KR0169977B1 - N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘 및 그의 합성 중간체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 적절한 반응 조건하에서 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 구조식(Ⅴ)의 화합물을 글리옥살(Ⅵ)과 반응시켜 부가반응 생성물(Ⅱ)을 얻고, 이어서 환원성 조건하에서 적절한 pH 및 온도에서 수소 공여체 환원제와 반응시켜 중간체(Ⅲ)를 얻고, 계속해서 적절한 pH 및 온도에서 수소 공여체 환원제와 반응시킴으로써 목적 화합물(Ⅰ)로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 신규하고 화학적으로 특이한 N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘 및 그의 합성 중간체의 제조 방법
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘의 제조 방법과 하기 구조식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 합성 중간체에 관한 것이다.
상기 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 매우 양호한 α-글리코시다제 억제제, 특히 2당류 분해효소 억제제이다. 따라서, 이러한 화합물은 다수의 대사 과정에 영향을 미치는 유용한 약제이다.
구체적으로, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 입체 이성질체 형태인 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물은 당뇨병 치료제로서 사용될 수 있다(EP 947 A1).
구조식(Ⅰ)의 화합물의 공지된 합성 경로는 하기 구조식(Ⅴ)의 2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘을 출발물질로 하여 개시되며, 구조식(Ⅴ)의 화합물을 수소 공여체 환원제 존재하에서 글리콜알데히드와 반응시킨다.
또한, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 상기 구조식(Ⅴ)의 화합물을 그 자체로 공지된 방법[DE-OS(독일연방공화국 특허 공개공보) 3,024,901 A1]에 따라 에틸렌 옥시드와 반응시킴으로써 얻어지는 것으로 공지되어 있다.
이와 마찬가지로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 다른 모든 공지 방법이 유럽 특허 출원 제947A1호 및 독일연방공화국 특허 공개공보 제3,024,901호 (A1) 및 제3,611,841호(A)에 기재되어 있다.
가스상의 발암성 공급 원료의 사용, 값비싸고 입수가 곤란한 출발물질 및 긴 반응시간은 상기된 종래의 방법들이 갖는 여러가지 단점의 예로서 언급할 수 있다.
이러한 단점들은 본 발명에 의한 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 의해서 극복할 수 있다.
따라서, 본 발명은 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 적절한 반응 조건하에 하기 구조식(Ⅴ)의 화합물을 하기 구조식(Ⅵ)의 글리옥살과 반응시켜 부가 반응 생성물(Ⅱ)을 얻고, 이어서 환원성 조건하에 적절한 pH 및 온도에서 수소 공여체 환원제와 반응시켜 중간체(Ⅲ)를 얻고, 계속해서 적절한 pH 및 온도에서 수소 공여체 환원제와 반응시킴으로써 목적 화합물(Ⅰ)로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 신규하고 화학적으로 특이한 N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘의 제조 방법에 관한 것이다.
적절한 마무리 후, 적당한 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화시킴으로써 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
또한, 상기 본 발명의 방법의 특징은, 상기 반응을 적절히 수행하고 적절한 마무리 조건하 에서 처리하여 각각의 반응 중간체인 부가 생성물(Ⅱ) 및 합성 중간체(Ⅲ)를 단리시킬 수 있고, 이것들을 추가 합성 반응의 출발물질로서 다시 사용할 수 있다는 데에도 있다.
N-알킬아미노에탄올과 글리옥살의 반응 동안에 두가지 N-(2-히드록시에틸)-N-알킬글리신이 얻어지며(Synthesis 1987, 927), N,N'-디알킬-3,3'-디옥사졸리딘, N-알킬-2-옥소모르폴린, N-알킬-2,3-에폭시모르폴린 및 N-(2-히드록시에틸)-N-알킬글리신으로 이루어진 생성물의 혼합물이 생성되는 것으로 이미 공지되어 있다[Bull. Soc. chim. Fr. 1978 Ⅱ, 83]. 이외에, 환식 2급 아민을 글리옥살과 반응시킴으로써 1,1,2,2-테트라아미노에탄을 형성하는 것도 공지되어 있다. 또한, 글리신아미드를 형성하는 것도 공지되어 있다[J. Heterocycl. Chem. 7, 1153(1970)].
