BRPI0613222A2 - método para purificação de um açúcar bruto contendo nitrogênio e método para purificar d-l-deoxigalactonojirimicina bruta (dgj) - Google Patents
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Abstract
MéTODO PARA PURIFICAçãO DE UM AçúCAR BRUTO CONTENDO NITROGêNIO E MéTODO PARA PURIFICAR D-1-DEOXIGALACTONOJIRIMICINA BRUTA (DGJ). Processos novos para a purificação de um açúcar imino ou amino, tal como D-l-deoxiqalactonojirimicina (DGJ) Particularmente, são descritos processos para a purificação de açúcares em escala de multi-quilogramas usando o ácido clorídrico.
Description
"MÉTODO PARA PURIFICAÇÃO DE UM AÇÚCAR BRUTO CONTENDONITROGÊNIO E MÉTODO PARA PURIFICAR D-I-DEOXIGALACTONOJIRIMICINA BRUTA (DGJ)".
Histórico da invenção
Esta invenção se refere a um processo para purificação deaçúcares imino ou amino, tais como hidrocloreto de D-I-deoxigalactonojirimicina (DGJ-HCl). Este- processo podeser utilizado para produzir quantidades multi-quilogramasdestes açúcares contendo nitrogênio.
Os açúcares são úteis na farmacologia uma vez que, emprocessos biológicos múltiplos, foi descoberto que elesparticipam da maioria das regras na inibição seletiva devárias funções enzimáticas. Um tipo importante de açúcaré o inibidor da glicosidase, que é útil no tratamento dedistúrbios metabólicos. As galactosidases catalisam ahidrólise das ligações glicosídicas e são importantes nometabolismo dos complexos de carboidratos. Os inibidoresde galactosidase, tais como D-l-galactonojirimicina(DGJ), podem ser utilizados no tratamento de muitasdoenças e condições, incluindo diabetes (por exemplo, apatente U.S. 4,634,765), câncer (por exemplo, a patenteU.S. 5,250,545), herpes (por exemplo, a patente U.S.4,957,926), HIV e a doença de Fabry (Fan et al. , Nat.Med., 1999 - 5:1, 112-5).
Comumente, os açúcares são purificados através deseparação cromatográfica. Isto pode ser feito rapidamentee eficientemente para as sínteses em escala delaboratório, contudo, a cromatografia em coluna e astécnicas de separação similares tornam-se menos útilquando grandes quantidades de açúcar têm que serpurificadas. 0 tamanho da coluna, a quantidade desolventes e a fase estacionária (por exemplo, sílica gel)requerida e o tempo necessário para separação em cadauma, aumentam com a quantidade de produto purificado,tornando a purificação a partir da síntese em escala demulti-quilogramas inacessível através do uso dacromatografia em coluna.Uma outra técnica de purificação comum para açúcaresutiliza uma resina de troca de íons. Esta técnica podeser tediosa, requerendo um pré-tratamento tedioso pelaresina de troca iônica. As resinas de troca iônicadisponíveis também não são necessariamente capazes deseparar os açúcares a partir dos sais (por exemplo,NaCl) . As resinas acídicas tendem remover a ambos, osíons de metais encontrados no produto bruto e os açúcaresamino ou imino a partir da solução e não são, portanto,úteis. Encontrar uma resina que possa remover,seletivamente, os cátions de metal e deixar os açúcaresamino- ou imino- na solução não é trivial.
Adicionalmente, após a purificação de um açúcar usandouma resina de troca iônica, uma etapa adicional deconcentração da solução aquosa diluída é requerida. Estaetapa pode levar a decomposição do açúcar, o que produzcontaminantes e reduz o rendimento.
As patentes norte-americanas Nos.: US 6,740,780; US6,683,185; US 6,653,482; US 6,653,480; US 6,649,766; US6,605,724; US 6,590,121 e US 6,462,197 descrevem umprocesso para a preparação de açúcares imino. Estescompostos são, geralmente, preparados a partir deintermediários de oximas protegidos com hidroxila atravésda formação de uma lactama que é reduzida a hexitol.
Entretanto, este processo tem a desvantagem na produçãoem uma escala multi-quilograma, com relação à segurança,encrustação, manuseio, e complexidade de síntese. Porexemplo, muitas das sínteses descritas usam cromatografiarápida para purificação ou para o tratamento em resina detroca iônica, um procedimento que não é praticável emgrande escala.
