키고 혼합물을 100℃에서 5시간동안 가열한 후에 냉각시켜 니켈을 여과하고 용매를 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 메틸렌클로라이드 200ml에 용해시킨 후 펠렛형태의 40% 수산화나트륨과 수산화칼륨을 가하였다. 경사한 후 유기상을 건조하고, 여과하여 용매를 증발시켜서 증류하였더니 2-아미노메틸 피롤리딘 17g이 얻어졌다.
비점/32mmHg : 86-89℃, 수율 : 60.7%
[실시예 2]
2-아미노메틸 피롤리딘
a) 실시예 1과 동일함.
b) 실시예 1과 동일함.
c) N-벤질 2-아미노메틸 피롤리딘
N-벤질 2-니트로메틸렌 피롤리딘 218g, 메탄올 900ml 라니니켈 120g 및 수소를 압력이 40kg이 될 때까지 5ℓ용량의 고압솥에 넣고 1 1/2시간동안 방치하였다.
혼합물을 냉각시킨 후 여과하여 니켈을 메탄올로 세척하고 용매를 증발시켜서 잔사를 증류하였더니 N-벤질 2-아미노메틸 피롤리딘 179g이 얻어졌다. 수율 : 94%, 비점/7mmHg : 137-140℃
d) 2-아미노메틸 피롤리딘
N-벤질 2-아미노메틸 피롤리딘 190g, 물 140ml의 라니니켈 약 75g을 함유하는 염산(d=1.18) 160ml의 용액 및 수소를 130kg의 압력이 될 때까지 1ℓ용량의 고압솥에 주입하고 교반하여 100℃로 가열하였다. 압력이 100kg으로 될 때까지 수소를 더 가해서 1시간동안 교반하면서 방치하였다.
이 혼합물을 냉각하여 니켈을 여과하고, 수세하여, 여액을 감압하에 증발 건조시킨 후 잔사를 에탄올 500ml에 용해시키고 용액을 에틸알코올 600ml 중에 펠렛형태의 수산화칼륨을 128g의 용액으로 중화하여 생성된 염화칼륨을 여과하고 용매를 진공하에 증류하여 잔사를 벤젠에 용해시켰다. 벤젠용액을 건조시키고 여과하여 용매를 감압하에 증류하여 잔사를 증류하였더니 2-아미노메틸 피롤리딘 78g이 얻어졌다.
수율 78%, 비점 167-170℃, 가스크로마토그래피에 의한 순도 97.6%

Claims (1)

  1. 일반식(5)의 2-피롤리돈을 일반식(5A)의 반응성 벤질화 화합물과 반응시켜 생성된 일반식(4)의 N-벤질 2-피롤리돈을 저급 알킬설페이트, 알카리 알코올레이트 및 니트로메탄과 반응시켜 일반식(3)의 N-벤질 2-니트로메틸렌 피롤리딘을 얻고 얻어진 이 화합물을 직접 접촉 환원시키거나, 또는 접촉 환원에 의하여 일반식(2)의 N-벤질 2-아미노메틸 피롤리딘의 중간화합물을 얻은 다음 이 화합물을 분리하거나 또는 분리하지 않고 환원시켜서 일반식(1)의 2-아미노메틸 피롤리딘을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    식중,
    X는 할로겐원자 또는 로실기와 같은 반응성기 또는 원자이다.
KR7500428A 1975-03-04 1975-03-04 2-아미노메틸 피롤리딘의 제법 KR820001121B1 (ko)

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