따라서, 선행 기술에서는 N-알킬-글리신 및 테트라아미노에탄 유도체에 추가로 디옥사졸리딘 화합물이 형성되는 것으로 예상되었기 때문에, 본 발명에 따른 2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘(Ⅴ)과 글리옥살의 반응에서 구조식(Ⅱ)의 부가반응 생성물을 고도로 순수한 반응 생성물로서 단리하게 하는 반응 조건을 발견한 것은 특히 괄목할만한 일로서 간주될 것이다. 또한, 구조식(Ⅱ)의 화합물과 수소 공여체 환원제를 반응시키고 적절한 마무리 처리를 하면 구조식(Ⅲ)의 합성 중간체가 고수율로 얻어진다는 것을 발견하였다. 또한, 반응 조건은 구조식(Ⅲ)의 중간체를 수소 공여체 환원제와 반응시킴으로써 고수율 및 고순도로 구조식(Ⅰ)의 최종 생성물로 전환시키고, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 적당한 마무리 작업 후 결정형태로 얻어질 수 있다.
구조식(Ⅴ)의 화합물을 15°내지 35℃의 온도에서 글리옥살과 반응시키고, 이어서 pH 4.5 내지 pH 8.5 및 5°내지 80℃의 온도에서 수소 공여체 환원제로 환원시킨 후 pH 8.5 내지 pH 14 로 pH를 조정하고, 다시 30°내지 100℃의 온도에서 수소 공여체 환원제와 반응시킬 경우, N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘 (Ⅰ)을 단일 반응기 중 고수율 및 고순도로 얻을 수 있는 것은 본 발명에 의한 반응의 바람직한 특징으로 강조될 것이다.
따라서, 이런 신규한 2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘(Ⅴ)의 N-히드록시에틸화 반응의 신규 방법은 많은 장점을 갖는다. 용이하게 입수할 수 있고, 경제적인 원료의 사용 이외에, 취급하기 곤란한 고반응성 가스상 발암성인 원료의 사용을 배제하는 장점이 있다. 따라서, N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘 (Ⅰ)을 사실상 더욱 경제적이고, 더욱 안전한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법에서 출발물질로서 데스옥시만노노지리미신 및 글리옥살(30% 농도의 용액)을 희석제인 물과 함께 사용할 경우, 그 반응 과정은 다음 식으로 기재할 수 있다.
수소화붕소 나트륨을 수소 공여체 환원제로서 수성 매질 중의 구조식(Ⅷ)의 부가 반응 생성물에 가할 경우, 다음 식이 성립될 수 있다.
추가로, 상기 환원 생성물 (Ⅸ)를 염기-수용성 매질 중의 수소화붕소 나트륨과 반응시킬 경우, 그 반응 과정은 다음 식으로 나타내어진다.
상기 반응 생성물 1,5-디데속시-1,5-[(2-히드록시에틸)-이미노]-D-만니톨 (X)는 이 생성물-함유 용액을 농축시키고 알코올/물로부터 결정화시킨 후, 산성 이온 교환체상에서 흡착시키고 암모니아 수용액으로 용출시켜 얻는다.
반응 생성물을 적절히 단리시킨 후에 개개의 화학 반응 단계를 별도로 실시할 것인가, 또는 단일-반응기 공정(One-pot process)에 따른 반응 진행 후에 목적 화합물을 단리시킬 것인가 하는 것은 상기 반응의 과정과는 무관하다.
마무리 작업에 따른 수율의 손실은 발생되지 않기 때문에, 단일-반응기 공정은 바람직한 별법이다.
출발 물질로서 사용된 구조식(Ⅴ)의 아미노당은 공지된 방법[De 3,611,841 Al/Angew, chem. 100, 737(1988), Carbohydr, Res. 167, 305(1987)]에 의해 얻을 수 있다.
다른 원료로서 사용된 글리옥살은 모든 시판 중인 형태로 사용할 수 있다. 수용액 및 고상의 글리옥살(삼량체)가 바람직하다. 30% 농도 및 40% 농도의 수용액이 특히 바람직하다.