Um açúcar imino particularmente útil é DGJ. Existemmuitas preparações de DGJ descritos nas publicações,muitas das quais não são apropriadas para uma escalapreparativa industrial e a escala de laboratório (porexemplo, > 100g). Uma das referidas sínteses inclui asíntese a partir de D-galactose (Santoyo-Gonzalez, etal. , nSynlett", 1999, 593-595; nSynthesis", 1998, 1787-1792), na qual o uso de cromatografia é ensinado para apurificação de DGJ bem como para a purificação dosintermediários de DGJ. 0 uso de resina de troca iônicapara a purificação de DGJ também é descrito, mas tambémnão há nenhuma indicação de que, se houvesse, a resinaseria viável para a purificação de DGJ em uma escalapreparativa. A maior escala de DGJ preparada publicada éde 13 g (ver Fred-Robert Heiker, Alfred MatthiasSchueller, nCarbohydrate Research", 1986, 119-129). Nestapublicação, o DGJ foi isolado por agitação com resina detroca iônica Lewatit MP 400 (OH") e cristalizado cometanol. Entretanto, este processo não pode ser facilmenteproduzido em quantidades de multi-quilogramas.
Similarmente, outros açúcares industriais e farmacêuticosúteis são comumente purificados usando a cromatografia ea resina de troca iônica que não podem se facilmenteescaladas para a purificação em quantidades de múltiplos-quilogramas.
Portanto, existe a necessidade para a purificação deaçúcares contendo nitrogênio, preferivelmenté, açúcareshexoses amino ou imino que são simples e de custoacessível para síntese em grande escala.
Sumário da invenção
Têm sido até agora descrito que os açúcares contendonitrogênio, ou seja, açúcares amino ou imino podem sereficientemente providos em um processo em grande escalaatravés do tratamento do açúcar amino ou imino bruto comácido clorídrico concentrado. Nenhum pré-tratamento oudiluição é necessário, tal como àqueles requeridos quandoas resinas de troca iônica são utilizadas para apurificação. Os açúcares contendo nitrogênio são solúveise suficientemente estáveis em HCl concentrado. Portanto,HCl pode ser utilizado para separar o açúcar a partir decloretos de metais alcalinos e metais alcalino terrososinsolúveis (por exemplo, NaCl) em um processo simples,rápido e eficaz.Estes cloretos de metais alcalinos ou alcalinos terrosossão formados a partir de outros metais alcalinos oualcalinos terrosos contendo composições que podem serutilizadas em uma das etapas de síntese dos açúcaresamino ou imino para vários propósitos, por exemplo,remoção do grupo protetor. 0 tratamento com HCl pode serutilizado para remover outras impurezas não solúveis noácido clorídrico. Na síntese dos açúcares amino ou imino,o metal alcalino ou o alcalino terroso contido nascomposições foram removidos na purificação final doaçúcar amino ou imino desejado. Um exemplo de uso dascomposições contendo metais alcalinos ou alcalinosterrosos é o uso de bases para remover os gruposprotetores acila durante a síntese dos açúcares amino ouimino. Por exemplo, metóxido de sódio em metanol é usadona última etapa da síntese de DGJ como um catalisador emuma reação de transesterificação para remover os gruposprotetores pivaloil.
Outras características, vantagens e configurações dainvenção serão aparentes aos técnicos no assunto a partirda descrição a seguir, acompanhada dos dados e dasreivindicações anexos.
Breve descrição dos desenhos
Os desenhos a seguir são parte do presente pedido depatente e estão incluídos para demonstrar aindadeterminados aspectos da invenção. A invenção pode sermelhor entendida através da referência a um ou aos demaisdesenhos, em combinação com a descrição detalhada dasconfigurações específicas aqui apresentadas.
A figura 1 representa uma análise de HPLC do DGJpurificado após a cristalização. 0 DGJ tem acima de 99,5%de pureza;
A figura 2A representa o 1HNMR de DGJ (após extração doHCl e da cristalização), de 0 - 15 ppm em DMSO;
A figura 2B representa o 1HNMR de DGJ (após extração doHCl e da cristalização), de 0 - 5 ppm em DMSO;
A figura 3A representa o 1HNMR de DGJ purificado (após arecristalização) , de 0 - 15 ppm, em D2O. Observar que aporção OH foi trocada com OD;
A figura 3B representa o 1HNMR de DGJ purificado (após arecristalização) , de 0 - 4 ppm, em D2O. Observar que aporção OH foi trocada com OD; e
A figura 4 representa o 13CNMR de DGJ purificado (após arecristalização),45-76 ppm.
Descrição detalhada das configurações preferidas
O termo "alquila" refere-se a um grupo de hidrocarbonoC1-C20 linear ou ramificado consistindo apenas de átomosde carbono e de hidrogênio, não contendo insaturação, e oqual está ligado ao restante da molécula através de umaligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila,1-metiletila (isopropila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila). Os alquila utilizados aqui são,preferivelmente, alquilas Ci-C8.
O termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarbonoalifático contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono e o qual pode ter uma cadeia linear ouramificada, por exemplo, etenila, 1-propenila, 2-progenila (alila), iso-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila.
O termo "cicloalquila" denota um sistema de anelhidrocarbono insaturado, não-aromático, mono- oumulticíclico, tal como, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila. Exemplos dos gruposcicloalquila multicíclicos incluem grupos per-hidronaftila, adamantila e norbornila ligados ao grupocíclico ou grupos espirirobicíclico, por exemplo, espiro(4,4)-ηοη-2-ila.
O termo "cicloalcalquila" refere-se a um cicloalquilacomo definido acima diretamente ligado a um grupo alquilacomo definido acima, o qual resulta na criação de umaestrutura estável tal como ciclopropilmetila,ciclobutiletila, ciclopentiletila.
O termo "alquil éter" refere-se a um grupo alquila ougrupos cicloalquila tal como definido acima, tendo pelomenos um oxigênio incorporado na cadeia alquila, porexemplo, metil etil éter, dietil éter,tetrahidrofurano.
0 termo "alquil amina" refere-se a um grupo alquila ou aum grupo cicloalquila como definido acima tendo pelomenos um átomo de nitrogênio, por exemplo, n-butil aminae tetrahidrooxazina.
0 termo "arila" refere-se aos radicais aromáticos tendona faixa de cerca de 6 a 14 átomos de carbono tais comofenila, naftila, tetrahidronaftila, indanila e bifenila.
0 termo "arilalquila" refere-se a um grupo arila tal comodefinido acima diretamente ligado a um grupo alquila comodefinido acima, por exemplo, -CH2C6H5, e -C2H4C6H5.
0 termo "heterocíclico" refere-se a um radical com umanel de 3- a 15-membros, o qual consiste de átomos decarbono e a partir de um a cinco heteroátomosselecionados do grupo consistindo de nitrogênio, fósforo,oxigênio e enxofre. Para o propósito desta invenção, oradical anelar heterocíclico pode ser um sistema de anelmonocíclico, bicíclico ou tricíclico, o qual podeincluir, fusão, ligação ou um sistema de anel espiro, eos átomos de nitrogênio, de fósforo, de carbono, deoxigênio ou átomos de enxofre no radical anelarheterocíclico podem ser, opcionalmente, oxidados emvários estados de oxidação. Adicionalmente, o átomo denitrogênio pode ser, opcionalmente, quaternizado; e oradical anelar pode ser parcialmente ou completamentesaturado (ou seja, heteroaromático ou heteroarilaaromática). Exemplos dos referidos anéis de radicaisheterocíclicos incluem, mas não se limitam a,azetidinila, acridinila, benzodioxolila, benzodioxanila,benzofurnila, carbazolila, cinolinila, dioxolanila,indolizinila, naftiridinila, per-hidroazeinila,fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila,piridila, pteridinila, purinila, quinazolinila,quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazoila,imidazolila, tetrahidroisouinolila, piperidinila,piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxoazepinila, azepinila, pirrolila,4-piperidonila, pirrolidinila, pirazinila, pirimidinila,piridazinila, oxazolila, oxazolinila, oxasolidinila,triazolila, indanila, isoxazolila, isoxasolidinila,morfolinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila,isotiazolila, quinuclidinila, isotiazolidinila, indolila,isoindolila, indolinila, isoindolinila,octahidroindolila, octahidroisoindolila, quinolila,isoquinolila, decahidroisoquinolila, benzimidazolila,tiadiazolila, benzopiranila, benzotiazolila,benzooxazolila, furila, tetrahidrofurtila,tetrahidropiranila, tienila, benzotienila,tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, sulfona detiamorfolinila, diaxofosfolanila, oxadiazolila,cromanila, isocromanila.
O radical anelar heterocíclico pode ser ligado a umaestrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo decarbono que resulte na criação de uma estrutura estável.
O termo "heteroarila" refere-se a um anel heterocíclicoonde o anel é aromático.
O termo "heteroarilalquila" refere-se a um radical anelarheteroarila como definido acima, ligado diretamente a umgrupo alquila. O radical heteroarilalquila pode serligado a uma estrutura principal em qualquer átomo decarbono a partir do grupo alquila que resulte na criaçãode uma estrutura estável.
O termo "heterociclila" refere-se a um radical anelarheterocíclico como definido acima. 0 radical anelarheterociclila pode ser ligado a estrutura principal emqualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta nacriação de uma estrutura estável.
O termo "heterociclialquila" refere-se a um anel doradical heterocíclico tal como definido acima, ligadodiretamente ao grupo alquila. O radicalheterociclilalquila pode ser ligado à estrutura principalno átomo de carbono no grupo alquila que resulta nacriação de uma estrutura estável.