구조식(Ⅱ)의 부가 생성물의 바람직한 제조는 반응 조건, 구체적으로는 온도를 어떻게 선택하는가에 의해 영향을 받을 수 있다. 고 순도의 반응 생성물(Ⅱ)를 고수율로 얻기 위해서 반응 온도를 +5℃ 내지 +50℃의 범위, 바람직하기로는 +15℃ 내지 +35℃의 범위가 유지되도록 선택해야 함이 입증되었다. 상기 목적을 위해서 글리옥살을 물을 사용하여 임의적으로 희석시킨 용액 또는 고상물로 희석시킨 용액 또는 고상물로, 또는 현탁액으로, 바람직하기로는 30% 또는 40% 농도의 수용액으로 임의로 냉각시키면서, 물 또는 물/알코올 혼합액(여기서, 알코올은 1 내지 4개의 탄소 원자수를 갖는 알코올, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올, 또는 메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜과 같은 에테르 알코올을 사용함) 중의 구조식(Ⅴ)의 2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘 용액에 가하는 과정을 사용할 수 있다. 이 경우 반응 온도는 상기한 온도 값에 부응해야 한다.
반응을 실시할 때, 반응에 참여하는 물질의 비는 폭넓게 변화될 수 있다. 일반적으로 1몰의 구조식(Ⅴ)의 화합물은 1몰 내지 3몰, 바람직하기로는 1몰 내지 2몰, 특히 바람직하기로는 1몰 내지 1.5몰의 글리옥살과 반응시켜 1몰의 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조한다. 구조식(Ⅱ)의 화합물은 동결-건조 또는 선행 기술의 기술적 수준에 상응하는 용매 제거를 위한 기타 방법을 사용하여 고도로 순수한 형태로 얻을 수 있다.
부가 생성물(Ⅱ)는 수소 공여체 환원제와 단순 반응시킴으로서 구조식(Ⅲ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 경우의 환원 반응은 한편으로, 적절한 촉매상에서 촉매적 수소첨가에 의해 수행할 수 있으며, 부가 생성물(Ⅱ)는 물 또는 물/알코올 혼합물 중에 도입하여 용해시키거나, 또는 상기 반응 과정에서 직접 얻은 용액을 사용할 수 있다. 상기 수소 첨가 반응은 금속 또는 귀금속 촉매 상에서 실시되며, 촉매 농도는 0.5 몰% 내지 20 물%, 바람직하기로는 0.5 몰% 내지 10 몰%로 한다.
수소압 및 반응 온도는 촉매적 수소첨가 반응의 폭넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 따라서, 10℃ 내지 100℃의 반응 온도 및 10bar 내지 200bar의 수소압 중에서 선택할 수 있다. 40℃ 내지 70℃의 반응 온도 및 30bar 내지 80bar의 수소압이 바람직하다.
다른 한 국면으로, 이 반응은 수소화붕소를 사용하여 실시할 수 있으며, 이 방법 역시 바람직한 별법이다.
별법으로, 부가 생성물(Ⅱ)의 동일 수용액 또는 동일 3-알코올계 용액을 상기한 별법에서 기재한 바와 같이 사용할 수 있다. 고 수율, 특히 순수한 화합물을 얻기 위해서는 수소화붕소 착화합물을 사용할 경우 pH 4.5내지 pH8.5, 유리하게는 pH5.5 내지 pH7.5의 한정된 pH 범위 내에서 반응을 실시하는 것이 필요하다. 이러한 목적을 위해서, 적절한 수소화붕소 착화합물의 용액 또는 현탁액을 적당한 pH하에, 임의로 냉각시키면서 부가 생성물(Ⅱ)의 수용액 또는 수성 알코올계 용액에 첨가하여, 동시에 산 첨가를 실시하고, pH 측정을 예를 들면 유리 전극을 사용함으로써 실시할 수 있다. 적당한 산에는, 예를 들면 무기산, 바람직하기로는 염산 및 황산이 있다. 상기 산은 묽은 수용액 또는 수성-알코올계 용액으로서 사용하는 것이 바람직하며, 농도는 염산의 경우에는 5 내지 35 중량%가 가능하고, 황산의 경우에는 5 내지 90 중량%가 가능하다.
바람직하게 사용되는 수소화붕소 착화합물은 디알킬아미노보란, 수소화붕소 알칼리금속 및 수소화붕소시아노나트륨이다. 수소화붕소나트륨 NaBH4및 디메틸 아미노보란 BH3N(CH3)2이 특히 바람직하다. 이들은 현탁액 또는 유리하게는 수용액 또는 수성-알코올계 용액의 형태로 나누어서 또는 연속하여 첨가될 수 있다. 부가 생성물(Ⅱ) 대 환원제의 몰비는 약 1-0.4 내지 1.5, 바람직하기로는 1-0.6 내지 1-1.0이어야 한다. 환원은 10° 내지 80℃에서 실시할 수 있고, 20° 내지 40℃의 온도가 바람직하다.