Os substituintes no grupo "alquila substituído","alquenila substituído", "alquinila substituído","cicloalquila substituído", "cicloalcalquilasubstituído", "cicloalquenila substituído", "arilalquilasubstituído", "arila substituído", "anel heterocíclicosubstituído", "anel heteroarila substituído","heteroarilalquila substituído", ou "anelheterociclilalquila substituído" podem ser os mesmos oudiferentes com um ou mais selecionados do grupos dehidrogênio, hidroxila, halogênio, carboxila, ciano,amino, nitro, oxo(=0), tio(=S) ou, opcionalmente, grupossubstituídos selecionados de alquila, alcoxi, alquenila,alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, arila,heteroarila, heteroarilalquila, anel heterocíclico,COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy,NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)S02Ry, -(=N-N(Rx)Ry),NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)RyNRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -S02NRxRy-, -Orx, -ORxC(O)NRyRz,-ORxC(O)ORy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyRz, -RxRyRz, -RxCF3, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -S02Rx, -0N02, ondeRx, Ry e Rz em cada um dos grupos acima pode ser um átomode hidrogênio, um alquila substituído ou não-substituído,haloalquila, arilalquila substituído ou não-substituído,arila substituído ou não-substituído, cicloalquilasubstituído ou não-substituído, cicloalcalquilasubstituído ou não-substituído, anel heterocíclicosubstituído ou não-substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não-substituído, heteroarila substituídoou não-substituído ou heteroarilalquila substituído ounão-substituído.
0 termo "halogênio" refere-se aos radicais de fluorina,clorina, bromina e iodina.
Os açúcares contendo nitrogênio podem ser açúcares depentõse, hexose, ou heptose tendo pelo menos um grupocontendo oxigênio substituído por um grupo contendonitrogênio. Em uma configuração preferida, o açúcar é umaçúcar hexose.
Os açúcares contendo nitrogênio que podem ser purificadosde acordo com a invenção podem ser descritos por qualqueruma das fórmulas a seguir:
onde X é NH, O, NHR3, ou N(R3)2;
cada R é, independentemente OH, NH2, ou NHR3 ou N(R3)2;R1 é H, OH ou Ri se liga, através de -O, a um outroaçúcar; e
R2 é H, CH3, CH2OH ou R2 se liga, através de -CH2-O- a umoutro açúcar; e
cada R3 é, independentemente, H ou um alquila Ci-Ci2substituído ou não-substituído, alquenila C2-Ci2,alquinila C2-C12, cicloalquila C5-C6, cicloalquenila C5-C12, arila C5-Ci2, heteroarila C4-C12, arilalquila C6-C12,heterociclila C4-C12, heterociclila C6-C12, hetero-ciclic-alquila C6-Ci2, heteroarilalquila C5-C12 ou uma acila C2-C12; enéO, 1, ou 2. 0 processo descrito aqui pode serutilizado para separar sais de cloreto inorgânicospolares a partir dos açúcares amino ou imino polares. Apresença de um ou mais grupo imino ou amino no açúcartorna o açúcar solúvel em HCl. Portanto, quando X é O,pelo menos um R deve ser NH2 ou NHR3 ou N(R3)2. Podemexistir dois ou mais porções independentes de NH, NH2,NHR3, ou N(R3)2 nas posoição (ões) X e e/ou R.
Os sais de cloreto inorgânico polares não são solúveis emácido clorídrico concentrado devido à ação comum do íon.
A ação comum do íon ocorre quando um sal solúvel contendoum íon comum a um sal levemente solúvel é misturado e oequilíbrio do sal levemente solúvel é trocada devido àconcentração aumentada do íon comum. De acordo com oprincípio de LeChatelier, a tensão colocada (concentraçãoadicionada) no sal levemente solúvel equilibrará a trocado equilíbrio para reduzir a concentração do íon comum e,desse modo, reduzir a solubilidade do sal levementesolúvel.
Os açúcares amino- e imino- constituem a maior classe demoléculas de ocorrência natural que têm funçõesbiológicas diversas e importantes. (R.W. Jeanloz,Academic Press, Nova Iorque, 1969) . Muitos são deocorrência natural, particularmente, como componentes devários antibióticos e outras biomoléculas importantes. Osaçúcares amino- e imino- podem existir como glicosídeos,e podem ser purificados através do método descrito aqui.
Este glicosídeo natural contém um açúcar (glicona) e umcomponente biologicamente ativo (aglicona). Estesaçúcares amino- ou imino- incluem o análogo de glicose,nojirimicina, que foi descoberto em um filtrado deStreptomyces e 1-deoxinojirimicina (DNJ), que foidescoberto em folhas de amora. Outros açúcares amino- ouimino hexose foram sistematicamente descritos comoderivados destes compostos heterocíclicos progenitores oudos açúcares; por exemplo, 1-deoxinojirimicina (2S-hidroximetil-3R,4R,5S-trihidroxi-piperidina ou 1,5-dideoxi-1,5-imino-D-glicitol). Existe uma variedade devias de síntese para fazer estes açúcares em adição aoisolado de fontes biológicas. Por exemplo, DGJ foisintetizado a partir de D-glicose (Legler G., et al. ,nCarbohydr. Res.", 1986, Nov. 1; 155:119-29); D-galactose(Uriel, C., Santoyo-Gonzalez, F., et al. , nSynlett",1999, 593-595; nSynthesis", 1998, 1787-1792);galactopiranose (Bernotas, R.C., et al., nCarbohydr.Res.", 1987, Sep. 15; 167:305-11); ácido L-tartárico(Aoyagi et al. , nJ. Org. Chem.", 1991, 56, 815);quebrachoitol (Chida et al., nJ. Chem. Soc., Chem.Commun.", 1994, 1247); galactofuranose (Paulsen et al,Chem, Ber., 1980, 113, 2601); benzeno (Johnson et al. ,nTetrahedron Lett.", 1995, 36, 653); arabino-hexos-5-uolose (Barili et al. , tetrahedron, 1997), 3407); 5-azida-1,4-lactonas (Shilvock et al., Synlett, 1998, 554);deoxinoj irimicina (Takahashi et al. , wJ". Carbohydr.Chem"., 1998, 17, 117); acetilglucosamina (Heightman etal. , nHelv. Chim. Acta", 1995, 78, 514); mio-inositol(Chida N., et al., nCarbohydr. Res. " , 1992, Dez. 31;237:185-94); dioxanilpiperideno (Martin R., et al., wOrg.Lett"., 2003; 5(14); 2527-2529); e (E)-2,4-pentadienol(Martin R, et al. , "Org. Lett.", 2000, Jan.; 2(1):93-5),(Hughes AB, et al. , wNat. Prod. Rep.", 1994 - Abril;11 (2) :135-62) . A síntese de oligossacarídeos contendo N-metil-1-deoxinojirimicina é describa por Kiso (bioorg.Med. Chem., 1994, Nov.; 2 (11):1295-308), onde o derivadode 1-deoxinojirimicina protegido foi acoplado com metil-1-tioglicosídeo(doador de glicosila) da D-galactose e otriflato em presença de um promotor de glicosila.
Os açúcares de segunda geração também podem serpurificados pelo método da presente invenção. Estescompostos tiveram uma enorme melhora na especificidadepara a inibição da glicosidase e menor ou menos intensoefeitos colaterais (por exemplo, problemasgastrointestinais). Uma lista não limitante de açúcaresque podem ser purificados usando o método aqui providofoi incluída na Tabela 1.
TABELA 1. Nitrogênio contendo açúcares Hexose
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
A síntese e o isolamento destes compostos brutos sãoconhecidos, e podem ser encontrados, por exemplo, naspatentes Nos.: US 4,861,892; US 4,894,388; US 4,910,310;US 4,996,329; US 5,011,929; US 5,013,842; US 5,017,704;US 5,580,884; U5 5,286,877; US 5,100,797; US 6,291,657 eUS 6,599,919. A síntese de uma variedade de derivados dedeoxinojirimicina (DNJ) é descrito nas patentes Nos.: US5,622,972; US 5,200,523; US 5,043,273; US 4,944,572; US4,246,345; US 4,266,025; US 4,405,714 e US 4,806,650 e nopedido de patente No.: 10/031,145. Os compostos de açúcaradicionais e sua síntese são descritos em Jacob, G.S., etal., nCurr. Opin. Struct. Biol." , (1995) 5:605-611, eWinchester, B., et al., nGlycobiol", (1992), 2:199-210.Métodos adicionais para a síntese de açúcares amino sãodescritos em, por exemplo, A. golebiowski, J. Jurezak,wSynlett, 241", 1992; J. Du Bois, et al. , nJ. Am. Chem.Soc.", 119:3179, 1997; K. C. Nicolau, et al. , "Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 39:2525, 2000.
Após a síntese, os açúcares descritos irão conter,normalmente, impurezas dos compostos contendo metaisalcalinos ou alcalinos terrosos, tais como metóxido desódio, os quais devem ser removidos.