반응 완료후, 산 또는 반응성 케톤을 가하여 과량의 환원제를 분해시킨다.
구조식(Ⅲ)의 반응 생성물을 단리 및 정제하기 위해서, 별법에 따라, 구조식(Ⅲ)의 화합물을 임의로 농축된 배치 용액으로부터 직접 결정화하거나, 또는 적당한 이온 교환체 또는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키거나, 또는 그렇지 않으면 생성물을 임의적으로 희석된 암모니아 또는 아민 용액으로 용출시키는 산성 이온 교환제 상에서 흡수시키고 생성물-함유 분획물을 농축시키고, 잔류물을 적당한 용매로부터 재결정시킬 수 있다.
구조식(Ⅲ)의 화합물과 유사하게, 구조식(Ⅰ)의 표적 화합물은 수소 공여체 환원제로 환원시킴으로서 얻을 수 있다. 이를 위해서, 구조식(Ⅲ)의 수용액 또는 수성-알코올계 용액을 사용할 수 있으며, 또한 상기 환원 반응으로부터 얻은 용액을 사용할 수도 있다.
충분한 반응 속도를 달성하기 위해서는 반응 과정 중의 pH 선택이 중요하다. 촉매적 수소 첨가 반응 및 수소화 붕소 착화합물을 사용한 환원 반응 모두에서는 pH 8.5 내지 pH 14, 유리하게는 pH 9 내지 pH 11의 pH 범위가 선택되어야 한다.
모든 수산화물 및 탄산염은 물 및 수성-알코올계 혼합물에 충분히 용해될 수만 있다면, pH 조정을 위한 염기로서 사용될 수 있다. 이들은 고상물 또는 용액 형태로 사용될 수 있으며, 사용 농도는 임의로 선택된다.
촉매적 수소첨가 반응에서, 반응은 pH 조정 후에 0.1 몰% 내지 20 몰%, 바람직하기로는 0.4 몰% 내지 10 몰%의 촉매 농도를 갖는 금속 또는 귀금속 촉매를 가함으로써 실시된다.
이 경우에 10bar 내지 250bar, 바람직하기로는 40bar 내지 80bar 의 수소압에서 반응 온도는 20℃ 내지 150℃, 바람직하기로는 50℃ 내지 90℃이다.
제조된 구조식(Ⅲ)의 수용액 또는 수성-알코올계 용액을 수소화붕소 착화합물을 사용함으로써 표적 분자(Ⅰ)로 전환시킬 수 있으며, 이는 바람직한 별법이다.
이를 위해서, 적당한 수소화붕소 착화합물의 용액 또는 현탁액을 pH를 조정한 후에 구조식(Ⅲ)의 수용액 또는 수성-알코올계 용액에 가하는데, 이는 임의로 냉각시키면서 현탁액, 또는 유리하게는 수용액 또는 수성-알코올계 용액의 형태로 나누어서 또는 연속적으로 실시할 수 있다. 구조식(Ⅲ) 화합물 대 환원제의 몰비는 약 1-0.4 내지 1.5, 바람직하기로는 1-0.6 내지 1-1.0이 되어야 한다. 이 환원 반응은 20℃ 내지 90℃, 바람직하기로는, 40℃ 내지 70℃의 온도에서 실시할 수 있다. 사용되는 수소화 붕소 착화합물로는 수소화붕소 알칼리 금속 및 디알킬아미노보란이 바람직하다. 수소화붕소 나트륨 NaBH4가 특히 바람직하다.
반응 완료 후, 산 또는 반응성 케톤을 가함으로써 환원제를 분해시킨다.
표적 분자(Ⅰ)을 단리 및 정제시키기 위해, 생성물을 적절한 이온 교환제 또는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키거나, 또는 임의적으로 희석된 암모니아 또는 아민용액으로 용출시킨 산성 이온 교환제 상에서 흡착시키고, 상기 생성물-함유 분획물을 농축시키고 그 잔류물을 적당한 용매로부터 재결정시킨다.
사용할 수 있는 산성 이온 교환제는 원칙적으로 모두 약 및 강 산성 형태이다. 이들은 겔형 및 세공형 모두로 존재할 수 있다.