Um açúcar amino de particular interesse para purificaçãopelo método da presente invenção é o DGJ. O DGJ, ou D-I-deoxigalactonojirimicina, também descrito como (2R, 3S,4R, 5S)-2-hidroximetil-3,4,5 -trihidroxipiperidina e 1-deoxi-galactostatina, é um derivado de nojirimicina (5-amino-5-deoxi-D-galactopiranose) da forma:A extração do ácido clorídrico concentrado pode serutilizada para separar o NaCl residual ou outros sais eimpurezas a partir de um produto DGJ. 0 DGJ não édegradado ou desidratado nestas condições e o cloreto desódio é completamente removido em uma filtragem simples.Através da extração de DGJ usando HCl concentrado ecristalização, o produto DGJ apresenta excelente pureza eestrutura de cristais.
O HCl concentrado dissolve o açúcar (por exemplo,clorídrico de DGJ) , e não NaCl ou outro sal de metalcontaminante, permitindo a separação do DGJ a partir dosal. Isto é, pelo menos em parte, devido à ação comum doíon participante de uma regra significativa nainsolubilidade do NaCl. DGJ é estável em HCl concentradoe não desidrata, como aconteceria com outros ácidosfortes, tais como H2SO4. Em uma configuração, um sal deDGJ bruto é extraído a partir da mistura com o ácidoclorídrico concentrado deixando NaCl não dissolvido. Apósa filtragem, DGJ-HCl pode ser precipitado, por exemplo,pelo derrame da solução acídica em uma solução detetrahidrofurano/dietil éter. 0 sal de DGJ pode serformado antes da solvação com HCl concentrado, ou podeser formado durante a adição de HCl concentrado.
O procedimento descrito acima pode ser também modificadono referido caminho em que o açúcar é primeiro adicionadoà água ao invéz do ácido clorídrico concentrado, e asolução é então saturada com gás de cloreto dehidrogênio.
O açúcar amino ou imino é estável de horas a dias no HClconcentrado, permitindo o término do trabalho em qualquerescala sem a degradação do açúcar imino.
2- Amino glicose
Outros açúcares de particular interesse para purificaçãoatravés do método da presente invenção incluem, 2-aminoglicose, que é comumente conhecido como glucosamina, ederivados destes. O 2-amino glicose pode ser isolado ousintetizado através de métodos conhecidos da técnica. Porexemplo, 2-amino-2-deoxi-D-glicose pode ser feito pelométodo de Meyer zu Rechendorf ("Chem.Ber.", 1969;102 (3) :1076-9), através da irradiação de D-glicose eaminoácidos (Doner, L.W., "Carbohydr. Res"., 1976, Abril;47 (2) : 342-4), e pelo uso de ácido vilúrico (Moulik, S.P.,et al., "Carbohydr. Res.", 1972, Nov.; 25 (1) :197-203) .
Após a síntese por técnicas conhecidas, o 2-amino glicosebruto é dissolvido em HCl concentrado o qual foiprimeiramente aquecido. Isto permite a purificação doaçúcar através da remoção de Na+ não-solvado ou de outrasimpurezas do íon de metal e da cristalização do produto.
Após a filtragem da solução de açúcar amino- ou imino- noácido clorídrico, a partir do sais insolúveisinorgânicos, o açúcar amino- ou imino- pode ser isoladosem qualquer manuseio adicional (por exemplo, remoção dosolvente por concentração) através da diluição comsolventes e misturas de solventes miscíveis com o ácidoclorídrico concentrado, por exemplo, tetrahidrofurano,etanol, acetona, ou tetrahidrofurano/dietl éter eresultante da cristalização. Outros solventes e misturasde solventes podem ser utilizados bem como. Após estaoperação, a cristalização pode ser repetida usando outrossolventes e misturas de solventes, por exemplo,água/etanol para DGJ-HCl. 0 rendimento da purificação deDGJ-HCl, incluindo duas cristalizações a partir deágua/etanol, foi de cerca de 80%.
0 termo "impureza" como utilizado aqui denota qualquercomponente no açúcar contendo nitrogênio que não édesejável no produto final. 0 termo "contaminado"significa que existe uma impureza na amostra contaminada.
Como utilizado aqui "HCl concentrado" refere-se a umasolução tendo pelo menos 3 5% de HCl. Como usado aui, ostermos "multi-quilograma", "multi-kg", e "escalapreparatória" denotam uma escala de síntese onde oproduto é produzido em uma quantidade maior do que umquilo, em uma única passagem.
EXEMPLOSA presente invenção é ilustrada ainda nos exemplos aseguir, os quais não devem ser tomados como Iimitativosao escopo de proteção da invenção.