[실시예 1]
(7S,8R,9R,9aR)-3,4,7,8,9-펜타히드록시-옥타히드로피리도-[2,1-c][1,4]옥사진
실온에서, 40% 농도의 글리옥살 수용액 7.7㎖를 탈이온수 20㎖ 중의 1,5-디데속시-1.5-아미노-D-글루시톨 10g 용액에 가하고, 혼액을 상기 온도에서 30분간 교반시켰다. 용액을 동결시키고, 용매를 동결 건조시킴으로써 제거하였다. 결정을 약절구 및 막자로 분쇄시키고, 소량의 디이소프로필 에테르 중에서 현탁시키고, 실온에서 약 30분간 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시켰다.
수율 : 13g (이론치의 95.8%)
질량 스펙트럼 :
상부 질량 범위에서 가장 현저한 피크는 m/e = 203(M-H2O)에서 나타났다.
생성 물질은 부분입체이성질체(diastereomer) 화합물의 혼합물이었다.
[실시예 2]
(7S,8R,9R,9aR)-3,4,7,8,9-펜타히드록시-옥타히드로피리도-[2,1-c][1,4]옥사진
1,5-디데속시-1.5-이미노-D-갈락티톨 및 상응하는 몰비의 30% 농도 수용성 글리옥살을 출발 물질로 하여 실시예 1과 동일하게 제조 반응을 실시하였다.
수율 : 12.8(이론치의 94%)
C8H15NO6(221.2)에 대한 원소 분석치 :
이론치 : C 43.4%; H 6.8%; N 6.3%
실측치 : C 43.2%; H 6.6%; N 6.5%
[실시예 3]
(7S,8R,9R,9aR)-3,7,8,9-테트라히드록시-옥타히드로피리도-[2,1-c][1,4]옥사진
방법 A :
실시예 2의 화합물 50g을 탈이온수 400㎖ 중에 용해시키고, 10% 농도의 pd/c 4g을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 및 50bar의 수소압에서 수소 첨가반응시키고, 이어서 HPLC로 분석하였다. 촉매를 용액과 접촉된 상태로부터 흡인 여과하여 제거하고, 이를 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올/탈이온수로부터 재결정시켰다.
수율 : 34.8g (이론치의 75.2%)
방법 B :
실시예 2의 생성 화합물 50g을 탈이온수 350㎖중에 용해시켰다. 15% 농도의 황산을 사용하여 pH를 5 내지 5.5로 설정하였다. 이어서, 탈이온수 30㎖ 중의 수소화붕소나트륨 7.0g용액을 상기 반응 혼합물에 연속적으로 첨가시켰다. 15% 농도의 황산을 적가하여 pH 값을 6.5 내지 7.1에서 유지시키고, 냉각하여 온도를 20 내지 35℃로 유지시켰다. 계속해서 혼합물을 30분간 교반시키고, 이어서, 조야한 용액을 H형의 산성 이온 교환제를 통해서 세척하였다. 교환제를 탈이온수로 세척하고, 이어서 5% 농도의 암모니아 용액으로 용출시켰다. 생성 분획물을 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올/탈이온수로부터 재결정하였다.
수율 : 39.5g(이론치의 85.3%)
질량 스펙트럼 :
상부 질량 범위에서 가장 현저한 피크는 m/e=205 및 m/e=188에서의 피크이었다. 기타 피크는 m/e=146, m/e=55에서 나타났다.
생성물은 2개의 부분입체이성질체 화합물의 혼합물이었다.
몰비는 조정하여, 교반 후 구조식 2에서 생성된 용액을 방법 A 또는 방법 B에 의한 반응에 직접 사용할 수 있었다.
[실시예 4]
(7S,8R,9R,9aR)-3,7,8,9-테트라히드록시-옥타히드로피리도-[2,1-c][1,4]옥사진
실시예 1의 화합물 50 g 및 각 경우 상이한 방법으로 기재한 원료를 출발물질로 하여 실시예 3과 동일하게 제조 반응을 실시하였다.
수율 :
방법 A : 35.4 g(이론치의 76.4%)
방법 B : 39.3 g(이론치의 84.6%)
C8H15NO5(205.2)의 원소 분석 결과치
이론치 : C 46.8%; H 7.4%; N 6.8%
실측치 : C 46.6%; H 7.6%; N 6.9%
생성물질은 2가지 부분입체이성질체 화합물의 혼합물이었다.