EXEMPLO 1
Um galactofuranosídeo cristalino protegido obtido apartir da técnica descrita por Santoyo-Gaonzalez, 5-azida-5-deoxi-l,2,3,6 -tetrapivaloil-a-D-galactofuranosidase (1250 g), foi hidrogenado durante 1-2dias usando metanol (10 L) com paládio em carbono (10%,úmido,, 44g) em 50 psi de H2. 0 metóxido de sódio (25% emmetanol, 1,2 5L) foi adicionado e a hidrogenação foicontinuada durante 1-2 dias em 100 psi de H2. 0catalisador foi removido por filtragem e a reação foiacidificada com uma solução de cloreto de hidrogêniometanólico (20%, 1,19 L) e concentrada para resultar emuma mistura bruta de DGJ-HCl e cloreto de sódio como umsólido. A pureza de DGJ foi de cerca de 70% (experimentop/p), com os 30% remanescente sendo principalmentecloreto de sódio.
0 sólido foi lavado com tetrahidrofurano (2 χ 0,5 L) eéter (1 χ 0,5 L), e então combinado com ácido clorídricoconcentrado (3 L). 0 DGJ foi colocado na solução,deixando o NaCl insolúvel. A suspensão obtida foifiltrada para remover o cloreto de sódio; o cloreto desódio sólido foi lavado com uma porção adicional de ácidoclorídrico (2 χ 0,3 L). Toda a solução de ácidoclorídrico foi combinada e lentamente vertida em umasolução de agitação de tetrahidrofurano (60 L) e éter(11, 3 L). Formou-se um precipitado enquanto a agitaçãofoi continuada durante 2 horas. 0 sólido bruto DGJ-HCl,foi filtrado e lavado com tetrahidrofurano (0,5 L) e éter(2 χ 0,5 L). Um espectro em NMR é mostrado nas figuras 2A- 2B.
0 sólido foi seco e recristalizado a partir de água (1,2mL/g) e etanol (10 ml/l ml de água) . Esta etapa derecristalização pode ser repetida. Este procedimentoresulta em um DGJ-HCl cristalino branco, e foi usualmenteobtida em cerca de 70-75% de rendimento (320 - 345 g). 0produto da purificação, DGJ-HCl é um sólido cristalinobranco, HPC > 98% (experimento p/p) foi como mostrado nafigura 1. As figuras 3A - 3D e a figura 4 mostram oespectro em NMR do DGJ purificado, mostrando os seiscarbonos do açúcar.
EXEMPLO 2
1-deoximanojirimicina foi feita pelo método descrito porMariano ("J. Org. Chem.", 1998, 841-859, ver página 859,incorporado aqui por referência). Entretanto, ao invés dapurificação por resina de troca iônica, como descrito porMariano, a 1-deoximanojirimicina foi misturada com o HClconcentrado. A suspensão é então filtrada para remover osal e o clorídrico de 1-deoximanojirimicina é precipitadocristalizado usando solventes conhecidos pararecristalização de 1-deoximanojirimicina (THF paracristalização e então etanol/água).
EXEMPLO 3
(+)-1-deoxinojirimicina é feito através do método deKibayashi et al, ("J. Org. Chen", 1987, 3337-3342, verpágina 3341, incorporado aqui por referência). Ele foisintetizado a partir de um composto de piperidina (# 14)em HCl/MeOH. 0 rendimento relatado de 90% indica que areação é essencialmente limpa e não contém outrosprodutos secundários do açúcar. Portanto, a cromatografiaem coluna usada por Kibayashi é para o isolamento doproduto a partir de não-açúcares relacionados aimpurezas. Portanto, ao invés de purificação porcromatografia em sílica gel, o (+)-1-deoxinojirimicina émisturada com HCl concentrado. A suspensão é entãofiltrada para remover o sal e o nojirimicina écristalizado usando solventes conhecidos pararecristalização do nojirimicina.
EXEMPLO 4
Nojirimicina é feito através do método descrito porKibayashi et al. , ("J. Org. Chem.", 1987, 3337-3342, verpor exemplo, 3342) . Entretanto, após a evaporação damistura em pressão reduzida, ao invés de purificação porcromatografia em sílica gel com amônia-metanol-clorofórmio como descrito por Kibayashi, o nojirimicina émisturado com HCl concentrado. A suspensão é entãofiltrada para remover as impurezas não dissolvidas em HCle o nojirimicina é cristalizado usando solventesconhecidso para recristalização de nojirimicina.Muitas variações da presente invenção serão por si sósugeridas aos técnicos no assunto em vista da descriçãodetalhada acima. Todas as tais variações óbvias estãodentro do escopo de proteção pretendida nasreivindicações anexas.
Aqueles técnicos no assunto, em função da presentedescrição, apreciarão que muitas alterações poderão serfeitas nas configurações específicas que foram descritasaqui e ainda obter um resultado bom ou similar sem fugirdo espírito e do escopo da invenção.
As patentes acima-mencionadas, os pedidos de patente, osmétodos de teste, as publicações são aqui incorporadospor referência em sua íntegra.
Claims (25)
1. Método para purificação de um açúcar bruto contendonitrogênio, contaminado com composto contendo um metalalcalino ou alcalino terroso, caracterizado pelo fato decompreender:(a) misturar um açúcar contendo nitrogênio da fórmula:<formula>formula see original document page 19</formula>cada R é, independentemente OH, ou NH2, ou NHR3 ou N(R3)2;R1 é H, OH ou um açúcar -O-;R2 é H, CH3 CH2OH ou um açúcar -CH2-O-;Cada R3 é independentemente H ou um alquila Ci-Ci2substituído ou não —substituí do, alquenila C2-Ci2,alquinila C2-Ci2, cicloalquila C5-C6, cicloalquenila C5-C12, arila C5-Ci2, heteroarila C4-Ci2, arilalquila C6-Ci2,hete rociclila C4-Ci2, hetero-cí clico-alquila C6-Ci2,heteroarilalquila C5-Ci2 ou uma acila C2-Ci2; eη é 0, 1, ou 2;com a previsão de que se X for 0, pelo menos um R deveser NH2 ou NHR3 ou N(R3)2; ou um sal HCl deste; com o ácido clorídrico concentrado oucom o gás cloreto de hidrogênio para saturação paraformar um sal cloreto do composto alcalino ou alcalinoterroso;(b) formar o sal cloreto do composto contendo um metalalcalino ou alcalino terroso;(c) remover o sal cloreto do composto contendo um metalalcalino ou alcalino terroso; e(d) cristalizar o açúcar contendo nitrogênio por adiçãode solvente miscível com ácido clorídrico.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de o açúcar contendo nitrogênio ser misturadocom água e, então, saturado com o gás cloreto dehidrogênio.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de o açúcar contendo nitrogênio ser misturadocom o ácido clorídrico concentrado.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de o açúcar contendo nitrogênio ser um imino-açúcar.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de R1 ser H e, R2 ser CH2OH.
6. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de o açúcar contendo nitrogênio ser D-I-deoxigalactono jirimicina.
7. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de o imino-açúcar ser um poli-imino açúcar.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de o açúcar contendo nitrogênio ser um amino-açúcar.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de o amino-açúcar ser um 2-amino glicose.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o açúcar contendo nitrogênioser um dissacarideo.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o composto contendo um metalalcalino ou um alcalino terroso ser formado a partir daadição de metóxido de sódio.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de a cristalização do açúcarcontendo nitrogênio compreender a adição de uma misturade solvente água/etanol.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender ainda remover osal cloreto do composto contendo um metal alcalino oualcalino terroso por filtragem.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de a quantidade de compostocontendo metal ser reduzida para menos que 0,01% em pesoapós a etapa (d).
15. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o açúcar contendo nitrogênioter pelo menos 98% de pureza após a etapa (d).
16. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o açúcar contendo nitrogênioter pelo menos 99% de pureza após a etapa (d).
17. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de pelo menos 5 kg do açúcarcontendo nitrogênio ser produzido após a purificação e, oaçúcar contendo nitrogênio ser um açúcar hexose.
18. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender ainda asintetização do açúcar contendo nitrogênio a partir de ummaterial inicial do açúcar.
19. Método para purificar D-l-deoxigalactonojirimicinabruta (DGJ), contaminada com um composto contendo ummetal alcalino ou alcalino terroso, caracterizado pelofato de compreender:(a) misturar D-l-deoxigalactonojirimicina ou um sal HCldeste com o ácido clorídrico concentrado, para formar umsal cloreto do composto contendo um metal alcalino oualcalino terroso;(b) formar o sal cloreto do composto contendo um metalalcalino ou alcalino terroso;(c) remover o sal cloreto do composto contendo um metalalcalino ou alcalino terroso; e(d) cristalizar o D-l-deoxigalactonojirimicina . HCl.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de a cristalização de D-I-deoxigalactonojirimicina compreender a adição de umamistura de solvente água/etanol.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de compreender ainda, remover osal cloreto do composto contendo um metal alcalino oumetal alcalino terroso por filtragem.
22. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de o D-l-deoxigalactonojirimicinater pelo menos 98% de pureza após a etapa (d).
23. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de o D-l-deoxigalactonojirimicinater pelo menos 99% de pureza após a etapa (d).
24. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de compreender ainda, sintetizaro D-l-deoxigalactonojirimicina a partir de um materialinicial de açúcar.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de o material inicial de açúcarser galactose.
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