몰비를 조정하여, 교반후의 실시예 1에서의 생성 용액을 방법 A 또는 방법 B에 따른 반응에 직접 사용할 수 있었다.
[실시예 5]
1,5-디데속시-1,5-[(2-히드록시에틸)-이미노]-D-글루시톨의 제조예
방법 A :
실시예 4의 화합물 100g을 탈이온수 600㎖ 중에 용해시키고 45% 농도의 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH를 9로 되게 하였다. 탈이온수 50㎖중의 수소화붕소나트륨 12g용액을 실온에서 적가하였다. 온도를 50℃로 되게 하고, 이 온도를 유지시켰다. HPLC를 사용하여 반응 과정을 분석하였다. 반응이 종료된 후, 15% 농도의 황산을 가하여 혼합물을 pH7로 조정하고, 조야한 용액을 H형 산성 이온 교환제상을 통하여 부었다. 이 교환제를 탈이온수로 세척하고, 이어서 6% 농도의 암모니아 용액으로 용출시켰다. 생성 분획물을 농축시키고 잔류물을 에탄올/탈이온수로부터 재결정시켰다.
수율 : 84.3g (이론치의 83.6%)
방법 B(단일-반응기 공정) :
1,5-디데속시-1,5-이미노-D-글루시톨 100 g을 탈이온수 200㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 글리옥살 91㎖(40% 농도)를 첨가하였다. 계속해서 혼합물을 30분간 교반시키고, 10% 농도의 염산을 가하여 pH 5 내지 pH 5.5로 조정하고, 탈이온수 50㎖ 중의 수소화붕소나트륨 14 g의 용액을 첨가하였다. 10% 농도의 염산을 적가하여 pH를 6.5 내지 7.1로 유지시키고, 냉각하여 온도를 20° 내지 40℃로 유지시켰다. 첨가 완료 30분 후, 20℃에서 30% 농도의 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 9로 하고, 계속해서 탈이온수 80㎖ 중의 수소화붕소나트륨 17.4 g의 용액을 첨가하였다. 온도를 50℃가 되게하고, 이 온도를 유지시켰다. HPLC를 사용하여 반응 과정을 분석하였다. 반응 종료 후, 10% 농도의 염산을 가하여 혼합물의 pH를 7로 조정하고, 조야한 용액을 H형 산성 이온 교환제를 통하여 부었다. 이 교환제를 탈이온수로 세척하고, 이어서 6% 농도의 암모니아 용액으로 용출시켰다. 생성 분획물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올/탈이온수로부터 재결정시켰다.
수율 : 109.7g(이론치의 86.3%)
융점 : 145-147℃
[실시예 6]
1,5-디데속시-1,5-[(2-히드록시에틸)-이미노]-D-갈락티톨의 제조예
다음 방법 A 및 B 에 따라 실시예 5와 동일하게 제조 반응을 실시하였다.
방법 A : 실시예 3의 화합물 100 g 및 방법 A의 원료를 출발 물질로 하였다.
수율 : 81.1 g (이론치의 80.3%)
방법 B : 1,5-디데속시-1,5-이미노-D-갈락티톨 100 g 및 방법 B의 원료를 출발물질로 하였다.
수율 :104.8 g(이론치의 82.5%)
질량 스펙트럼 :
상부 질량 범위의 가장 현저한 피크는 m/e=176(M-CH2OH)에서 나타났다.

Claims (5)

  1. 하기 구조식(Ⅴ)의 화합물을 용매 중에서 하기 구조식(Ⅵ)의 글리옥살과 반응시켜 하기 구조식(Ⅱ)의 부가 반응 생성물을 얻고, 이러한 부가 반응 생성물을 수소 공여체 환원제로 환원시켜 하기 구조식(Ⅲ)의 중간체를 얻은 후, 최종 생성물인 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 구조식 (Ⅰ)의 N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시메틸-3,4,5-트리히드록시피페리딘의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 구조식(II)의 화합물이 (7S,8R,9R,9aR)-3,4,7,8,9-펜타히드록시-옥타히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 구조식(II)의 화합물이 (7S,8R,9S,9aR)-3,4,7,8,9-펜타히드록시-옥타히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 구조식(II)의 화합물이 (7S,8R,9S,9aR)-3,7,8,9-테트라히드록시-옥타히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 구조식(III)의 화합물이 (7S,8R,9R,9aR)-3,7,8,9-테트라히드록시-옥타히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진인 방법.
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